Sry: el interruptor maestro en la determinación del sexo de los mamíferos SRY, el gen Y-cromosómico, típico de los mamíferos, determinante de testículos, induce la determinación del sexo masculino. Estudios recientes en ratones revelan que la función principal de SRY es lograr la expresión del gen Sox9 para inducir la diferenciación de las células de Sertoli (tipo celular presente en los testículos cuya función principal es proporcionar soporte tanto nutricional como estructural a las células precursoras de los espermatozoides), que a su vez impulsa la formación del testículo. El desarrollo de dos sexos se observa en la mayoría de los animales y es esencial para su supervivencia y evolución. Los trastornos del desarrollo sexual se encuentran entre las enfermedades genéticas más comunes en los humanos y con frecuencia se asocian con la ambigüedad genital. Debido a su importancia clínica y biológica, identificar el mecanismo de determinación del sexo -la decisión de desarrollo para generar testículos u ovarios- continúa atrayendo la atención de una amplia gama de investigadores. En los mamíferos, dos grandes avances han dado forma a nuestra comprensión actual de la determinación del sexo. Primero, en 1959, se identificaron e informaron dos DSD (trastornos de la diferenciación sexual) humanas, el síndrome de Turner (mujeres XO) y el síndrome de Klinefelter (hombres XXY), y estos estudios establecieron que el cromosoma Y lleva un gen que determina la masculinidad. Pasarían otros 30 años antes de que se realizara el segundo avance: el descubrimiento de SRY (región determinante del sexo en el cromosoma Y, denominada Sry en especies distintas de los humanos). El gen SRY humano se identificó mediante la búsqueda de secuencias conservadas entre ADN cromosómico Y translocado de cuatro pacientes varones XX. La presencia de un gen similar, Sry, en el cromosoma Y del ratón hizo ver que este gen que tiene una función de determinación del sexo. El papel de Sry como el gen interruptor para la determinación del sexo en mamíferos se confirmó en experimentos en los que ratones XX se convirtieron en machos mediante la introducción de Sry. Sry y los mecanismos moleculares de determinación del sexo han continuado siendo intensamente estudiados en los últimos 20 años. A diferencia de otros sistemas de desarrollo que están bien conservados a través de la evolución, la determinación del sexo es muy variable en el reino animal, y los mecanismos genéticos involucrados en organismos modelo de laboratorio comunes, como moscas, nematodos, pollos y ranas, tienen poco, si acaso, semejanza a los utilizados en mamíferos. De hecho, Sry se encuentra solo en mamíferos, aunque no en todos los órdenes de mamíferos: los monotremas (como por ejemplo el ornitorrinco), carecen de Sry. La mayor parte de nuestra comprensión actual de la determinación del sexo de Sry y mamíferos proviene de estudios en ratones. A pesar de su dramático papel biológico, Sry es un gen frágil y parcialmente debilitado. La estructura y las secuencias reguladoras de Sry pueden haberse degradado debido a su ubicación en el cromosoma Y, que se degrada rápidamente. Para responder a la débil señal de expresión de Sry y establecer la vía masculina de manera eficiente, Sox9,, ha adquirido mecanismos de soporte para su propia regulación, en forma de ciclos de retroalimentación positiva basados en señalización celulautónoma e intercelular. Por lo tanto, SRY proporciona el desencadenante para la determinación del sexo masculino, pero en realidad es SOX9, y no SRY, el elemento clave que orquesta y estabiliza la diferenciación de las células de Sertoli para bloquear el programa que determina los testículos. Al mismo tiempo, SOX9 proporciona un medio para bloquear la ruta de la actividad genética que conduce a la diferenciación de las células ováricas, pero el mecanismo por el que lo hace no está claro. Los estudios intensivos que abarcan más de 20 años desde el descubrimiento de Sry han identificado varios genes importantes para la determinación del sexo y el desarrollo gonadal, y sin embargo, 30-40% de los casos humanos XY DSD aún no se han diagnosticado. Dada la importancia de una correcta regulación Sry, como se demostró en estudios experimentales, puede ser que las mutaciones reguladoras en las secuencias potenciadoras no identificadas de SRY puedan ser un importante factor que contribuya a las DSD humanas.
