ENFERMEDAD TIROIDEA MALIGNA En estados unidos, el cáncer tiroidea represa <1% de todos los tumores malignos y es el cáncer con aumento más rápido en mujeres. Causa 6 muertes por cada millón de personas al año. En la mayoría se presenta como una masa palpable. Genética molecular de la tumorigénesis Hay varios oncogenes y genes supresores tumorales implicados en el origen de las neoplasias tiroideas. GEN FUNCIÓN TUMOR Oncogenes RET Receptor de membrana con actividad de MTC esporádico y familiar, PTC tirosina cinasa (recombinaciones RET/PTC) MET Igual Expresión excesiva en PTC TRK1 Igual Activado en algunos PTC TSH-R Vinculado con proteína G heterotrimérica Adenoma hiperfuncional Gsα (gsp) Molécula de transducción de señal (unión con Adenoma hiperfuncional, adenoma GTP) folicular Ras Proteína transductora de señal Adenoma y carcinoma foliculares, PTC PAX8/PPARγ1 Oncoproteína Adenoma folicular, carcinoma folicular B-Raf (BRAF) Transducción de señal PTC, células altas y poco diferenciadas, anaplásico CTNNB1 (β-catenina) Transducción de señal Aumentado y poco diferenciado, canceres anaplasicos Supresores tumorales p53 Regulador del ciclo celular, detiene las células PTC indiferenciado, FTC, canceres en G1, índice apoptosis anaplasicos p16 Regulador del ciclo celular, inhibe la cinasa Lineas celulares de cáncer tiroideo dependiente de ciclina PTEN Fosfatasa de tirosina proteica Adenoma y carcinoma foliculares Otras alteraciones genéticas microRNA RNA pequeño, no codificante Tipos específicos aumentados en papila y algunos carcinomas foliculares FTC: cáncer tiroideo folicular GTP: trifosfato de guanosina MTC: cáncer tiroideo medular PTC; cáncer tiroideo papilar El proto-oncogen RET tiene una participación signficativa en la patogenia de los canceres tiroideos. Se localiza en el cromosoma 10, se sabe que las mutaciones de este gen predisponen al MEN-2A, MEN-2B y cáncer tiroideo medular familiar. Tipos específicos de tumor Carcinoma papilar Este tipo de cáncer representa 80% de todos los tumores malignos tiroideos y es el principal cáncer tiroideo en niños y personas expuestas a radiación externa. Más común en mujeres, proporción 2:1 y la edad promedio de presentación fluctúa entre los 30 y 40 años. La mayoría de los individuos se encuentran eutiroideos y se presenta como una masa cervical indolora de crecimiento lento. La disfagia, disnea y disfonía casi siempre se vinculan con la enfermedad invasiva local avanzada. Las metástasis ganglionares son frecuentes, sobre todo en niños y adultos jóvenes. La sospecha de cáncer tiroideo surge a menudo en la exploración física del enfermo y la revisión de sus antecedentes. El diagnostico se establece mediante la FNAB de la masa tiroidea o el ganglio linfático. Una vez establecido el diagnostico se recomienda un estudio ecográfico completo del cuello para valorar el lobulo contralateral y buscar metástasis ganglionares en los compartimientos cervical central y lateral. Las metástasis distales son infrecuentes al momento del diagnostico pero los sitios mas frecuentes son pulmones, seguido de hueso, higado y cerebro. ENFERMEDAD TIROIDEA MALIGNA Patogenia. En el examen macroscópico, los canceres tiroideos papilares casi siempre son duros y blanquecinos, y permanecen planos cuando se cortan con un bisturí, a diferencia del tejido normal o las lesiones nodulares benignas que tienden a abultarse. Puede haber calcificación macroscópica, necrosis o cambios quísticos. En el examen histológico, pueden presentar proyecciones papilares, un patrón mixto de estructuras papilares y foliculares o un patrón folicular duro. El diagnostico se estable por los rasgos caracteristicos celulares. Las células son cuboides, con citoplasma palido y abundante, con “ondulaciones”, nucleos aglomerados e inclusiones citoplasmáticas intranucleares (lo que dio origen al nombre de nucleos de “anita la huerfanita”, que permite el diagnostico por la BAAF. Indicadores pronósticos. En general, los enfermos con CTP tienen un pronostico excelente, con una supervivencia después de 10 años >95%. En 1987 se propuso el sistema de calificaciones AGES, que incorpora años de edad, grado histológico, invasión extratiroidea y metástasis y tamaño del tumor para predecir el riesgo de muerte. Bajo riesgo: jóvenes, tumores bien diferenciados, sin metástasis y con lesiones primarias pequeñas. Alto riesgo: mayores, tumores indeferenciados, con invasión local, metástasis distantes y lesiones primarias grandes. Otro sistema de clasificación es el TNM (tumor / estado de ganglios / metástasis) que se emplea en la mayoría de los centros médicos, especialmente en estados unidos. Mutaciones: N-ras y gsp, sobreexpresión de c-myc y p53 se asocian con peor pronostico. Tratamiento quirúrgico. Casi todos los autores están de acuerdo en que los pacientes con tumores de alto riesgo (considerados por cualquiera de los sistemas de clasificación) o tumores bilaterales deben someterse a tiroidectomía total o casi total. Tiroidectomia total a) Permite usar yodo radioactivo de manera eficaz para detectar y tratar tejido tiroideo residual o metástasis b) Nivel serico de tiroglobulina sea un marcador mas sensible a la enfermedad recurrente o persistente c) Elimina los canceres contralaterales ocultos (85% de los tumores son bilaterales) d) Disminuye el riesgo de recurrencia y mejora la supervivencia Las guias actuales para tratamiento recomiendan tiroidectomía total para canceres primarios >1 cm. Se considera que la lobectomía tiroidea solo es un tratamiento suficiente para los carcinomas de bajo riesgo descubiertos de manera incidental, en ausencia de radiación previa de cabeza y cuello o sin evidencia radiológica o clínica de afectación de metástasis a ganglios linfáticos cervicales. Durante la tiroidectomía, deben extirparse los ganglios cervicales centrales crecidos o involucrados, junto con ganglios con metástasis cervical lateral detectada. Carcinoma folicular Representan 10% de los canceres tiroideos y ocurren más a menudo en las áreas con deficiencia de yodo. La incidencia general ha ido disminuyendo. Las mujeres tienen mayor incidencia con una proporción 3:1 respecto a los varones y una edad promedio de 50 años al momento de la presentación. Por lo general, los canceres foliculares se presentan como nódulos tiroideos solitarios, algunas veces con antecedente de aumento rápido de tamaño y bocio de larga evolución. No es frecuente que haya dolor, la linfadenopatía cervical a diferencia del papilar es rara al momento del diagnostico. La FNAB no permite diferenciar lesiones foliculares benignas de los carcinomas, por lo cual el diagnostico preoperatorio de cáncer es difícil. Patología. En la mayor parte de los casos, los carcinomas foliculares son lesiones solitarias, en su mayoría rodeadas por una capsula. En el examen histológico se observan folículos, los patrones estructurales dependen del grado de diferenciación del tumor. La malignidad se define por la presencia de invasión capsular y vascular. Tratamiento quirúrgico y pronostico. Los sujetos con diagnostico de lesión folicular mediante FNAB deben someterse a lobectomía tiroidea porque por lo menos 80% tiene adenomas benignos. Algunos cirujanos recomiendan tiroidectomía ENFERMEDAD TIROIDEA MALIGNA toal en pacientes mayores con lesiones foniculares >4 cm por el riesgo elevado de cáncer en estas situaciones y debe realizarse en paciente con resultado indefinido por la BAAF, antecedente familiar de cáncer tiroideo o antecedente de exposición a radiación. Los factores de mal pronostico incluyen edad >50 años, tumor >4 cm, alta malignidad, invasión vascular marcada, invasión fuera de la tiroides y metástasis al momento del diagnostico. Carcinoma de células de Hürthle Este tipo de cáncer representa casi 3% de todos los tumores tiroideos malignos. Según la OMS estos carcinomas se consideran un subtipo del cáncer folicular. Estos se caracterizan por invasión vascular o capsular, por lo que pueden diagnosticarse con la BAAF. A diferencia del folicular, son con mayor frecuencia multifocales y bilaterales (30%), tiene mayor posibilidad de producir metástasis a ganglios locales y sitios distantes, lo cual conlleva un mayor índice de mortalidad. Tratamiento similar, de un solo lado lobectomía pero si son altamente invasivos tiroidectomía total. Tratamiento posoperatorio del cáncer tiroideo Yodo radioactivo. Se ha demostrado que disminuye la recurrencia y proporciona una ligera mejoría de la supervivencia. Las guias de la ATA recomiendan fuertemente la administración después de una tiroidectomía total solo para pacientes con metástasis distales conocidas. Tumores de 1 a 4 cm, metástasis a ganglios linfatados. No indicada en para pacientes con canceres unifocales < 1cm de diámetro. Radioterapia de haz externo y quimioterapia. Algunas veces es necesaria la radioterapia con haz externo para controlar la enfermedad recurrente o con invasió local imposible de resección, así como tratar las metástasis en huesos de soporte y reducir el riesgo de fracturas. Doxorrubicina. Paclitaxel. Hormona tiroidea. La tiroxina es necesaria, no solo como tratamiento de sustitución después de tiroidectomía total, sino por su efecto de adicional de suprimer la TSH y reducir el estimulo de crecimiento de cualquier celula cancerosa tiroidea residual. Levotiroxina 150-200 mg de por vida. Carcinoma medular Representa cerca del 5% de los tumores malignos tiroideos y se originan en las células parafoliculares o células C de la tiroides. Las células C secretan calcitonina que disminuye las concentraciones de Ca. Casi todos los carcinomas son neoplasias esporádicas, sin embargo 25% se desarrolla como parte de varios síndromes hereditarios como el cáncer tiroideo medular familar, el MEN2A y MEN2B. Se sabe que todas estas variantes se deben a mutaciones en la línea germinal en el proto-oncogen RET. La proporción entre mujeres y varones es de 1.5:1, se presenta entre 50 y 60 años de edad, pero personas con antecedentes familiares lo pueden presentar a una menor edad. Los sujetos con carcinoma tiroideo medular se presentan a menudo con una masa cervical que algunas veces se acompaña de linfadenopatía cercival palpable (15 a 20%). El dolor local es más frecuentes en personas con estos tumores y la invasión local puede inducir síntomas de disfagia, disnea o disfonía. Estos tumores secretan calcitonina y antígeno carcinoembrionario, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, histaminidasas, prostaglandinas E2 y F2a y serotonina. Patología. Casi siempre son unilaterales (80%) en los pacientes con enfermedad esporadita y multicentricos en los casos familiares, con tumores bilaterales en el 90%. En el estudio microscópico, se componen de hojas de células neoplásicas infiltradas separadas por colágeno y amiloide. ENFERMEDAD TIROIDEA MALIGNA Diagnostico. En 2009 la ATA publicó guías para el tratamiento de canceres medulares. Se recomienda la ecografía de cuello para valorar los comportamientos central y lateral del cuello y la porción superior del mediastino. Deben medirse las concretaciones séricas de calcitonina, CEA y calcio y deben realizarse pruebas para valorar la mutación del proto-oncogen RET. Es necesario descartar la presencia de un Feocromocitoma (ya que este debe operarse primero). La tiroidectomía total es el tratamiento de elección para los sujetos con MTC. En pacientes con ganglios cervicales palpables o detectados en los estudios de imagen o cuando hay concentraciones de calcitonina >400 pg/ml, se necesitan estudios de imagen adicionales que incluyen CT de cuello y torax y TC hepática en 3 fases o RMI con medio de contraste para valorar enfermedad metastásica. Seguimiento posoperatorio y pronostico. Los pacientes se vigilan con medidas anuales de calcitonina y CEA.