Farmacocinética La liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos (LADME) son los procesos de la farmacocinética de los medicamentos. Estos suponen su paso a través de las membranas celulares. Las características de un fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de acción son su: 1. 2. 3. 4. Tamaño y forma % de ionización Solubilidad Unión a proteínas séricas e hísticas La membrana plasmática está formada por una bicapa fosfolipídica anfipática, con sus colas orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba y sus cabezas hidrofílicas hacia el exterior. Las moléculas de lípidos individuales en la bicapa varían con la membrana en particular, lo que confiere a la membrana fluidez e impermeabilidad relativa moléculas polares. Transporte pasivo a través de la membrana: La molécula de fármaco penetra por difusión siguiendo un gradiente de concentración gracias a su solubilidad en la bicapa lipídica. Este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto entre lípidos y agua del fármaco y a la superficie de la membrana que tiene contacto con el fármaco. A mayor coeficiente de reparto, mayor será la concentración de fármaco en la membrana, por ende más rápida será su difusión. Una vez se alcanza el equilibrio, la concentración del fármaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando EL FÁRMACO NO SEA UN ELECTROLITO. Los compuestos iónicos dependen del gradiente electroquímico y de las diferencias del pH transmembrana para establecer sus concentraciones en equilibrio. Electrolitos débiles e influencia del pH Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en su forma ionizada o no ionizada. Las moléculas NO IONIZADAS por lo regular son LIPOSOLUBLES y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas IONIZADAS son HIDROSOLUBLES y no pueden penetrar por la membrana lipídica. La distribución transmembrana de un electrolito débil depende de su pKa y el gradiente de pH transmembrana. El pKa es el pH en el que la mitad del fármaco se encuentra en forma ionizada. La proporción entre el fármaco no ionizado y el ionizado en cualquier pH determinado puede calcularse con la ecuación de Henderson-Hasselbach: 𝑙𝑜𝑔 [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎] = 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑜 𝑝𝑟𝑜𝑡𝑜𝑛𝑎𝑑𝑎] En equilibrio, un fármaco ácido se acumula en el lado más básico de la membrana y uno básico en el lado más ácido. Este fenómeno se denomina atrapamiento iónico. El pH del medio afecta el grado de ionización de un fármaco, y consecuentemente su absorción. Se demostró que si el fármaco se encuentra a un pH que le permita permanecer en su forma no ionizada o liposoluble la absorción del fármaco será mayor. La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo predominante en la eliminación de casi todos los fármacos, aunque también pueden intervenir los mecanismos mediados por transportadores. Transporte activo: necesita energía, genera un desplazamiento contra un gradiente electroquímico, puede saturarse, tiene selectividad e inhibición competitiva por compuestos transportados en forma conjunta. Ej: Na+-K+-ATPasa. o Transporte activo secundario: se utiliza la energía electroquímica almacenada en un gradiente para desplazar a otra molécula en contra de su gradiente de concentración. Difusión facilitada: método de transporte a través de un portador en el que no existe aporte de energía y, por lo tanto, el desplazamiento del fármaco se realiza siguiendo el gradiente electroquímico. Estos mecanismos suelen ser selectivos y participan en el transporte de compuestos endógenos que se absorberían lentamente por difusión pasiva. En otros casos, funcionan como exportadores, creando una barrera para evitar la acumulación intracelular de potenciales sustancias tóxicas. Absorción: desplazamiento de un fármaco desde el sitio de su administración hasta el compartimiento central. Para las presentaciones sólidas, primero es necesario que la cápsula o tableta se disuelva liberando el fármaco para que se absorba. Biodisponibilidad: grado en que una dosis de fármaco llega a su sitio de acción o a la circulación general. La absorción en el tubo digestivo de la mayoría de los fármacos se realiza principalmente a través de mecanismos pasivos, razón por la cual hay mayor absorción cuando el producto en cuestión está en la modalidad no ionizada y más lipófila. Los medicamentos que son ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH 1 a 2), que en duodeno y yeyuno (pH 3 a 6) y la situación contraria en el caso de las bases débiles. Sin embargo, el epitelio del estómago está revestido por una mucosa gruesa y su área de superficie es pequeña, a diferencia del yeyuno y duodeno. Por tal razón, la rapidez e índice de absorción de un fármaco en el intestino es mayor que en el estómago, incluso si el medicamento se halla predominantemente ionizado en el intestino y no lo está en el estómago. Cualquier factor que acelere el vaciamiento del estómago apresurará la absorción de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sin importar las características del fármaco. Preparados de liberación controlada: fármaco con lenta velocidad de disolución que puede absorberse de modo lento y uniforme durante 8 horas o más. Ideales para medicamentos con una semivida corta o en pacientes con tratamiento antiepiléptico. Ventajas: menor frecuencia de administración, efecto terapéutico nocturno constante, menor frecuencia de efectos adversos y de concentración sanguínea no terapéutica. Desventajas: variabilidad de las concentraciones sistémicas, descarga masiva de dosis. Vía Oral Sublingual Rectal Intravenosa Subcutánea Intramuscular Intraarterial VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ENTERALES Descripción Ventajas Desventajas Incapacidad de absorción de algunos fármacos, vómitos por irritación de la El fármaco llega al Es la más inocua y mucosa, destrucción por enzimas o organismo habitualmente barata. pH, irregularidades en la absorción o después de la deglución. aceleración de la evacuación y la colaboración del paciente. El drenaje venoso de la boca se dirige a la VCS La absorción se produce a y evita el metabolismo Gusto desagradable de los fármacos. través de la mucosa oral. de primer paso y los jugos gástricos. La absorción suele ser irregular e La absorción se produce a El 50% evita el primer incompleta y muchos irritan la través de la mucosa rectal paso hepático. mucosa. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN PARENTERALES Precisa de instrumental para su realización, que debe de estar Evita factores que adecuadamente esterilizado; en la intervienen en la mayoría de los casos precisa de otra absorción, persona para su uso, en ocasiones biodisponibilidad altamente cualificada; favorece la completa, la llegada infección local y, si no se guardan las del fármaco a los precauciones adecuadas, el contagio tejidos es controlada y entre pacientes; en caso de reacción exacta. Pueden adversa al fármaco la intensidad de la administrarse misma suele ser mayor, y el tiempo soluciones irritantes. de reacción se ve acortado frente a la Introduce el fármaco en el vía oral. organismo gracias a la La velocidad de ruptura de la barrera absorción del fármaco mediante un mecanismo que suele ser lo habitualmente es una aguja Mismas de la vía IV. Solamente se suficientemente hueca en su interior. La pueden inyectar soluciones no constante y lenta como barrera rota se corresponde irritantes. para proporcionar un con la vía de administración. efecto sostenido de 3 a 24 horas. Se absorbe con rapidez Mismas de la vía IV. La velocidad de y pueden aplicarse absorción depende de la circulación sustancias muy del área inyectada. irritantes. Se pierde el metabolismo de primer Mismas de la vía IV. Limita su efecto a paso y los efectos un tejido o un órgano particular. depuradores de los pulmones. Intrarraquídea Pulmones Mucosas Oftálmica Se obtienen efectos Mismas de la vía IV. locales y rápidos en las meninges y el LCR. VÍA DE ADMINISTRACIÓN INHALATORIA Fármacos gaseosos y El producto llega rápido volátiles pueden inhalarse y a la circulación debido absorberse en el epitelio al gran área superficial En ocasiones, surgen reacciones pulmonar y las mucosas de pulmonar. Además, se sistémicas y locales a alérgenos. las vías respiratorias. evita el primer paso Ejemplo: aerosoles y hepático. nebulizadores. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN TÓPICAS La absorción se produce a A veces se absorben con tal rapidez través de las mucosas de la Se produce a nivel que ejercen efectos tóxicos conjuntiva, faringe, vagina, local y con rapidez. generalizados. colon, uretra y vejiga. Todos los medicamentos oftálmicos Los fármacos son absorbidos Los fármacos no son tienen la capacidad de absorberse en a través de la córnea y por metabolizados en el la circulación general, de modo que el drenaje ocular a partir del hígado. Pocos efectos pueden sobrevenir efectos adversos conducto nasolagrimal. secundarios. generalizados indeseables. Bioequivalencia: Los medicamentos se consideran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas. Dos sustancias farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si su biodisponibilidad de ambos no difiere en mayor grado. Después de su absorción o administración en el torrente circulatorio, un fármaco se distribuye a los tejidos intersticial e intracelular. El gasto cardíaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el volumen de tejido determinan velocidad de llegada y la posible cantidad de medicamente que se distribuye a los tejidos. En una primera fase, hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es mucho más lenta (minutos a horas) la llegada del mismo a músculos, vísceras y grasa en la segunda fase de redistribución. Con excepciones como el encéfalo, la difusión del fármaco en el líquido intersticial se hace con gran rapidez, por la permeabilidad endotelial. Por tal razón, la distribución en los tejidos depende principalmente del coeficiente del reparto del fármaco y de la morfología del tejido en particular. A su vez, el factor determinante más importante del coeficiente de reparto sangre/tejido es la unión reversible del fármaco a las proteínas plasmáticas y macromoléculas hísticas. Proteínas plasmáticas: La albúmina es un transportador para los fármacos ácidos, mientras que la glucoproteína ácida α1, para los básicos. También los fármacos pueden unirse a proteínas transportadoras de hormonas, como las globulinas. La fracción del fármaco total en plasma que se une está determinada por su concentración, la afinidad de los sitios de unión para el fármaco y el número de estos últimos. En la mayor parte de los medicamentos, el rango de concentraciones terapéuticas es limitado; en consecuencia, la magnitud de unión y de la fracción libre son relativamente constantes. Cuando ocurren cambios en la unión a proteínas plasmáticas, el fármaco libre se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y ocurrirán cambios significativos transitorios en la concentración del fármaco no unido a proteínas plasmáticas. Solo los fármacos que muestren una relación casi instantánea entre la concentración plasmática de fármaco libre y el efecto mostraran un efecto mensurable. La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción, su filtración glomerular y su transporte y metabolismo. Fijación hística: Tejido adiposo: muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución en la grasa neutra, que actúa como un reservorio debido a su irrigación reducida. Tejido óseo: puede convertirse en un depósito de liberación lenta de medicamentos (tetraciclinas) o agentes tóxicos (plomo o radio) a la sangre. SNC y LCR: Las células del endotelio de los capilares encefálicos muestran uniones estrechas continuas que, junto a las células gliales, forman la barrera hematoencefálica. La liposolubilidad de las formas no ionizada y libre del fármaco constituye un factor determinan de su captación por el encéfalo. Cuanto más lipófilo sea, con mayor facilidad cruza la BHE. Existen transportadores que restringen el contacto entre el cerebro y las sustancias potencialmente tóxicas. Transferencia placentaria de fármacos: Tiene especial importancia puesto que muchos medicamentos causan anomalías en el feto. Los factores generales que afectan la transferencia de los fármacos a través de la placenta son su liposolubilidad, su grado de fijación a proteínas plasmáticas y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles. El plasma fetal es ligeramente más ácido que el materno, de manera que los fármacos alcalinos sufren atrapamiento iónico crónico. Existen transportadores que restringen el contacto entre el feto y las sustancias potencialmente tóxicas. Los fármacos se eliminan del organismo sin cambios, mediante el proceso de excreción, o se transforman en metabolitos. Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor eficacia que sustancias de alta liposolubilidad. Por tal razón, los medicamentos liposolubles no se eliminan de manera fácil, hasta que se metabolizan a compuestos más polares. Riñones: incluye tres procesos concretos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. Los cambios en la función renal modifican estos tres globalmente. La cantidad de fármaco que penetra en los túbulos por la filtración depende de la filtración glomerular y de la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, ya que se filtra solamente el producto no fijado. En el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa también puede aportar fármaco al líquido tubular. Por otro lado, los transportadores situados en la porción distal se encargan de la reabsorción activa del fármaco desde el interior del túbulo para devolverlo a la circulación. Las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan reabsorción pasiva neta. Sin embargo, las células de los túbulos son menos permeables a las formas ionizadas, razón por la cual la resorción pasiva de sustancias se realiza con base al pH (+alcalina +ácidos débiles excretados y viceversa). Bilis: la membrana del hepatocito posee transportadores análogos a los del riñón y éstos secretan de manera activa fármacos y metabolitos hacia la bilis, los cuales se expulsan hacia el aparato digestivo durante la digestión. Éstos pueden reabsorberse en el intestino, pero la microflora intestinal debe realizar su hidrólisis en algunos casos. Este reciclaje enterohepático, cuando es extenso, prolonga la presencia del fármaco o toxina y sus efectos en el organismo. Sudor, saliva y lágrimas: insignificante cuantitativamente. Depende de la ionización y el pH. Leche materna: principalmente sustancias no electrolíticas, como el etanol y la urea, independientemente del pH de la leche. Piel y pelo: insignificante.
