Genetica y epigenetica del envejecimiento.en.es

Revisar
Revisar
Ciclo celular 13: 7, 1063-1077; 1 de abril de 2014; © 2014 Landes Bioscience
Genética y epigenética del envejecimiento y la longevidad.
Alexey A Moskalev 1,2,3, *, Alexander M Aliper 1,2 , Zeljka Smit-McBride 4 , Anton Buzdin 1,5,6,7 , y Alex Zhavoronkov 1,5,8
1 Instituto
de Física y Tecnología de Moscú; Moscú, Federación de Rusia; 2 Instituto de Biología; Centro de Ciencias Komi de la Academia de Ciencias de Rusia; Syktyvkar, Federación de Rusia; 3 Universidad Estatal de Syktyvkar; Syktyvkar,
Federación de Rusia; 4 Departamento de Oftalmología y Ciencias de la Visión; Escuela de Medicina; Universidad de
California en Davis; Davis, CA EE.UU .; 5 Centro Federal de Investigación Clínica de Hematología, Oncología e Inmunología Pediátrica; Moscú, Federación de Rusia;
Shemyakin-Ovchinnikov de Química Bioorgánica; Moscú, Federación de Rusia; 7 Primer Centro de Asesoramiento e Investigación en Oncología; Moscú, ruso
6 Instituto
Federación;
8
T
la Fundación de Investigación en Biogerontología; Londres, Reino Unido
Palabras clave: envejecimiento, epigenética, evolución, genética, longevidad
06/03/2014 http://dx.doi.org/10.4161/cc.28433
trabajo teórico en 1966, derivando una ecuación matemática que más tarde se conoció como
Las teorías evolutivas del envejecimiento predicen la existencia de ciertos genes
que proporcionan una ventaja selectiva en una etapa temprana de la vida con un efecto
adverso en la esperanza de vida más adelante (teoría de la pleiotropía antagonista) o
genes que aseguran la longevidad (teoría del soma desechable). De hecho, el estudio
de la genética humana y animal está identificando gradualmente nuevos genes que
aumentan la vida útil cuando se sobreexpresan o mutan: gerontogenes. Es más,
Los mecanismos genéticos y epigenéticos son
"las fuerzas de selección natural de Hamilton" y mostrando que las fuerzas de la selección
natural de hecho declinan con la edad, lo que más tarde se confirmó experimentalmente
utilizando Drosophila
(ver la ref. 8 y las referencias en la misma para una revisión). La teoría de la acumulación
de mutaciones del envejecimiento postula que el mecanismo del envejecimiento
evolucionó a través de la acumulación evolutiva de mutaciones germinales con pequeños
efectos nocivos, que no aparecen hasta la vejez, evitando así la presión negativa de la
selección natural. 4,5 La primera teoría que propuso gerontogenes fue la teoría de la
siendo identificados que tienen un efecto positivo en la longevidad. Los
pleiotropía antagónica. 6 Williams postuló una selección evolutiva positiva de genes que
gerontogenes se clasifican en reguladores de la vida útil, mediadores, efectores,
tienen efectos favorables en las primeras etapas de la vida, pero efectos adversos en la
genes de mantenimiento, genes implicados en la función mitocondrial y genes
edad avanzada (después de alcanzar el éxito reproductivo). De hecho, ahora sabemos
que regulan la senescencia celular y la apoptosis. En esta revisión demostramos
que las mutaciones en muchos genes importantes para el crecimiento y el desarrollo (p.
que la mayoría de los genes, así como los mecanismos genéticos y epigenéticos
Ej., PI3K, mTOR, ver más abajo) pueden prolongar la vida de los organismos modelo
que están involucrados en la regulación de la longevidad, están altamente
(levaduras, nematodos, moscas y ratones). Teoría del soma desechable, un caso especial
interconectados y relacionados con la respuesta al estrés.
de la teoría de la pleiotropía antagónica, 9
predice la existencia de genes que controlan la redistribución de la energía
recursos desde el mantenimiento del cuerpo hasta el crecimiento y la
Introducción
reproducción. Según esta teoría, la reparación del daño celular requiere energía, compitiendo
por las necesidades energéticas con la reproducción. Por lo tanto, a favor de las condiciones
de crecimiento y desarrollo de la existencia, los genes que aseguran la longevidad reducen
Durante el envejecimiento, las funciones corporales vitales, como la regeneración y la
su actividad o se desactivan temporalmente y aumenta la velocidad de envejecimiento. Como
reproducción, disminuyen lentamente. Como resultado, el organismo pierde su capacidad para
predice esta teoría, existen genes que aseguran la longevidad, como lo confirma la
mantener la homeostasis y se vuelve más susceptible al estrés, las enfermedades y las lesiones. La
sobreexpresión experimental de algunos genes antioxidantes, de ADN, proteínas y de
pérdida de funciones corporales esenciales conduce a patologías asociadas a la edad, que finalmente
reparación celular, que prolongan la vida útil de los animales modelo (moscas de la fruta y
causan la muerte.
ratones).
Tradicionalmente, ha habido muchas teorías sobre el envejecimiento que proponen
mecanismos subyacentes de cómo evolucionó el envejecimiento. Las principales teorías
La identificación de docenas de genes con mutaciones que prolongan la vida apoya otra
evolutivas del envejecimiento son la teoría de la muerte programada, 1-3 la teoría de la
teoría evolutiva, la teoría del “programa de longevidad”. 10-14 El programa de longevidad podría
acumulación de mutaciones del envejecimiento, 4,5 la antagonista teoría pleiotrópica del
haber surgido en la evolución para que los organismos puedan sobrevivir en condiciones de
envejecimiento, 6 y el mantenimiento evolutivo (ver ref. 7 para una revisión). Weisman inició
corta duración.
el enfoque teórico de la evolución del envejecimiento, argumentando que la selección natural
término estrés ambiental extremo (sobrecalentamiento, sobreenfriamiento,
heredadamente “programa” la muerte para limitar la esperanza de vida individual y dejar
superpoblación, reducción de la ingesta calórica). Bajo estrés, el programa permite que el
espacio libre para las nuevas generaciones. Su punto de vista fue desafiado por Haldane,
cuerpo exceda su vida útil normal ingresando al "modo de mantenimiento". Esto está
Medawar y Williams, quienes propusieron que el envejecimiento es más estocástico que
asociado con modificaciones tales como mayor resistencia al estrés, regulación a la baja
programado, porque las fuerzas de la selección natural disminuyen con la edad adulta, más
de la biosíntesis de proteínas estructurales, suspensión del crecimiento y reproducción.
rápidamente después del pico de reproducción. Hamilton publicó
De hecho, la tasa de supervivencia de la descendencia en circunstancias de cambios
adversos a corto plazo en el medio ambiente será mínima, por lo que es una ventaja
evolutiva reasignar recursos a la longevidad prolongada de los adultos, que pueden
comenzar a reproducirse después de la muerte.
* Correspondencia a: Alexey A Moskalev; Correo electrónico: [email protected] Enviado:
02/07/2014; Aceptado: 03/04/2014; Publicado en línea:
www.landesbioscience.com Ciclo celular 1063
mejora de las condiciones ambientales. Por ejemplo, C. elegans está demostrando ese
valioso
programa genético al promover activamente la longevidad de los adultos a bajas
Los gerontogenes que finalmente pueden conducir a posibles fármacos candidatos para la
temperaturas. 15 Las mutaciones pro-longevidad inducidas artificialmente afectan este
extensión de la vida son los genes cuya sobreexpresión o polimorfismos conducen a una
programa, de modo que los individuos entran en modo resistente al estrés
mayor longevidad del organismo.
independientemente de las condiciones exógenas. Como veremos, el análisis de una gran
Utilizando varios organismos modelo, se han identificado cientos de genes cuya
cantidad de datos experimentales muestra que la mayoría de las vías moleculares de la
actividad se vio alterada en mutantes de larga vida. Las siguientes vías de señalización
longevidad están asociadas con una mayor tolerancia al estrés.
están involucradas en la regulación del proceso de envejecimiento: insulina / IGF-1,
PI3K, TOR, MAPK, AMPK, PKC, NF- κ B, TGF- β , Notch y WNT. En condiciones
Según la teoría de la acumulación de errores, el envejecimiento se ha visto como
ambientales favorables, estas cascadas de señalización controlan el equilibrio
un agotamiento mecánico y una acumulación de errores. Este modelo sugiere que
energético, la plasticidad celular y los mecanismos que apoyan la homeostasis, el
los errores accidentales y el estrés causado por
crecimiento y la reproducción. 30 Sin embargo, en condiciones difíciles, la estimulación
Los factores ambientales dan como resultado metabolitos
anomalías, aumento
en la producción de radicales libres y
hormonal del crecimiento se bloquea, mientras que las proteínas resistentes al estrés se
activan. Estas vías se conservan evolutivamente desde invertebrados hasta mamíferos. 31
daño macromolecular tanto a nivel celular como tisular ( Figura 1 ).
Al mismo tiempo, se sabe que el estrés moderado podría tener efectos beneficiosos
estimulando los recursos de defensa innatos del cuerpo, aumentando así su capacidad para
Reguladores de vida útil
La vía más estudiada en el campo del envejecimiento es la vía de señalización similar a
hacer frente a niveles más altos de estrés y ralentizando el envejecimiento. 16,17 Este es el
la insulina. Tras la unión del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) a su receptor,
llamado efecto de hormesis de vida útil. 18,19 Por ejemplo, en nuestros experimentos,
el receptor de IGF-1 (IGF-1R), se activa la fosfoinositol-3-quinasa intracelular (PI3K), lo que
observamos el papel de los genes de reparación del ADN y los genes de las proteínas de
lleva a la formación del intermedio fosfoinosítido corriente abajo
choque térmico en la hormesis por radiación en las moscas de la fruta. 20-22 El estrés moderado
estimula la expresión de genes responsables de la resistencia al estrés promoviendo la
3,4,5-trifosfato. Este último se une a la quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos
prevención o eliminación de errores genéticos, incluidos los nuevos y espontáneos, retrasando
(PDK-1), que, a su vez, fosforila y activa las quinasas Akt / PKB y SGK-1 que
así el proceso de envejecimiento ( Figura 2 ). Por otro lado, la exposición prolongada o severa
controlan los procesos de crecimiento regular en la célula. Al mismo tiempo, el
al estrés agota los mecanismos de defensa, provocando una drástica acumulación de errores
y anomalías fisiológicas, acelerando el proceso de envejecimiento ( Figura 2 ).
Los factores de resistencia al estrés, como el factor transcripcional FOXO, se inactivan
(consulte la ref. 28 para una revisión).
Se sabe que los centenarios son más sensibles a la insulina mientras mantienen niveles
bajos en sangre. 32 La actividad de señalización similar a la insulina, así como el nivel de expresión
La investigación sobre el envejecimiento ha experimentado una expansión espectacular
de péptidos similares a la insulina, se reducen en nematodos, ratones y humanos de larga vida. 33-36
en los últimos años, con el descubrimiento de genes gerontológicos, o gerontogenes,
miembros de vías biológicas conservadas entre especies que aumentan la esperanza de
Los ratones heterocigotos y los seres humanos que albergan una mutación en un gen que codifica
vida cuando se sobreexpresan o mutan. Este descubrimiento condujo a un renovado interés
el receptor de IGF-1 viven más de lo habitual. 35,37 Las mutaciones en genes que codifican sustratos
en comprender cómo se regula el envejecimiento y abrió un nuevo campo en el desarrollo de
de los receptores de insulina 1 y 2 dan como resultado una vida útil prolongada en Drosophila y
tratamientos farmacológicos que pueden extender la vida útil y ralentizar la vida humana.
mouse. 38-40
Las mutaciones en genes que codifican quinasas PI3K, AKT / PKB y PDK están asociadas
con una vida prolongada en animales. 4 1-43 Actividad de
23-27
y Linda Partridge. proceso de ging, iniciado por Cynthia Kenyon
Genética del envejecimiento y la longevidad
las fosfatasas como PTEN, SHIP1 y SHIP2, que contrarrestan la
función de PI3K, también promueven la longevidad. 36
La señalización similar a la insulina inhibe los mecanismos de respuesta al estrés regulados
por el factor de transcripción FOXO. Actividad FOXO,
La identificación de gerontogenes, los genes que controlan el envejecimiento y la
junto con la actividad de genes dependientes de FOXO, incluidos PEPCK, Hsps y MnSod,
longevidad, generalmente involucra organismos modelo para detectar cepas mutantes cuya tasa
da como resultado la extensión de la vida. 44,45 Otro gen dependiente de FOXO, GADD45,
de envejecimiento difiere significativamente de la de un grupo de control.
cuando se sobreexpresa, conduce a una vida útil prolongada y resistencia al estrés en Drosophila
y también se asocia con una serie de patologías dependientes de la edad en
Los dos métodos más eficientes para identificar nuevos genes son: (1) pérdida
de función: la vida útil aumenta cuando el gen se inactiva; (2) ganancia de función:
la vida útil aumenta en un mutante con un gen candidato sobreexpresado.
humanos. 22,46,47
La mutación en un gen que codifica la hormona renal Klotho conduce a una vida
más corta en ratones, mientras que su sobreexpresión promueve la longevidad.
Las características fenotípicas que se evalúan son el aumento de la longevidad o la
aparición de aberraciones funcionales asociadas con el envejecimiento (por ejemplo, la dinámica
de las respuestas conductuales, la elevación de los niveles celulares de lipofuscina, etc.). Para
Klotho suprime el efecto de la vía de señalización insulina / IGF-1, reforzando la
resistencia al estrés oxidativo a nivel celular y orgánico, promoviendo así la
longevidad. 48
acelerar estos estudios, se pueden emplear factores de estrés, típicamente un choque térmico o
Un rasgo característico de longevos Drosophila con la actividad de señalización de insulina reducida
estrés oxidativo, porque la resistencia al estrés está frecuentemente relacionada con la extensión
hay un alto nivel de lípidos. 49 El metabolismo de los lípidos se regula a la baja con el tiempo, lo que
de la vida. 28 Algunos de los genes, como LMNA, cuya versión mutante conduce a una menor
lleva a enfermedades dependientes de la edad como
longevidad, pueden usarse para encontrar pistas para
como síndrome metabólico y aterosclerosis. La dislipidemia se asocia con
una actividad alterada en varios genes. Hormonas
regular el metabolismo de los lípidos,
mejorar las enfermedades relacionadas con la edad. 29 Sin embargo, la mayoría
Ciclo celular 1064 Volumen 13 Edición 7
como la adiponectina, 50 leptina, 51 grelina 52 y resistir 5 3 desempeñan un papel importante en las
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son factores de
enfermedades relacionadas con la edad y la longevidad. Esperanza de vida
transcripción inducibles por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores de
mediadores
hormonas nucleares. PPAR forma un heterodímero con
su socio, el receptor de ácido retinoico X (RXR), que, tras el ligando
estimulación, se une a las secuencias de ADN diana llamadas elemento de
organismos modelo, la sobreexpresión de genes que codifican proteínas de la subunidad
reguladora del proteasoma 7 4 y proteínas de autofagia 75
respuesta del proliferador de peroxisoma (PPRE) para inducir
conducir a la extensión de la vida. Otras enzimas involucradas en la regulación de la vida útil son
transcripción de genes. PAG Los ligandos PAR comprenden ácidos grasos y sus derivados.
ciertas ligasas de ubiquitina E3. 7 6,77 METRO
PPAR α se expresa en los tejidos, donde un alto nivel de
Las proteínas son las más sensibles (susceptibles) al daño oxidativo.
Se requiere la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, como el hígado, los riñones, el corazón, el
Sobreexpresar una mitoch acompañante ondrial Hsp22 en D
músculo esquelético y los vasos sanguíneos. PPAR α I s
resultó en la extensión de la vida, 78 y sobreactivación de la proteasa mitocondrial LON en
activado por ácidos grasos, eicos anoides, prostaglandina 15-d y ácidos grasos oxidados.
hongos PAG
rosophila
odospora anserina prolongó su vida útil. 79
Aproximadamente el 50% de las proteínas asociadas con el envejecimiento y la longevidad están
PPAR α regula los genes que promueven los lípidos
oxidación y metabolismo de
itocondrial
involucradas en los mecanismos de transducción de señales. 8 0 F
lipoproteínas, como las principales
apo-lipoproteína de alta densidad, Apo A-1. A través de estas actividades, PPAR
α función antagoniza el síndrome metabólico
o ejemplo,
TGF- β La vía de señalización se reduce (regula a la baja) en largos
34
gusanos vividos. Cuando musc A menor edad, se observa una activación patológica de la
señalización de Wnt. 81 I n erizos de mar de larga vida, Notch
y envejecimiento en general. 54 Pparg-2 (Nr1c3) es activado por ácidos grasos
La actividad de la vía de señalización aumenta con la edad. El rol de
en un adiposo tejido y es conocido como uno de los genes de longevidad en mamíferos. 55 Pparg-2
82
La respuesta al estrés asociada con la cascada de señalización de MAP quinasa en la regulación de
juega un papel central en la mejora de la insulina
la vida útil se ha dilucidado recientemente: varias pequeñas GTPasas inician la señalización de
sensibilidad en el tejido, al mismo tiempo que estimula la adipogénesis y
MAP quinasa durante el estrés y el envejecimiento celular. . Sobreexpresión de quinasa p38MAP
participa en procesos neoplásicos como el cáncer intestinal.
83
extendida D
rosophila
esperanza de vida. 84 La actividad de las quinasas MEK1, MEK2, ERK1 y ERK2 fue elevada (más
Efectores de vida útil
alta) en los precursores de células B en ratones envejecidos. 85
Los niveles de expresión de la lipogénesis con trolling enzimas como
En Drosophila, la elevación de los niveles de proteína quinasa activada por estrés SAPK / JNK
como ATP-citrato y acetil-CoA carbolasa, 56
fosfolipasa A2 y fosfolipasa C-y1, 57,58 a
prolonga la vida, 8 6 mientras que la inhibición de la quinasa GSK3 conduce al envejecimiento
así como
se reducen
citosólico
con
celular. 87
ag mi. Por el contrario, la sobreexpresión de genes responde sible para
Genes involucrados en las funciones mitocondriales
β- La oxidación de los ácidos grasos prolonga la vida en Drosophila
Otro grupo de genes que juegan un papel importante en el envejecimiento son los
melanogaster . 59
que regulan la producción de radicales libres. Algunos de estos genes facilitan una
Un rasgo característico de los centenarios es la presencia de grandes
producción extra de radicales libres. Los ratones vivieron más cuando un gen, p66Shc, el
lipoproteína p artículos y nivel elevado de alta densidad
objetivo mitocondrial de p53 en respuesta al estrés oxidativo, fue eliminado de su
60
lipoproteínas. Proteína que codifica el gen s involucrados en el transporte de triglicéridos
genoma. 88 El mismo efecto en la extensión de la vida útil se logró en los nematodos.
nd apolipoproteína D 62 son
como la apolipoproteína E4 61 a
también asociado w ith envejecimiento y longevidad. Ha sido demostrado en Drosophila t ¿Qué
sobreexpresión de ApoD humana
así como su propio homólogo GLaz, llevan a una vida más larga. 63,64
En respuesta a la restricción de calorías, las redes metabólicas
se ajustan cambiando a un régimen económico. Tras la privación de
energía celular, el NAD + - se activan desacetilasas dependientes
como SIRT1 y HDAC1, 3 y 4, y se demostró que elevar los niveles
de su expresión prolonga la vida útil. 6 5 AMPK, el sensor del nivel de
AMP celular, es otro factor que promueve la longevidad. 66 C
contrariamente a eso, TOR quinasa se activa en
la presencia de aminoácidos y acelera el envejecimiento;
inhibiendo TOR La actividad de la quinasa conduce a una vida útil más prolongada en
ratones. 67 Además, un knockout de la proteína RSK3 / S6
quinasa, whi ch es activado por mTOR, dando como resultado ratones de larga vida. 68 PAG
El factor de transcripción HA-4 / FOXA sirve
como mediador de la extensión de la vida
de las calorías en C
69
. elegans . efectos de rigidez y promueve
Genes de limpieza
La biosíntesis excesiva de proteínas es tóxica para las células y prolonga la vida
útil tanto en gusanos como en ratones. 71 T
él
actividades de varios sistemas responsables de eliminar las proteínas dañadas o
conduce a estrés en el retículo endoplásmico. 70 Expresión reducida de
factores de iniciación eIF4E, eIF4G, eIF4E-BP
excesivas, como el proteasoma 20S C2 7 2 a los sistemas lisosomal y autofagia,
Dakota
7 3 del Norte Figura 1.
se reducen con la edad. En
El efecto de factores ambientales y genéticos sobre el envejecimiento y
la formación de enfermedades dependientes de la edad.
www.landesbioscience.com Ciclo celular 1065
que lleva una mutación en el gen Clk-1 que regula la biosíntesis de un
Actividad mejorada en una serie de proteínas involucradas en
componente de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias y también se ha propuesto la protección antioxidante para promover
un antioxidante ubiquinona, así como en ratones heterocigotos para la longevidad. En un curso de respuesta celular al estrés oxidativo el mismo gen. 89 Proteínas de
desacoplamiento mitocondrial UCP-1, -2, a través de la cascada de señalización de MAP quinasa, transcripción de SKN-1
y -3 reduc Se activa la formación de especies de oxígeno activo en el factor. La actividad de SKN-1 está elevada en las mitocondrias de larga vida. 90 O
sensores de estrés xidativo Nematodos, ratones y moscas VDAC1 y VDAC3. 9 2 Cuando los genes que codifican
desempeñan un papel en la vida útil en diferentes organismos. 91
peroxiredoxina II ( Jafrac 1 ) y peroxiredoxina 5 ( dPrx5 ), cuales
por
son responsables de controlar los niveles de peróxido en una célula, se sobreexpresaron
diferencias en el patrón de metilación del genoma, lo que conduce a diferencias en la
en Drosophila,
expresión génica y, en última instancia, en la vida útil. 100,101 Las variaciones en los
las moscas vivieron más tiempo. 93,94
La sobreexpresión de Mn-SOD también es beneficiosa para la extensión de la vida en moscas y ratones
marcadores epigenéticos entre diferentes células dentro del mismo tejido de un organismo
en varios casos. 95 La sobreexpresión de Cu / Zn SOD en neuronas prolonga la vida en Drosophila.
aumentan con la edad. 102 Una desmetilación global de las repeticiones de la secuencia de
96
Los
ratones transgénicos que llevan una copia de la catalasa mitocondrial han mostrado cambios retardados
ADN, como los elementos genéticos móviles, ocurre con el envejecimiento, 103 así como la
en los marcadores de envejecimiento en el corazón de los roedores. 97
hipermetilación local de promotores de genes transcritos por la ARN polimerasa II, como el
ARNr. 104,105 La senescencia se acompaña de la formación de regiones nucleares
Genes que regulan la senescencia celular y la apoptosis En
denominadas focos de heterocromatina asociados a senescencia (SAHF). Estos focos están
humanos, una gran cantidad de genes experimentan cambios en su expresión con el
determinados por el reclutamiento de proteínas de heterocromatina y proteína Rb a
envejecimiento ( Figura 2 ). Algunos de estos genes se regulan negativamente a medida que
promotores dependientes de E2F de genes proliferativos, lo que conduce a la represión de
el crecimiento y el desarrollo se ralentizan, mientras que otros genes se activan en el curso de
genes diana de E2F. 106 Durante el envejecimiento, las actividades de las metiltransferasas
respuestas proinflamatorias y de estrés, que surgen debido a la acumulación de daños y
DNMT1 y DNMT3a 107 así como desacetilasa SIRT1 108 se reducen, mientras que las
errores en los niveles de células y tejidos.
actividades de las histonas desmetilasas Jmjd3 109 y Jarid1b 110 se mejoran. Estos cambios
dan como resultado alteraciones no adaptativas del paisaje epigenético, lo que cambia la
expresión génica y conduce al envejecimiento.
Epigenética del envejecimiento y la longevidad
Marcas epigenéticas en el ADN y los cromosomas.
Una de las principales razones del cambio en la expresión génica durante el envejecimiento es
ARN no codificante
Los ARN no codificantes incluyen ARN pequeños, como microARN y ARN que
la regulación epigenética, que incluye alteraciones en
interactúan con piwi, y una amplia gama de ARN largos no codificantes (ARN lnc).
MicroARN
El proceso de envejecimiento se ha convertido en un objetivo potencialmente importante en la terapia
del cáncer después de darse cuenta de que las células cancerosas pueden ser inducidas a sufrir
respuestas de tipo envejecimiento bajo estrés de
quimioterápicos. 111 En una búsqueda de biomarcadores apropiados
relacionados con la edad, se ha descubierto el papel del microARN (miARN)
en la inducción, regulación y ajuste del proceso de envejecimiento. 112 Los
miARN representan una clase de ARN pequeños que desempeñan funciones
muy importantes en varios procesos biológicos en la salud y en el desarrollo
de enfermedades humanas a través de la regulación negativa
postranscripcional específica de la expresión génica. Uno de los microARN,
miR-34a, ha sido designado como marcador de envejecimiento en varios
tejidos y sistemas. Boon y col. ha demostrado que miR-34a se regula al alza
en el corazón que envejece, y que la inhibición de miR-34a reduce la muerte
celular y la fibrosis después de un infarto agudo de miocardio. 113
Los resultados de Boon et al. identificaron miR-34a y su objetivo PNUTS como un
los estados metilados de las secuencias de ADN reguladoras, las modificaciones
mecanismo clave que regula la función contráctil cardíaca durante el
covalentes de las proteínas histonas y la expresión de los ARN reguladores no
envejecimiento al inducir respuestas de daño del ADN y desgaste de los
codificantes. La teoría epigenética del envejecimiento es un concepto moderno de rápido
telómeros. Klotho es una proteína anti-envejecimiento en ratones que regula las
desarrollo que postula que no
vías clásicamente asociadas con la longevidad, como la insulina / IGF-1 y la
Las alteraciones epigenéticas adaptativas son fundamentales para el envejecimiento. Está bien
señalización de Wnt. La expresión de proteínas de Klotho disminuye en el
establecido que las epimutaciones se acumulan con la edad, lo que lleva a la activación de genes
envejecimiento normal de los ratones. El análisis in silico ha
normalmente regulados a la baja epigenéticamente. 98,99
Los gemelos genéticamente idénticos, a medida que envejecen, exhiben importantes
identificó que miRNA-339 y miRNA-556 se unen a 3 ′
Figura 2. Las tensiones de diversas magnitudes afectan la tasa de envejecimiento y la vida útil a través de dif diferente
mecanismos.
Ciclo celular 1066 Volumen 13 Edición 7
Figura 3. Genes de longevidad implicados en la respuesta al estrés. La relación entre las proteínas se representa con flechas, donde el verde y el rojo representan la activación y la inhibición,
respectivamente.
de los cuales 1293 se “rejuvenecieron” después del tratamiento con luz de banda ancha.
región no traducida del ARNm de Klotho. Los resultados in vitro confirmaron que estos miARN
Los genes rejuvenecidos (RG) incluían varios reguladores clave conocidos de la
pueden disminuir directamente la expresión de la proteína Klotho, lo que indica que estos miARN
longevidad del organismo y sus ARN no codificantes largos proximales. 116 Abdelmohsen
podrían estar desempeñando un papel en la regulación negativa relacionada con la edad del ARNm
y col. describieron la identificación de ARN largos no codificantes asociados a la
de Klotho in vivo. 114
senescencia (ARN SAL). Observó los lncRNA que se expresan diferencialmente durante
Además de los miARN intracelulares, existe una categoría novedosa de miARN circulatorios
que puede considerarse como una comunicación intercelular y de sistema completamente
la senescencia replicativa de fibroblastos diploides humanos WI-38 mediante RNA-seq.
SAL-RNA1 (XLOC_023166) ha sido identificado como lncRNA supuestamente retardador
nueva. La evidencia acumulada sugiere que los miARN circulatorios pueden ejercer 2
de la edad, ya que su reducción con pequeños RNA inhibidores (siRNA) indujo cambios
funciones opuestas, tanto activando como inhibiendo las vías inflamatorias (miR
rápidos de envejecimiento de los fibroblastos, como morfología de células grandes,
inflamatorio). Varios de los miARN circulatorios parecen ser comunes para las principales
positivo
enfermedades relacionadas con la edad que comparten un estado proinflamatorio crónico de
bajo nivel, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2, la
enfermedad de Alzheimer, la artritis reumatoide y el cáncer. 115
ARN largos no codificantes
El papel de los ARN largos no codificantes (lncRNA) en el envejecimiento se ha sugerido
en el trabajo de Chang et al., En el que estudiaba los cambios en la expresión génica de la piel
humana envejecida y rejuvenecida. Encontró que el envejecimiento de la piel se asoció con un
nivel de expresión significativamente alterado de 2265 ARN codificantes y no codificantes,
β - actividad galactosidasa y regulación positiva de p53. 117
Análisis de ruta
Los genes de longevidad descritos en este artículo se separaron
en categorías utilizando Gene Ontology (GO), y sus interacciones se analizaron
utilizando GeneGo Metacore.
La mayoría de los genes de longevidad descritos están relacionados con la respuesta al
estrés. Los principales ejes regulatorios en respuesta al estrés fueron
www.landesbioscience.com Ciclo celular 1067
Figura 4. I Señalización mediada por GF-1 combinada con proteínas de longevidad que no están directamente involucradas en la respuesta al estrés.
inicia cascadas metabólicas que resultan en la inhibición de
P53, Sirtuin 1, P21 , HSF1 y CoREST y VDR / RXR- α
complejos
Un estallido a sis, activación de varios factores de transcripción (CREB1, NK- κ B),
Fig. 3).
El VDR / RXR- α complejo, un complejo que incluye más de 20 de la familia
estimulación de la síntesis de proteínas mediante la activación de
proteína ribosomal quinasa S6 (p70 S6 quinasa 1), mTOR, c-Myc, almacenamiento.
elementos, principalmente PPAR y RXR, regulan positivamente muchas proteínas y también mejoran la absorción de glucosa, la síntesis de glucógeno y los lípidos.
GADD45, P21, APOA1, APOD, WNT 4 UCP2 y
Una de las vías anti-apoptóticas está mediada por
UCP3. Por el contrario, todas las interacciones del Co DESCANSO
complejos son reguladores a la baja. Se regula a la baja mi s GRAMO ADD45, P53,
α P21,
ERK1 / 2, PTEN, AKT (PKB), GSK3 / complejo, muesca
αβ
14-3-3 p ro t mi En s. Tres miembros de la familia de proteínas 14-3-3 (14-3-3 β / α, 14-3-3
zeta / delta y 14-3-3 epsilon) interactúan con
el receptor de IGF-1 y junto con AKT (PKB) inhiben el factor transcripcional FOXO3A
precursor y NOTCH.
Hay pocos genes que no re tarde para respuesta al estrés y no se clasifican
como tales en GO ( Figura 4). Para profundizar
Para comprender su acción, combinamos estos genes con la vía de señalización del
factor de crecimiento similar a la insulina. Unión de IGF, la tirosina quinasa
de respuesta al estrés principal. Para simplificar el esquema, dejamos de lado el
GRB2 / SOS / H-Ras y algunas de las vías antiapoptóticas activadas por IGF-1.
Tanto el HDAC3 como el PP2A catalítico regulan negativamente c-Myc, uno de los
principales oncogenes, que puede ser uno de los posibles mecanismos para
aumentar la longevidad en los mamíferos. Ambas peptidasas LON (LONP
actividad del receptor de IGF-1, conduce a la
fosforilación de varios sustratos, incluida la familia de proteínas del sustrato del
receptor de insulina (como el sustrato del receptor de insulina 1 y 2 [IRS-1 e
IRS-2], SHC [que contiene el dominio de homología 2 de Src] proteína
mitocondrial y LONP2 peroxisomal) involucradas en el proceso de degradación de
proteínas, junto con el represor transcripcional p66 beta y la proteína homeobox
emparejada divergente (DPRX), no tienen interacciones directas con otros
componentes de la red. La proteína de membrana Klotho activa directamente solo la
transformadora 1 [Shc], y algunas otras ).
proteína de desacoplamiento mitocondrial 1 (UCP1), lo que facilita
Después de la fosforilación, estas proteínas activan la señalización aguas
abajo a través de las vías fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) o GRB2 / SOS /
H-Ras. Activación de estas vías
Ciclo celular 1068 Volumen 13 Edición 7
Tabla 1. Extensión de la vida en organismos modelo ( continuado)
Gene
Humano
Organismo
homólogo
daf-2
IGFR-1
Tipo salvaje
Extensión de vida (%)
Mecanismo
Género
Caenorhab
14,9 ± 0,1 días
Referencia
s
esperanza de vida
83,0%
Conductores de inactivación genética
N/A
118
ditis
a la interrupción de la insulina
elegans
edad-1
PI3K
Caenorhab
señalización
16 ± 2 días
~ 1000%
ditis
beclin
Caenorhab
ditis
elegans
hsf-1
HSF
Caenorhab
22,4–31,1 días
(significar
−15–30%
(en 6 ensayos)
Caenorhab
22,0%
13,8 ± 0,5 días
Caenorhab
23,2 ± 0,8 días
−27,0%
Caenorhab
N/A
120
Conductores de inactivación genética
N/A
120
N/A
121
N/A
122
N/A
123
N/A
124
N/A
124
N/A
122
N/A
125
N/A
125
de respuesta al estrés
10 días
250,0%
Conductores de inactivación genética
a la interrupción de la insulina
elegans
SGK
Sobreexpresión de genes
a la falta de regulación de la maquinaria
ditis
sgk-1
119
de choque térmico
elegans
COLINA
N/A
conduce a la activación del promotor
ditis
let-363
Inactivación de genes
conduce a la interrupción de
autofagia
esperanza de vida)
elegans
FOXO
41
señalización
ditis
daf-16
N/A
a la interrupción de la insulina
elegans
bec-1
Conductores de inactivación genética
señalización
61,0%
14,7 ± 0,3 días
ditis
Conductores de inactivación genética
a la interrupción de la señalización de la
elegans
insulina (como sgk-1 actúa
en paralelo con las quinasas
AKT) y mejor
respuesta al estrés.
hcf-1
HCFC1
Caenorhab
28,0%
14,3 ± 0,1 días
ditis
Conductores de inactivación genética
a la activación del estrés
elegans
respuesta de
daf-16 / FOXO
jnk-1
JNK
Caenorhab
16,8 ± 0,2 días
−21,7%
ditis
Conductores de inactivación genética
a la interrupción del estrés
elegans
respuesta de
daf-16 / FOXO
jkk-1
JKK1
Caenorhab
16,8 ± 0,2 días
−20,9%
ditis
Conductores de inactivación genética
a la interrupción del estrés
elegans
respuesta de
daf-16 / FOXO
akt-1akt-2
AKT1AK
T2
Caenorhab
19,0%
14,7 ± 0,3 días
ditis
Simultáneo
inactivación de estos
elegans
genes conduce a
interrupción de la insulina
señalización
sod1
SOD1
Caenorhab
18 días
ditis
33% (promedio
al otro lado de
elegans
ensayos 1
y 2)
sod2
SOD2
Caenorhab
19 días
ditis
10% (promediado
ensayos 5
y 6)
dSir2
SIRT1
Drosophila
37 días
activa
promover la longevidad
factores de transcripción.
al otro lado de
elegans
Sobreexpresión de sod1
Sobreexpresión de sod2
activa
promover la longevidad
factores de transcripción.
57,0%
melanogaster
Sobreexpresión de dSir2
mujer
126
aumenta la energía
metabolismo
dSir2
SIRT1
Drosophila
41 días
32,0%
melanogaster
Sobreexpresión de dSir2
masculino
126
aumenta la energía
metabolismo
chico
InRS
Drosophila
44 días
47,7%
melanogaster
Conductores de inactivación genética
mujer
38
mujer
127
a la interrupción de la insulina
señalización
InR
InR
Drosophila
N/A
85,0%
Conductores de inactivación genética
melanogaster
a la interrupción de la insulina
señalización
dFOXO
FOXO
Drosophila
melanogaster
Varía entre
19,4% (promedio
juicios
entre ensayos)
Sobreexpresión de
mujer
128
dFOXO conduce a
interrupción de la insulina
señalización
dFOXO
FOXO
Drosophila
melanogaster
Varía entre
15,5% (promedio
juicios
entre ensayos)
Sobreexpresión de
128
masculino
dFOXO conduce a
interrupción de la insulina
señalización
www.landesbioscience.com Ciclo celular 1069
Tabla 1. Extensión de la vida en organismos modelo (continuación)
Gene
Humano
Organismo
homólogo
dPTEN
PTEN
Tipo salvaje
Extensión de vida (%)
Mecanismo
Género
Drosophila
Referencia
s
esperanza de vida
17,4%
57 días
Sobreexpresión de
mujer
128
dPTEN conduce a
melanogaster
interrupción de la insulina
señalización
dPTEN
PTEN
Drosophila
19,6%
51 días
Sobreexpresión de
masculino
128
masculino
78
masculino
129
masculino
130
masculino
131
masculino
131
dPTEN conduce a
melanogaster
interrupción de la insulina
señalización
hsp22
HSP22
Drosophila
32,0%
60 ± 3 días
melanogaster
Sobreexpresión de hsp22
aumenta la protección celular
contra las lesiones oxidativas
sod2
SOD2
Drosophila
77,8 ± 5,7 días
−9,5% y −7,4%
Sobreexpresión de SOD2
y
causó disminución de
74,7 ± 5,1 días
H2O2 mitocondrial
melanogaster
liberación y
mejora de gratis
sod1
SOD1
Drosophila
melanogaster
> 66%
contenido de metionina
esencial para lo normal
biológico
27 días
Procesos.
Sobreexpresión de
sod1 en neuronas motoras
mejora la RO
metabolismo
mTOR
COLINA
Drosophila
N/A
30,0%
Sobreexpresión de
forma negativa dominante
melanogaster
de TOR altera la traducción de las
respuestas al estrés
y / o mitocondrial
función
dS6K
S6K
Drosophila
N/A
29,0%
melanogaster
Sobreexpresión de
forma negativa dominante
de la quinasa S6 altera
estrés
traducción de respuestas
y / o mitocondrial
función
IGFR-1
IGFR-1
Mus musculus
568 ± 49 días
33,0%
Conductores de inactivación genética
mujer
37
a la interrupción de la insulina
señalización
IGFR-1
IGFR-1
Mus musculus
585 ± 69 días
16,0%
Conductores de inactivación genética
a la interrupción de la insulina
señalización
masculino
37
p66shc
p66
Mus musculus
30,0%
761 ± 19,02 días
Desactivación de p66
masculino
femenino
celular y organismo
mi
resistencia al estrés oxidativo
Klotho
KLOTHO
Mus musculus
715 ± 44 días
20,0 y 30,8%
(líneas transgénicas
EFmKL46 y
88
y
contribuye a incrementar
Conductores de inactivación genética
masculino
48
a la interrupción de la insulina
señalización
EFmKL48)
Klotho
KLOTHO
Mus musculus
697 ± 45 días
18,8 y 19,0%
(líneas transgénicas
EFmKL46 y
Conductores de inactivación genética
mujer
48
a la interrupción de la insulina
señalización
EFmKL48)
Arf
p19
Mus musculus
16,0%
113,8 ± 2,4 semanas
Activación hipotética
masculino
del módulo Arf / p53
132
y
proporciona anticancer y
femenino
efecto anti-envejecimiento
mi
detectando celular
daño.
SIRT6
SIRT6
Mus musculus
851,3 ± 24,9
y 724,0 ±
14,8% y 16,9%
La sobreexpresión conduce a
(líneas transgénicas
35,0 días
55 y 108)
(transgénico
masculino
133
niveles más altos de
Proteína 1 de unión a IGF y
fosforilación alterada
niveles de mayor
líneas 55
componentes de IGF1
y 108)
señalización
Ciclo celular 1070 Volumen 13 Edición 7
Tabla 1. Extensión de la vida en organismos modelo (continuación)
Gene
Humano
Organismo
homólogo
p63
p63
Tipo salvaje
Extensión de vida (%)
Mecanismo
Género
Mus musculus
Referencia
s
esperanza de vida
−21,5%
121 semanas
(mediana
La deficiencia de p63 activa
masculino
senescencia con
esperanza de vida)
134
y
celular generalizado
femenino
mi
expresión mejorada
de senescente
marcadores SA-β-gal PML
y p16INK4a
Brca1
Brca
Mus musculus
−8,0%
713 ± 146 días
Inactivación de genes
mujer
135
lleva a
hipersensibilidad a
ADN
agentes dañinos y
consecuentemente genómico
inestabilidad de las células
la transferencia de aniones de la mitocondria interna a la externa lograda por intervenciones en el IGFR-1 y la membrana interconectados y la transferencia de retorno de
protones desde la vía externa a la TOR, con la inactivación del IGFR-1 en ratones que da como resultado la membrana mitocondrial interna. Se sabe que Klotho al 33% y la
inactivación de Age-1 (PI3K) en C. elegans la producción de sobreexpresión prolonga la vida útil, mientras que la pérdida de Klotho alcanza una extensión promedio de vida del
1000%.
acelera el desarrollo de fenotipos similares al envejecimiento, pero los mecanismos exactos
Tendencias de la investigación sobre el envejecimiento
son todavía bastante vagos.
Los efectos de las intervenciones asociadas con los genes en
Figuras 3 y 4 sobre la extensión de la vida de los organismos modelo se resumen en tabla
1.
Para comprender mejor las tendencias generales en la genética del envejecimiento, la
financiación y la información de citas para los genes de longevidad en
Figuras
Hay muchos
3 y 4 genes
fue coleccionado
en las vías relacionadas con la respuesta al estrés donde la sobreexpresión llevó a la extensión de la vida. En Drosophila,
136 así como el PubMed del NCBI
Sistema de cartera de investigación (IARP) utilizando el Envejecimiento Internacional
la sobreexpresión del gen de respuesta al estrés dGADD45 condujo a up system. a un 73% de aumento
en la vida útil. En ambos C. elegans y Drosophila ,
Se utilizaron los nombres de genes humanos y homólogos animales.
la inactivación de la señalización de TOR dio lugar a aumentos del 250% y del 30%, como términos de búsqueda del sistema IARP para producir la financiación total, respectivamente. Los principales aumentos de la
vida útil en todas las especies fueron las cantidades de subvenciones con solicitudes de subvención que contenían estas búsquedas
condiciones. El proceso se repitió utilizando el nombre del gen, "Y" y "envejecimiento" como
La mayoría de los genes relacionados con el envejecimiento y la longevidad fueron
términos de búsqueda. El mismo proceso se realizó en PubMed para compilar el número de
asociados con otros procesos biológicos, y la mayoría de los fondos y publicaciones que citan
citas para cada gen. Si bien las cantidades exactas de financiación y la cantidad de
estos genes están relacionados con áreas distintas al envejecimiento.
artículos publicados para cada gen pueden diferir, Tabla 2 ilustra las tendencias generales.
Conclusión
También se consultó a PubMed con el nombre de cada gen y el nombre de cada
gen "Y" "envejecimiento" para identificar el año de la primera cita y el año de la
primera cita con "envejecimiento" en el resumen.
A partir del análisis del conocimiento actual sobre la regulación genética conservada
evolutivamente del envejecimiento y la longevidad, ha sido posible generar una
La ciencia de la genética del envejecimiento es un campo relativamente nuevo. P53 fue
clasificación funcional de genes que controlan la esperanza de vida. 137
descubierto en 1979 e implicado en el envejecimiento en 1987. En promedio, los genes en Tabla
2 se descubrieron hace 21 años, y pasaron 9,7 años entre la primera cita y la primera cita con
(1) “Reguladores” de vida útil. Estos actúan como interruptores de ontogenética
programas y son responsables de detectar y transmitir
"envejecimiento".
señales ambientales externas: síntesis, respuesta y
La cantidad aproximada de fondos gastados en genes relacionados con el envejecimiento transmisión de hormonas que pertenecen a la vía similar a la insulina y hormonas
es de más de $ 8.5 mil millones, con más de 195 mil citas, con la mayor parte de los fondos
lipofílicas secundarias. Una gran fracción de estos genes promueve el crecimiento y la
gastados en genes involucrados en la respuesta al estrés. En promedio, aproximadamente el
reproducción al tiempo que suprime la resistencia al estrés. Sin embargo, algunos de
7,4% de la financiación se gastó en proyectos con "envejecimiento" en la solicitud de
estos genes estimulan la respuesta al estrés (ver Klotho para un ejemplo).
subvención, y esto fue consistente en las 3 categorías. El monto promedio de financiamiento
por citación fue de más de $ 43.9 mil.
(2) Los "mediadores" incluyen quinasas, proteínas desacetilasas y factores de
transcripción. Estos genes están controlados por reguladores y son responsables de
La mayor cantidad de fondos gastados en un solo gen con "envejecimiento" en el resumen de
cambiar los programas de respuesta al estrés en función de las señales ambientales, como
la subvención fue de $ 195 millones, lo que representa menos del 5% del total de fondos gastados
la disponibilidad de alimentos, la superpoblación (hacinamiento), las condiciones de luz y
en la investigación P53. SIRT1 y homólogos es el único gen con más de $ 100 millones gastados
temperatura, y la irradiación o el estrés oxidativo endógeno. Los mediadores actúan
en analizar su papel en el envejecimiento, con poco menos del 14% de los fondos gastados en
proyectos no relacionados con el envejecimiento.
www.landesbioscience.com Ciclo celular 1071
Tabla 2. Resumen de los datos de financiación y citas disponibles (continuación)
Proceso
Gene
Fondos
Citación
F/C
F / TF
AF
AF / TF **
YFC
s
Celular
TP53 o
respuesta
P53 o
a
$ 4027210538
68834
$ 58506
46,97
$ 195599425
4,86%
%
19
YFC
FC-
A
A
198
79
A
32
8
10
5
11
0
36
10
38
12
18
0
27
15
29
11
7
Dmp53
estrés
MAPK14
$ 458530482
1706
$ 268775
5.35
$ 23968444
5,23%
%
MAPK8
$ 424571226
1196
$ 354993
4,95
$ 274749561
4128
$ 66558
sod-1
SOD2 o
$ 22578844
5,32%
$ 203094775
1374
$ 147813
2,37
$ 46503534
10438
$ 12601
1,53
16,93
%
$ 28305859
%
$ 131529936
13,94
%
$ 13032831
9,91%
%
SIRT1 o
$ 116967665
3052
$ 38325
sir2 o
1,36
200
6
200
0
%
sod-2
CDKN1A
3,20
200
1
%
SOD1 o
200
197
0
198
5
197
5
198
3
199
5
199
3
$ 101117219
%
86,45
%
19
3
199
84
9
dSir2
MAPK1 o
$ 103268829
11237
$ 9190
HDAC6
1,20
$ 8223868
7,96%
%
mpk1
$ 101832683
474
$ 214837
1,19
$ 32669688
252
$ 129642
0,38
PS
0,00%
$ 31533278
802
$ 39318
0,37
19
3
200
99
$ 368385
1,13%
%
HDAC2
199
2
%
MAPK9
198
19
12
7
14
4
6
-
94
PS
0,00%
19
200
%
RXRA
$ 30032747
356
$ 84362
0,35
97
$ 1848693
6,16%
199
%
WNT5A
$ 27790400
862
$ 32239
0,32
$ 27250742
1372
$ 19862
0,32
PS
0,00%
199
$ 2505572
9,19%
19
$ 17683286
88
$ 200946
0,21
GADD45A
$ 12777259
482
$ 26509
0,15
$ 1216021
6,88%
199
$ 7537188
69
$ 109235
0,09
$ 1296966
FOXA3 o
$ 5315519
119
$ 44668
0,06
10.15
199
%
$ 2062285
%
27,36
18
7
31
15
0
199
5
-
PS
0,00%
199
5
19
%
%
HNF3G o
19
1
%
GADD45G
200
80
%
19
1
3
%
MAPK10
201
2
%
GSK3 o sgg
1
201
98
19
dieciséis
4
9
13
12
21
9
11
5
36
13
18
1
34
22
18
9
24
12
19
19
12
3
19
5
10
1
0
199
90
9
TCF3G
MAPK12
$ 1438384
68
$ 21153
0,02
PS
0,00%
%
SIRT7
$ 1766
51
$ 35
0,00
$ 6035785952
106960
$ 56430
$ 821029426
23778
$ 34529
-
2
$ 1766
100%
%
Estrés total
199
200
200
0
$ 448629712
7,43%
$ 68845232
8,39%
5
Respuesta
Similar a la insulina
mi
MTOR o
9.58
%
COLINA
197
198
5
8
señalización
PPARG
$ 213853403
10059
$ 21260
2,49
$ 15193855
7,10%
%
AKT1 o
$ 121140702
5408
$ 22400
akt-1
1,41
$ 74581825
750
$ 99442
0,87
$ 7246805
5,98%
$ 71265752
875
$ 81447
akt-2
0,83
$ 1120366
1,50%
$ 27790400
356
$ 78063
0,32
$ 2598915
3,65%
$ 24234263
310
$ 78175
0,28
$ 1848693
6,65%
$ 986700
4,07%
%
SHC1
$ 16912072
898
$ 18833
0,20
$ 5844910
106
$ 55141
0,07
$ 1238936
7,33%
$ 2120564
150
$ 14137
0,02
PS
0,00%
$ 608042
818
$ 743
o
0,01
200
2
199
PS
0,00%
PS
0,00%
201
1
19
200
199
200
199
5
%
9
2
1
%
EIF4EBP1
199
2
%
GSK3A
19
99
%
HDAC9
199
9
87
%
HDAC5
199
3
%
RXRA
19
4
77
%
AKT2 o
199
3
%
PPARA
199
19
94
2
199
7
200
2
201
dieciséis
18
17
12
3
200
6
d4EBP
Total
$ 1379381359
43508
$ 31704
$ 99079502
7,18%
Insulina
Estímulo
Ciclo celular 1072 Volumen 13 Edición 7
Tabla 2. Resumen de los datos de financiación y citas disponibles ( continuado)
Proceso
Gene
Fondos
Citación
F/C
AF
F / TF
AF / TF **
YFC
s
Regulación
MTOR o
n de
$ 821029426
23778
$ 34529
9.58
$ 68845232
8,39%
%
COLINA
197
YFC
FC-
A
A
198
5
A
36
13
34
22
20
2
20
10
16
15
16
6
17
12
8
traducción
norte
AKT1 o
$ 121140702
5408
$ 22400
1,41
akt-1
$ 7246805
5,98%
%
MAPK1
$ 96943128
11067
$ 8760
$ 69771228
2392
$ 29169
1,13
$ 8223868
8,48%
$ 44532289
298
$ 149437
0,81
$ 3935384
5,64%
0,52
$3998998
970
$4123
0,00%
PS
$911650
22.80
%
EIF4EBP1
$608042
818
$743
%
0,01
or
199
199
3
200
1
201
5
0,05
EIF4G
199
1
%
EIF4G1 or
199
9
1
%
PTK2B
199
77
%
EIF4E
19
$-
0.00%
%
199
0
200
5
1
19
200
94
6
d4EBP
Total
$1158023813
44731
$25889
$89162939
7.70%
$8573191124
195199
$43920
$636872153
7.43%
Reg. of
Translati
on
Total
F/C, funding per citation; F/TF, funding for a specific gene as percentage of total funding; AF, funding for projects with the specific gene name and “aging” in the grant application; YFC, year of first citation;
YFCA, year of first citation with “aging” in the abstract; FC-A, the time between first citation of the gene and citation with “aging”; A-T, the time between 2013 and the time of the first citation of the gene with
“aging” in the abstract.
senescence (replicative or stress-induced) of dividing cells or
either as tissue-specific regulators of effector genes or directly excessive elimination of postmitotic cells is a pleiotropic side controlling protein activity or lifetime.
Mediators also interact effect of aging.
among themselves, stimulating or inhibiting one another’s
activity.
How do all these new developments in the new science of
aging and discovery of genes that drastically alter longevity fit in
(3) “Effectors” are stress-resistance genes, including heat with classical evolutionary theories? Which one is standing the shock proteins, antioxidants, protein
and DNA damage repair test of time and new developments in the field of aging? At this proteins, proteasome components, calpains, autophagy proteins, point in
time it appears that each of them is holding bits of truth, innate immunity, detoxification of xenobiotics, and metabolic and each of them is explaining the evolution
and mechanism of regulators. Overexpression of these genes is usually correlated aging
using
dualistic
principles (adaptive/nonadaptive,
with extended lifespan. Often, the effectors act in additive molecular/organismic, etc.). There is a newer theory proposed manner, becoming activated by distinct
“mediators” and that offers an integrated theory of aging that helps us to better extending lifespan under stress conditions. However, a number grasp similarity
rather than differences among all these processes, of “mediators” suppress “effectors” activity.
the fractal theory of aging. 1
38
The fractal theory is based, first, on
(4) Housekeeping genes. These act ubiquitously at every stage the multilevel nature and complexity of aging, as well as of life and are responsible for
supporting cellular structure, self-similarity of those levels. Another important property of a respiration, synthesis of amino acids, lipids, nucleotides, etc. fractal is a
combination of stochastic and regular traits. The Mutations in these genes are either lethal or result in pathologies. fractal principle of aging manifests in a
combination of random Under stress conditions, some of the housekeeping genes are (i.e., aging rates) and regular (i.e., sequence of geriatric changes)
temporarily repressed by “mediators”, which allows saving energy traits. Thus, according to this theory, aging can be defined as an and resources for “effectors”
and extending lifespan.
age-dependent fractal increase in the number of deviations from
(5) Genes involved in mitochondrial function. These are homeostasis at the molecular, subcellular, cellular, tissue, and components of electron transport chain,
Krebs cycle, uncoupling systemic levels. Actually, what would be highly desirable at this proteins, clk-1 gene in nematodes. These genes regulate energy point in
time is a unified theory of aging that would offer metabolism, the level of free radicals, and also apoptosis.
experimentally testable predictions. If we are able to
(6) Genes regulating cellular senescence and apoptosis (p53, mathematically describe the aging for one (e.g., cellular) level or p21, p16, pRB). These genes
are responsible for cancer one biological trait on a small interval of time, this model could prevention, cell cycle regulation, and elimination of extra or be
extrapolated to predict the aging at all other levels of malignant cells during early ontogenesis and maturity. Cellular organization of life, including individual lifespan.
Substituting
the model parameters with experimental measurements could existence of genetics “longevity program”. As a rule, genes, lead to finding of biomarkers of aging
rate and efficiency of anti regulators of the longevity program, which suppress mild stress aging interventions.
response as well as mutations that make some of those pathways
Our pathway analysis shows that most of the gerontogenes less efficient, provide life-extension benefits. Mild are members of the stress
response pathways and confirms the
www.landesbioscience.com Cell Cycle 1073
overexpression of effector longevity genes involved in stress response to DNA,
No potential conflicts of interest were disclosed
protein, or other cellular damages (e.g., Hsps, Sod, GADD45, ATGs) prolongs
lifespan. While moderate stress induces “longevity program” by stimulating
Acknowledgments
expression of life assurance genes and promoting prevention or elimination of
We would like to thank the editorial team and the reviewers
errors, chronic or acute stress exposure exhausts the defense mechanisms and
for their valuable advice and comments pertaining to the content of this
therefore accelerates aging. Pro-aging and anti-aging gene-determined
manuscript and Brian Kennedy, Jan Vijg, Yousin Suh, Viktoria Lunyak, Mark
processes exist on all levels of the organismal system—from molecules to
Tatar, and Charles Cantor for productive discussions on the genetics and
systems (metabolic, endocrine, immune, inter-cellular communication). Their
epigenetics of aging and longevity. We would like to thank the UMA Foundation
multi level organization, the interpenetration of levels, a combination of regular
for their help in preparation of this manuscript. The work was supported by Grant
and stochastic elements is what makes the process of aging a fractal process.
of RFBR 14-04-01596 and Grant of President of Russian Federation
MD-1090.2014.4.
Disclosure of Potential Conflicts of Interest
aging: “that which does not kill us makes us stronger”. Cell Metab
References
1. Weismann A. Über die Dauer des Lebens. G. Fisher: 1882.
30. Barzilai N, Huffman DM, Muzumdar RH, Bartke A. The critical role of
2008; 7:200-3; PMID:18316025; http://
metabolic pathways in aging. Diabetes 2012; 61:1315-22;
dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2008.01.001
PMID:22618766;
18. Cornelius C, Perrotta R, Graziano A, Calabrese EJ, Calabrese V. Stress
2. Weismann A. Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems. C
responses, vitagenes and hormesis as critical determinants in aging
larendon Press: Oxford, 1889. 3. Weismann A.
Über Leben und Tod. Verlag von Gustav Fisher, Jena, Germany.
http://dx.doi.org/10.2337/db11-1300
31. Kim SK. Common aging pathways in worms, flies, mice and humans. J
and longevity: Mitochondria as a “chi”. Immun Ageing 2013; 10:15;
Exp Biol 2007; 210:1607- 12;
PMID:23618527; http://dx.doi.
PMID:17449826; http://dx.doi.org/10.1242/
jeb.004887
Jena, Gustav Fischer: 1892.
org/10.1186/1742-4933-10-15
4. Medawar PB. Old age and natural death. Modern Quarterly
32. Cheng CL, Gao TQ, Wang Z, Li DD. Role of insulin/ insulin-like growth
19. Rattan SI. Hormesis in aging. Ageing Res Rev 2008; 7:63-78;
1946; 1:30-56
PMID:17964227;
5. Medawar PB. An Unsolved Problem of Biology . H.K.Lewis: London, 1952.
6. Williams GC. Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence.
Evolution 1957; 11:398-411; http://dx.doi.org/10.2307/2406060
7. Gavrilov LA, Gavrilova NS. Evolutionary theories of aging and
longevity. ScientificWorldJournal 2002; 2:339-56;
20. Moskalev A. Radiation-induced lifespan alteration of Drosophila lines
with genotype differences. Biogerontology
http://dx.doi.org/10.1007/s10522-007-9090-x
34. Parrella E, Longo VD. Insulin/IGF-I and related signaling pathways
regulate aging in nondividing cells: from
radioadaptive response in Drosophila melanogaster flies with different
redox perspectives. J Med Life 2011; 4:346-51; PMID:22514565
Cervera P, Le Bouc Y. IGF-1 receptor regulates lifespan and
org/10.1098/rstb.2010.0298
resistance to oxidative stress in mice. Nature 2003; 421:182- 7;
PMID:12483226; http://dx.doi.org/10.1038/
328:321-6; PMID:20395504; http://dx.doi.
nature01298
org/10.1126/science.1172539
38. Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker
26. Kenyon CJ. The genetics of ageing. Nature 2010; 464:504-12;
H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L. Extension of lifespan by loss
PMID:20336132; http://dx.doi.
of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein. Science
org/10.1038/nature08980
2001; 292:104-6; PMID:11292874; http://dx.doi.
27. Partridge L. The new biology of ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol
org/10.1126/science.1057991
Sci 2010; 365:147-54;
PMID:20008392; http://dx.doi.org/10.1098/
39. Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements
M, Ramadani F, Okkenhaug K, Schuster E, Blanc E, et al. Evidence
rstb.2009.0222
for lifespan extension and delayed age-related biomarkers in insulin
28. Moskalev AA. [Prospective trends in genetics of aging and longevity].
promotes C. elegans longevity at cold temperatures via a thermosensitive
16. Gaman L, Stoian I, Atanasiu V. Can ageing be slowed?: Hormetic and
http://dx.doi.
yeast to humans. Science 2010;
PMID:15734679; http://dx.doi.org/10.1016/j.
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.01.020
dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1000452
37. Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC,
25. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy lifespan--from
connection? Cell 2005; 120:461-72;
152:806-17; PMID:23415228;
Genet 2009; 5:e1000452; PMID:19360094; http://
Trans R Soc Lond B Biol Sci 2011; 366:6-8; PMID:21115524;
Caenorhabditis elegans. Genetics 1996; 143:1207- 18;
TRP channel. Cell 2013;
nematodes with extraordinary longevity and stress resistance. PLoS
PMID:23746838; http://dx.doi.
24. Partridge L, Thornton J, Bates G. The new science of ageing. Philos
http://dx.doi.org/10.1038/ nrg1706
15. Xiao R, Zhang B, Dong Y, Gong J, Xu T, Liu J, Xu XZ. A genetic program
feedback between transcriptional and kinase suppression in
The hallmarks of aging. Cell 2013; 153:1194-217;
org/10.1016/j.cell.2013.05.039
ageing. Nat Rev Genet 2005; 6:866- 72; PMID:16304601;
cell.2005.01.026
org/10.1073/pnas.0705467105
36. Tazearslan C, Ayyadevara S, Bharill P, Shmookler Reis RJ. Positive
23. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G.
4; PMID:7638227; http://dx.doi.org/10.1073/
14. Partridge L, Gems D, Withers DJ. Sex and death: what is the
PMID:18316725; http://dx.doi.
http://dx.doi.org/10.1007/s10522-010-9311-6
11. Lithgow GJ, White TM, Melov S, Johnson TE. Thermotolerance and
PMID:8807294
in centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:3438-42;
12:211-26; PMID:21153055;
org/10.1038/35041700
resistance to UV stress in
P. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations
overexpression in the nervous system. Biogerontology 2011;
10. Guarente L, Kenyon C. Genetic pathways that regulate ageing in model
13. Murakami S, Johnson TE. A genetic pathway conferring life extension and
brain.
35. Suh Y, Atzmon G, Cho MO, Hwang D, Liu B, Leahy DJ, Barzilai N, Cohen
Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45
org/10.1038/270301a0
12. Longo VD, Mitteldorf J, Skulachev VP. Programmed and altruistic
mammalian
PMID:20098959; http://dx.doi.org/10.1100/
22. Plyusnina EN, Shaposhnikov MV, Moskalev AA. Increase of
http://dx.doi.
pnas.92.16.7540
the
mechanisms. Biogerontology 2011; 12:253-63;
s10522-011-9320-0
org/10.1007/s12041-008-0059-6
9. Kirkwood TB. Evolution of ageing. Nature 1977; 270:301-4;
thermal stress. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7540-
to
ScientificWorldJournal 2010; 10:161-77;
PMID:21234801; http://dx.doi.org/10.1007/
http://dx.doi.
extended lifespan conferred by single-gene mutations and induced by
yeast
genetic backgrounds: the role of cellular stress-resistance
tsw.2010.8
Darwin. J Genet 2008; 87:363-71;
organisms. Nature 2000; 408:255-62; PMID:11089983; http://dx.doi.
http://dx.doi.org/10.4161/
cc.7.21.7012
21. Moskalev AA, Plyusnina EN, Shaposhnikov MV. Radiation hormesis and
8. Rose MR, Burke MK, Shahrestani P, Mueller LD. Evolution of ageing since
17. Gems D, Partridge L. Stress-response hormesis and
33. Bartke A. Insulin and aging. Cell Cycle 2008; 7:3338- 43;
PMID:18948730;
2007; 8:499-504; PMID:17380421;
org/10.1100/tsw.2002.96
PMID:593350;
11:1891-5; PMID:15800976
org/10.1016/j.arr.2007.03.002
PMID:12806021; http://dx.doi.
PMID:19147926;
factor 1 signaling pathway in longevity. World J Gastroenterol 2005;
http://dx.doi.
29.
Adv Gerontol 2009; 22:92-103;
receptor substrate 1 null mice. FASEB J 2008; 22:807-18;
PMID:19827680
PMID:17928362; http://dx.doi.
Zhavoronkov A, Smit-McBride Z, Guinan KJ, Litovchenko M, Moskalev
A. Potential therapeutic approaches
for
modulating
expression
and
org/10.1096/fj.07-9261com
40. Taguchi A, Wartschow LM, White MF. Brain IRS2 signaling
accumulation of defective lamin A in laminopathies and age-related
coordinates lifespan and nutrient
diseases. J Mol Med (Berl) 2012; 90:1361-89; PMID:23090008;
homeostasis. Science 2007; 317:369- 72;
http://dx.doi.
PMID:17641201; http://dx.doi.org/10.1126/
org/10.1007/s00109-012-0962-4
science.1142179
1074 Cell Cycle Volume 13 Issue 7
41. Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ. Remarkable
56. Nogalska A, Pankiewicz A, Goyke E, Swierczynski J. The age-related
dx.doi.org/10.3389/fphys.2012.00263
longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants.
inverse relationship between ob and
Aging Cell 2008; 7:13-22; PMID:17996009; http://dx.doi.
lipogenic enzymes genes expression in rat white adipose
Mech Ageing Dev 2007; 128:412- 4; PMID:17452047;
tissue. Exp Gerontol 2003; 38:415- 22; PMID:12670628;
http://dx.doi.org/10.1016/j.
org/10.1111/j.1474-9726.2007.00348.x
http://dx.doi.org/10.1016/
mad.2007.03.002
S0531-5565(02)00210-3
42. Narasimhan SD, Yen K, Tissenbaum HA. Converging pathways in
lifespan regulation. Curr Biol 2009; 19:R657-66; PMID:19674551;
71. Hipkiss AR. On why decreasing protein synthesis can increase lifespan.
72. Rodriguez KA, Gaczynska M, Osmulski PA. Molecular mechanisms of
57. Gentili C, Morelli S, de Boland AR. PTH and phospholipase A2 in the
http://
proteasome plasticity in aging. Mech Ageing Dev 2010; 131:144-55;
aging process of intestinal cells. J Cell Biochem 2004; 93:312- 26;
PMID:20080121; http://dx.doi.org/10.1016/j. mad.2010.01.002
dx.doi.org/10.1016/j.cub.2009.06.013
PMID:15368358; http://dx.doi.org/10.1002/
43. Puig O, Tjian R. Transcriptional feedback control of insulin receptor
PMID:16230533; http://dx.doi. org/10.1101/gad.1340505
73. Cuervo AM. Autophagy and aging: keeping that old broom working.
jcb.20158
by dFOXO/FOXO1. Genes Dev 2005; 19:2435-46;
Trends Genet 2008; 24:604- 12; PMID:18992957;
58. Utsuyama M, Wakikawa A, Tamura T, Nariuchi H, Hirokawa K.
http://dx.doi.org/10.1016/j.
Impairment of signal transduction in T cells from old mice. Mech
Ageing Dev 1997; 93:131- 44; PMID:9089578;
44. Hanson RW, Hakimi P. Born to run; the story of the PEPCK-Cmus
tig.2008.10.002
74. Tonoki A, Kuranaga E, Tomioka T, Hamazaki J, Murata
mouse. Biochimie 2008; 90:838- 42; PMID:18394430;
http://dx.doi.org/10.1016/
S, Tanaka K, Miura M. Genetic evidence linking age-dependent
http://dx.doi.org/10.1016/j.
S0047-6374(96)01837-4
attenuation of the 26S proteasome with the aging process. Mol Cell
biochi.2008.03.009
59. Lee SH, Lee SK, Paik D, Min KJ. Overexpression of fatty-acid- β - oxidation-related
lifespan of Drosophila melanogaster. Oxid Med Cell Longev
PMID:19394247; http://dx.doi. org/10.1016/j.tem.2008.12.005
2012;
2012:854502;
PMID:22997544;
http://dx.doi.org/10.1155/2012/854502
46. Moskalev A, Plyusnina E, Shaposhnikov M, Shilova L, Kazachenok A,
Zhavoronkov A. The role of
extends the
genes
45. Tower J. Hsps and aging. Trends Endocrinol Metab 2009; 20:216-22;
60. Atzmon G, Rincon M, Schechter CB, Shuldiner AR, Lipton RB,
D-GADD45 in oxidative, thermal and genotoxic stress resistance. Cell
Bergman A, Barzilai N. Lipoprotein genotype and conserved
Cycle 2012; 11:4222-41;
pathway for exceptional longevity in humans. PLoS Biol 2006;
PMID:23095639; http://dx.doi.org/10.4161/ cc.22545
4:e113; PMID:16602826; http://dx.doi.org/10.1371/
47. Moskalev AA, Smit-McBride Z, Shaposhnikov MV, Plyusnina EN,
journal.pbio.0040113
Zhavoronkov A, Budovsky A, Tacutu
R, Fraifeld VE. Gadd45 proteins: relevance to aging, longevity and
61. Bonomini F, Filippini F, Hayek T, Aviram M, Keidar S, Rodella LF,
age-related pathologies. Ageing Res Rev 2012; 11:51-66;
Coleman R, Rezzani R. Apolipoprotein E and its role in aging and
PMID:21986581; http://dx.doi. org/10.1016/j.arr.2011.09.003
survival. Exp Gerontol 2010; 45:149-57; PMID:19941948;
http://dx.doi.
org/10.1016/j.exger.2009.11.006
48. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P,
McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi
62. Muffat J, Walker DW, Apolipoprotein D. Apolipoprotein D: an overview of
M, Kawaguchi H, et al. Suppression of aging in mice by the
its role in aging and age-related diseases. Cell Cycle 2010; 9:269- 73;
hormone Klotho. Science 2005; 309:1829-33; PMID:16123266;
PMID:20023409; http://dx.doi.org/10.4161/
http://dx.doi.
cc.9.2.10433
org/10.1126/science.1112766
49. Broughton SJ, Piper MD, Ikeya T, Bass TM, Jacobson J, Driege Y,
63. Muffat J, Walker DW, Benzer S, Human Apo D. Human ApoD, an
Martinez P, Hafen E, Withers DJ, Leevers SJ, et al. Longer lifespan,
apolipoprotein up-regulated in neurodegenerative diseases, extends
altered metabolism, and stress resistance in Drosophila from ablation of
lifespan and increases stress resistance in Drosophila. Proc Natl Acad
cells making insulin-like ligands. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;
Sci U S A 2008; 105:7088-93; PMID:18458334;
102:3105-10; PMID:15708981; http://dx.doi.
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0800896105
org/10.1073/pnas.0405775102
50. Atzmon G, Pollin TI, Crandall J, Tanner K, Schechter CB, Scherer PE,
Rincon M, Siegel G, Katz M, Lipton RB, et al. Adiponectin levels and
64.
Walker DW, Muffat J, Rundel C, Benzer S. Overexpression of a
Drosophila homolog of apolipoprotein D leads to increased stress
resistance and extended lifespan. Curr Biol 2006; 16:674-
genotype: a potential regulator of lifespan in humans. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 2008; 63:447-53; PMID:18511746; http://
9; PMID:16581512; http://dx.doi.org/10.1016/j.
cub.2006.01.057
dx.doi.org/10.1093/gerona/63.5.447
51. Naito M, Fujikura J, Ebihara K, Miyanaga F, Yokoi H, Kusakabe T,
Yamamoto Y, Son C, Mukoyama M, Hosoda K, et al. Therapeutic
impact of leptin on diabetes, diabetic complications, and longevity
in insulin-deficient diabetic mice. Diabetes 2011;
65. Virtue S, Vidal-Puig A. It’s not how fat you are, it’s what you do with it that
counts. PLoS Biol 2008; 6:e237; PMID:18816166;
http://dx.doi.org/10.1371/
journal.pbio.0060237
66. Greer EL, Banko MR, Brunet A. AMP-activated protein kinase and FoxO
transcription factors in dietary restriction-induced longevity. Ann N Y
60:2265-73; PMID:21810600; http://dx.doi.
Acad Sci 2009; 1170:688-92; PMID:19686213; http://
org/10.2337/db10-1795
52. Albarran-Zeckler RG, Sun Y, Smith RG. Physiological roles revealed by
dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.2009.04019.x 67.
ghrelin and ghrelin receptor deficient mice. Peptides 2011; 32:2229-35;
Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM,
PMID:21781995; http://dx.doi.org/10.1016/j.peptides.2011.07.003
Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, et al. Rapamycin
fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature
53. Gharibeh MY, Al Tawallbeh GM, Abboud MM, Radaideh A, Alhader AA,
2009; 460:392-5; PMID:19587680
Khabour OF. Correlation of plasma resistin with obesity and insulin
resistance in type 2 diabetic patients. Diabetes Metab 2010; 36:443-9;
PMID:20739208; http://dx.doi.
org/10.1016/j.diabet.2010.05.003
2012; 23:488-95;
PMID:22633959; http://dx.doi.org/10.1016/j.
tem.2012.04.006
55. Argmann C, Dobrin R, Heikkinen S, Auburtin A, Pouilly
L, Cock TA, Koutnikova H, Zhu J, Schadt EE, Auwerx J. Ppargamma2
is a key driver of longevity in the mouse. PLoS Genet 2009;
5:e1000752;
PMID:19997628; http://dx.doi.org/10.1371/journal.
pgen.1000752
2009; 29:1095-106; PMID:19075009; http://dx.doi.
org/10.1128/MCB.01227-08
75. Simonsen A, Cumming RC, Brech A, Isakson P, Schubert DR, Finley KD.
Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances
longevity and oxidant resistance in adult Drosophila.
Autophagy 2008; 4:176-84; PMID:18059160 76. Carrano AC,
Liu Z, Dillin A, Hunter T. A conserved
ubiquitination pathway determines longevity in response to diet restriction.
Nature 2009; 460:396-9; PMID:19553937
77. Li W, Gao B, Lee SM, Bennett K, Fang D. RLE-1, an E3 ubiquitin ligase,
regulates C. elegans aging by catalyzing DAF-16 polyubiquitination.
Dev Cell 2007; 12:235-46; PMID:17276341; http://dx.doi.
org/10.1016/j.devcel.2006.12.002
78. Morrow G, Samson M, Michaud S, Tanguay RM. Overexpression of the
small mitochondrial Hsp22 extends Drosophila lifespan and increases
resistance to oxidative stress. FASEB J 2004; 18:598-9;
PMID:14734639
79. Luce K, Osiewacz HD. Increasing organismal healthspan by enhancing
mitochondrial protein quality control. Nat Cell Biol 2009; 11:852-8;
PMID:19543272; http://dx.doi.org/10.1038/ ncb1893
80. Wolfson M, Budovsky A, Tacutu R, Fraifeld V. The signaling hubs at the
crossroad of longevity and age related disease networks. Int J
Biochem Cell Biol 2009; 41:516-20; PMID:18793745; http://dx.doi.
org/10.1016/j.biocel.2008.08.026
81. Brack AS, Conboy MJ, Roy S, Lee M, Kuo CJ, Keller C, Rando TA.
Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and
increases fibrosis. Science 2007; 317:807-10; PMID:17690295; http://
dx.doi.org/10.1126/science.1144090
82. Loram J, Bodnar A. Age-related changes in gene expression in
tissues of the sea urchin
Strongylocentrotus purpuratus. Mech Ageing Dev 2012;
133:338-47; PMID:22475988; http://dx.doi.
org/10.1016/j.mad.2012.03.012
83. DeNicola GM, Tuveson DA. RAS in cellular transformation and
senescence. Eur J Cancer 2009; 45(Suppl 1):211-6;
PMID:19775620; http://dx.doi.
org/10.1016/S0959-8049(09)70036-X
84. Vrailas-Mortimer A, del Rivero T, Mukherjee S, Nag S, Gaitanidis A, Kadas
D, Consoulas C, Duttaroy A, Sanyal S. A muscle-specific p38
MAPK/Mef2/ MnSOD pathway regulates stress, motor function,
68. Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI,
Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F, et al. Ribosomal
and lifespan in Drosophila. Dev Cell 2011; 21:783- 95;
protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian lifespan. Science
PMID:22014527;
2009; 326:140-4; PMID:19797661; http://dx.doi.
devcel.2011.09.002
54. Schiff M, Bénit P, Jacobs HT, Vockley J, Rustin P. Therapies in
inborn errors of oxidative metabolism. Trends Endocrinol Metab
Biol
org/10.1126/science.1177221
69. Panowski SH, Wolff S, Aguilaniu H, Durieux J, Dillin A. PHA-4/Foxa
mediates diet-restriction induced
http://dx.doi.org/10.1016/j.
85. King AM, Van der Put E, Blomberg BB, Riley RL. Accelerated
Notch-dependent degradation of E47 proteins in aged B cell precursors
is associated with increased ERK MAPK activation. J Immunol 2007;
178:3521-9; PMID:17339447
longevity of C. elegans. Nature 2007; 447:550-5;
PMID:17476212; http://dx.doi.
org/10.1038/nature05837
70. Brown MK, Naidoo N. The endoplasmic reticulum stress response in
86. Wang MC, Bohmann D, Jasper H. JNK signaling confers
tolerance to oxidative stress and extends lifespan in
Drosophila. Dev Cell 2003; 5:811- 6; PMID:14602080;
aging and age-related diseases. Front Physiol 2012; 3:263;
http://dx.doi.org/10.1016/
PMID:22934019; http://
S1534-5807(03)00323-X
www.landesbioscience.com Cell Cycle 1075
87. Kim YM, Seo YH, Park CB, Yoon SH, Yoon G. Roles of GSK3 in
metabolic shift toward abnormal
anabolism in cell senescence. Ann N Y Acad Sci 2010;
1201:65-71; PMID:20649541; http://dx.doi.
Pandolfi PP, Lanfrancone L, Pelicci PG. The p66shc adaptor protein
org/10.1111/j.1749-6632.2010.05617.x
controls oxidative stress response and lifespan in mammals. Nature
88. Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P,
1999; 402:309-13;
PMID:10580504; http://dx.doi.org/10.1038/46311 89.
Circulating inflamma-miRs in aging and age-related diseases. Front
102. Anisimov VN, Bartke A, Barzilai N, Batin MA, Blagosklonny MV,
Lapointe J, Hekimi S. Early mitochondrial dysfunction in
Brown-Borg H, Budovskaya Y, Campisi J, Friguet B, Fraifeld V, et al.
long-lived Mclk1+/- mice. J Biol Chem 2008; 283:26217-27; PMID:18635541;
The second international conference “genetics of aging and longevity”.
http://
Aging (Albany NY) 2012; 4:305-17;
Rejuvenation of gene expression pattern of aged human skin by
broadband light treatment: a pilot study. J Invest Dermatol 2013;
PMID:22661237
90. Caldeira da Silva CC, Cerqueira FM, Barbosa LF, Medeiros MH,
Kowaltowski AJ. Mild mitochondrial uncoupling in mice affects energy
metabolism, redox balance and longevity. Aging Cell 2008; 7:552-60;
103. Barbot W, Dupressoir A, Lazar V, Heidmann T. Epigenetic regulation of
an IAP retrotransposon in the aging mouse: progressive demethylation
and
PMID:18505478; http://dx.doi.
de-silencing of the element by its repetitive induction. Nucleic Acids
org/10.1111/j.1474-9726.2008.00407.x
91. Messina A, Reina S, Guarino F, De Pinto V. VDAC isoforms in
mammals. Biochim Biophys Acta 2012; 1818:1466-76;
92. Tullet JM, Hertweck M, An JH, Baker J, Hwang JY, Liu
S, Oliveira RP, Baumeister R, Blackwell TK. Direct inhibition of the
Martindale JL, De S, Wood WH, Becker KG, et al. SAL-RNAs:
PMID:12034823; http://dx.doi.org/10.1093/
Senescence-associated long non-coding RNAs. Aging Cell 2013;
nar/30.11.2365
http://dx.doi. org/10.1111/acel.12115
118. Halaschek-Wiener J, Khattra JS, McKay S, Pouzyrev A, Stott JM, Yang
syndrome fibroblasts. FASEB J 2000; 14:1715-24;
GS, Holt RA, Jones SJ, Marra MA, Brooks-Wilson AR, et al. Analysis of
PMID:10973920; http://dx.doi.org/10.1096/fj.99-0926com
long lived C. elegans daf-2 mutants using serial analysis
longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C.
of gene expression. Genome Res 2005; 15:603- 15; PMID:15837805;
105. Swisshelm K, Disteche CM, Thorvaldsen J, Nelson A, Salk D.
elegans. Cell 2008; 132:1025-38; PMID:18358814; http://dx.doi.
http://dx.doi.org/10.1101/
Age-related increase in methylation of
ribosomal genes and inactivation of chromosome specific rRNA gene
org/10.1016/j.cell.2008.01.030
JNK/FOXO-mediated
neuronal
expression of fly homologue of peroxiredoxin II reduces oxidative stress
284:29454-61;
Peroxiredoxin 5 confers protection against oxidative stress and
apoptosis and
also
2009; 419:437-45; PMID:19128239; http://dx.doi.
org/10.1042/BJ20082003
95. Hu D, Cao P, Thiels E, Chu CT, Wu GY, Oury TD, Klann E. Hippocampal
long-term potentiation, memory, and longevity in mice that overexpress
mitochondrial superoxide dismutase. Neurobiol Learn Mem
PMID:17129739;
http://dx.doi.org/10.1016/j.nlm.2006.10.003
96. Phillips JP, Parkes TL, Hilliker AJ. Targeted neuronal gene expression and
longevity in Drosophila. Exp Gerontol
35:1157-64;
org/10.1371/journal.pgen.0040024
PMID:11113599;
http://dx.doi.org/10.1016/S0531-5565(00)00117-0
97. Dai DF, Santana LF, Vermulst M, Tomazela DM, Emond MJ,
MacCoss MJ, Gollahon K, Martin GM, Loeb LA, Ladiges WC, et al.
Overexpression of catalase targeted to mitochondria attenuates
murine cardiac aging. Circulation 2009; 119:2789- 97;
PMID:19451351; http://dx.doi.org/10.1161/
elegans by heat shock factor and molecular chaperones. Mol Biol
http://dx.doi.
Cell 2004; 15:657- 64; PMID:14668486; http://dx.doi.org/10.1091/
org/10.1016/S0092-8674(03)00401-X
control of the
DNA
methyltransferases
is
altered
in
aging
and
98. Bennett-Baker PE, Wilkowski J, Burke DT. Age associated activation of
epigenetically repressed genes in the mouse. Genetics 2003;
165:2055-62;
PMID:14704185
99. Salpea P, Russanova VR, Hirai TH, Sourlingas TG, Sekeri-Pataryas KE,
Romero R, Epstein J, Howard BH. Postnatal development- and
age-related changes in DNA-methylation patterns in the human
genome. Nucleic Acids Res 2012; 40:6477-94; PMID:22495928;
http://dx.doi.org/10.1093/nar/ gks312
mbc.E03-07-0532
121. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz
L, Müller F. Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C.
neoplastically-transformed human fibroblasts. Mol Cell Biochem 2003;
elegans. Nature 2003;
252:33-43; PMID:14577574;
PMID:14668850; http://dx.doi.
http://dx.doi.org/10.1023/A:1025548623524
108. Marton O, Koltai E, Nyakas C, Bakonyi T, Zenteno Savin T, Kumagai
426:620;
org/10.1038/426620a
122. Hertweck M, Göbel C, Baumeister R. C. elegans SGK-1 is the
S, Goto S, Radak Z. Aging and exercise affect the level of protein
critical component in the Akt/PKB kinase complex to control stress
acetylation and SIRT1 activity in cerebellum of male rats. Biogerontology
response and lifespan. Dev Cell
2010; 11:679-86;
2004; 6:577-88; PMID:15068796; http://
PMID:20467811;
http://dx.doi.org/10.1007/s10522-010-9279-2
109. Jung JW, Lee S, Seo MS, Park SB, Kurtz A, Kang SK, Kang KS. Histone
dx.doi.org/10.1016/S1534-5807(04)00095-4
123. Rizki G, Iwata TN, Li J, Riedel CG, Picard CL, Jan M, Murphy CT, Lee
SS. The evolutionarily conserved longevity determinants HCF-1 and
deacetylase controls adult stem cell aging by balancing the expression
SIR-2.1/SIRT1 collaborate to regulate DAF-16/FOXO. PLoS Genet
of polycomb genes and jumonji domain containing 3. Cell Mol Life Sci
2011; 7:e1002235; PMID:21909281; http://dx.doi.
org/10.1371/journal.pgen.1002235
2010; 67:1165-76; PMID:20049504; http://dx.doi.
org/10.1007/s00018-009-0242-9
110. Nijwening JH, Geutjes EJ, Bernards R, Beijersbergen RL. The
CIRCULATIONAHA.108.822403
120. Morley JF, Morimoto RI. Regulation of longevity in Caenorhabditis
cellular senescence. Cell 2003; 113:703-16; PMID:12809602;
107. Casillas MA Jr., Lopatina N, Andrews LG, Tollefsbol TO. Transcriptional
promotes longevity in Drosophila. Biochem J
2000;
elegans. PLoS Genet 2008; 4:e24; PMID:18282106; http://dx.doi.
heterochromatin formation and silencing of E2F target genes during
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.028027
87:372-84;
for autophagy in the extension of lifespan by dietary restriction in C.
org/10.1016/0921-8734(90)90019-N
SA, Spector DL, Hannon GJ, Lowe SW. Rb-mediated
PMID:19720829;
94. Radyuk SN, Michalak K, Klichko VI, Benes J, Rebrin I, Sohal RS, Orr WC.
2007;
http://dx.doi.
106. NaritaM, N ũ nez S, HeardE, NaritaM, LinAW, Hearn
and extends lifespan. J Biol Chem
gr.3274805
119. Hansen M, Chandra A, Mitic LL, Onken B, Driscoll M, Kenyon C. A role
clusters in mouse. Mutat Res 1990; 237:131-46; PMID:1700292;
93. Lee KS, Iijima-Ando K, Iijima K, Lee WJ, Lee JH, Yu
2009;
org/10.1038/jid.2012.287
117. Abdelmohsen K, Panda A, Kang MJ, Xu J, Selimyan R, Yoon JH,
Res 2002; 30:2365-73;
ribosomal RNA genes during the cellular senescence of Werner
org/10.1016/j.bbamem.2011.10.005
DS.
133:394-402; PMID:22931923; http://dx.doi.
104. Machwe A, Orren DK, Bohr VA. Accelerated methylation of
PMID:22020053; http://dx.doi.
Lee
http://dx.doi.org/10.3389/fgene.2013.00121
116. Chang AL, Bitter PH Jr., Qu K, Lin M, Rapicavoli NA, Chang HY.
dx.doi.org/10.1074/jbc.M803287200
K,
Genet 2013; 4:121; PMID:23805154;
124. Oh SW, Mukhopadhyay A, Svrzikapa N, Jiang F, Davis RJ, Tissenbaum
HA. JNK regulates lifespan
in
histone demethylase Jarid1b (Kdm5b) is a novel component of the
Caenorhabditis elegans by modulating nuclear translocation of
Rb pathway and associates with E2f-target genes in MEFs during
forkhead transcription factor/DAF
senescence. PLoS One 2011; 6:e25235; PMID:21980403; http://
16. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:4494- 9; PMID:15767565;
dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0025235
pnas.0500749102
http://dx.doi.org/10.1073/
111. Cairney CJ, Bilsland AE, Evans TR, Roffey J, Bennett
DC, Narita M, Torrance CJ, Keith WN. Cancer cell senescence: a
new frontier in drug development. Drug
Discov Today 2012; 17:269-76; PMID:22314100;
http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2012.01.019
125. Cabreiro F, Ackerman D, Doonan R, Araiz C, Back P, Papp D,
Braeckman BP, Gems D. Increased lifespan from overexpression of
superoxide dismutase
Free Radic Biol Med 2011; 51:1575-82; PMID:21839827; http://dx.doi.
112. Bilsland AE, Revie J, Keith W. MicroRNA and senescence: the
100. Bell JT, Tsai PC, Yang TP, Pidsley R, Nisbet J, Glass D, Mangino M,
Zhai G, Zhang F, Valdes A, et al.; MuTHER Consortium. Epigenome-wide
scans identify differentially methylated regions for age and age-related
phenotypes in a healthy ageing population. PLoS Genet 2012; 8:e1002629;
senectome, integration and distributed control. Crit Rev Oncog 2013;
18:373- 90;
org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.07.020
126. Rogina B, Helfand SL. Sir2 mediates longevity in the fly through a
PMID:23614622; http://dx.doi.org/10.1615/
pathway related to calorie restriction. Proc Natl Acad Sci U S A
CritRevOncog.2013007197
2004; 101:15998-6003; PMID:15520384; http://dx.doi.org/10.1073/
113. Boon RA, Iekushi K, Lechner S, Seeger T, Fischer A, Heydt S, Kaluza
PMID:22532803;
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002629
101. Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML,
Heine-Suñer D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, et al. Epigenetic
differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl
Acad Sci U S A 2005; 102:10604-9; PMID:16009939; http://
D, Tréguer K, Carmona G, Bonauer
A, et al. MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function.
pnas.0404184101
127. Tatar M, Kopelman A, Epstein D, Tu MP, Yin CM, Garofalo RS. A
Nature 2013; 495:107-10; PMID:23426265;
mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends lifespan
http://dx.doi.org/10.1038/ nature11919
and impairs
114. Mehi SJ, Maltare A, Abraham CR, King GD. MicroRNA-339 and
neuroendocrine function. Science 2001; 292:107- 10;
microRNA-556 regulate Klotho expression in vitro. Age (Dordr)
PMID:11292875; http://dx.doi.org/10.1126/
2014; 36:141-9; PMID:23818104
science.1057987
dx.doi.org/10.1073/pnas.0500398102
115. Olivieri F, Rippo MR, Procopio AD, Fazioli F.
1076 Cell Cycle Volume 13 Issue 7
128. Hwangbo DS, Gershman B, Tu MP, Palmer M, Tatar
JP, Boulianne GL. Extension of Drosophila lifespan by
Delayed ageing through damage protection by the Arf/p53
M. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling
overexpression of human SOD1 in motorneurons. Nat Genet 1998;
pathway. Nature 2007; 448:375- 9; PMID:17637672;
in brain and fat body. Nature 2004; 429:562-6; PMID:15175753; http://
19:171-4; PMID:9620775; http://
http://dx.doi.org/10.1038/
dx.doi.org/10.1038/534
dx.doi.org/10.1038/nature02549
129. Bayne AC, Mockett RJ, Orr WC, Sohal RS. Enhanced catabolism of
131. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S.
nature05949
133. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G, Nahum L,
Regulation of lifespan in Drosophila by modulation of genes in the
Bar-Joseph Z, Cohen HY. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in
mitochondrial superoxide/hydrogen peroxide and aging in transgenic
TOR signaling pathway. Curr Biol 2004; 14:885-90;
male mice. Nature 2012; 483:218-21; PMID:22367546;
Drosophila. Biochem J 2005; 391:277-84; PMID:15954861;
PMID:15186745; http://
http://dx.doi.
dx.doi.org/10.1016/j.cub.2004.03.059
http://dx.doi.org/10.1042/BJ20041872
130. Parkes TL, Elia AJ, Dickinson D, Hilliker AJ, Phillips
132. Matheu A, Maraver A, Klatt P, Flores I, Garcia-Cao I, Borras C, Flores
JM, Viña J, Blasco MA, Serrano M.
in
Caenorhabditis elegans is not caused by decreased oxidative damage.
org/10.1038/nature10815
134. Keyes WM, Wu Y, Vogel H, Guo X, Lowe SW, Mills AA. p63
deficiency activates a program of cellular
senescence and leads to accelerated aging. Genes Dev 2005;
irradiation. Oncogene 2007; 26:6160-
19:1986-99; PMID:16107615; http://dx.doi. org/10.1101/gad.342305
6; PMID:17420720; http://dx.doi.org/10.1038/
sj.onc.1210451
135. Jeng YM, Cai-Ng S, Li A, Furuta S, Chew H, Chen PL, 136. Zhavoronkov A, Cantor CR. Methods for structuring Lee EY, Lee WH. Brca1 heterozygous
mice have
shortened lifespan and are prone to
tumorigenesis with haploinsufficiency upon ionizing
ovarian
http://dx.doi.org/10.1371/journal. pone.0022597
137. Moskalev A. Aging and genes. Science: St Petersburg,
2008; p 358.
138. Moskalev AA. Evolutionary ideas on the nature of aging. Adv
scientific knowledge from many areas related to aging
Gerontol 2011; 1:112-21; http://dx.doi.
research. PLoS One 2011; 6:e22597; PMID:21799912;
org/10.1134/S207905701102010X
www.landesbioscience.com Cell Cycle 1077