Farmacocinética (1)segunda parte

Biofarmacia y
Farmacocinética II
Farmacocinética
Tema 1: Distribución
1.1. Velocidad de distribución
1.2. Distribución limitada por la perfusión
1.3. Magnitud de la distribución
1.4. Unión a eritrocitos
Tema 2: Eliminación
2.1. Metabolismo
2.2. Excreción biliar
2.3. Excreción urinaria
2.3.1. Aclaramiento de filtración
2.3.2. Aclaramiento de secreción
2.3.3. Aclaramiento de reabsorción
2.3.4. Efecto del pH urinario
Tema 3: Modelos farmacocinéticos fisiológicos
Tema 4: Farmacocinética de metabolitos
Tema 5: Farmacocinética no lineal
5.1. Farmacocinética dosis-dependiente
5.2. Farmacocinética tiempo-dependiente
Tema 6: Relación farmacocinética y farmacodinámica
Repaso 1
Repaso 2
1
Nos limitamos
monocompartimental
a
fármacos
que
confieren
al
organismo
un
modelo
Si representamos el log de la C frente al tiempo (administración por bolus iV)
observamos una recta (con pendiente negativa, ya que lo que vemos es la eliminación
de fármaco).
Por vía oral:
Por perfusión IV:
Los cambios que se producen entre estos perfiles no tienen que ver con el
comportamiento farmacocinético sino que tienen que ver con el modo de
administración. En cinética lineal, todos tendrán el mismo volumen de distribución
aparente y el mismo aclaramiento.
Los valores que condicionan la curva del bolus son: C0 (concentración máxima) y
la pendiente (k o constante de eliminación). La concentración máxima depende de la
dosis y del volumen (el volumen es un parámetro farmacocinético). La constante de
eliminación depende del aclaramiento y el volumen.
𝐶0 = 𝐷/𝑉
𝑘 = 𝐶𝑙/𝑉
Un incremento del volumen de distribución provocará una disminución en la C 0
(para dosis iguales). Si el volumen aumenta, y la pendiente es la misma, quiere decir
que el aclaramiento ha aumentado (porque el AUC ha disminuido).
2
Conclusión del bolus: si sabemos lo que le ocurre al V y al Cl podemos predecir
los cambios en los niveles plasmáticos.
Cuando administramos el fármaco por vía oral. Los parámetros que definen la
curva son el V, el Cl y la biodisponibilidad (F). El AUC depende del Cl y de la F.
𝐴𝑈𝐶 =
𝐹·𝐴
𝐶𝑙
En adelante se considera que no hay pérdida de biodisponibilidad (F) por
absorción, sólo consideraremos una disminución de la F por efecto de primer paso.
Cuando administramos el fármaco por perfusión intravenosa: Los parámetros
que definen la curva son K0 y k. Es importante saber la Cee (concentración en el
estado de equilibrio estacionario. Nos preguntamos cuánto tenemos que infundir para
llegar a esa Cee, ese tiempo es tee).
El tiempo necesario para que se
alcance el estado de equilibrio
estacionario es aproximadamente 7
semividas, por tanto, la tee depende
de la semivida, que a su vez
depende del Cl y del V. La Cee
depende de K0 y Cl. Si aumenta el V
(y el aclaramiento y la dosis no
cambian), la k disminuye (el fármaco
se elimina más lento) y el perfil se
suaviza.
3
Integración de los conceptos farmacocinéticos y fisiológicos
Tema 1: Distribución
Hace referencia al movimiento reversible del principio activo por el organismo. Las
características de distribución se deducen a partir de información obtenida en fluidos
accesibles: sangre, saliva, fluido cerebroespinal, leche materna, etc. En la distribución
siempre vamos a tener medidas indirectas.
No es lo mismo que un fármaco acceda rápido a un tejido que se distribuya mucho
en ese tejido (conceptos de velocidad de distribución y magnitud de la distribución). El
volumen aparente de distribución es un parámetro que da una idea sobre la magnitud
de la distribución.
El mínimo valor para el volumen de distribución aparente es el volumen
plasmático. El volumen máximo que podemos tener es hasta 100 veces mayor (las
proteínas y receptores captan el fármaco y lo concentran en un sitio. Hace parecer que
tenemos un volumen mucho mayor que el real).
En la figura superior se observan dos recipientes de 1 L cada uno. En el de la
izquierda suponemos que tenemos distribuido homogéneamente nuestro fármaco, cuya
cantidad es de 1 mg. La concentración por tanto será de 1mg/1L.
En la figura de la derecha se observa que el 99.9% de fármaco se encuentra
concentrado en la parte inferior del recipiente. Si observamos la concentración en el
punto rojo del recipiente: habrá 0.01mg/L, pero esta concentración será aparente
lógicamente.
4
El volumen aparente de distribución es el volumen en el que hay que disolver la
cantidad de fármaco en el organismo para conseguir un valor de concentración igual a
la plasmática.
1.1. Velocidad de distribución
Hay tres factores que influyen: llegada del principio activo al tejido, difusión a
través de la membrana celular y unión a proteínas plasmáticas y componentes
tisulares.
Los factores se asocian a algo que se pueda cuantificar. Lo que nos permite
cuantificar los 3 factores son: la perfusión, la permeabilidad y la fu (fu = fracción
unbound / fracción no unida / fracción de fármaco libre en plasma) y f uT (fracción
unbound tissue / fracción de fármaco libre en tejido), respectivamente.
Vamos a estudiar la velocidad de distribución en el caso más sencillo: no tenemos
limitación en la permeabilidad (el fármaco llega al tejido y atraviesa la membrana sin
problemas). Cuando la permeabilidad no es el factor limitante, hablamos de una
distribución limitada por la perfusión (velocidad del torrente sanguíneo por unidad de
tiempo).
La fracción libre es concentración libre entre concentración total.
𝑓𝑢 = 𝐶𝑢 /𝐶𝑇
Como CTotal es igual a Cu + CB es imposible que el denominador de la ecuación de
fu sea menor que el numerador. De este modo nos aseguramos que la fu esté entre 0 y
1.
Una vez que se ha alcanzado el equilibrio de distribución, la concentración de
fármaco libre en plasma y tejidos es igual (no a cualquier tiempo sino únicamente
cuando se ha alcanzado el equilibrio de distribución).
1.2. Distribución limitada por la perfusión
Hay grandes diferencias entre los tejidos y órganos en relación al valor de la
perfusión: el tejido adiposo es un tejido muy poco perfundido, al igual que el hueso. El
riñón recibe mucha sangre y tiene un valor elevado de perfusión. Los fármacos que
tendrán, en general, una distribución limitada por la perfusión serán los liposolubles.
Aparte de la perfusión, hay que tener en cuenta la capacidad del tejido de captar
fármaco.
Suponiendo dos tejidos con misma perfusión, pero uno con poca afinidad (A) y
5
otro con mucha afinidad (B) por el fármaco. El tejido A tardará menos en llegar al
equilibrio de distribución. Un tejido con mucha afinidad irá incorporando fármaco
continuamente hasta que llegue al tope (aumenta el tiempo para llegar al equilibrio de
distribución). Sin embargo, cuando se haya alcanzado el equilibrio, el B tendrá mayor
concentración de fármaco.
Velocidad de presentación: perfusión por la concentración en el tejido.
(perfusión: L/h, C mg/L → velocidad de presentación: mg /L
𝜑 · 𝐶𝐴
Velocidad de salida: perfusión por la velocidad de salida.
𝜑 · 𝐶𝑉
Velocidad de distribución: perfusión por la diferencia entre la velocidad de
entrada y la de salida.
𝜑 · (𝐶𝐴 − 𝐶𝑉 )
Coeficiente de reparto: es el cociente entre concentraciones totales entre tejido y
plasma una vez que se alcanza el equilibrio. No son concentraciones de fármaco libre o
no libre. Es una característica del fármaco y del tejido.
kp=CT/C
El coeficiente de reparto no depende de la dosis (aumentará la concentración en
tejido pero también en plasma). Si la concentración entre tejido y plasma son iguales en
el equilibrio, kp vale 1.
Para la velocidad de distribución, el parámetro que lo mide es el tiempo necesario
para alcanzar el equilibrio de distribución (Teq).
Cuando la distribución está limitada por la permeabilidad, el Teq será mucho
mayor que si está limitada por la perfusión. No podemos calcular cuánto vale
exáctamente el Teq
Teq >> kp/flujo
Si el Teq es parecido a kp/flujo, entonces la distribución está limitada por la
perfusión. Se puede calcular el Teq dividiendo kp/flujo:
Teq ~ kp/flujo
6
Si sabemos el coeficiente de reparto y la perfusión de un tejido podremos saber
cuál será el Teq (siempre y cuando la distribución esté limitada por la perfusión). En el
caso de que esté limitada por la permeabilidad no podemos calcularlo y solo podemos
decir que esperamos alcanzar el equilibrio de distribución en un tiempo superior al que
se alcanzaría si la distribución estuviera limitada por la perfusión.
El Teq se define como el cociente entre la cantidad de principio activo en el tejido
en el equilibrio y la velocidad de distribución en el tejido. La cantidad de principio activo
en el tejido en el equilibrio se sustituye por el producto del volumen, concentración y Kp
del tejido. El denominador se sustituye por el producto de la perfusión por la diferencia
de concentraciones, y queda:
𝑇𝑒𝑞 =
𝐾𝑝 · 𝑉𝑇 · 𝐶𝐴
𝜑 · (𝐶𝐴 − 𝐶𝑉 )
Suponemos que mientras no se llega al equilibrio de distribución, la concentración
que sale fuera del equilibrio es 0 (Cv = 0). La ecuación anterior se simplifica bastante.
𝑇𝑒𝑞 =
𝐾𝑝 · 𝑉𝑇
𝜑
Para una perfusión intravenosa, el tiempo de llegada al equilibrio estacionario
depende de la k, cuanto mayor sea, antes alcanzará la meseta. El Teq se comporta
igual que la k (se puede sustituir en la ecuación general: k por 1/Teq), la relación es
inversa:
1
𝑘=
𝑇𝑒𝑞
Además, pasada una semivida, se habrá alcanzado la mitad de la meseta.
La constante de eliminación es el ln2 entre la semivida. La semivida también se
puede calcular como ln2 por Teq.
𝑡1/2𝑒𝑞 = 𝑙𝑛2 · 𝑇𝑒𝑞
𝑙𝑛2 · 𝐾𝑝
=
𝜙/𝑉𝑇
Esta ecuación es más completa para calcular el tiempo que tarda en alcanzar el
50% del equilibrio. El tiempo necesario para alcanzar la meseta sería 5 o 6 veces la
t1/2eq. En la práctica el tiempo para alcanzar la meseta suele ser mayor que el que
7
calculamos mediante Teq.
Un fármaco puede tener mismo Kp y sin embargo presentar diferentes gráficas
para cada tejido, esto es porque a mayor perfusión, menor tiempo para alcanzar el
equilibrio (la perfusión del riñón es mucho mayor que en el cerebro y el tejido adiposo,
por eso se alcanza antes).
Si nos dan el valor de la perfusión, del volumen tisular y de la Kp podemos saber
el tiempo que tardará en alcanzar el equilibrio cuando la velocidad de distribución esté
limitada por la perfusión.
En cuanto al papel de la unión a proteínas plasmáticas sobre la velocidad de
distribución: la velocidad de distribución será mayor cuando la unión a proteínas
plasmáticas sea baja (alta fu y por tanto mayor Cu).
Para conocer la concentración en el estado de equilibrio estacionario
multiplicamos la Kp por la concentración plasmática.
1.3. Magnitud de la distribución
El parámetro que cuantifica la magnitud de la distribución es el volumen de
distribución (V).
𝐶 = 𝑄/𝑉
Ahora intentamos relacionar el volumen con algunas propiedades modificando la
ecuación. Empezamos despejando el volumen:
𝑉 = 𝑄/𝐶
La concentración puede ser en plasma, sangre (S), etc y siempre se cumple que
la cantidad de fármaco en el organismo es el producto del volumen de distribución por
la concentración.
𝑄 = 𝑉 · 𝐶 = 𝑉𝑆 · 𝐶𝑆 = 𝑉𝑈 · 𝐶𝑈
La u hace referencia a fármaco libre y la s a fármaco en sangre. Volviendo a la
ecuación para el volumen de distribución:
𝑇𝑇1 · 𝐶𝑇1
𝑉 = 𝑄𝑝 /𝐶 + 𝑄𝑇1 /𝐶 + 𝑄𝑇2 /𝐶. . . +𝑄𝑇𝑛 /𝐶 = 𝑉𝑃 +
+. ..
𝐶
La cantidad en plasma (Qp) entre la concentración será el volumen en plasma
(Vp). Este volumen está entre 3 y 4 L y es un volumen real (no es volumen aparente de
distribución).
La expresión anterior se puede simplificar si introducimos el coeficiente de reparto
(kp=CT/C). Por tanto:
𝑉 = 𝑉𝑝 + 𝑘𝑝1 · 𝑉𝑇1 + 𝑘𝑝2 · 𝑉𝑇2
Lo que hacemos ahora es agrupar un conjunto de sumas (sumatorio de...):
8
𝑛
𝑉 = 𝑉𝑝 + ∑
𝑘𝑝𝑖 · 𝑉𝑇𝑖 = 𝑉𝑝 + 𝑘𝑝 · 𝑉𝑇
𝑖=1
𝑉 = 𝑉𝑝 + 𝑘𝑝 · 𝑉𝑇
Si el fármaco no es muy liposoluble (dificultad para atravesar membranas) tendrá
un VT cercano a 0 y por tanto el volumen de distribución será igual al volumen en
plasma. Si el fármaco no tiene problemas, podrá acceder a todo el agua de los tejidos
(40-45 L) y por tanto VT tiene un valor alrededor de 42 L.
En la ecuación anterior hay 3 términos de volumen: el aparente de distribución, el
plasmático y el volumen de agua (VT). El único volumen que es igual en todos los
fármacos independientemente de la solubilidad e independiente de la afinidad por los
tejidos es el volumen plasmático (que está entre 3 y 4 L).
VT lo hemos definido como volumen de agua corporal pero aunque todos
pesáramos 70 Kg y tuviéramos el mismo peso en agua corporal, no tendríamos el
mismo valor puesto que ese agua es el agua a la que es capaz de acceder el fármaco
(si el fármaco no es capaz de atravesar bien las membranas semipermeables, ese
volumen será menor). Si el medicamento no tiene ningún problema para difundir a
todos los órganos, el VT tendrá el mayor valor, es decir, 42 L (VT varía entre 0 y 42 L.
No porque haya individuos que tengan 0 L de agua corporal sino porque el fármaco no
puede atravesar ninguna membrana).
El volumen de distribución aparente depende de Vp y VT pero también del
coeficiente de reparto. Dos fármacos que difundan igual de bien podrán tener diferente
volumen de distribución puesto que pueden tener diferente coeficiente de reparto. Esto
explica porqué podemos tener un volumen de distribución mucho mayor a 42 L (el
coeficiente de reparto puede ir entre 0 e infinito). En la práctica, VT suele tener un valor
entre 12 y 40 L. La razón es que un fármaco que sea poco liposoluble puede salir del
torrente y quedarse en el espacio intersticial (no va a estar ni dentro de los tejidos ni
dentro de las células) y tendrá un volumen en ese espacio intersticial entre 12 y 15 L.
Hay que tener en cuenta que aunque cambien las características de distribución del
fármaco en algunos tejidos, lo normal es que el valor medio de V T no se modifique
puesto VT es la media de muchos valores, y aunque uno de ellos se multiplique por 4 (o
por lo que sea) la media no variará cuantitativamente.
Consideramos un fármaco A con un V de 70 L y otro fármaco B con un V de 30 L.
¿Cuál de los dos fármacos se distribuye más por todo el agua del organismo? Depende
de cuánto sea la kp. Concepto: con únicamente el V, no podemos asegurar que el
principio activo se distribuya por todo el agua del organismo. Un valor de V alto no
asegura que el fármaco sea capaz de acceder a todos los órganos y tejidos.
9
Suponemos que queremos conocer más las propiedades de distribución del
fármaco y sólo tenemos la ecuación que hemos visto anteriormente. Para ello,
introduciremos la fracción de fármaco libre en plasma y en tejido (hay que hacer una
serie de operaciones previas y el resultado es):
𝑉 = 𝑉𝑝 + 𝑉𝑇 ·
𝑓𝑢
𝑓𝑢𝑇
𝑉𝑇
𝑉 = 𝑉𝑝 +
·𝑓
𝑓𝑢𝑇 𝑢
El cociente VT/fuT y el volumen plasmático se consideran constantes, de modo que
la principal variable es fu (hace referencia a un único compartimento que es el plasma,
no es la media de varios compartimentos y suele variar mucho más que fuT).
Consideramos 2 fármacos:
● Fármacos que tienen un volumen de distribución menor que el volumen de
agua fisiológico (fármacos que tienen un volumen aparente pequeño). No
podemos simplificar la ecuación. Para fármacos con un volumen de distribución
bajo tenemos que mantener la expresión original y el volumen no cambia de
forma proporcional con fu
● Fármacos que tienen un volumen de distribución mayor que el volumen de
agua fisiológico (fármacos con un volumen de distribución alto). Para este caso
podemos simplificar el volumen plasmático (es despreciable con respecto al
resto de la ecuación. Por ejemplo, para 100 L de volumen aparente, 3 es el
volumen plasmático y 97 el producto del resto de la ecuación. Pues podemos
despreciar 3 frente a 97). El volumen cambia de forma proporcional con f u
Tenemos dos fármacos A y B con un volumen de distribución de 90 L para los dos
fármacos. Hasta ahí los dos fármacos tienen las mismas propiedades. Sin embargo, la
fracción de fármaco libre para el fármaco A es de 0.9 y para el fármaco B es de 0.01.
Esto indica que la fracción libre puede ser muy distinta en función del principio activo
(aunque el V aparente de distribución sea igual). Se sabe que una población de
pacientes sanos tiene los datos que hemos dicho. Pero ahora se quiere dar este
principio activo en otra población que, entre otros, algunos de ellos tienen una
hipoalbuminemia significativa y se sabe que el fármaco A y B se unen a proteínas
plasmática (y la proteína a la que se une es la albúmina). ¿Como van a cambiar los V
de distribución si se da a esta población de pacientes con hipoalbuminemia? La
fracción libre de B es de 0.01 esto quiere decir que hay muy poco fármaco libre, es
decir, que la mayor parte de fármaco está unido a la albúmina. En un paciente con
hipoalbuminemia, habrá menos albúmina y por tanto habrá más fármaco libre. De
hecho, aumentará mucho más la f u en el fármaco B que en el A ya que el fármaco A
10
tiene “de normal” más fármaco libre (y la hipoalbuminemia no tendrá tanto impacto).
Para el fármaco A podría pasar el V de 90 a 95 (con hipoalbuminemia) y para el B de
90 a 140 L (con hipoalbuminemia).
Es interesante hablar de la fu y de Cu porque es la que nos da una idea de cuánta
cantidad de fármaco podrá atravesar la membrana. Recordar que sólo el fármaco libre
puede atravesar la membrana.
Vamos a intentar establecer posibles cambios en la concentración libre con el
volumen aparente de distribución.
El volumen aparente de distribución condiciona la concentración máxima en el
bolus pero no en la perfusión intravenosa puesto que la concentración máxima (Cee)
depende directamente de la velocidad de perfusión (K 0) e inversamente proporcional
del aclaramiento (Cl).
Sabemos que la cantidad es igual al V por la C.
𝑄 = 𝑉 · 𝐶 = 𝑉𝑈 · 𝐶𝑈
Podemos despejar el volumen de distribución de la forma libre:
𝐶
1
𝑉𝑢 = 𝑉 ·
=𝑉·
𝐶𝑈
𝑓𝑢
𝑉𝑝 + 𝑉𝑇 ·
𝑓𝑢
𝑓𝑢𝑇
𝑉𝑝 𝑉𝑇
= +
𝑓𝑢
𝑓𝑢 𝑓𝑢𝑇
𝑄
𝐶𝑢 = 𝑄/𝑉𝑢 =
𝑉𝑝 𝑉𝑇
+
𝑓𝑢 𝑓𝑢𝑇
𝑉
𝑉𝑈 = =
𝑓𝑢
Llegados a este punto podemos tener dos situaciones: si fu<<fuT o si fu>>fuT:
Para la primera opción (la unión a proteínas plasmáticas es mucho menor que la
fracción libre en tejido. Es decir, predomina la unión a proteína en plasma. Si hay un
80% libre en tejido y un 20% en plasma, habrá más unión a proteína en plasma, porque
hay menos fármaco libre), el volumen de distribución será pequeño. La expresión de
Cu se puede simplificar:
11
𝑄
𝐶𝑢 =
𝑉𝑝
𝑓𝑢
Para la segunda opción (en la que predomine la unión a tejidos), el volumen de
distribución será elevado. Esto es porque fu es proporcional al volumen.
𝐶𝑢 =
𝑄
𝑉𝑇
𝑓𝑢𝑇
¿Si aumenta la fracción de fármaco libre en plasma, qué pasa con la
concentración libre? Decíamos que era proporcional, pero en la última ecuación, se
observa que si aumenta la fracción libre en plasma, no se modifica Cu (porque fu no
está en la ecuación). Por tanto, no es nada fácil intuir cambios en la Cu e incluso en la
fu puesto que depende de si el volumen de distribución es alto o bajo.
A modo de resumen:
● Si el volumen de distribución es bajo:
𝑓𝑢
𝑄
𝑉 = 𝑉𝑝 + 𝑉𝑇 ·
;𝐶 =
; 𝑠𝑖 𝑓𝑢 𝑎𝑢𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎, 𝐶𝑢 𝑎𝑢𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎
𝑓𝑢𝑇 𝑢 𝑉𝑝 /𝑓𝑢
● Si el volumen de distribución es alto:
𝑉 = 𝑉𝑇 ·
𝑓𝑢
;𝐶
𝑓𝑢𝑇 𝑢
𝑄
=
; 𝑠𝑖 𝑓𝑢 𝑎𝑢𝑚𝑒𝑛𝑡𝑎/𝑑𝑖𝑠𝑚𝑖𝑛𝑢𝑦𝑒, 𝐶𝑢 𝑒𝑠 𝑐𝑡𝑒
𝑉𝑇 /𝑓𝑢𝑇
fu se define como Cu entre C. Entonces ¿cómo se explica que si el volumen de
distribución es alto, y fu aumenta, la Cu es constante? Lo que ocurre es que la
concentración total está disminuyendo.
↑
𝑓𝑢 = ↔ 𝐶𝑢
↓𝐶
Un cambio a nivel de fu, si el compartimento es muy grande, provoca una
transferencia de concentración desde el plasma (que es un compartimento muy
pequeño a comparación del compartimento del resto de tejidos: 3L frente a 97L) hacia
el compartimento de los tejidos. Si cambia Cu en el compartimento del plasma, tendrá
12
que forzar al compartimento de los tejidos a alcanzar un nuevo estado de equilibrio, y al
ser muy grande, es muy costoso. Entonces la concentración en plasma disminuye para
que el equilibrio se mantenga.
1.4. Unión a eritrocitos
La concentración en plasma no tiene porqué ser igual a la concentración
sanguínea. Aclaramiento y distribución son parámetros primarios que no dependen el
uno el otro. La unión a eritrocitos es muy importante para caracterizar la eliminación.
C es la concentración total de fármaco en plasma. Cs es la concentración total de
fármaco en sangre. La unión a eritrocitos se representa con el término BPR (a.k.a.
blood to plasma concentration ratio). La expresión para BPR es el cociente entre Cs y
C.
𝐵𝑃𝑅 =
𝐶𝑆
𝐶
BPR puede estar comprendido entre: (1 − 𝐻) ≤ 𝐵𝑃𝑅 ≤ ∞
Sabemos que el volumen en plasma es igual al volumen sanguíneo multiplicado
por 1-H (siendo H el hematocrito)
𝑉𝑝 = 𝑉𝑆 · (1 − 𝐻)
La concentración sanguínea es igual a la cantidad en sangre entre el volumen
sanguíneo. La concentración total de fármaco en plasma es igual a la cantidad de
fármaco en plasma dividido entre el volumen plasmático:
𝐶𝑆 𝑄𝑠 /𝑉𝑠
𝐵𝑃𝑅 =
=
𝐶
𝑄𝑝 /𝑉𝑝
Vp es Vs·(1-H), por tanto:
𝐶𝑆 𝑄𝑠 /𝑉𝑠
𝐵𝑃𝑅 =
=
=
𝐶
𝑄𝑝 /𝑉𝑝
𝑄𝑠 /𝑉𝑠
𝑄𝑝
𝑉𝑠 · (1 − 𝐻)
Se simplifica todo y queda: 1 - H. Entendemos que las dos Qp son iguales porque
13
el fármaco no entra al eritrocito (las cantidades son iguales pero las concentraciones
no).
𝐵𝑃𝑅 = 1 − 𝐻
Conclusión: ¿Cuál es la C de un principio activo que no tiene nada de afinidad por
los eritrocitos? La concentración no será 0 sino 1 - H.
14
Tema 2: Eliminación
Recordatorio: la biodisponibilidad depende de la velocidad de disolución, la
permeabilidad y la solubilidad del principio activo. Los parámetros que engloban estos
factores y que permiten cuantificarlos son los números adimensionales: número de
disolución, número de dosis y número de absorción.
Después vimos la velocidad de flujo y la magnitud de la distribución. El parámetro
que cuantifica la velocidad de flujo es el tiempo para alcanzar el equilibrio (a su vez
dependiente del aclaramiento, coeficiente de reparto y el volumen tisular). El parámetro
que cuantifica el volumen de distribución es el volumen en plasma, el volumen al que
es capaz de acceder el fármaco (VT, está en función de la liposolubilidad y es diferente
para cada fármaco). Cuando un fármaco sea liposoluble y no tenga ningún problema
para distribuirse por los componentes tisulares, el valor de V será alrededor de 40 L. Si
un fármaco es muy poco liposoluble y se queda en el espacio intersticial, el volumen
(VT) será de 12-15 L.
Un fármaco con una liposolubilidad determinada se administra a una población de
500 pacientes: la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos en todos ellos es igual. Si la
liposolubilidad del fármaco es una propiedad del fármaco (no cambia entre pacientes),
¿podremos asegurar que el volumen aparente de distribución en esos 500 individuos
va a ser el mismo? No, es muy difícil que en una población de 500 personas el peso
sea muy distinto. A mayor peso más volumen aparente de distribución. Idea que quiere
transmitir: en VT viene incorporado el factor peso del individuo.
Características que afectan a la unión a proteínas plasmáticas: patologías
(hipoalbuminemia: disminuye concentración de proteína plasmática), interacciones
entre fármacos (compiten por la unión a proteína), presencia de bilirrubina en plasma,
etc.
2.1. Metabolismo
El principal órgano de eliminación de un fármaco es el hígado. El principal grupo
de enzimas implicadas en el metabolismo de los fármacos es el citocromo p-450
(localizado en los microsomas hepáticos). Este grupo de enzimas apareció en 1970 y
cada vez ha ido cogiendo más importancia porque se ha visto que están implicados en
problemas asociados a respuestas de toxicidad. Se han ido identificando los distintos
isoenzimas que pertenecen a la gran familia de CP-450 y se ha visto como diferentes
fármacos pueden actuar sobre el mismo receptor, desplazando unos a otros.
El hígado está directamente implicado en la formación de metabolitos, muchos de
ellos activos, de tal manera que muchas veces se activan profármacos, que una vez
pasan por el hígado, pasan a la forma activa y ejercen el efecto terapéutico.
15
Lo que “llega” a un órgano es el flujo sanguíneo. Cualquier órgano aclara todo
aquello que le llega (en mayor o menor medida). Por tanto, la concentración de fármaco
que sale es diferente a la de entrada (¿cuánto?: lo que entra menos lo que sale). Hay
que tener en cuenta que en el órgano se nos queda una concentración X, que no se
queda permanentemente, por eso, a esta velocidad de distribución le podemos
denominar velocidad de extracción. Esta extracción se puede (en caso del hígado)
normalizar. La tasa de extracción (E) es una estimación de lo que nos ha extraído o
eliminado un órgano. Se normaliza por la cantidad que ha salido (CA):
𝐶𝐴 − 𝐶𝑣
𝐸=
𝐶𝐴
La tasa de extracción va entre 0 y 1. Si es 0 significa que lo que entra es lo que
nos sale (no hay eliminación). Si es 1 es que ha eliminado todo lo que ha llegado.
¿Cómo relacionamos este parámetro con el aclaramiento? El aclaramiento
hepático es el volumen de sangre (porque estamos hablando de flujo sanguíneo)
aclarado por el hígado por unidad de tiempo. Desde una perspectiva cinética, el
aclaramiento es el producto del volumen por la constante de eliminación. Las unidades
son de L/h. También se puede expresar como el cociente entre la dosis y el área bajo
la curva (mg/mL · h).
𝐶𝑙 = 𝐷/𝐴𝑈𝐶 = 𝑉 · 𝑘
La tasa de extracción no tiene unidades y podemos normalizarla si tenemos en
cuenta el flujo por la velocidad de entrada. Tenemos que introducir en la ecuación del
aclaramiento, el flujo:
𝐶𝑙𝑠 = 𝜑 · 𝐸
Esto nos sirve para ver el impacto de un cambio en el flujo sanguíneo debido a un
16
problema hepático sobre la eliminación del fármaco. O para ver qué impacto va a tener
en el aclaramiento sanguíneo en función de si la tasa de extracción es alta o baja
(fármacos, sin modificar el flujo, pueden presentar diferentes E).
El aclaramiento sanguíneo no puede ser mayor de lo que es el flujo sanguíneo
pero el plasmático sí que puede ser mayor (en caso de BPR alto). El aclaramiento está
entre 0 y el flujo sanguíneo.
La E sirve para clasificar los fármacos en función de si tienen una tasa baja o alta.
La baja está definida por un valor de E menor de 0.3. La extracción alta se define como
una E mayor que 0.7. Los AINES (ibuprofeno) son ejemplos de tasa de extracción baja.
El propofol y el verapamilo son de tasa alta. Una eliminación restrictiva está asociada a
una tasa de extracción baja, las consecuencias fisiológicas y en la respuesta serán
diferentes que para fármacos de eliminación no restrictiva o con una tasa de extracción
elevada.
El principal factor que condiciona el aclaramiento de un órgano es el flujo
sanguíneo que llega a ese órgano. De tal manera que el aclaramiento del hígado
depende del flujo sanguíneo que llega al hígado, pero además depende de otros
parámetros: la unión a componentes de la sangre (proteínas o células sanguíneas,
como por ejemplo eritrocitos) y del aclaramiento intrínseco (Clins. El aclaramiento
intrínseco es la capacidad del propio órgano de eliminar una sustancia sin tener en
cuenta limitaciones de flujo ni unión a componentes de la sangre. Aquí hablamos de los
enzimas hepáticos y de la actividad que tienen. Esa capacidad de metabolizar una
sustancia es independiente de si le llega mucho o poco fármaco. El hígado tiene
máxima capacidad de eliminación).
La concentración libre es la que ejerce el efecto farmacológico y la que se elimina.
De tal manera que la concentración libre (Cu) es la que llega al órgano (en este caso al
hepatocito) y será la que se va a poder metabolizar y por tanto eliminar.
Hay varios modelos para explicar esto. El modelo del equilibrio venoso (wellstirred) asume que la concentración libre o no unida que llega al órgano, se distribuye
de manera homogénea por todo el órgano y es igual a la concentración libre venosa.
Hay otros modelos que suponen que no se distribuye homogéneamente y hay que
utilizar otras ecuaciones. En el modelo well-stirred el aclaramiento sanguíneo equivale
a:
𝜑 · 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 · 𝑓𝑢𝑠
𝐶𝑙𝑆 =
𝜑 + 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑠 · 𝑓𝑢𝑠
Se debe recordar que el aclaramiento sanguíneo nunca supera el valor de la
17
perfusión (𝜑), pero supongamos el siguiente caso, basándonos en los datos ya
conocidos de perfusión hepática y renal:
- Perfusión hepática: 90 L/h = 1.5 L/min
- Perfusión renal: 60 L/h = 1 L/min
Supongamos que tenemos un fármaco que se elimina en su totalidad por el
hígado, y el aclaramiento plasmático presenta un valor de 10 L/min (notablemente
mayor al hepático). ¿Cuál es la explicación de que el Clp tenga este valor? Para poder
explicarlo adecuadamente vamos a dar una nueva definición de aclaramiento: es la
constante de proporcionalidad entre la velocidad de eliminación y la concentración.
𝐶𝑙 =
𝑉 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖ó𝑛
𝐶
Por tanto, la velocidad de eliminación es igual al producto del aclaramiento por la
concentración: V.eliminación = Cl·C = Cls·Cs →Cls = Cl·(C/Cs), donde éste último
paréntesis es (1/BPR)→ 𝐶𝑙𝑠 = 𝐶𝑙/𝐵𝑃𝑅. ¿A qué conclusión se llega? Si Cl es mayor que
la perfusión significa que el fármaco tiene una alta BPR, es decir, que tiene una gran
afinidad por las células sanguíneas. Se puede comprobar que, si se multiplica Cls por
1/BPR, se obtiene un rango de Cl que oscila entre [0,𝜑].
Caracterizar Cls es muy importante, ya que junto a la clasificación de fármacos
según la tasa de extracción (de eliminación restrictiva y no restrictiva) se puede
simplificar la fórmula general de Cls:
- Fármacos con eliminación restrictiva (E<0.3): la actividad enzimática del individuo no
es muy funcional, y por tanto Clint · fus << 𝜑. Por tanto, desaparece la multiplicación
del denominador y se simplifica 𝜑, queda que Cls = fus · Clint. Esto significa que la
perfusión no es un factor limitante.
𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 · 𝑓𝑢𝑠 << 𝜑
𝐶𝑙𝑠 ∼ 𝑪𝒍𝒊𝒏𝒕 · 𝒇𝒖𝒔
𝐸 ∼ (𝑪𝒍𝒊𝒏𝒕 · 𝒇𝒖𝒔 )/𝝋
𝐹∼1
- Fármacos con eliminación no restrictiva (E>0.7): en este caso se da la situación
contraria, Clint · fus >> 𝜑. Por tanto, la 𝜑 del denominador es despreciable y
posteriormente se simplifican Clint · fus quedando que Cls = 𝜑. Esto significa que, al
haber una actividad enzimática alta, el aclaramiento solo depende del flujo de
fármaco que llega al tejido.
18
𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 · 𝑓𝑢𝑠 >> 𝜑
𝐶𝑙𝑠 ∼ 𝜑
𝐸∼𝟏
𝐹 ∼ 𝜑/(𝑪𝒍𝒊𝒏𝒕 · 𝒇𝒖𝒔 )
Un supuesto que se va a hacer siempre es que la fracción libre de fármaco en
plasma es la misma que en sangre. Se debe hacer especial mención a la relación del
aclaramiento y la biodisponibilidad, por el efecto de primer paso. Supongamos un
fármaco administrado por vía oral que se absorbe al 100% en el intestino sin presentar
ningún problema biofarmacéutico. La biodisponibilidad entonces será:
1
𝜙 · 𝑓 ·𝐶𝑙
𝐹 = 1 − 𝐸 = 1 − [(𝜙) · 𝜙+𝑓𝑢𝑠 ·𝐶𝑙𝑛𝑖𝑡 ]
𝑢𝑠
𝑖𝑛𝑡
- Para fármacos de eliminación restrictiva (E < 0.3) tendremos que F>0.75 y Cls = fus ·
Clint. Los factores fisiológicos no juegan un papel importante.
- Para fármacos de eliminación no restrictiva (E > 0.7) tendremos que F = 𝜑/(Clint·fus),
la biodisponibilidad depende del aclaramiento y la perfusión.
Cuando la F es alta, pequeños cambios en biodisponibilidad no importan mucho,
pero tienen mucha repercusión en el área bajo la curva (supone la aparición de niveles
tóxicos).
Causas de no linealidad en el aclaramiento sanguíneo. La farmacocinética no
lineal se puede entender de muchos sentidos: obtener resultados que no esperamos.
Las causas de no linealidad en farmacocinética: porque el comportamiento de una
dosis de 10 es diferente a la dosis 50: por ejemplo por saturación de enzimas
metabólicas. Estas enzimas metabólicas están representadas por el aclaramiento
intrínseco y la unión a proteínas plasmáticas (si aumenta mucho la dosis, las proteínas
plasmáticas no dan a basto para unir a todo el fármaco que tenemos en circulación
sistémica y empieza a haber más fármaco libre del que esperábamos). Por tanto los
parámetros de no linealidad del aclaramiento sanguíneo son fu y Clint
En un estudio de afinidad enzimática, representaríamos la velocidad de la
reacción del enzima frente a la concentración de metabolito/sustrato. El perfil típico de
esta gráfica es el que se muestra:
19
Cuando la gráfica es asintótica el enzima se satura. La velocidad de reacción no
disminuye con la concentración de sustrato, llega un momento en el que la gráfica se
vuelve horizontal pero nunca baja. ¿Por qué cuando hay saturación enzimática, el
aclaramiento disminuye con la concentración, en lugar de darse la gráfica que hemos
comentado antes?. El resultado de una farmacocinética no lineal sería que al aumentar
la dosis, disminuye el aclaramiento. Para responder a esta pregunta hay que tener en
cuenta la nueva definición de aclaramiento:
𝐶 · 𝐶𝑙 = 𝑉𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖ó𝑛
En esta ecuación queda reflejado que un aumento en la concentración refleja un
aumento en la velocidad de eliminación. Cambios en la concentración de sustrato
producen cada vez menos cambios en la velocidad de reacción. Cuando se satura la
enzima, cambios en la concentración de sustrato no producen cambios en la velocidad
de reacción. Entonces, volviendo a la ecuación anterior, a medida que aumenta la
concentración, la velocidad de eliminación se mantiene constante porque estamos en
condiciones de saturación y no queda otra que el aclaramiento tenga que disminuir.
↑𝐶
· 𝐶𝑙 ↓ = ↔ 𝑉𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖ó𝑛
Suponemos un fármaco con estas características: V=100L, Clp=80L/h, BPR=15,
fu=0.01. ¿Cómo variará el perfil medio farmacocinético, cuando se administra por
bolus, vía oral y perfusión intravenosa, si la población de pacientes que van a
recibir el fármaco viene con la fu aumentada en un 50%? Un V de 100 L se
considera un volumen alto, por tanto la ecuación del V se simplifica (Vp se desprecia).
Si aumenta la fu, aumenta el volumen de distribución aparente. Por tanto, este aumento
del V hará que disminuya la concentración. Ahora vemos cómo varía el aclaramiento
con el aumento de fu: hay que ver si la tasa de extracción es alta o baja (si es alta el
aclaramiento no se ve afectado por la fu). ¿Podemos asegurar en este caso concreto
que el aumento de fu no afecta al aclaramiento? Primero hay que ver cuánto vale E: E
es igual al aclaramiento sanguíneo entre la perfusión: 80/90 (E es mayor que 0.7) y por
20
tanto no afectaría la fu al aclaramiento. Pero resulta que los 80 no es aclaramiento
sanguíneo sino aclaramiento plasmático (sí, el cálculo anterior está mal), pero sabemos
que el aclaramiento sanguíneo es igual al aclaramiento plasmático entre el BPR, y esto
es 80/15 = 5.3 (5.3 es el Cls). Por tanto, 5.3/90 da 0.06, luego podemos concluir que
para este fármaco la tasa de extracción es baja (menor de 0.3) y por tanto se cumple
que el aclaramiento depende de la fracción de fármaco libre en sangre por el
aclaramiento intrínseco (fus·Clint). Entonces, ¿Qué le ocurre al aclaramiento sanguíneo
cuando aumenta fus? Pues que aumenta, y aumenta de forma proporcional al volumen
(recordar que V aumenta porque aumenta la fu y Cl aumenta porque aumenta fu (para
este caso concreto de E baja). Si fus aumenta un 20%, Cl y V aumentarán un 20%).
𝑓𝑢
𝑉 = 𝑉𝑡 ·
𝑓𝑢𝑇
𝐶𝑙𝑠 = 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 · 𝑓𝑢𝑠
Cuando la tasa de extracción es alta, el aclaramiento sanguíneo sólo depende de
la perfusión. Pero la F sí que depende del aclaramiento (intrínseco) y de la fracción de
fármaco libre: 𝐹 ∼ 𝜑/(𝑪𝒍𝒊𝒏𝒕 · 𝒇𝒖𝒔 )
Problema: Tratamiento crónico con fenitoína (inductor enzimático): V=15 L, Cls=80
L/h. ¿Cómo afecta la presencia de fenitoína a los niveles plasmáticos?
● Una inducción enzimática afecta a la variable fisiológica aclaramiento intrínseco.
Como es una inducción, lo que tenemos es un aumento del mismo.
● ¿Sobre qué parámetros afecta el aclaramiento intrínseco? V=Vp+Vt · fu/fut. Con
esta ecuación vemos que el volumen no varía y por tanto empezamos en la
misma concentración que si no se administra el fármaco (porque C 0 es la dosis
entre el volumen de distribución, y éste no se ve afectado por el aclaramiento
intrínseco).
● ¿Qué pasa con el aclaramiento? Para saber si se modifica con el aclaramiento
intrínseco o no, calculamos el valor de la tasa de extracción (E). E =
Cls/perfusión (80/90). Este valor es mayor de 0.7 y por tanto consideramos que
el aclaramiento sanguíneo no depende del aclaramiento intrínseco ni de la
fracción libre de fármaco. Si hubiese dado menor de 0.3 entonces el
aclaramiento sanguíneo sí que se modificaría con el aclaramiento intrínseco y la
fracción de fármaco absorbida (ya que si E<0.3 → Cls=Clint·fu).
○ Recordar que si la tasa de extracción es alta, el aclaramiento sólo se ve
modificado por la perfusión, y la biodisponibilidad está en función de la
21
perfusión, aclaramiento intrínseco y la fracción de fármaco libre:
𝐹=
𝜙
𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 ·𝑓𝑢
○ Si la tasa de extracción es baja el aclaramiento depende de la fracción de
fármaco libre y el aclaramiento intrínseco. La biodisponibilidad es alta.
● Como el Cl permanece constante, porque sólo varía con la perfusión, no
tenemos ninguna modificación en los niveles de concentración plasmática.
● En la perfusión no se modifica la semivida biológica, y por tanto no varía el
tiempo necesario para alcanzar el equilibrio estacionario. La Cee tampoco
cambia porque depende del aclaramiento (que no varía) y de la perfusión.
● En la vía oral, como la E es alta, al aumentar el aclaramiento intrínseco, la
biodisponibilidad disminuye y por tanto el área bajo la curva también disminuye
(veríamos la misma gráfica pero desplazada toda hacia abajo).
● La fracción de fármaco libre en plasma no varía porque no depende del Cl int.
● Efecto de la inducción enzimática: V, C0, Cl, semivida, k permanecen
constantes. F, Cmax y AUC disminuyen. Ka y Tmax no se modifican.
Si no hay eliminación hepática (sólo en el riñón. En la eliminación renal no hay ni
secreción ni reabsorción) y sólo hay filtración renal, ¿qué tipo de tasa de extracción
renal tendremos? La tasa de extracción renal es Er=Clr/perfusión. La perfusión renal es
60 L/h. El máximo valor que puede tomar el aclaramiento renal (bajo los supuestos que
hemos dicho en el enunciado) será cuando la fracción de fármaco libre sea igual a 1,
entonces el máximo valor de Clr será 125 mL/min · 1 (1 es la fracción de fármaco libre),
esto es así porque Clr=TFG·fu. Er=0.12 L/min x 1/60 (hemos cambiado los mL a L), y
esto da 0.1 (tasa de extracción renal baja).
Si tenemos un fármaco con una TFG de 125 mL/min pero por una patología
disminuye a 85 mL/min. ¿qué le ocurrirá a la biodisponibilidad? El riñón no influye para
nada en la biodisponibilidad, la biodisponibilidad sólo se ve afectada por la tasa de
extracción hepática. La extracción renal no tiene nada que ver con la biodisponibilidad.
Es imposible que el fármaco llegue al riñón si no está ya en la circulación sistémica.
Las TFG se calculan midiendo el aclaramiento de la creatinina.
Un fármaco que sólo se filtra, tiene tasa de extracción baja. Un fármaco que
sólo se filtra tendrá una tasa de extracción hepática alta (?) si no hay aclaramiento
hepático (podemos tener mala eliminación renal pero el hígado funciona bien). Se
puede ver si el riñón funciona bien si conocemos el aclaramiento de creatinina.
La filtración es un proceso pasivo. Si Clr=TFG·fu no podemos asegurar que
haya reabsorción ni secreción, pero sí filtración. Hay secreción (además de filtración,
que siempre hay) cuando Clr es mayor que el producto de la TFG por la fracción libre
de fármaco (Clr>TFG·fu). Aquí con seguridad tenemos filtración y secreción pero no
22
podemos asegurar la presencia de reabsorción. Sabemos que la secreción está
presente porque hay un fármaco que se elimina muy bien por vía renal (buena tasa de
extracción renal). Suponiendo que no sabemos la TFG y fu, ¿cómo podríamos detectar
que hay secreción? La secreción es un proceso activo, va en contra de gradiente y
consume energía, es saturable, inducible e inhibible. Para un fármaco que sigue un
proceso de secreción, pero no de reabsorción sería:
𝐶𝑙𝑟 = 𝑇𝐹𝐺 · 𝑓𝑢 +
𝜑 · 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 · 𝑓𝑢
𝜑 + 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑠 · 𝑓𝑢
El aclaramiento intrínseco nada tiene que ver con los enzimas hepáticos sino que
tienen que ver con sacar el fármaco a la luz. La glicoproteína P se encarga de expulsar
sustancias exógenas fuera del organismo. Un inhibidor potente de la glicoproteína P es
la ciclosporina.
Cuando la digoxina se administra tenemos una gran fracción de fármaco
excretada en orina, sin embargo si administramos digoxina con ciclosporina la fracción
excretada de la digoxina disminuye. El mecanismo es que la ciclosporina inhibe la P
glicoproteína (la hace menos activa) y hay menor secreción, menor aclaramiento renal
y la fracción excretada en orina disminuye. Esto sería un ejemplo de inhibición.
En presencia de cimetidina, se observa que el aclaramiento renal disminuye y la
concentración del estado de equilibrio estacionario aumenta (Cee=K 0/Clr). Es
importante que el aclaramiento, debido a la secreción, puede ser alterado por el Clint
(que tiene que ver con la capacidad del riñón de expulsar fármaco al torrente
circulatorio). Hay que tener en cuenta que también podemos tener mecanismos de
competencia, no sólo en el hígado sino también en el riñón.
Sabemos que hay reabsorción cuando el aclaramiento renal sea menor que el
producto de la TFG·fu (Clr<TFG·fu). Pensaremos en la reabsorción como un proceso
pasivo (generalmente). Cuanta más concentración haya en orina, más va a estar
favorecida la reabsorción. Si se filtran 125 mL/min, de esos mL tendremos una
determinada concentración de fu. Si en orina retiramos la mayor parte del volumen, la
concentración aumenta muchísimo (esto ocurre porque se reabsorbe). Por tanto, la
concentración en orina puede ser muy superior a la de la sangre (si hay reabsorción).
¿Qué es lo que hace el riñón para impedir que vuelva el principio activo a la sangre?
Sólo puede reabsorberse el fármaco liposoluble y que no esté ionizado. Fármacos poco
liposolubles o muy ionizados en el pH de la orina no se reabsorberán y serán
excretados.
Nunca la reabsorción puede ser completa porque se produce el proceso hasta que
se igualan las concentraciones. Es muy importante recalcar que la reabsorción es un
23
proceso pasivo y va a favor de gradiente de concentración y el factor limitante es la
liposolubilidad del principio activo y el grado de ionización del principio activo.
En el proceso de absorción influye las características del fármaco (grado de
ionización, que depende a su vez del pH y del pKa, la liposolubilidad, el peso
molecular). Hay que tener en cuenta que únicamente se reabsorbe la forma no ionizada
de compuestos liposolubles (si no es liposoluble, aunque esté en forma ionizada no
podrá reabsorberse). En el equilibrio, se van a igualar las concentraciones de fármaco
en el túbulo renal y las concentraciones de fármaco no ionizado en plasma. A no ser
que haya un problema en la capacidad de filtración en el riñón (no se filtran moléculas
grandes) en la orina tendremos concentración de fármaco libre. La reabsorción también
depende de 2 propiedades a nivel del túbulo renal: el flujo urinario (diuréticos, el flujo
urinario tiene un valor de 60 L/h) y el pH de la orina.
El aclaramiento es el factor de proporcionalidad entre la velocidad de eliminación y
la concentración plasmática. Lo normal es que un principio activo se elimine por
metabolismo hepático y también por excreción renal. Si un fármaco se excreta 100%
por vía renal ¿podremos saber su aclaramiento, sabiendo la dosis y teniendo las
concentraciones en orina? No, porque necesitamos la concentración plasmática en
sangre, la de orina nos vale para saber la semivida pero no el aclaramiento (hay que
recordar que los valores de excreción urinaria no valían para obtener parámetros
primarios).
Sabemos que
𝐶𝑙𝑟 =
𝑉𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑐𝑖ó𝑛
𝐶
=
𝑓𝑙𝑢𝑗𝑜·𝐶𝑜𝑟𝑖𝑛𝑎
𝐶
La concentración en orina será la suma de las formas NI+I (no ionizada +
ionizada)
Para el caso de ácidos débiles: I=NI·10^pH-pKa (reabsorción en el equilibrio).
Sustituimos esta I en la ecuación anterior de Clr, y C la expresamos como Cu/fu. La Cu
que se queda en el denominador es la concentración libre en plasma (no orina). La
expresión del Clr que obtenemos es para fármacos que se reabsorben, cuando un
fármaco se reabsorbe mucho (hasta alcanzar el equilibrio) entonces el Clr tiene esta
expresión:
𝑓𝑢 · 𝜑𝑜𝑟𝑖𝑛𝑎 · [1 + 10𝑝𝐻𝑜𝑟𝑖𝑛𝑎−𝑝𝑘𝑎 ]
𝐶𝑙𝑟 =
[1 + 10𝑝𝐾𝑎−𝑝𝐻𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎 ]
Necesitamos saber el pH de la orina, el pH en plasma, el flujo urinario y la fracción
fármaco libre. Estos fármacos tienen una liposolubilidad muy alta y se reabsorben
mucho hasta llegar el equilibrio. En la ecuación anterior no aparece el término
24
liposolubilidad (porque sólo se aplica a los que son liposolubles).
Hemos realizado el desarrollo para fármacos de carácter ácido, pero es muy
parecido para los de carácter básico (se invierte la resta de los exponentes)
Para fármacos ácidos y bases débiles (permaneciendo los demás factores
constantes) el valor del Clr estará en función del pH de la orina. ¿El aclaramiento renal
estará afectado por el valor del pH de la orina? Falso, hay que tener en cuenta el rango
de pH de orina en el cual el fármaco está ionizado ¿Y si el fármaco es liposoluble?
Tampoco.
El pH urinario se ve afectado por los ritmos circadianos (bajo durante el sueño),
también se ve afectado por factores dietéticos, medicamentos (nicotina), fisiopatología
del paciente, actividad física (pacientes encamados son más básicos). Tanto para
ácidos débiles como para bases débiles hay una ventana de pKa´s en donde la fracción
no ionizada se modifica con el valor del pH.
A pKa mayor de 10 el % de fármaco no
ionizado es independiente del pH. Entre 3 y 8 la variación es máxima. Igual para los
fármacos básicos débiles. Para fármacos débiles, entre pKa 0-3 y 8-14 no hay
influencia del pH (por razones muy distintas, porque entre 0-3 siempre permanece
ionizado y no se reabsorbe y entre 8-14 siempre hay mucha reabsorción). Donde hay
influencia es en los intervalos de pKa intermedios. Lo que hemos comentado es para
ácidos débiles:
25
Favoreciendo la reabsorción se puede conseguir una eliminación y efectos
sostenidos. Un fármaco cuanto más se reabsorba se metabolizará en mayor proporción
(manteniendo constante el Clh). Debe tenerse en cuenta el papel de la excreción renal
con relación al aclaramiento total. Si el Clr es muy pequeño, por mucho que se cambie
el pH no cambiará el Clr (cambios en el pH urinario afectarán poco a la eliminación
total).
Suponemos que cambiando el pH de la orina, promovemos la reabsorción, ¿el
valor del Clh permanecerá constante o tendría que aumentar? Sigue constante (se
elimina más proporción pero no aumenta el Clh, sí que aumentará la semivida).
Flujo urinario: afecta al aclaramiento renal en fármacos que se reabsorben mucho.
Si el fármaco no se reabsorbe mucho, el flujo urinario no tiene ningún tipo de efecto.
Para ácidos y bases débiles la reabsorción será sensible al pH y al flujo. En fármacos
que se reabsorben poco, un incremento del flujo únicamente diluirá la orina. Por tanto,
el flujo urinario no afecta a fármacos que se excretan mucho por vía renal.
Si queremos aumentar el flujo urinario (forzar una diuresis) la reabsorción debe
ser extensa.
Para un principio activo que no se reabsorba (no hay paso desde la luz a la
circulación sistémica) da igual que se aumente el flujo urinario o no porque lo que ya se
ha filtrado y secretado va a permanecer en el túbulo distal. Si el fármaco tiene
reabsorción (liposoluble y poco ionizado), cuanto menos tiempo esté en la luz, la
reabsorción será menor y la excreción mayor. Si el tiempo de residencia era corto a
comparación del tiempo de absorción, el fármaco podía no absorberse, aquí pasa lo
mismo. Variaciones en el flujo urinario afectan a fármacos con un flujo urinario grande.
Si el aclaramiento total de un fármaco es la suma del aclaramiento renal y el
aclaramiento hepático (suponiendo que no se elimina por otras vías), y Clr está
disminuido porque estamos favoreciendo la reabsorción (vuelve a la circulación
sistémica y se metaboliza en mayor proporción), el Cl total debería disminuir (disminuye
de hecho): al aumentar el Cl, la semivida disminuye pero el Clh no se modifica porque
fe (fracción excretada inalterada en orina) es igual al Clr/Cl (????)
La eliminación renal de la penicilina G se ve afectada por el pH urinario, por el pKa
que tiene (2.9) pero también puede ser que haya un problema en la liposolubilidad
(debe ser liposoluble para atravesar la membrana). Si tenemos 2 fármacos y uno altera
el proceso de otro, muy posiblemente le esté haciendo la competencia al otro fármaco
por las enzimas, receptores, etc.
En un caso en el que hay una filtración y secreción (pero la tasa de extracción
26
renal sea baja), el Clr=(TFG·fu)+(Clint·fu) →𝐶𝑙𝑟 = (𝑇𝐹𝐺 + 𝐶𝑙𝑖𝑛𝑡 ) · 𝑓𝑢. La pendiente en
vez de ser TFG (lo sería si sólo hubiera filtración) es TFG+Clint (y por tanto aumenta).
Si la secreción es muy eficiente (alta tasa de extracción renal), entonces 𝐶𝑙𝑟 = 𝑇𝐹𝐺 ·
𝑓𝑢 + 𝜑𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙
2.2. Excreción biliar
La gráfica muestra dos curvas que reflejan la farmacocinética tras la
administración de un bolus intravenoso de dos fármacos distintos. El primero de ellos
refleja el perfil ordinario, pero el segundo muestra un aumento de la concentración
plasmática tras la bajada inicial, y una segunda bajada. ¿Cómo se explica esto? Por la
recirculación enterohepática: el fármaco da lugar al metabolito en el hígado, y coexisten
ambas moléculas (Fármaco+Metabolito). Éstas pueden ser secretadas en la bilis,
donde se almacenan y donde no se dan reacciones metabólicas. Posteriormente las
dos especies pasan al intestino, donde parte del fármaco se metabolizará por acción de
la β-glucuronidasa y donde también podrá ser reabsorbido si tiene un carácter lipófilo
adecuado.
La circulación enterohepática no es un fenómeno raro. La secreción en la bilis es
un proceso activo, por tanto es saturable, estimulable e inhibible, y no es pasivo como
la filtración en el riñón. Tienen mayor facilidad de secreción las moléculas polares y con
un peso molecular >250-300 g/mol. El aclaramiento biliar se puede expresar como:
Clbiliar = (V eliminación bilis) / Cplasmática
El flujo biliar (φb) es de aproximadamente 0.5-0.8 mL/min, y se puede relacionar
con el aclaramiento biliar de la siguiente manera:
Clbiliar = (φb·Cbilis) / Cplasmática
¿Es significativa la excreción biliar? Sí, porque es un proceso activo
independiente del gradiente, y eso implica que se pueda secretar fármaco en gran
cantidad en la bilis. Eso se ve reflejado en que el cociente (Cbilis / Cplasmática) puede
27
ser mucho mayor que la unidad.
2.3. Excreción urinaria
Los tres procesos que ocurren en el riñón son: filtración (pasiva), reabsorción
(pasiva) y secreción (activa). La filtración y la secreción contribuyen al Cl R mientras que
la reabsorción es un proceso que va en contra de la excreción (pasa fármaco de la
orina a la sangre). Por tanto se podría decir que:
ClR = ClFiltración + ClSecreción - ClReabsorción
¿De qué es función el aclaramiento renal? Por parte de la filtración, depende del
flujo renal (φRsangre= 1.2 L/min, φRplasma= 0.7 L/min), la fracción libre de fármaco (fu) y la
tasa de filtración glomerular (TFG = 125 mL/min); por parte de la secreción depende del
aclaramiento intrínseco ya que es un proceso activo (ClintS); y por parte de la
reabsorción depende del flujo urinario (φu= 1-2 mL/min) y del pH urinario (pH 6-8). El
aclaramiento intrínseco de secreción es la capacidad de ciertas proteínas de secretar el
fármaco a la luz intestinal (Probenecid lo inhibe). Los diuréticos aumentan el flujo
urinario y eso va a influir en el aclaramiento de reabsorción. Por último, el pH de la
orina es una variable fisiológica que va a afectar a la reabsorción del fármaco ya que
influye en el porcentaje ionizado del mismo.
Los procesos de excreción renal y biliar, pueden dar lugar a que el fármaco
28
presente una cinética no lineal debido a:
● Una saturación del proceso de secreción activa del fármaco a nivel tubular
● Una saturación de la reabsorción tubular activa
● Una saturación de la fijación de las proteínas plasmáticas con el consiguiente
aumento de la filtración glomerular renal de la fracción libre del fármaco
● Una modificación del pH urinario bajo la influencia de cantidades crecientes del
fármaco o sus metabolitos
● Una modificación del volumen urinario en el tiempo por efecto de la dosis
● Una saturación del mecanismo de excreción biliar por transporte activa
● Variaciones importantes en el ciclo enterohepático
2.3.1. Aclaramiento de filtración
La filtración es un proceso pasivo, y su aclaramiento se puede expresar de la
siguiente manera:
ClFiltración = TFG · fu
Para entender su impacto, supongamos este ejemplo práctico: si se conoce,
para una serie de fármacos, las fu respectivas y el TFG; y además se supone que de
los fármacos A hasta el N no existe eliminación hepática o biliar (sólo renal), ¿Cómo se
podrá saber, con los datos de aclaramiento de filtración, cuál de estos fármacos
presenta reabsorción o secreción? La respuesta es muy sencilla: si el aclaramiento
renal coincide con el aclaramiento de filtración entonces se podrá decir que no existe ni
reabsorción ni secreción, o que existen de forma que se anulan. Si el aclaramiento
renal es mayor que el de filtración, entonces se puede asegurar que la secreción es
mayor que la reabsorción. Y, finalmente, si el aclaramiento renal es menor que el de
filtración entonces se puede asegurar que la reabsorción es mayor que la secreción.
2.3.2. Aclaramiento de secreción
Es un proceso activo. Existe secreción cuando Cl > TFG·fu. En este caso la
tasa de extracción renal es mayor que en el caso de que exista filtración únicamente. Al
ser un proceso activo es saturable, estimulable, inducible e inhibible.
Clsecreción = (flujo·fu·Clint)/(flujo + fu·Clint)
A este nivel juega un papel importante la glicoproteína-P, encargada de sacar
fármaco de la sangre al túbulo renal, e inhibible por la ciclosporina. El Clint es un reflejo
de la capacidad de los mecanismos de la nefrona para eliminar fármaco.
2.3.3. Aclaramiento de reabsorción
Se sabe que hay reabsorción cuando Cl < TFG·fu, es un proceso pasivo para la
mayoría de medicamentos, con excepción de algunas vitaminas, glucosa o metales.
Por tanto se realiza a favor de gradiente, a mayor concentración de fármaco en orina
mayor reabsorción, siempre y cuando el fármaco tenga cierta liposolubilidad y se
encuentre en su forma no ionizada. En el riñön se filtran 125 mL/min, de los cuales se
reabsorben 123 mL/min, dejando un flujo urinario de 2 mL/min con una concentración
29
muy alta de fármaco. A pesar del gradiente desfavorable a la excreción, no todo el
fármaco se reabsorbe ya que se llega a un equilibrio de concentraciones y siempre se
va a ir eliminando fármaco.
Existe una serie de factores de los cuales depende la absorción:
- Características del fármaco: liposolubilidad, grado de ionización, peso molecular, pKa.
- Propiedades del túbulo renal: flujo urinario, pH de la orina (se pueden modificar
gracias a diuréticos, acidificantes y alcalinizantes).
(Fórmulas de ácidos débiles, bases débiles y sustancias apolares)
2.3.4. Efecto del pH urinario
Puede verse modificado entre 5-8 a causa de la administración de
medicamentos, los ritmos circadianos, factores dietéticos y fisiopatológicos, y la
actividad física entre otros. Tanto para ácidos y para bases débiles sólo existe un rango
de pKa donde el pH de la orina modifica el %NI del fármaco:
- Ácidos débiles: 0-3 (ionizado no se absorbe), 3-8 (reabsorción dependiente de pH),
8-14 (reabsorción buena independiente de pH).
- Bases débiles: 0-5 (reabsorción buena independiente de pH), 5-9 (reabsorción
dependiente de pH), 9-14 (ionizado no se absorbe).
Consecuencias:
- Importancia del control del pH urinario en estudios farmacocinéticos.
- Favoreciendo la reabsorción se pueden conseguir efectos sostenidos.
- Un fármaco cuanto más se reabsorba se metabolizará en mayor proporción (no
cambia el valor del aclaramiento hepático).
- Debe tenerse en cuenta el papel de la excreción renal con relación al aclaramiento
total.
- También debe tenerse en cuenta que el flujo urinario afecta a fármacos que se
reabsorben mucho (a mayor flujo menor oportunidad de reabsorción, el fármaco es
arrastrado).
30
Tema 3: Modelos farmacocinéticos fisiológicos
Tenemos un estudio de un fármaco en animales y queremos ver a qué dosis
podremos administrar este fármaco en humanos. Tenemos el estudio de un fármaco en
adultos y queremos ver a qué dosis podríamos administrarlo pero en niños.
Para el primer caso: si nos basamos en dosis/kilo, consideramos que somos igual
que una rata o perro pero más grandes (es la única diferencia entre especies animales,
el tamaño). Pero esto no es cierto porque hay otros mecanismos que cambian
(cantidad de enzimas). La manera más eficaz de contestar a esta pregunta es utilizar
modelos farmacocinéticos fisiológicos.
Para el segundo caso: no usar la misma dosis (diferente maduración de órganos,
etc). Entran dos conceptos: volumen en peso corporal y maduración de órganos
(enzimas, etc).
Vamos a comparar los modelos farmacocinéticos fisiológicos con los
compartimentales. Un modelo de 1, 2 o tres compartimentos, ¿Tienen realidad
fisiológica? Una de las características de los modelos compartimentales es que no
tienen realidad fisiológica, en el modelo de 2 compartimentos no sabemos qué órganos
o tejidos hay en cada compartimento. Suponemos que el hígado y el riñón, que son
órganos bien perfundidos, están en el compartimento central. La ventaja que tienen es
que son muy simples y se pueden definir únicamente con la concentración plasmática
en función del tiempo.
Los modelos fisiológicos entienden que cada compartimento se corresponde con
un órgano determinado. Otra diferencia es que para establecer el modelo fisiológico,
necesitamos la concentración en sangre (o en plasma) y en todos los órganos o tejidos
(en el compartimental sólo necesitábamos la Cp).
Para tres fármacos diferentes, puede ser que cada uno tenga que estudiarse con
diferente número de compartimentos (para el fármaco A monocompartimental, para el
B tricompartimental, por ejemplo). Pero si utilizamos el modelo farmacocinético, los
fármacos presentan siempre la misma estructura farmacocinética y no varía entre ellos,
ya que el organismo es el mismo para todos ellos. Puede haber diferencias menores,
por ejemplo, puede cambiar en función de dónde se elimine (si se elimina sólo por el
riñón no tendríamos metabolismo).
Es un problema extrapolar un modelo compartimental a otras especies (o dentro
de una especie: predecir qué ocurrirá con un fármaco que se administra a adultos, al
administrarlo a niños) porque no tienen una realidad fisiológica.
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El problema de los modelos fisiológicos es que necesitan muchísima más
información. ¿Por qué se necesitan modelos fisiológicos? ¿Que diferencia tienen con
los compartimentales? ¿Que ventajas presentan?
Cada órgano tiene asociado un valor de perfusión y un volumen. Con estos datos,
cómo podemos extrapolarlos a otras especies y pacientes? Es muy difícil extraer
muestras de cerebro a varios tiempos. Primero hacer en animales un estudio
farmacocinético completo. Nosotros administramos un fármaco y el primer tiempo de
medida es a los 15 minutos, para generar valores a este tiempo extraemos todos los
órganos de ese animal y medimos la concentración de cada tejido a ese tiempo, y
hacemos lo mismo en otro animal y en vez de sacrificarlo a los 15 mins, lo sacrificamos
a los 30 minutos. Lo normal es que a cada tiempo se utilicen 3-4 animales. Es un
experimento muy caro. Esto sería la primera parte: medir niveles de fármaco en tejidos
y en sangre.
Suponiendo que la distribución a tejidos esta limitada por la perfusión, planteamos
esta ecuación:
𝒅𝑸𝒕/𝒅𝒕 = 𝒑𝒆𝒓𝒇𝒖𝒔𝒊ó𝒏 · 𝑪𝒊𝒏 − 𝒇𝒍𝒖𝒋𝒐 · 𝑪𝒐𝒖𝒕
(dQt/dt): velocidad de cambio de la cantidad de fármaco en el plasma con respecto al
tiempo
Cin: concentración que entra (arterial)
Cout: concentración que sale (venosa)
Si dividimos todo entre el volumen nos quedan las cantidades. En este caso no es
volumen aparente de distribución, porque el modelo es fisiológico; sería un volumen
real de tejido (VT)
1 𝑑𝐶𝑇 1
·
= · 𝑓𝑙𝑢𝑗𝑜 · (𝐶𝑖𝑛 − 𝐶𝑜𝑢𝑡)
𝑉 𝑑𝑡
𝑉
¿Cuáles de los elementos (Ct, Vt, flujo, Cin, Cout) de la ecuación se podrían
determinar fácilmente? El volumen del tejido es fácil de calcular, puesto que es muy
fácil de pesar en animales y en humanos (ya se sabe qué V tiene cada órgano). La
perfusión no se calcula experimentalmente, los valores de perfusión para los diferentes
tejidos se buscan, lo mismo pasa con el volumen. La concentración arterial (Cin) se
puede obtener a través de un pinchazo en la arteria. La concentración de sangre
arterial es la misma para todos los tejidos pero la sangre venosa es la que sale de cada
tejido (hay tejidos que eliminan fármaco, etc y varía) y por tanto es distinta en cada
órgano. Si quisiéramos medir la concentración en vena tendríamos que conseguir
medir la concentración en cada una de las venas que salen de cada uno de los órganos
(y esto desde el punto de vista experimental es imposible).
Sabemos que en el equilibrio, Kp es CTeq/Cvenosa y por tanto Cvenosa=CT/Kp. Ésta
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concentración venosa la llevamos a la ecuación anterior:
1 𝑑𝐶𝑇 1
𝐶𝑇
·
= · 𝑓𝑙𝑢𝑗𝑜 · (𝐶𝑠𝑎𝑛𝑔𝑟𝑒 𝑎𝑟𝑡𝑒𝑟𝑖𝑎𝑙 − )
𝑉 𝑑𝑡
𝑉
𝐾𝑝
Con esta ecuación, ¿cómo podemos saber qué dosis administrar a un paciente
para obtener unos niveles por encima de 5 nM (por ejemplo) en la médula ósea a las
24h? VT hemos dicho que era volumen del tejido en el animal, éste se puede sustituir
por el volumen tisular de las personas (también hay tablas con datos de volúmenes de
tejidos en humanos). Hay que suponer que el coeficiente de reparto no cambia mucho
entre especies.
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Tema 4: Farmacocinética de metabolitos
Este tema es interesante por la toxicidad que pueden producir los fármacos y por
los profármacos (hay fármacos que no siempre son activos). Suponemos un fármaco
que se metaboliza en el hígado dando lugar a 3 metabolitos y uno de ellos da lugar a
otro (4 en total). La razón por la que hay tantos metabolitos es porque existen muchas
enzimas capaces de metabolizar un fármaco, dando lugar a diferentes metabolitos.
Suponemos, por otro lado, un fármaco que da lugar a dos metabolitos. Si el
metabolito 1 tiene mucha más concentración que el 2, se supone que se elimina en
mayor cantidad por la vía que produce el metabolito 1. Pero puede ser que el volumen
de distribución del metabolito 2 sea muy grande y por eso la concentración es más baja
(se ha distribuido en un volumen mayor).
Perfiles farmacocinéticos de un fármaco (negro) y su metabolito (azul). Los
perfiles que se dan son los dos primeros, ya que en el último sería imposible que se de
porque el metabolito no puede eliminarse antes que el fármaco, su formación depende
de él. En los dos primeros perfiles se observa que a medida que se elimina el fármaco
se va generando un metabolito que se elimina a la par, o que durante la eliminación del
fármaco se va generando un metabolito que se elimina más lento.
Esto implica que la eliminación de metabolitos dependa del fármaco. Sí que
puede darse la situación de que la semivida biológica del metabolito sea menor que la
del fármaco, es decir, que se elimina antes, y eso se estudia mediante la administración
intravenosa del metabolito sólo y monitorizando los niveles plasmáticos del mismo.
Los fármacos se metabolizan a sustancias con un carácter más polar, y en
general los volúmenes de distribución son menores ya que éstos quedan recluidos al
espacio vascular (vasos) y por eso se absorben peor y tienden a ser eliminados
principalmente por vía renal. Por tanto, al tener un volumen bajo y un aclaramiento
generalmente alto la tendencia es a tener una semivida biológica más corta.
En el siguiente ejemplo se plantea el siguiente perfil farmacocinético:
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¿Cuál es el metabolito más influyente? A priori, se podría pensar que es el
metabolito 1, pero habría que estudiar la farmacocinética de ambos ya que el
metabolito 2 podría estar en mayor cantidad, pero tener un volumen aparente de
distribución mayor. En el estudio farmacocinético se deben tener en cuenta dos
parámetros:
- fm: fracción de la dosis del fármaco administrado que se transforma en metabolito.
- Vm: es el volumen aparente de distribución del metabolito, se cuantifica
administrando el metabolito por vía intravenosa. Su importancia radica en que son
metabolitos activos y puede ser que su administración no se admita por ley ya que la
aprobación es exclusivamente para el fármaco. Se necesitaría pedir permiso para
poder administrar el metabolito.
Con la monitorización del fármaco y su metabolito se pueden relacionar sus
respectivas áreas de la curva con un simple cociente: AUCm/AUC. Sabiendo que AUC
= D/Cl, AUCm deberá incluir el parámetro fm de la siguiente manera: AUCm =
(D·fm)/Clm. Sustituyendo en la expresión inicial se obtiene que la relación de las áreas
bajo la curva es: Clm/(fm·Cl). Esto ocurre en la administración por vía intravenosa.
La administración por vía oral tiene una complejidad añadida: la
biodisponibilidad. Muchos fármacos presentan efecto de primer paso, dando lugar a
perfiles farmacocinéticos como el siguiente:
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Tema 5: Farmacocinética no lineal
Son los cambios experimentados en el comportamiento cinético de un fármaco
al ser administrado en dosis similares o distintas en individuos en condiciones
fisiológicas similares. Por tanto, las predicciones realizadas en base a los modelos y
parámetros obtenidos en una determinada situación (dosis, modo de administración) no
resultarán adecuadas o fiables en presencia de no-linealidad cinética, es decir, no se
podrán simular los datos con el mismo modelo.
Las principales causas para el comportamiento farmacocinético no-lineal son
tres: la magnitud de la dosis administrada (farmacocinética dosis-dependiente),
cronofarmacocinética (tiempo-dependiente), e interacciones con otros fármacos
administrados (variaciones en fu). Estos fenómenos pueden detectarse al normalizar
los niveles plasmáticos respecto de la dosis (principio de superposición), en donde una
farmacocinética normal presenta una recta paralela al eje x, mientras que en casos de
farmacocinética no lineal eso no ocurre. Se debe añadir que existen procesos
farmacocinéticos gobernados por una actividad enzimática susceptible de saturarse a
concentraciones altas de fármaco.
Profundizando, se puede observar que la farmacocinética no-lineal se da cuando
existen variaciones a nivel de la distribución, el metabolismo y la eliminación: en la
distribución se puede dar una saturación en la unión a proteínas plasmáticas, a tejidos
y los sistemas de transporte; en el metabolismo puede saturarse el Clint así como la
unión a proteínas plasmáticas y la modificación del flujo sanguíneo hepático; y en la
eliminación pueden verse modificados el pH urinario y el volumen de orina, y darse una
saturación de los mecanismos de excreción.
5.1. Farmacocinética dosis-dependiente
Si existe un único enzima responsable de la eliminación del fármaco y es
saturable no podrá ser alcanzado el estado de equilibrio estacionario. Generalmente
existe más de un mecanismo responsable de la eliminación del principio activo, aunque
si se saturan se acumulará fármaco en el organismo.
5.2. Farmacocinética tiempo-dependiente
La cronofarmacocinética obedece a los ciclos circadianos, como los enzimas
metabolizadores, función renal, pH urinario, concentración de alfa-glicoproteína ácida
(aumenta con el estrés), el gasto cardíaco, etc. Es de gran importancia en la
administración de fármacos, como los antineoplásicos, que dan una respuesta
radicalmente diferente si se administran a diferentes horas del día.
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38
Tema 6: Relación farmacocinética y farmacodinámica
La modelización farmacocinética y farmacodinámica es un ejercicio matemático
capaz de describirnos un modelo. Los datos, nunca se ajustan a un modelo, siempre
son los modelos los que se ajustan a nuestros datos. La FARMACOCINÉTICA
describe la evolución de la concentración de fármaco/metabolito en el organismo en
relación a la dosis. La FARMACODINAMIA describe la evolución de un efecto
(respuesta) en relación a la exposición del fármaco (concentración).
Un descriptor es aquello que puede utilizarse mediante simulación para predecir el
comportamiento del fármaco en nuevos escenarios. El objetivo de la modelización
durante la investigación y desarrollo de nuevas moléculas es ése. Algunos ejemplos de
descriptores son: Cmax, tmax, rmax. La Cmax depende de la dosis, tmax depende de
la ruta y rmax depende de la forma farmacéutica.
Los parámetros no dependientes del diseño son parámetros primarios. Los
sistemas dependientes observan las variaciones circadianas del paciente, la máxima
respuesta terapéutica, el progreso de una enfermedad (velocidad de crecimiento
tumoral).
Una relación directa no es lo mismo que una relación lineal. En la directa se
establece que conforme aumenta la variable dependiente, lo hace la independiente,
pero no tiene porqué ser de forma lineal.
Lo normal es que la cinética del fármaco en plasma sea suficiente para describir la
respuesta terapéutica. Los modelos farmacodinámicos, en general, son variantes del
modelo Emax.
39
Repaso 1
Factores implicados en la variabilidad que hacen que cuando damos la misma dosis,
por la misma ruta y misma forma farmacéutica, los pacientes se comporten de forma
diferente:
¿Cuáles son los parámetros que condicionan la población? El volumen de distribución
(V), el aclaramiento (Cl), la biodisponibilidad (F) y la constante de absorción (ka). V y Cl
se denominan parámetros de disposición y F y ka se denominan parámetros de
absorción. Los perfiles cambian en una población porque estos 4 parámetros cambian.
Un parámetro no es la dosis, ni la forma de administración ni el modo de
administración. Los parámetros cuantifican los procesos que ocurren en el organismo
que son importantes en la farmacocinética→ V: distribución. Cl: eliminación. En el
torrente sanguíneo parte se absorbe (F) y lo que se absorbe lo hace a una determinada
velocidad (ka).
Los niveles plasmáticos dependen de variables que podemos controlar: dosis, ruta de
administración, forma farmacéutica y modo de administración. Con que cambie uno,
habrá variaciones en el perfil.
Los parámetros farmacocinéticos difieren entre sí por la fisiología de del individuo. Si
queremos dar la dosis adecuada, tendremos que saber qué aspectos de la fisiología
afectan a cada uno de los parámetros.
Los factores que afectan al volumen de distribución son el peso (aunque tengan el
mismo peso no significa que el volumen de distribución aparente sea el mismo, porque
el peso se divide en grasa y músculo, y el hombre, en general, tiene más músculo que
la mujer, y entre hombres también hay diferencias: tenemos al niño del McDonalds de
EEUU y al machacas del gym. Sin embargo, aún teniendo el mismo peso y la misma
condición física, no tendrían el mismo V porque también afecta el % de proteínas en
plasma -por ejemplo una hipoalbuminemia que un paciente pueda tener y otro no-. El
peso está metido en la variable VT, que a su vez está en la ecuación del V de
distribución: V=Vp+VT·(fu/fut). Ésta expresión incorpora las variables fisiológicas y las
ordena de tal manera que nos permite interpretar y cuantificar el efecto de cambios en
esas variables fisiológicas sobre los niveles plasmáticos (vemos una a una): el V T está
relacionado con el peso y con la liposolubilidad -poco liposoluble: no se distribuye por
todo el agua del organismo y VT será baja-. La fu hace referencia a patologías que
puedan disminuir el porcentaje de proteínas, cuantas menos proteínas, la fu será mayor
-porque como hay pocas proteínas el fármaco se une menos a éstas y queda más
40
fármaco libre- y el volumen será mayor -porque aumenta proporcionalmente a la fu-. Vp
tiene un valor de 3L aprox. VT va entre 12 y 42 en función de lo que hemos visto. La f uT
hace referencia a la distribución en todos los tejidos y es una media de todos esos
tejidos, por ello, decimos que la probabilidad de que cambie es muy baja, a diferencia
de la fu, que hace referencia únicamente al plasma y varía con más facilidad porque no
es una media. El impacto de fu tiene efecto sobre el V, pero la magnitud del efecto
depende de si se une poco -apenas disminuirá el volumen- o mucho -variará mucho
más. La explicación es que si se une mucho a proteínas, hay poco fármaco libre y por
tanto la fu será baja, por ejemplo, 0.01. Entonces, si por el motivo que sea, aumenta la
fu, lo hará en mucha mayor medida que si no se uniera poco, que tendría, por ejemplo,
un valor de fu de 0.8. Es decir, un cambio de +0.05 en la fu afecta mucho más a 0.01
que a 0.8-. Para un V alto, Vp no se necesita porque se desprecia, estamos hablando
de 3L de Vp frente a 97L que puede ser el resto de la ecuación del volumen de
distribución aparente. Cambios en el volumen aparente de distribución afectan a la
semivida biológica -que depende del aclaramiento y del volumen de distribución- y
tendremos que perfundir más tiempo para conseguir el estado de equilibrio
estacionario, también aumenta las concentraciones máximas -porque C0 depende de la
D y V, y de Cmax cuando se administra por vía oral).
El aclaramiento depende de la perfusión, del Cl intrínseco y del % de proteínas. Nos
centramos en los 2 aclaramientos típicos, que son el hepático y el renal. En el
aclaramiento hepático podemos poner como variables que lo modifican: la perfusión, el
aclaramiento intrínseco y el % de proteínas. En el aclaramiento renal afectan variables
como la tasa de filtración glomerular, el pH, el flujo urinario, el % de proteínas, el flujo y
el Cl intrínseco. Se observa que al aclaramiento renal le afectan más variables, esto es
debido a que el aclaramiento renal no es sólo filtración -TFG y % de proteínas-. Si sólo
hay filtración: Cl=TFG·fu, pero como en el aclaramiento renal también hay secreción
activa y reabsorción, aparecen más variables. El proceso de secreción activa es
semejante al de metabolismo hepático -flujo y Cl intrínseco-. La reabsorción juega un
papel importante en 2 variables: pH urinario y flujo urinario. La diferencia entre la
reabsorción y el resto es que la reabsorción es modificable mediante factores externos.
Sólo tiene sentido cambiar el pH en orina o flujo urinario cuando la reabsorción es alta si no hay reabsorción alta, da igual que se modifiquen las variables porque no va a
haber efecto en el aclaramiento renal-. Tendremos reabsorción alta cuando el fármaco
sea liposoluble (y no ionizado), si no es liposoluble no va a haber reabsorción y no tiene
sentido cambiar el pH urinario o el flujo urinario. En el aclaramiento hepático, el % de
proteína viene representado por fu, el aclaramiento intrínseco viene reflejado por la
actividad enzimática -esto explica porqué hay individuos metabolizadores lentos y
rápidos. Para saber si metaboliza rápido o lento hay que fenotipar al individuo-. El
aclaramiento total es: Cl=flujo·Clint·fu/flujo+Clint·fu. Aquí entra en juego la tasa de
extracción hepática (E), para realmente saber si la perfusión y el % de proteínas
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afectan al Cl. Para ello, tenemos que calcular la E como el cociente entre Cl S/flujo: si es
menor que 0.3 (tasa de extracción baja) entonces Cl=fu·Clint, si es mayor que 0.7 (tasa
de extracción alta), Cls es igual a la perfusión. E está comprendido entre 0 y 1. El
aclaramiento sanguíneo nunca puede ser mayor que el flujo sanguíneo (no se puede
aclarar más volumen del que pasa). Si nos dan el aclaramiento plasmático en un
problema, aparecerá por algún lado la BPR para pasarlo a aclaramiento sanguíneo, a
través de la ecuación: Cls=Clp/BPR.
La biodisponibilidad (F) depende de la tasa de extracción puesto que F=1-E.
Cambios en la F afectan a los niveles de concentración plasmática y por tanto al área
bajo la curva (desplaza toda la curva hacia arriba o hacia abajo en función de si la
biodisponibilidad aumenta o disminuye). El Cl afecta al AUC y a la semivida (velocidad
con la que se elimina el fármaco).
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Repaso 2
Repaso de conceptos biofarmacéuticos, todo lo que ocurre hasta que el fármaco
pasa la membrana semipermeable. En la industria farmacéutica se trabaja mucho en
formas de administración oral, por su comodidad y seguridad, interesa dar con la forma
farmacéutica adecuada.
La permeabilidad (P) es el factor clave que va a determinar la absorción del
fármaco y por tanto su biodisponibilidad. Otros factores son la disolución y la
solubilidad. La mejor metodología para el estudio de la permeabilidad es con las células
CACO2 (muy importante), se debe saber calcular la permeabilidad a partir de los datos
obtenidos en la experimentación de estas células. Además de la permeabilidad, estos
estudios permiten conocer el mecanismo de transporte del fármaco al interior de los
enterocitos. La permeabilidad no garantiza la biodisponibilidad, ya que hay que tener en
cuenta la disolución y la solubilidad.
Desde un punto de vista numérico, estos conceptos se agrupaban en los
parámetros adimensionales: Do, Dn, An. La variable fisiológica que se tiene en cuenta
para calcular el Dn y el An es el tiempo de residencia del fármaco en el intestino,
interesa que el tiempo de disolución y absorción sea menor que el de residencia.
El sistema de clasificación biofarmacéutico (BCS) permite clasificar a los
fármacos según su permeabilidad y solubilidad en 4 clases. ¿Qué tipos de fármacos se
pueden clasificar aquí? Sólo las formas farmacéuticas sólidas, de liberación inmediata y
de administración oral. Las ventajas que ofrece este sistema son dos: para conseguir
exenciones de bioequivalencia y establecer correlaciones in vivo - in vitro. La
bioexención (biowaiver) es la posibilidad de conseguir bioequivalencia sin la necesidad
de realizar un estudio clínico.
Está establecido que las bioexenciones se pueden conseguir sólo con
medicamentos de clase I: solubilidad y permeabilidad altas, y el factor de similitud f2
respecto a la disolución (f2). La posibilidad de establecer una correlación in vitro - in
vivo se da para los fármacos de clase II (buena permeabilidad, peor solubilidad). No se
puede esperar buena IVIVC para los fármacos de clase I ya que el vaciado gástrico no
es reproducible en el laboratorio, pero sí que es posible con los de clase II.
¿Qué se entiende por una IVIVC? Una predicción del perfil C-T en los
voluntarios sanos a partir de los datos in vitro del laboratorio. Datos / estudios que se
necesitan para las predicciones:
- Estudios de disolución in vitro (gráfica %dis -T) que se deben modelar (primer orden,
raíz cuadrada, raíz cúbica y Weibull).
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- Información del medicamento por vía intravenosa de la que se obtiene el V y el Cl.
Combinando la información se pueden predecir los datos de una administración
en los pacientes.
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