Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com Desde enero de 2020, Elsevier ha creado un centro de recursos COVID-19 con información gratuita en inglés y mandarín sobre el nuevo coronavirus COVID- 19. El centro de recursos COVID-19 está alojado en Elsevier Connect, el sitio web público de noticias e información de la empresa. Por la presente, Elsevier otorga permiso para realizar todas sus investigaciones relacionadas con COVID-19 que están disponibles en el centro de recursos COVID-19, incluido este contenido de investigación: disponible de inmediato en PubMed Central y otros repositorios financiados con fondos públicos, como la base de datos COVID de la OMS con derechos para la reutilización y análisis de investigación sin restricciones en cualquier forma o por cualquier medio con reconocimiento de la fuente original. Estos permisos son otorgados de forma gratuita por Elsevier mientras el centro de recursos COVID-19 permanece activo. ll Vanguardia Perspectiva Enfermedades pandémicas emergentes: cómo llegamos a COVID-19 David M. Morens1,* y Anthony S. Fauci1 1Oficina del Director, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE. UU. * Correspondencia: [email protected] https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.021 RESUMEN Las enfermedades infecciosas que prevalecen en humanos y animales son causadas por patógenos que alguna vez surgieron de otros huéspedes animales. Además de estas infecciones establecidas, periódicamente surgen nuevas enfermedades infecciosas. En casos extremos, pueden causar pandemias como COVID-19; en otros casos, se producen infecciones sin salida o epidemias más pequeñas. Las enfermedades establecidas también pueden reaparecer, por ejemplo, extendiéndose geográficamente o volviéndose más transmisibles o más patógenas. La aparición de enfermedades refleja equilibrios y desequilibrios dinámicos, dentro de ecosistemas complejos distribuidos globalmente que comprenden seres humanos, animales, patógenos y el medio ambiente. Comprender estas variables es un paso necesario para controlar futuras emergencias de enfermedades devastadoras. INTRODUCCIÓN Explosiones pandémicas: influenza "porcina" H1N1 (2009), chikungunya (2014) y Zika (2015), así como emergencias similares a una pandemia de Inimaginada hace unos pocos meses, la pandemia de COVID-19 en curso ha trastornado todo nuestro planeta, desafiando rápidamente suposiciones pasadas y certezas futuras. Posee simultáneamente tres características que le han permitido representar un asalto histórico a la especie humana, desencadenando un virtual "bloqueo" global como única arma contra la propagación descontrolada. Combina las características de ser un virus que, hasta donde sabemos, nunca antes había infectado a los humanos de manera sostenida, junto con su extraordinaria eficiencia en la transmisión de persona a persona y su nivel relativamente alto de morbilidad y mortalidad, especialmente entre las personas mayores y las personas con enfermedades subyacentes. comorbilidades. De hecho, es la tormenta perfecta de una enfermedad infecciosa emergente. Sin embargo, pandemias como COVID-19 no son fenómenos fiebre del Ébola en gran parte de África (2014 hasta la actualidad). Dado que hay cuatro coronavirus endémicos que circulan a nivel mundial en los seres humanos, los coronavirus deben haber surgido y propagarse de forma pandémica en la era anterior al reconocimiento de los virus como patógenos humanos. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (SARS-CoV) surgió de un huésped animal, probablemente un gato algalia, en 2002-2003, para causar una casi pandemia antes de desaparecer en respuesta a las medidas de control de salud pública. El coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) (MERS-CoV) surgió en humanos a partir de dromedarios en 2012, pero desde entonces se ha transmitido de manera ineficaz entre los humanos (Cui et al., 2019). COVID-19, reconocido a fines de 2019, es el último ejemplo de una enfermedad pandémica inesperada, novedosa y devastadora. De esta experiencia reciente se puede concluir que hemos entrado en una era completamente nuevos. Recién emergente (y resurgiendo) enfermedades pandémica (Morens et al., 2020a; Morens et al., 2020b). Las causas de esta infecciosashan estado amenazando a los humanos desde la revolución nueva y peligrosa situación son multifacéticas, complejas y merecen un neolítica, hace 12.000 años, cuando los cazadores-recolectores humanos se examen serio. establecieron en aldeas para domesticar animales y cultivar cultivos (Dobson y Carper, 1996; Morens et al., 2020b; Morens et al., 2008a). Estos inicios de la domesticación fueron los primeros pasos en la manipulación sistemática y ENFERMEDADES INFECCIOSAS QUE HAN SURGIDO EN EL PASADO generalizada de la naturaleza por parte del hombre. Enfermedades zoonóticas emergentes antiguas (verCaja 1) con consecuencias mortales incluyen la Al pensar en estas recientes emergencias de enfermedades infecciosas, viruela, la malaria falciparum, el sarampión y la peste bubónica / neumónica. es necesario considerar primero las enfermedades infecciosas existentes Algunos, por ejemplo, la plaga de Justiniano (541 d.C.) y la Peste Negra (1348 en la actualidad que surgieron recientemente en el pasado y luego, con d.C.), mataron a proporciones sustanciales de humanos en el mundo `` el tiempo, se volvieron endémicas (prevalentes en humanos) o conocido '', es decir, el mundo conocido por aquellos cuyas grabaciones enzoóticas (prevalentes en animales) (Fauci y Morens, 2012; Morens et sobreviven, predominantemente en Asia. , Oriente Medio y Europa. al., 2020b;Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004). Estas enfermedades existentes pueden proporcionar pistas importantes sobre Hace solo un siglo, la pandemia de influenza de 1918 mató a 50 los mecanismos de aparición y persistencia de enfermedades y por qué millones o más de personas, aparentemente el evento más mortífero en hasta ahora no hemos sido capaces de prevenir y controlar muchas de la historia humana registrada (Morens y Taubenberger, 2020). La ellas. pandemia del VIH / SIDA, reconocida en 1981, ha matado hasta ahora al menos a 37 millones. Y la última década ha sido testigo de El hecho de que muchos microbios y virus infecciosos emergentes del pasado (en lo sucesivo agrupados como "microbios") se hayan adaptado Celda 182, 3 de septiembre de 2020 ª 2020 Elsevier Inc. 1077 ll Recuadro 1. Términos relacionados con las enfermedades infecciosas emergentes Inmunodominancia antigénica: Capacidad de un epítopo proteico para provocar una respuesta inmune mayor que la respuesta a uno o más epítopos adyacentes Tropismo celular: Capacidad de un patógeno para infectar un tipo de célula en particular.Endémico: Sustantivo y adjetivo que denota la prevalencia de la infección Perspectiva en el sentido inmediato, es importante mitigar la propagación de infecciones, enfermedades y muertes. En segundo lugar, es fundamental prevenir la persistencia de microbios que pueden conducir a emergencias adicionales que son acumulativamente tan mortales, o más, que las emergencias originales ( Dobson y Carper, 1996). Que los descendientes genéticos virales del virus de la pandemia de influenza de 1918 siguen causando brotes estacionales en todo humana. el mundo y siguen matando acumulativamente a millones de personas un Enzoótico: Sustantivo y adjetivo que denota la prevalencia de la infección siglo después (Morens y Taubenberger, 2020), es un poderoso recordatorio de animal. que las emergencias de una sola enfermedad pueden tener consecuencias Pandemia epidémica: Sustantivo y adjetivo que denota una enfermedad muy más allá de la morbilidad y la mortalidad inmediatas. En la antigua lucha en incidente (epidemia) o propagación que es global o cubre áreas geográficas curso entre los microbios y el hombre, los microbios genéticamente más muy extensas (pandemia) adaptables tienen la ventaja para sorprendernos constantemente y, a Epizoótico, Panzoótico: Sustantivo y adjetivo análogo a epidemia y pandemia, pero con respecto a las enfermedades animales Fomite: Un objeto inanimado que transmite una infección, por ejemplo, una toalla o el pomo de una puerta. Cambio de host, desbordamiento: Proceso por el cual un patógeno adaptado a una especie huésped se adapta a otra especie huéspedEmergencia de la menudo, sorprendernos desprevenidos. El último ejemplo de esto, la pandemia COVID-19, que surgió en diciembre de 2019, todavía está explotando a nivel mundial (Figura 1). En el momento de redactar este informe, se han detectado más de 22 millones de casos, con más enfermedad: Aparición de una enfermedad en un nuevo hospedador. de 800.000 muertes registradas (Organización Mundial de la Salud); sin Zoonosis: Una infección humana causada por un patógeno animal que puede embargo, estos son indudablemente subcontajes significativos, lo que refleja ser una infección sin salida o que puede iniciar la propagación de persona a un acceso temprano y aún problemático a las pruebas de diagnóstico, junto persona. con diagnósticos incompletos de casos fatales. Como COVID-19 es causado por un virus nuevo (SARS-CoV-2) que produce un espectro de enfermedades cuyos patrones clínicos, patológicos y epidemiológicos nunca antes se habían observado, estamos obteniendo conocimientos solo de manera incremental. la coexistencia estable con humanos se evidencia por la presencia de En algún momento en el futuro estaremos en mejores condiciones de retrovirus endógenos en el ADN humano (Johnson, 2019) e infectando de comparar y contrastar COVID-19 con otras enfermedades emergentes forma latente herpesvirus como el herpes simple (HSV), el importantes; sin embargo, en este momento todavía estamos entrando en citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus de la una curva de aprendizaje empinada que seguramente nos seguirá varicela-zoster (VZV). El VZV, por ejemplo, es un virus altamente citolítico, sorprendiendo mientras luchamos por controlar lo que ya se encuentra entre altamente contagioso y potencialmente fatal que se ha adaptado a la las pandemias más mortíferas del siglo pasado. supervivencia a largo plazo en poblaciones humanas a través de un mecanismo de supervivencia complejo. A diferencia de otros virus respiratorios altamente contagiosos adaptados a los humanos, como el DEFINICIONES DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES sarampión, cuya supervivencia requiere poblaciones muy grandes para evitar agotar a las personas susceptibles, el VZV establece infecciones Las enfermedades que alguna vez surgieron / ahora prevalecen mencionadas latentes no citolíticas en los ganglios humanos, reactivándose anteriormente, por ejemplo, muchos virus que causan infecciones de las vías periódicamente en una forma infecciosa / citolítica (herpes) que puede respiratorias superiores, entéricas o dérmicas / mucosas, no se consideran transmitirse. incluso en poblaciones sin varicela circulante ("varicela") - a realmente emergentes incluso cuando varían estacionalmente o nuevas cohortes de nacimientos de personas susceptibles a geográficamente; sin embargo, sobre este trasfondo de enfermedades manifestarse como varicela altamente contagiosa. existentes, siguen apareciendo nuevas enfermedades. Los agentes infecciosos humanos como los retrovirus, los herpesvirus y muchos otros nos dicen que la aparición de ciertas enfermedades hace mucho Las enfermedades emergentes se han categorizado como nuevas, reemergentes o "deliberadamente emergentes", es decir, asociadas con el tiempo puede resultar en una supervivencia microbiana a largo plazo al bioterrorismo (Tabla 2; Figura 2) (Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, apropiarse de algunos de nuestros mecanismos genéticos, celulares e 2008a). A estas, agregamos enfermedades generadas por humanos `` inmunológicos para asegurar su transmisión continua. En la terminología del emergentes accidentalmente '', como las emergencias repetidas de poliovirus biólogo británico Richard Dawkins, la evolución ocurre al nivel de la derivados de vacunas (VDPV) que resultan de mutaciones inversas naturales competencia de genes y nosotros, los humanos fenotípicos, somos de vacunas de virus vivos, así como una vacuna viva diseñada por humanos meramente `` máquinas de supervivencia '' genéticas en la competencia entre que escapó causar una nueva enfermedad epizoótica: vaccinia de transmisión microbios y humanos (Dawkins, 1976). Puede ser una cuestión de perspectiva natural (Lum y col., 1967). Aunque estas cuatro categorías son distintas, quién está en el asiento del conductor evolutivo. Esta perspectiva tiene también están interrelacionadas: las enfermedades emergentes pueden implicaciones sobre cómo pensamos y reaccionamos ante las amenazas persistir y luego resurgir y también pueden convertirse en agentes de emergentes de enfermedades infecciosas. liberación deliberada o accidental. Un ejemplo que cruza las dos últimas Desde el punto de vista humano, el hecho de que las enfermedades categorías es el accidente de ántrax de Sverdlovsk (ahora Yekaterinaberg) en endémicas modernas surgieron y se establecieron, en algún momento no 1979, en el que una explosión involuntaria en una fábrica de armas biológicas observado en el pasado (tabla 1) (Morens et al., 2004), y que algunas de estas rusa liberó ántrax en el aire, lo que provocó al menos 100 muertes humanas ( enfermedades sobrevivieron adoptando complicadas estrategias de Meselson et al., 1994). Estas enfermedades que surgen deliberadamente y que supervivencia a largo plazo, proporciona un fundamento convincente para las surgen accidentalmente representan un caso especial en estrategias duales para el control inmediato y a largo plazo. Primero, 1078 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 ll Perspectiva Tabla 1. Enfermedades infecciosas emergentes en la historiaAño Nombre Fallecidos Comentarios 430 a. C. '' Plaga de Atenas '' - 100.000 Pandemia pandémica transregional identificada por primera vez; 541 Plaga de JustinianoYersinia pestis) 30–50 millones mató a la mitad de la población mundial Pandemia; mató al menos a 1340 ''Muerte negra'' (Yersinia pestis) - 50 millones una cuarta parte de la población mundial Pandemia traída a Europa 1494 Sífilis (Treponema pallidum) > 50.000 desde las Américas Enfermedad antigua; se convirtió en pandemia en C. 1500 Tuberculosis Millones altos la Edad Media La pandemia traída al Nuevo Mundo por los europeos 1520 Hueyzahuatl (Variola mayor) '' 3.5 millones La fiebre amarilla aterrorizó a la América colonial 1793-1798 La peste americana '' Segunda - 25.000 1832 pandemia de cólera (París) '' 18,402 Propagación de la India a Europa / Hemisferio Occidental Condujo a 1918 Gripe '' española - 50 millones pandemias adicionales en 1957, 1968, 2009 Reconocido por primera vez 1976-2020 Ébola 15,258 en 1976; 29 epidemias regionales hasta 2020 Reconocidas por primera 1981 Conjuntivitis hemorrágica aguda muertes raras vez en 1969; pandemia en 1981 1981 VIH / SIDA - 37 millones Reconocido por primera vez en 1981; pandemia en 2002 SARS 813 curso Casi pandemia 2009 H1N1 '' gripe porcina '' 284.000 5ta pandemia de influenza de la pandemia del 2014 Chikungunya poco común siglo, pandemia transmitida por mosquitos, 2015 Zika - ¿1.000?* transmitida por mosquitos Enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes seleccionadas del pasado y del presente, 430 a. C. – 2020 d. C. Las estimaciones de mortalidad son en la mayoría de los casos imprecisas; ver texto. * La mortalidad por Zika no se ha establecido completamente. La mayoría de las muertes son fetales o están relacionadas con los resultados de infecciones congénitas graves. qué emergencia / epidemia se previene mejor mediante la cooperación así como los esfuerzos públicos y privados internacionales para reducir mundial en bioseguridad. su mortalidad y morbilidad sustanciales. Los éxitos en la erradicación y el Entre las posibles formas de lograr dicha cooperación se encuentran control de las enfermedades infecciosas nos recuerdan que no estamos el fortalecimiento de las Naciones Unidas y sus agencias, en particular la indefensos ante las enfermedades emergentes. Erradicar / controlar Organización Mundial de la Salud y la Oficina Internacional de Epizootias enfermedades existentes y prevenir / controlar enfermedades (OIE; Organización Mundial de Sanidad Animal); apoyando la emergentes son esfuerzos relacionados que exigen el mismo enfoque investigación colaborativa multinacional en la prevención de la aparición científico, de salud pública y cívico / político que se requerirá para de enfermedades; mediante el estudio de patógenos de alto impacto en abordar con éxito este formidable desafío. condiciones adecuadas de seguridad y contención; al exigir esfuerzos intergubernamentales internacionales renovados a nivel mundial para VARIABLES EN LA EMERGENCIA DE ENFERMEDADES: EL AGENTE, EL colaborar en la investigación relacionada con los riesgos de la aparición HUÉSPED Y EL MEDIO AMBIENTE de patógenos a nivel mundial y cómo prevenirlos; y previniendo el desarrollo de armas biológicas. Una quinta categoría relacionada, significativa porque enfatiza la Los microbios que causan enfermedades humanas, por definición, han existido en algún otro nicho ambiental antes de surgir para infectar a los importancia de responder a las amenazas de aparición de enfermedades humanos y otros animales. Si bien algunos de estos organismos han sido con contramedidas, es la de las enfermedades que están '' durante mucho tiempo patógenos humanos que mutaron en una nueva desapareciendo '', es decir, aquellas que han sido eliminadas o incluso forma, por ejemplo, reapariciones de bacterias resistentes a los erradicadas o que están en proceso. de eliminación y / o erradicación ( antibióticos como las resistentes a la meticilina.Staphylococcus aureus ( Tabla 3) (Dowdle y Cochi, 2011; Hopkins, 2013; Tomori, 2011). La viruela y MRSA): la mayoría son, e históricamente han sido, zoonóticos ( la peste bovina, una enfermedad veterinaria, fueron declaradas Woolhouse y Gowtage-Sequeria, 2005; Woolhouse y otros, 2005). Tales erradicadas en 1980 y 2011, respectivamente. El SARS, que surgió en emergencias microbianas zoonóticas a menudo se asocian con 2002-2003 y se extendió a 29 países a nivel mundial, infectó a 8.096 mecanismos mutacionales que permiten el cambio de hospedador de personas y mató a 813, fue controlado y finalmente eliminado de la animales a humanos, como se analiza a continuación. propagación humana mediante esfuerzos efectivos de salud pública (Cui La tríada de causas de enfermedades emergentes y de otro tipo, según se et al., 2019). Según algunas definiciones, el SARS fue erradicado, aunque conceptualizó durante más de un siglo, representa interacciones entre presumiblemente permanece en circulación enzoótica y podría resurgir agentes infecciosos, sus huéspedes y el medio ambiente (figura 3). Esta de la naturaleza, como lo han estado haciendo los virus del Ébola conceptualización reconoce la realidad de que, si bien las enfermedades durante los últimos 44 años (Baseler et al., 2017). infecciosas en sí mismas son necesariamente `` causadas '' por agentes Otras enfermedades cercanas a la erradicación incluyen dracunculosis, microbianos, las emergencias que producen epidemias y pandemias también filariasis linfática, sarampión, poliomielitis y rubéola (Tabla 3). Tales éxitos en están significativamente determinadas por cofactores relacionados con el erradicación / control reflejan la disponibilidad de herramientas y estrategias huésped y con las interacciones huésped-ambiente (Centros para el Control y mejoradas para la prevención y el control, como la Prevención de Enfermedades, 2011). Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1079 ll Perspectiva Figura 1. Casos globales de incidencia diaria de COVID-19 por región de la Organización Mundial de la Salud al 18 de agosto de 2020 Los datos (Organización Mundial de la Salud) muestran que a partir de marzo de 2020, la pandemia estalló en Europa y las Américas, particularmente en los Estados Unidos, se atenuó en estas dos regiones entre marzo y mayo de 2020, y luego comenzó a estallar de nuevo en las Américas y en menor medida en Europa a partir de finales de mayo. Desde mayo de 2020, la pandemia ha aumentado significativamente en las regiones SEARO y AFRO. WRPO, Pacífico Occidental; AFRO, África; EMRO, Mediterráneo Oriental; SEARO, Sudeste de Asia; EURO, Europa; AMRO, Américas. El papel del agente infeccioso en la aparición de enfermedades infecciosas Las cies serán infecciosas para las células de un nuevo huésped, lo que Las consideraciones sobre la aparición de enfermedades infecciosas y diferente, lo que facilitará la transmisión (véase más adelante). comienzan con el propio agente infeccioso. Aunque muchas provocará infección, amplificación viral y expansión de una cuasiespecie nueva Otros determinantes de los agentes infecciosos emergentes incluyen el enfermedades establecidas, como la tuberculosis, la malaria y el cólera, tropismo celular, la capacidad para eludir las respuestas inmunitarias innatas son bacterianas o protozoarias, y otras son causadas por hongos (p. Ej.., y la inmunodominancia antigénica, entre otros. Muchos virus ingresan a las criptococos) o agentes como Rickettsia o priones, la mayoría de las células a través de uno o más receptores celulares (Figura 4) (Dai et al., 2020; enfermedades importantes de reciente aparición y reemergencia en el Jayawardena et al., 2020); algunos infectan diferentes células a través de último siglo han sido virales. Por lo tanto, esta revisión enfatiza los virus, diferentes receptores, mientras que algunos receptores celulares pueden ser incluidos el SARS-CoV y el SARS-CoV-2, la influenza, los arbovirus y los puntos de entrada para múltiples tipos diferentes de virus. La situación es virus de la fiebre hemorrágica, entre otros. extraordinariamente compleja desde el punto de vista tanto del virus como del Inestabilidad genética de microorganismos. es una propiedad inherente huésped, con una desconcertante variedad de receptores, receptores que permite una rápida evolución microbiana para adaptarse a nichos alternativos y correceptores y de innumerables virus capaces de utilizarlos, lo ecológicos en constante cambio. Esto es particularmente cierto para los virus que refleja que `` los virus tienen profundas raíces evolutivas en el mundo de ARN como los virus de la influenza, flavivirus, enterovirus y coronavirus, celular ''Baranowski et al., 2001). Esto está ejemplificado por el murciélago que tienen mecanismos de corrección de errores de polimerasa similar al SARSB-coronavirus, o sarbecovirus, cuyos dominios de unión al inherentemente deficientes o ausentes y se transmiten como cuasiespecies o receptor parecen estar hiper-evolucionando al muestrear una variedad de enjambres de muchas, a menudo cientos o miles de variantes genéticas. receptores de mamíferos (Hu et al., 2017). Muchos virus ingresan a las células a través de endocitosis fagocítica o Las emergencias de enfermedades virales comienzan con la plasticidad pinocítica, la última incluye endocitosis mediada por clatrina o claveolina, genética del agente infeccioso, que puede encontrarse repetidamente con pero otros virus entran en las células por fusión o penetración directa ( nichos ecológicos en los que puede evolucionar y adaptarse en circunstancias Dai et al., 2020). El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 sonB-coronavirus que facilitadoras, por ejemplo, las proporcionadas por los huéspedes en el ingresan a las células humanas a través de los receptores de la enzima contexto del entorno del huésped. Para los virus transmitidos por mecanismos convertidora de angiotensina-2 (ACE-2), cuyos receptores homólogos no de persona a persona, la transmisión por cuasiespecies puede aumentar la humanos son ubicuos en las células de otras especies (Cui et al., 2019; probabilidad de que una o más variantes virales dentro del cuasiespecie Hasan et al., 2020). Esto significa que los coronavirus de muchos otros 1080 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 ll Perspectiva Tabla 2. Principales categorías de enfermedades infecciosas emergentes Recién emergente Enfermedades reconocidas en humanos por enfermedades infecciosas primera vez, por ejemplo, VIH / SIDA (1981), virus Nipah (1999), SARS (2002), MERS (2012), COVID-19 (2019) Resurgiendo Enfermedades que históricamente han infectado a los enfermedades infecciosas seres humanos pero que continúan reapareciendo en nuevas ubicaciones (p. Ej., West Nile en los Estados in vitro ADE con SARS-CoV (Jaume et al., 2012; Wang et al., 2016, 2014; Yip y col., 2014). No se sabe si este fenómeno, estudiado principalmentein vitro, tiene implicaciones para las infecciones o vacunas naturales por coronavirus humano (Wan et al., 2020); sin embargo, representa un problema de seguridad potencial asociado con el desarrollo de vacunas para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2. Al considerar el desarrollo de la vacuna del SARS-CoV-2 y el tratamiento / Unidos y Rusia en 1999) o en formas resistentes (p. Ej., profilaxis de anticuerpos, también es motivo de preocupación que la infección Resistentes a la meticilina natural con el coronavirus felino (FECV) inicie una infección no mortal que a Staphylococcus aureus) veces conduce al desarrollo de variantes virales (conocidas como infecciones Emergiendo deliberadamente Enfermedades asociadas con la intención de causar daño, felinas infecciosas). virus de la peritonitis [FIPV]) que son macrófagos-trópicos enfermedades infecciosas incluido el bioterrorismo masivo y que pueden unirse al anticuerpo anti-proteína de pico del hospedador Emergiendo accidentalmente Enfermedades creadas por humanos que se (anticuerpo contra la proteína viral externa que se une a los receptores ACE-2 enfermedades infecciosas liberan involuntariamente, por ejemplo, vaccinia y provoca inmunidad protectora) para permitir que los virus ingresen a los epizoótica y poliovirus transmisibles derivados de macrófagos a través de los FcR ( ADE), que conduce a una enfermedad la vacuna. No se incluyen las enfermedades endémicas establecidas actualmente que se presume que han surgido recientemente en algún momento en el pasado y luego desarrollaron una persistencia a largo plazo en poblaciones humanas o animales (ver texto). distintiva y universalmente fatal conocida como peritonitis infecciosa felina, o FIP (Vennema y col., 1990; Weiss y Scott, 1981). La edición de genes postinfecciosos por parte del huésped también se ha propuesto como un mecanismo para el desarrollo de la panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), una enfermedad humana mortal asociada con la infección persistente por el virus del sarampión natural complicada por la generación de virus Las especies de mamíferos pueden esencialmente estar preadaptadas a la mutantes editados por el huésped (Cattaneo y col., 1986). Esto representa otra infectividad humana. La evidencia sugiere que hay muchos coronavirus de variación más en los mecanismos de aparición viral (Baranowski et al., 2001; murciélago preadaptados para emerger, y posiblemente para emerger de Cattaneo y col., 1986; Novella et al., 2011). Afortunadamente, los virus como forma pandémica (Andersen et al., 2020; Hasan et al., 2020; Hu et al., 2017; los que causan SSPE, derivados de la edición de genes en el huésped, no son Menachery et al., 2016; Wang et al., 2018; Zhou y col., 2020a). necesariamente transmisibles. Los virus de la influenza A (IAV) infectan las células a través de la unión a los ácidos siálicos terminales que se encuentran en las células epiteliales respiratorias lumenales de los huéspedes aviares, mamíferos y humanos y En estudios experimentales, las muertes felinas tempranas asociadas a FIPV son el resultado tanto de la vacunación con proteína de pico de contienen una neuraminidasa que escinde estos mismos receptores para FIPV como de la transfusión pasiva con anticuerpos anti-FIPV (Vennema y permitir la liberación viral, lo que facilita la transmisión viral posterior (Morens col., 1990; Weiss y Scott, 1981). Ni FECV ni FIPV están filogenéticamente y Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). Dado que los ácidos siálicos cerca de SARS-CoV o SARS-CoV-2, siendo ambosa-coronavirus que se encuentran en una amplia variedad de células de mamíferos y no utilizan aminopeptidasa N u otras proteínas o receptores de glucanos en mamíferos, no es sorprendente que muchos virus se unan a estos receptores, lugar de los receptores ACE-2 que se unen al SARS B-coronavirus. Pero la aunque las afinidades virales por los receptores son complicadas. Por ejemplo, evidencia de ADE con múltiples diferentesa- y B-coronavirus sugiere que in vitro Los ensayos de lectina sugieren afinidades variables de la influenza por a medida que avanzamos en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos y diferentes tipos de ácidos siálicos terminales, por ejemplo, aquellos cona-2,3 vacunas contra el SARS-CoV-2, queda mucho por aprender sobre esta (aparentemente aviar) y aquellos con a-2,6 (aparentemente mamíferos) compleja familia viral. vínculos. Sin embargo, los estudios de autopsias han confirmado infecciones También son importantes para la infectividad de las enfermedades humanas mortales causadas por IAV que prefieren cualquiera de los infecciosas emergentes Propiedades genéticas virales asociadas con receptores, lo que refleja la complejidad de las interacciones virus-huésped en patogenicidad y co-patogenicidad., ejemplificado más claramente con las IAV todo el reino animal. pandémicas. El virus de la pandemia H1N1 de 1918, que mató a Otro aspecto más de los virus infecciosos es que algunos (p. Ej., VIH, aproximadamente 50 millones de personas (equivalente a 200 millones influenza) expresan epítopos inmunodominantes en proteínas externas cuando se ajusta a la población de 2020) fue particularmente letal debido a al que dominan la provocación de respuestas inmunes, dando como menos dos propiedades inherentes: (1) una hemaglutinina (HA) H1 de resultado respuestas inmunes menos robustas a otros epítopos, a descendencia aviar que es inusualmente citopático e inmunopatogénico en menudo adyacentes. Esto puede tener el efecto de mitigar o limitar la comparación con los HA de la mayoría de los otros IAV y (2) una marcada amplitud de una respuesta inmune óptima del huésped. Casi todos los capacidad copatógena, cuya base genética viral sigue siendo poco conocida, virus tienen proteínas que inhiben las respuestas protectoras innatas del para precipitar bronconeumonías bacterianas fatales en asociación con huésped, como la respuesta al interferón del huésped (Blanco-Melo et bacterias neumopatógenas transportadas silenciosamente en el tracto al., 2020; Mesev et al., 2019). Algunos virus pueden infectar células respiratorio superior humano. tractoMorens et al., 2008b; Morens y portadoras de FcR a través de la mejora de la infección dependiente de Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). Ahora sabemos que no solo anticuerpos o ADE, un mecanismo por el cual los complejos virus-IgG son los H1 aviares, sino también 4 de los otros 15 HA aviares que se encuentran `` atados '' por los FcR a la superficie celular, lo que facilita la entrada de dentro de las aves acuáticas silvestres y las aves costeras (Anseriformes y la célula a través de otro receptor (Morens, 1994; Sullivan, 2001). Durante Charidriiformes) reservorio tienen propiedades patógenas similares y, por lo la epidemia de SARS 2002-2003, se encontró que tanto los anticuerpos tanto, representan amenazas futuras para emergencias pandémicas posinfecciosos como los provocados por la vacuna causaban altamente fatales (Morens y Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1081 ll Perspectiva Figura 2. Enfermedades infecciosas emergentes recientes El alcance global de las enfermedades infecciosas emergentes, reemergentes y "emergentes deliberadamente" desde 1981 hasta el presente (2020). Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). Un ejemplo quizás aún más impactante de aparición de una pandemia asociada con una mayor patogenicidad es el del Zika, un flavivirus conocido desde hace décadas. El zika nunca había causado una epidemia humana; sin embargo, en 2015, se propagó repentinamente de forma pandémica por el cinturón tropical mundial, causando millones de infecciones y graves pérdidas fetales y defectos de nacimiento (Fauci y Morens, 2016). La causa aparente de la pandemia fue una mutación que resultó en el cambio de un solo aminoácido en la glicoproteína viral externa (Shan et al., 2020). La variabilidad patogénica se aplica sin duda a muchos otros tipos de virus, ejemplificada, por ejemplo, al comparar la cepa altamente patógena del Ébola Zaire con la cepa Ebola Reston, estrechamente relacionada pero poco patógena (Baseler et al., 2017). Aunque todavía no se ha estudiado adecuadamente, la variabilidad patogénica también podría ser un 1082 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 propiedad de los coronavirus animales. El hecho de que los tres coronavirus humanos emergentes (los agentes del SARS, MERS y COVID-19) exijan un alto grado de morbilidad y mortalidad humana sugiere que los coronavirus enzoóticos en su conjunto pueden ser inherentemente patógenos para los humanos. Por un lado, los datos preliminares sugieren que el SARS-CoV-2 puede provocar una respuesta inmune innata desequilibrada asociada con una expresión disminuida de interferones I y III y con una mayor producción de citocinas inflamatorias (Mesev et al., 2019), en consonancia con los hallazgos preliminares de COVID-19 ( Vanderheiden et al., 2020). Por otro lado, los datos preliminares sugieren que la copatogénesis viral-bacteriana puede ser algo menos preocupante con el SARS-CoV-2 que con la influenza, el sarampión y otros virus respiratorios patógenos, aunque aún no se han publicado series clínicas / de autopsias completas. . ll Perspectiva Cuadro 3. Enfermedades infecciosas humanas seleccionadas Variables que se relacionan con su potencial de erradicación. (Arriba) Enfermedades infecciosas seleccionadas que han sido erradicadas, ahora están siendo objeto de erradicación o están siendo controladas significativamente por acciones de salud pública y médicas o veterinarias. (Abajo) Enfermedades infecciosas humanas que actualmente se consideran no erradicables pero para las que algunos aspectos importantes de la enfermedad podrían potencialmente eliminarse con las herramientas existentes (por ejemplo, eliminar la rabia humana sin o antes de erradicar la rabia en los animales salvajes). La información se basa en datos publicados que reflejan las determinaciones de 2008 (https: // www.cartercenter.org), complementado con publicaciones adicionales ampliamente disponibles. Las columnas muestran características de la enfermedad que favorecen la erradicación (círculos azules), tienen una relevancia incierta para la erradicación (amarillo) o se espera que hagan la erradicación más difícil o imposible (rojo). Algunas de estas características (por ejemplo, facilidad para detectar enfermedades e inmunidad, estacionalidad en climas tropicales versus templados) son subjetivas y situacionalmente variables; ver texto y referencias para las enfermedades individuales. * La inmunidad estéril de por vida se refiere a la capacidad de una infección o vacuna natural para inducir un tipo y grado de inmunidad que previene la infección / reinfección y elimina el porte y la transmisibilidad a otros y reservorios animales y ambientales. Con respecto a la gravedad de la enfermedad por coronavirus, vale la pena considerar la sabiduría convencional (no siempre correcta) de que los virus que matan a sus huéspedes limitan su propia capacidad de transmisión y que, si se transmiten de persona a persona, se esperaría que fueran seleccionados para atenuarlos. de patogenicidad a lo largo del tiempo. Es concebible que los cuatro coronavirus endémicos de los seres humanos, elB-coronavirus OC43 y HKU1 y el a-coronavirus 229E y NL63: surgieron hace mucho tiempo como virus zoonóticos y quizás altamente patógenos que evolucionaron hacia formas atenuadas con el tiempo (Cui et al., 2019). Tal atenuación natural de la patogenicidad aún no se ha observado con los agentes del SARS, MERS o COVID-19, aunque con una letalidad del SARS-CoV-2 en el rango del 1%, y con evidencia de transmisión asintomática y presintomática significativa. en una población muy susceptible, La evidencia de las presiones de selección para la atenuación puede no ser detectable a corto plazo. Además, la evolución viral hacia una patogenicidad más baja no se aplica a todas las enfermedades infecciosas. Para muchos otros organismos como el cólera (que expresa una toxina bacteriófaga que causa diarrea) o la infección por rotavirus (con una toxina que causa diarrea NSP4), o para la tuberculosis que induce la tos y muchos virus respiratorios, el daño al tracto gastrointestinal y los pulmones, respectivamente, facilita transmisión, ya que la diarrea y la tos expulsan patógenos infecciosos al medio ambiente, lo que aumenta la posibilidad de infectar huéspedes adicionales. Por tanto, la gravedad de la enfermedad refleja un acto de equilibrio entre matar o incapacitar a los huéspedes, por un lado, y optimizar la transmisión microbiana y, por tanto, la supervivencia, por el otro. También pueden aplicarse principios similares a enfermedades no virales con modos ambientales de Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1083 ll Perspectiva tractos respiratorios y gastrointestinales, así como órganos a los que se llega sistémicamente, como el hígado, el corazón y otros órganos internos. Los seres humanos tienen muchos sistemas de órganos diferentes, cada uno con muchos tipos de células diferentes, y cada célula tiene matrices de receptores diferentes; por lo tanto, no es sorprendente que el cambio de un patógeno de un huésped animal a un ser humano dé como resultado resultados clínicos y epidemiológicos muy diferentes, incluidas diferentes manifestaciones de la enfermedad y mecanismos de transmisión. Estos factores, en última instancia, se relacionan con el potencial de establecimiento de la infección en el nuevo hospedador, así como con la probabilidad de transmisión sostenida dentro de la nueva población de hospedadores y, como tales, influyen en si el cambio de hospedador tiene éxito o no. El SARS-CoV y el SARS-CoV-2 ingresan a las células a través de los receptores ACE-2 (Wang et al., 2020), que se encuentra en células epiteliales alveolares pulmonares, enterocitos gastrointestinales, células endoteliales arteriales y venosas y células del músculo liso arterial, entre otros tipos de células (Hamming y col., 2004; Wang et al., 2020), lo que explica la excreción de SARS-CoV-2 y su posible transmisión por las vías respiratoria y entérica. Con respecto a este último, aunque el SARS-CoV-2 infecta células del tracto gastrointestinal, la transmisión fecal no se ha visto implicada hasta la fecha en una propagación viral significativa de persona a persona. Los diferentes virus utilizan estrategias muy diferentes para unirse, penetrar y entrar en las células, p. Ej., Poliovirus, VIH, virus de la influenza, coronavirus y otros (Figura 4) (Bowers et al., 2017; Cicala et al., 2011; Jayawardena et al., 2020; Laureti et al., 2018). Algunos virus entran en las células mediante la unión a dos receptores próximos diferentes, un receptor primario y secundario, p. Ej., Receptores para unión y fusión (por ejemplo, numerosos flavivirus [ Laureti et al., 2018]). Como se señaló, los mecanismos de entrada del virus en las células son sumamente variables y complejos (Jayawardena et al., 2020). Los virus también pueden infectar macrófagos y células Figura 3. Agentes infecciosos, hospedadores y medio ambiente: De- parecidas a macrófagos, como es el caso de los flavivirus transmitidos terminantes de la aparición y persistencia de enfermedades por mosquitos y garrapatas. Estos virus se inyectan en el tejido dérmico Las enfermedades, incluidas las enfermedades emergentes, son el resultado de interacciones entre agentes infecciosos, huéspedes y el medio ambiente. Adaptado deFauci y Morens (2012); Morens y Fauci (2012); Morens et al. (2004), (2008a). perivascular por sus respectivos vectores y son captados por las células dendríticas y llevados a los ganglios linfáticos regionales, donde inician una infección sistémica. ADE, discutido anteriormente, y otros fenómenos similares a ADE, también pueden facilitar la infección celular ( transmisión: por ejemplo, con ántrax enzoótico, la muerte del huésped puede ser un mecanismo de transmisión importante, ya que los cadáveres en Morens, 1994; Sullivan, 2001). Tropismo tisular / celular también influye en los tipos de respuestas descomposición dejan esporas de ántrax en el suelo para reavivar infecciones inmunitarias que se desencadenan. Por ejemplo, en una infección futuras (Turner et al., 2014). Las variables de interacción agente-anfitrión son a sistémica como el sarampión, la viremia de alto nivel se asocia con la menudo excesivamente complejas. infección de múltiples órganos, tejidos y tipos de células; las amplias respuestas sistémicas de las células B y T resultantes conducen a una El papel del huésped en la aparición de enfermedades infecciosas protección de por vida contra la reinfección. Por el contrario, los virus de Las variables del huésped que subyacen a la aparición de enfermedades virus respiratorios que infectan las células epiteliales superficiales, no infecciosas incluyen aquellas variables específicas de los individuos dentro de causan viremia e infectan solo las células epiteliales respiratorias la población huésped y aquellas variables que se relacionan con la población superficiales. Como resultado, los viriones infecciosos no tienen huésped en su conjunto (Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, 2008a). interacciones íntimas con el sistema inmunológico sistémico. El sitio Dado que un virus se replica dentro de las células del huésped, y dado que los principal de interacción entre el virus de la influenza y el sistema virus suelen infectar a los huéspedes a través de receptores específicos en las inmunológico se encuentra en los tejidos linfoides asociados a las células de varios tejidos y órganos, el nuevo huésped debe expresar mucosas, nasales y conductos lagrimales semiorganizados (TALT, NALT y la influenza A y el virus sincitial respiratorio (RSV), entre muchos otros receptores celulares u otras propiedades de la superficie celular a las que el MALT),Moyron-Quiroz et al., 2007), lo que lleva a la compartimentación virus puede unirse e iniciar. internalización viral. tisular de la respuesta inmunitaria, lo que quizás explica en parte las Los principales portales de entrada del huésped para agentes infecciosos incluyen aquellos que son visiblemente externos al medio ambiente, como la piel, o que pueden ser alcanzados directamente desde el medio ambiente como el 1084 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 respuestas inmunitarias débilmente protectoras de la influenza y el VSR adquiridos naturalmente o asociados a la vacuna. ll Perspectiva Figura 4. Mecanismos variables de infección viral probar en las células anfitrionas Ejemplos de receptores celulares para varios virus de ADN y ARN. La imagen de dibujos animados muestra una célula esférica con diferentes receptores para diferentes categorías de virus seleccionados. Los virus y las células no reflejan tamaños relativos. La figura está sugerida por el texto y las imágenes de Jayawardena y col. (2020). en infecciones naturales con, o vacunaciones contra, patógenos pueden facilitar la aparición de organismos relacionados, por ejemplo, mayor incidencia de viruela del simio humana después del cese de la vacunación contra la viruela que siguió a la erradicación del virus de la viruela del simio relacionado (Lloyd-Smith, 2013), o la teoría de larga data de que los enterovirus existentes o de nueva evolución surgirán, o ya están surgiendo, para llenar un `` nicho ecológico '' creado por la casi erradicación de los tres poliovirus (Rieder y col., 2001). En el caso de COVID-19, alguna evidencia sugiere la ausencia de inmunidad poblacional preexistente, proporcionada por la exposición a los cuatro coronavirus endémicos, suficiente para prevenir la infección (Corman et al., 2018). Aunque estos virus endémicos comparten pocos epítopos que reaccionan de manera cruzada de manera significativa con el SARSCoV-2 en estudios serológicos, se ha La evidencia preliminar de estudios clínicos y patológicos tanto del se especuló que la protección cruzada del coronavirus endémico puede, SARS-CoV como del SARS-CoV-2, que indican una infección viral de no obstante, prevenir o al menos limitar la gravedad de la enfermedad múltiples tejidos, es consistente con la obtención de una inmunidad en algunos, especialmente en los jóvenes (Nickbakhsh et al., 2020). protectora robusta y, con suerte, de larga duración, lo que proporciona Existe evidencia preliminar pero creciente de que la gravedad de las un potencial para el control de COVID-19. con vacunas. Más enfermedades infecciosas o incluso la susceptibilidad pueden, en algunos inquietantemente, la expresión de los receptores ACE-2 en el endotelio y casos, estar relacionadas con variables genéticas del hospedador asociada con muchas otras células, y la evidencia de la autopsia de una infección la respuesta inmune innata, como es el caso de la información epidemiológica endotelial significativa por SARS-C0V-2 (Fox et al., 2020), son consistentes sobre la enfermedad grave causada por la influenza H5N1 asociada a las aves con una infección viral sistémica que causa patología pulmonar y de corral (Morens y Taubenberger, 2015). Varios genes del huésped se han extrapulmonar, incluida la formación generalizada de microtrombos, relacionado provisionalmente con la susceptibilidad a resultados de entre otros resultados. Algunos virus emergentes se encuentran inmunidad poblacional parcial, enfermedades virales tan graves (Nguyen et al., 2020; Tang y col., 2008), incluido el alelo SNP rs22522-C de la proteína transmembrana 3 relacionada por ejemplo, virus de influenza pandémica. Más notablemente, en las con el interferón (IFITM3) (Everitt y col., 2012; Zheng et al., 2017), que se ha pandemias de influenza de 1968 y 2009, causadas por un virus H3N2 y un propuesto (con base en datos muy preliminares) que está involucrado en la H1N1, respectivamente, segmentos de la población tenían inmunidad gravedad de la enfermedad del SARS-CoV-2 (Zhang et al., 2020). Además, las preexistente que interfería con la propagación viral temprana y posiblemente interacciones diferenciales con IFITM como IFITM3 incluyen la inhibición de la con la evolución viral. Aunque insuficiente para prevenir la emergencia, dicha enfermedad endémica humanaa-coronavirus al tiempo que mejora la entrada inmunidad poblacional protegió a ciertos segmentos de la población (Morens de SARS-CoV y MERS-CoV B-coronavirus (Huang y col., 2011; Zhao et al., 2018). y Taubenberger, 2020; Taubenberger et al., 2019). De hecho, en la mayoría de las pandemias de influenza, la letalidad de casos específicos de influenza en Con respecto al COVID-19, varios estudios han asociado el grupo sanguíneo los ancianos, que aumenta regularmente a partir de los 60 años con la A en el sistema ABO con la gravedad de la enfermedad, aunque los influenza estacional, aparentemente se ve atenuada por los efectos inmunes mecanismos de este efecto aún no están claros. También se han demostrado mal caracterizados de exposiciones previas a la influenza, lo que enfatiza la asociaciones del sistema ABO con enfermedades infecciosas para infecciones complejidad de la infectividad viral y factores de resistencia del huésped por norovirus,H. pyloriy paludismo por P. falciparum; sin embargo, cualquier Morens y Taubenberger, 2011). Por el contrario, hay sugerencias que asociación de este tipo también podría ser un marcador indirecto de genes no disminuyen relacionados. Los datos más nuevos están comenzando a Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1085 ll Perspectiva definir los riesgos de immonotipo humano de enfermedades más graves (Mathew et La cepa adaptada del virus chikungunya del Océano Índico la ha adaptado al., 2020), así como posibles firmas genéticas de enfermedades graves (Gussow et al., recientemente, sin pérdida de aptitud para aegypti, paraAedes albopictus, 2020). En este momento, los datos que establecen susceptibilidades genéticas ampliamente prevalente en la región (Tsetsarkin y Weaver, 2011). específicas no son concluyentes para la mayoría de las enfermedades, incluidas las Las prácticas de manejo de la tierra se han asociado con reemergencias de enfermedades por coronavirus. Esta es un área de investigación que probablemente encefalitis equina del este (Morens et al., 2019); deforestación con será importante en el futuro, ya que la identificación de susceptibilidades a la emergencias de virus Zika y Hendra; construcción de carreteras y degradación gravedad de la enfermedad humana tiene grandes implicaciones para la prevención, ambiental con la propagación de la fiebre hemorrágica boliviana y el VIH el diagnóstico y el tratamiento. (infecciones transmitidas por camioneros y prostitución en paradas de Entre los factores del huésped más importantes para la infección y para las camiones); y pobreza, hacinamiento y saneamiento deficiente con emergencias / reemergencias de enfermedades se encuentran los asociados con reapariciones de muchas enfermedades como la tuberculosis y el cólera. comportamientos humanos, por ejemplo, el crecimiento de la población, el Durante siglos, las guerras han precipitado la reaparición de muchas hacinamiento, el movimiento humano y muchos otros, incluidos los enfermedades (Dobson y Carper, 1996; Fauci y Morens, 2012; Morens y Fauci, comportamientos que perturban el medio ambiente o dan como resultado nuevos 2012; Morens et al., 2004, 2008a, 2020b; Morens y Taubenberger, 2020), por nichos ecológicos creados por humanos (figura 3). Con respecto al movimiento ejemplo, la epidemia de tifus serbia durante la Primera Guerra Mundial, que humano, tanto la peste negra de 1347-1348 (peste bubónica / neumónica) como la mató a 150.000 personas, en su mayoría civiles. En la década de 1700, cuando pandemia de cólera de 1832 (que viajó desde la India a Europa y luego al hemisferio el tifus no se había identificado como una enfermedad específica, los libros de occidental) se propagaron a lo largo de las principales rutas comerciales y de viaje. texto enumeraban dos condiciones separadas bajo los términos nosológicos En 1831-1832, 45 años antes de que se articulara una "teoría de los gérmenes" "tifus de guerra" y "tifus de la cárcel", lo que refleja las actividades humanas coherente, estaba claro que a medida que el cólera se propagaba lentamente hacia que provocaron la aparición de enfermedades hace mucho tiempo. Un texto el oeste, no se movía más rápido de lo que viajaban los autocares y los barcos: se clásico de epidemiología publicado hace más de un siglo, que todavía se ralentizaba en el invierno a medida que los viajes se ralentizaban. y volvió a estudia en la actualidad, se titulaEpidemias resultantes de guerras (Prinzing, aumentar en el verano a medida que aumentaban los viajes. 1916). La pandemia de influenza de 1889 viajó hacia el oeste de Asia a Europa a lo largo de las líneas ferroviarias y luego se exportó a todo el mundo a lo largo de las rutas de envío. La pandemia de influenza de 1957 se propagó por barcos, pero 11 años después, la pandemia de influenza de 1968 se propagó a lo largo de las rutas aéreas, el primer ejemplo de una pandemia mundial propagada por aviones. En 1981, la conjuntivitis hemorrágica aguda se propagó entre centros aéreos internacionales en los trópicos y algunas zonas templadas (p. Ej., A Florida y Carolina del Norte). En 2002-2003, el SARS se exportó por vía aérea desde Hong Kong al hemisferio occidental y Europa. En 2019-2020, el SARS-CoV-2 se propagó a nivel mundial desde China de manera similar. Estos numerosos ejemplos antiguos y modernos reflejan la extraordinaria importancia del crecimiento y el movimiento de la población humana en la propagación de enfermedades: cuanto más poblados y hacinados nos volvemos como especie, Se sospecha que el SARS-CoV-2 surgió en 2019, al igual que el SARSCoV en 2002, y al igual que la influenza asociada a las aves de corral H5N1 y H7N9, en 1997 y 2013, respectivamente, en los mercados húmedos de China (Morens et al., 2020a; Morens et al., 2020b). Por lo tanto, estas cuatro enfermedades pueden representar cuatro emergencias mortales, en un lapso de 18 años, de una práctica cultural en una región del mundo. Estos y muchos otros ejemplos (Dobson y Carper, 1996; Fauci y Morens, 2012; Lu et al., 2020; Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, 2008a, 2019, 2020b; Morens y Taubenberger, 2020; Zhang y Holmes, 2020; Zhou y col., 2020b) constituyen un poderoso argumento de que las actividades y prácticas humanas se han convertido en el determinante clave de la aparición de enfermedades. EMERGENCIA DE ENFERMEDADES QUE LLEVAN A EPIDEMICIDAD Y ENDEMICIDAD El papel del medio ambiente en la aparición de enfermedades infecciosas Independientemente de los comportamientos humanos que conduzcan a la Muchas otras actividades humanas relacionadas con el medio ambiente tienen sobrevivir continuamente en los seres humanos sin adaptarse a uno de varios consecuencias importantes para la aparición de enfermedades (Allen et al., mecanismos directos o indirectos de propagación de persona a persona ( 2017; Dobson y Carper, 1996; Fauci y Morens, 2012; Morens et al., 2020b; Cuadro 4). Muchos organismos emergentes, como los agentes hantavirales Morens y Fauci, 2012; Morens et al., 2004, 2008a, 2019; Morens y del síndrome pulmonar por hantavirus y la fiebre hemorrágica coreana, o los Taubenberger, 2020). Las prácticas humanas de almacenamiento de agua en arenavirus que causan las fiebres hemorrágicas de Argentina, Bolivia y Lassa, el norte de África, que comenzaron hace unos 5.000 años, llevaron a la son el resultado de exposiciones sin salida a roedores reservorios y rara vez se aparición de un nuevo mosquito adaptado exclusivamente a los humanos, transmiten de persona a persona. La prevención y el control de este tipo de Aedes aegypti, que creó un nicho ecológico secundario para la aparición del emergencias se centran, por tanto, en el reservorio enzoótico. virus de la fiebre amarilla y, siglos después, el dengue, la chikungunya y el aparición de enfermedades infecciosas, el organismo recién surgido no puede La transmisibilidad de persona a persona, un paso necesario para establecer la Zika, todos los cuales luego se propagaron de manera pandémica. Los epidemia y la pandemicidad después del cambio de anfitrión, puede ocurrir a través depósitos de neumáticos de caucho usados crean criaderos ideales para un de uno o más de cuatro mecanismos básicos (Cuadro 4): respiratorio, mosquito relacionado adaptado a los humanos,Aedes albopictus, que en las gastrointestinal; propagación ambiental a través de un estado ambiental intermedio, últimas décadas se ha extendido globalmente a través de las zonas tropicales como transmitido por el agua, transmitido por los alimentos y mediado por fómites; y subtropicales, transmitiendo muchas de estas mismas enfermedades y propagación ambiental a través de la inoculación, incluida la transmitida por arbovirales ampliamente, aunque con menor eficiencia. Como era de esperar, vectores. Cabe señalar que estos mecanismos reflejan no solo las prácticas de la los virus y los vectores virales se han adaptado a las influencias ambientales: sociedad humana, como las prácticas sanitarias, la adopción de la cercanía física y las una única mutación de locus en elAedes aegypti- actividades sexuales, sino también 1086 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 ll Perspectiva Cuadro 4. Mecanismos de transmisión de la infección de persona a persona y de animal a personaRespiratorio incluido Ambiental Gastrointestinal incluyendo Ambiental Inoculación Directo Vectorborne Influenza* Cólera Ántrax2 Chikungunya* Coronavirus humanos Norovirus Dracunculosis3 Dengue* Sarampión Rotavirus Gonorrea enfermedad de Lyme* Rinovirus Salmonelosis Hepatitis B y C Malaria* SARS,* COVID-19,* MERS1,* Fiebre tifoidea VIH* Fiebre amarilla Algunos enterovirus humanos* Algunos enterovirus humanos Sífilis Zika* Enfermedades infecciosas endémicas y emergentes seleccionadas transmitidas a los seres humanos a través de múltiples mecanismos. Muchas enfermedades se transmiten por más de un mecanismo. Por ejemplo, la mayoría de las enfermedades de transmisión respiratoria también se transmiten por las manos y por fómites; la mayoría de las enfermedades gastrointestinales rara vez se transmiten directamente y más comúnmente a través del agua, los alimentos y los fómites. Algunos enterovirus se transmiten predominantemente por vía fecal-oral (gastrointestinal), mientras que otros se transmiten predominantemente por vía respiratoria. El carbunco se transmite por vías respiratorias, gastrointestinales y de inoculación. * Emergencias y reemergencias nuevas / importantes en las últimas 4 décadas. 1El MERS es en gran parte una enfermedad zoonótica, aunque la propagación de persona a persona puede ocurrir con relativa ineficacia. 2El carbunco se adquiere por inoculación, inhalación o ingestión de esporas, pero la forma cutánea del carbunco se puede contagiar de persona a persona. 3La dracunculosis se adquiere ambientalmente como parte de un ciclo de vida complejo que incluye la expulsión humana de patógenos al agua y la transmisión a través del agua a otros humanos. formas en las que las personas interactúan con el medio ambiente, como el reservorio de murciélago identificado ya sea directamente o después de la almacenamiento y el consumo de agua de diferentes fuentes, la compra de infección de un huésped intermedio como un pangolín (Boni et al., 2020; Letko alimentos y la práctica de preparación de alimentos. Aun así, muchas variables et al., 2020; Li et al., 2020; Zhou y col., 2020a, 2020b). Como sucedió con el interactúan para producir diferentes aspectos clínicos y epidemiológicos de la SARS-CoV hace 18 años, los determinantes específicos de la emergencia del enfermedad transmitida de persona a persona. Por ejemplo, si bien tanto el SARS-CoV-2 siguen siendo oscuros. Obtener una mejor comprensión del Ébola como el SARS-CoV-2 son enfermedades potencialmente mortales que se enorme reservorio de coronavirus de murciélago ha sido una prioridad transmiten de persona a persona, el SARS-CoV-2, como la mayoría de las urgente desde la epidemia de SARS de 2002, y lo sigue siendo hoy. Queda por enfermedades respiratorias, está asociado con una infección asintomática en hacer una labor considerable de vigilancia y filogenética y experimental. En muchas y, a menudo, se transmite a otras personas de forma asintomática o 2020, se encuentra entre nuestras prioridades de investigación más urgentes ( presintomática. persona contagiada. El ébola, por otro lado, tiene una Latinne et al., 2020). frecuencia más baja de infección asintomática y es de baja transmisibilidad Una de las preguntas sin respuesta más importantes que enfrentamos en la hasta el momento del inicio de la enfermedad. Además, los mecanismos de pandemia actual de COVID-19 se relaciona con el potencial evolutivo del SARS- transmisión de persona a persona son distintos para estas dos enfermedades. CoV-2 adaptado a los humanos. ¿Evolucionará, similar a los IAV humanos en El SARS-CoV-2 se transmite a través de las manos y fómites, gotitas los últimos siglos, para persistir como un patógeno humano permanente al respiratorias y aerosoles, incluida la transmisión por eventos de mutar para escapar de la inmunidad colectiva que crea? Y si persiste, ¿se superpropagación en los que una sola persona infecta a un gran número de atenuará con el tiempo, como pueden haberlo hecho los cuatro coronavirus personas, casi invariablemente en entornos cerrados y hacinados. El ébola, endémicos hace siglos? O, por otro lado, ¿aumentará su patogenicidad como por otro lado, se transmite a través de secreciones corporales contaminadas lo ha hecho el virus pandémico H3N2 IAV durante los últimos 52 años? Debido por virus, y la infección generalmente se adquiere por personas que tocan a que el SARS-CoV-2 carece de un genoma segmentado, nos ahorramos al fluidos o fómites contaminados, por ejemplo, al brindar atención de menos un truco genético (reordenamiento de genes) subyacente a las enfermería, servicios de entierro, manipulación de toallas, ropa de cama, emergencias pandémicas de IAV; sin embargo, al igual que los IAV humanos, utensilios, etc. (Baseler et al., 2017). Aunque se comprenden los principios se puede esperar que el SARS-CoV-2 evolucione por mutación a medida que se generales de la transmisión de infecciones, las enfermedades específicas propaga a través de las poblaciones humanas, y tiene la capacidad adicional pueden variar en las características clínicas y epidemiológicas que influyen en de evolucionar por recombinación genética. La evidencia enzoótica respalda el tipo y la intensidad de la transmisión. un grado muy alto de recombinación de CoV similares al SARS en la En este contexto, la investigación en curso sobre el origen del SARS-CoV-2 naturaleza. ¿Permitirán estas capacidades que el SARS-CoV-2 escape de la busca saber dónde, cómo y por qué el virus surgió como una enfermedad inmunidad de la población provocada por una infección natural o una futura pandémica humana (Boni et al., 2020; Latinne et al., 2020). El SARS-CoV-2 se vacunación? Solo tiempo adicional y mucha investigación importante agrupa filogenéticamente dentro de un universo extenso, pero aún no comenzarán a responder estas preguntas. completamente caracterizado, de murciélagos salvajes.B-coronavirus que se encuentran en muchas especies en gran parte del mundo (Anthony et al., 2017 EL ENIGMA DEL CAMBIO DE ANFITRIÓN ; Cui et al., 2019; Hu et al., 2017; Letko et al., 2020; Lu et al., 2020; Morens et al., 2020a; Zhang y Holmes, 2020; Zhou y col., 2020b). El descubrimiento de que Quizás el mayor misterio de las enfermedades emergentes es cómo los sus parientes virales identificados más cercanos son enzoóticos en forma de microorganismos, incluidos los microorganismos adaptados a los animales, cambian herradura (Rhinolophus) murciélagosZhou y col., 2020a, 2020b) indica que el de especie para infectar a los humanos. El cambio de huésped de animal a humano SARS-CoV-2 probablemente surgió de un se ha conceptualizado durante mucho tiempo como el cruce de Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1087 ll Perspectiva Figura 5. Mecanismos moleculares propuestos de conmutación de host Mecanismos propuestos de intercambio de agentes infecciosos de hospedadores de especies cruzadas (después de Kuiken et al., 2006). Los valles de aptitud empinados (A) y poco profundos (B) entre las especies hospedadoras donantes y receptoras reflejan barreras de adaptación que deben cruzarse. (A) y (C) muestran que se necesita un mayor número de mutaciones adaptativas secuenciales en (A) para cruzar el valle de aptitud y luego adaptarse al nuevo huésped, en comparación con la situación mostrada en (B) y (D), donde mayores similitudes entre donante y anfitrión facilitan el cambio. (C) y (D) representan los árboles filogenéticos asociados: en (C), la mayoría de los virus del huésped donante y del huésped receptor atraviesan importantes pasos de adaptación, incluidos los asociados con la transmisión inicial en el nuevo huésped. En (D), el nuevo huésped recibe un agente infeccioso que está parcialmente preadaptado; la emergencia exitosa requiere menos mutaciones adaptativas. en qué medida la transmisión / cambio de host refleja la evolución darwiniana de nuevas variantes de virus, en oposición a la evolución basada en la aptitud de cuasiespecies completas (Geoghegan y Holmes, 2018). En la última conceptualización, las cuasiespecies virales evolucionan juntas como una gama diversa de variantes de ajuste óptimo, ajuste menos óptimo y ajuste menos óptimo, intercambiando la aptitud perfecta del anfitrión por la flexibilidad de adaptación. Si bien se ha asumido durante mucho tiempo que los principales determinantes del cambio de host son la cercanía evolutiva de los hosts A y B y la diversidad de sus cuasiespecies transmisoras, investigaciones recientes sugieren a fivalle de tness, en el que un virus adaptado para transmitirse entre Señala que la oportunidad del patógeno puede ser el principal factor miembros de la especie huésped A debe desarrollar de alguna manera determinante del cambio de huésped (Anishchenko y otros, 2006; Araujo et al., simultáneamente la capacidad de infectar productivamente células de una 2015). En esencia, incluso un virus que no se ajusta bien a un huésped nueva especie huésped B (Figura 5) (Dolan et al., 2018; Geoghegan y Holmes, potencial puede adaptarse para infectar a ese huésped si se le dan suficientes 2018; Kuiken et al., 2006; Parrish et al., 2008). En este paradigma, la oportunidades. Las implicaciones son profundas. Si el cambio de anfitrión está profundidad del valle de la aptitud refleja los desafíos de la barrera host a host impulsado por la oportunidad, por ejemplo, para el SARS-CoV y CoV-2, Nipah y que deben superarse. Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos Hendra, entonces la prevención y el control tendrán que centrarse no solo en de la evolución viral y el cambio de hospedador es incompleta, en parte los agentes infecciosos en sí mismos, sino también en los comportamientos debido a la incapacidad de reconciliar los hallazgos evolutivos virales humanos, como los animales. interfaz humana, representada por compras en experimentales dentro del hospedador y los hallazgos del mundo natural que mercados de animales vivos, preparación y consumo de carne de animales examinan la evolución viral durante los brotes, incluidas las emergencias de silvestres, agricultura intensiva / cría de animales, degradación ambiental y nuevas enfermedades (Geoghegan y Holmes, 2018). Entre muchos factores otros comportamientos humanos (Allen et al., 2017; Carroll et al., 2018). que complican la situación, la transmisión rápida e intensa de persona a Visto de otra manera, las enfermedades infecciosas pueden estar persona de nuevos virus en grandes poblaciones humanas a menudo produce emergiendo a los humanos con mayor frecuencia de lo que se cree; sin una diversidad genética compleja, lo que confunde los intentos de vincular la embargo, históricamente no han logrado una transmisión lo variación viral con los cambios fenotípicos virales y las presiones de selección suficientemente sostenida como para llevar a la detección de la que los provocan. emergencia. Por ejemplo, antes de la aparición reconocida del Zika, se La situación es particularmente complicada para la categoría más importante de agentes patógenos emergentes: los virus ARN, que incluyen SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS, Ébola e influenza, así como dengue, Zika y otros arbovirus. Estos virus evolucionan y se transmiten como cuasiespecies complejas o enjambres virales, que contienen muchas variantes virales de diferentes grados de parentesco. No está claro si y / o habían detectado bajas tasas de seroprevalencia humana en áreas 1088 Celda 182, 3 de septiembre de 2020 enzoóticas durante décadas, pero sin detección de brotes humanos. Antes de la aparición del SARS-CoV-2, se detectaron anticuerpos contra él o contra sarbecovirus estrechamente relacionados en humanos expuestos a coronavirus de murciélago (Wang et al., 2018). MERS ha surgido de dromedarios a humanos en múltiples ocasiones; sin embargo, a pesar de las cadenas limitadas de subsiguientes ll Perspectiva propagado, no se ha convertido en una enfermedad humana establecida. La Tal transformación necesitaremos priorizar cambios en aquellos comportamientos humanos que constituyen riesgos para la aparición de influenza aviar H5N1 ha infectado a millones de seres humanos; sin embargo, enfermedades infecciosas. El principal de ellos es reducir el hacinamiento en el hogar, el trabajo y en lugares públicos, así como minimizar las solo un pequeño porcentaje manifiesta una enfermedad reconocida (a perturbaciones ambientales como la deforestación, la urbanización intensa y la cría intensiva de animales. Igualmente importantes son poner fin menudo grave o mortal), y rara vez se ha informado de transmisión de a la pobreza mundial, mejorar el saneamiento y la higiene y reducir la exposición peligrosa de los animales, de modo que los humanos y los persona a persona (Morens y Taubenberger, 2015). Estos y muchos otros posibles patógenos humanos tengan oportunidades limitadas de contacto. Es un "experimento mental" útil señalar que, hasta las últimas ejemplos sugieren que la aparición de enfermedades en los seres humanos décadas y siglos, muchas enfermedades pandémicas mortales no existían o no eran problemas importantes. El cólera, por ejemplo, no se conocía puede ser común; sin embargo, la transmisión sostenida entre humanos ha en Occidente hasta finales de 1700 y se convirtió en una pandemia solo debido al hacinamiento humano y los viajes internacionales, lo que sido una ocurrencia rara como resultado de factores que no se comprenden permitió un nuevo acceso de la bacteria en los ecosistemas regionales de Asia a los sistemas insalubres de agua y alcantarillado que completamente. Pero al observar la reciente serie de emergencias mortales caracterizaban a las ciudades de todo el mundo occidental. Darnos cuenta de esto nos lleva a sospechar que algunas, y probablemente muchas, señaladas anteriormente, ahora debemos preguntarnos si los de las mejoras de vida logradas durante los últimos siglos tienen un alto costo que pagamos en emergencias de enfermedades mortales. Dado comportamientos humanos que perturban el status quo humano-microbiano que no podemos volver a la antigüedad, ¿podemos al menos utilizar las lecciones de esos tiempos para llevar la modernidad en una dirección han alcanzado un punto de inflexión que pronostica la inevitabilidad de una más segura? Estas son preguntas que deben ser respondidas por todas las sociedades y sus líderes, filósofos, constructores y pensadores y aceleración de las emergencias de enfermedades. aquellos involucrados en apreciar e influir en los determinantes ambientales de la salud humana. lo que permitió un nuevo acceso de la bacteria Estos enigmas deben entenderse mejor si queremos controlar las emergencias de enfermedades infecciosas (Dobson et al., 2020). Una mejor comprensión de los oscuros mecanismos de las emergencias podría permitirnos anticipar los riesgos de emergencia al (1) vigilar y caracterizar grupos taxonómicos de virus potencialmente preemergentes, incluidos los virus que pueden ser los más cercanos a los emergentes, por ejemplo, coronavirus, henipavirus, flavivirus, arenavirus y filovirus; (2) realizar una investigación intensiva sobre categorías virales sospechosas de alto riesgo para identificar, en animales de experimentación, epítopos conservados para el desarrollo de vacunas y objetivos para terapias antivirales; (3) caracterizar los mecanismos de transmisión potencial humana en estudios experimentales con animales; (4) desarrollar mecanismos de control en áreas tales como la cría de animales, la interacción con la vida silvestre y el control de roedores, vectores y mosquitos / garrapatas; (5) diseñar programas ambientales, de ordenación territorial y de conservación / control de la vida silvestre; Allen et al., 2017). Hay muchos ejemplos en los que la aparición de enfermedades refleja en los ecosistemas regionales de Asia a los sistemas insalubres de agua y alcantarillado que caracterizaban a las ciudades de todo el mundo occidental. Darnos cuenta de esto nos lleva a sospechar que algunas, y probablemente muchas, de las mejoras de vida logradas durante los últimos siglos tienen un alto costo que pagamos en emergencias de enfermedades mortales. Dado que no podemos volver a la antigüedad, ¿podemos al menos utilizar las lecciones de esos tiempos para llevar la modernidad en una dirección más segura? Estas son preguntas que deben ser respondidas por todas las sociedades y sus líderes, filósofos, constructores y pensadores y aquellos involucrados en apreciar e influir en los determinantes ambientales de la salud humana. lo que permitió un nuevo acceso de la bacteria en los ecosistemas regionales de Asia a los sistemas insalubres de agua y alcantarillado que caracterizaban a las ciudades de todo el mundo occidental. Darnos cuenta de esto nos lleva a sospechar que algunas, y probablemente muchas, de las mejoras de vida logradas durante los últimos siglos tienen un alto costo que pagamos en emergencias de enfermedades mortales. Dado que no podemos volver a la antigüedad, ¿podemos al menos utilizar las lecciones de esos tiempos para llevar la modernidad en una dirección más segura? Estas son preguntas que deben ser respondidas por todas las sociedades y sus líderes, filósofos, constructores y pensadores y aquellos involucrados en apreciar e influir en los determinantes ambientales de la salud humana. Darnos cuenta de esto nos lleva a sospechar que algunas, y probablemente muchas, de las mejoras de vida logradas durante los últimos siglos tienen un alto costo que pagamos en emergencias de enfermedades mortales. Dado que no podemos volver a la antigüedad, ¿podemos al menos utilizar las lecciones de esos tiempo RESUMEN Y CONCLUSIONES El SARS-CoV-2 es una adición mortal a la larga lista de amenazas microbianas para la especie humana. Nos obliga a adaptarnos, reaccionar y reconsiderar la naturaleza de nuestra relación con el mundo nuestra creciente incapacidad para vivir en armonía con la naturaleza. La natural. Las enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes son aparición del virus Nipah siguió a la quema agrícola de bosques, lo que epifenómenos de la existencia humana y nuestras interacciones entre provocó el desplazamiento de murciélagos infectados; Luego, los murciélagos nosotros y con la naturaleza. A medida que las sociedades humanas se posaban en árboles que daban sombra a los cerdos de cría intensiva que se crecen en tamaño y complejidad, creamos una variedad infinita de apiñaban en áreas pequeñas, lo que provocó la infección de los cerdos a oportunidades para que agentes infecciosos genéticamente inestables través de los excrementos de los murciélagos, lo que a su vez provocó brotes emerjan en los nichos ecológicos vacíos que seguimos creando. No hay en humanos en los criadores de cerdos (Morens et al., 2004). El cultivo de nada nuevo en esta situación, excepto que ahora vivimos en un mundo harina de pescado por parte de los pescadores en aguas de todo el mundo dominado por humanos en el que nuestras alteraciones cada vez más daña los ecosistemas por la sobrepesca y priva a los residentes locales de extremas del medio ambiente inducen reacciones cada vez más fuentes de alimentos, lo que conduce a la pobreza y al movimiento humano, lo extremas de la naturaleza. que exacerba el potencial de aparición de enfermedades. En Asia, la harina de La ciencia seguramente nos traerá muchos medicamentos, vacunas y diagnósticos que salvan vidas; sin embargo, no hay razón para pensar que estos por sí solos puedan superar la amenaza de emergencias cada vez más frecuentes y mortales de enfermedades infecciosas. La evidencia sugiere que el SARS, MERS y COVID-19 son solo los últimos ejemplos de un aluvión mortal de coronavirus y otras emergencias venideras. La pandemia de COVID-19 es otro recordatorio, agregado al archivo de recordatorios históricos en rápido crecimiento, de que en un mundo dominado por humanos, en el que nuestras actividades humanas representan interacciones agresivas, dañinas y desequilibradas con la naturaleza, provocaremos cada vez más nuevas enfermedades. emergencias. Seguimos en riesgo en el futuro previsible. COVID-19 se encuentra entre las llamadas de atención más vívidas en más de un siglo. pescado se utiliza para la cría y sobrealimentación de animales de granja, a menudo en prácticas agrícolas intensivas, que aumentan la probabilidad de enfermedades zoonóticas. La fiebre amarilla, el dengue, el chikungunya y el Zika están asociados con el hacinamiento urbano, el saneamiento deficiente y el almacenamiento de agua. Durante muchos siglos, la urbanización y el hacinamiento han provocado la infestación de roedores y enfermedades transmitidas por roedores como la peste, el tifus murino y la fiebre por mordedura de rata. La pandemia de COVID-19 en curso nos recuerda que el hacinamiento en las viviendas y lugares de congregación humana (instalaciones deportivas, bares, restaurantes, playas, aeropuertos), Vivir en mayor armonía con la naturaleza requerirá cambios en el comportamiento humano, así como otros cambios radicales que pueden tardar décadas en lograrse: reconstruir las infraestructuras de la existencia humana, desde las ciudades hasta los hogares, los lugares de trabajo, los sistemas de agua y alcantarillado, los lugares de recreación y reuniones. . En Celda 182, 3 de septiembre de 2020 1089 ll Perspectiva Agradecemos a John y Aaron Weddle por su ayuda con los gráficos. 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