Consideraciones para la terapia antimicrobiana empírica en sepsis y shock séptico en una era de resistencia a los antimicrobianos Jeffrey R. Strich,1,2 Emily L. Heil,3 y Henry Masur1 1 Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Institutos Nacionales del Centro Clínico de Salud, Bethesda, Maryland, EE. UU., 2 Servicios de Salud Pública de los Estados Unidos, Cuerpo Comisionado, Rockville, Maryland, EE. UU., 3 Departamento de Práctica y Ciencia de Farmacia, Escuela de Farmacia de la Universidad de Maryland, Baltimore, Maryland, EE. UU. Los pacientes con sepsis presentan en un espectro de sitios de infección y la gravedad de las enfermedades que requieren una toma de decisiones compleja en la cabecera en cuanto a cuándo se indican los antibióticos rápidos y qué régimen está justificado. Muchos pacientes hemodinámicamente estables con sepsis y baja agudeza de la enfermedad pueden beneficiarse de un mayor trabajo antes de iniciar el tratamiento, mientras que los pacientes con shock séptico justifican los antibióticos emergentes de amplio espectro. El régimen empírico preciso se determina mediante la evaluación de los factores de riesgo del paciente y epidemiológico, la fuente probable de infección basada en la presentación de signos y síntomas, y la gravedad de la enfermedad. Los hospitales deben implementar medidas de mejora de la calidad para ayudar en el diagnóstico rápido y preciso de los pacientes sépticos y para garantizar que los antibióticos se administren a los pacientes de manera expedita después del orden de los antibióticos. Palabras clave. antibióticos empíricos; sepsis; shock séptico; resistencia a los antimicrobianos. Se estima que hay 270 000 muertes al año en los Estados Unidos debido a la sepsis y 35 000 muertes atribuibles a la resistencia a los antibióticos [1, 2]. Dada la carga significativa de la sepsis, iniciar la terapia antibiótica es una decisión que los médicos enfrentan en la cabecera a diario, influenciada por muchos factores diferentes del paciente, incluyendo la presentación de signos y síntomas, comorbilidades, gravedad de la enfermedad, probabilidad de infección, riesgo asociado con terapia antibiótica retrasada y epidemiología local [3]. Más simplistamente, las decisiones sobre el inicio de la terapia antibiótica son un equilibrio entre la probabilidad de que un paciente realmente tenga infección y el daño potencial que los antibióticos podrían causar, como la colitis clostridioides difficile, la lesión renal aguda, la interrupción del microbioma intestinal y el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos [4, 5]. La difusión mundial de la resistencia a los antimicrobianos complica aún más las decisiones de terapia antibiótica empírica y es un factor de riesgo independiente para la terapia empírica inadecuada [6]. La terapia antibiótica para la sepsis puede ser empírica o dirigida, dependiendo de la información disponible en el momento de la decisión inicial. La terapia empírica se define generalmente como el régimen antibiótico inicial seleccionado en ausencia de la identificación microbiológica definitiva de patógenos y pruebas de susceptibilidad. Esto se opone a la terapia dirigida o definitiva que es el régimen de antibióticos seleccionado después de la identificación de patógenos y la prueba de susceptibilidad se ha completado. Después del inicio de la terapia empírica y la utilización de pruebas de diagnóstico para ayudar en la identificación del patógeno causante, el tratamiento empírico debe adaptarse a regímenes definitivos y/o detenerse si el equilibrio de pruebas es que la infección es poco probable. En esta revisión, discutiremos el impacto clínico de la terapia antimicrobiana retrasada o inadecuada y la estrategia óptima para elegir regímenes antimicrobianos empíricos para pacientes con presunta sepsis en esta era actual de resistencia a los antimicrobianos. TIEMPO PARA LOS ANTIBIÓTICOS Y LA MORTALIDAD Por favor refiérase al documento de Weinberger et al [7] en este número para una revisión exhaustiva de la relación entre el tiempo y los antibióticos y la mortalidad. La administración oportuna de una terapia antimicrobiana adecuada y eficaz es una piedra angular del manejo de la sepsis. En 2006, un estudio de 2154 sujetos de la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) por Kumar et al [8] estableció la importancia del tiempo de antibióticos para la subpoblación de pacientes sépticos que tienen shock. Cada hora de retraso en la administración de antibióticos desde el momento de la aparición de la hipotensión se asoció con una disminución media de la supervivencia del 7,6%. Otros estudios han apoyado este hallazgo, incluyendo Ferrer et al [9] que llevaron a cabo un análisis retrospectivo en 165 7CU en Europa, Estados Unidos y América del Sur, incluyendo 17 900 pacientes, 64% de los cuales tenían shock séptico, que recibieron antibióticos después de la identificación de la sepsis. En este estudio, las probabilidades ajustadas de mortalidad hospitalaria aumentaron de 1,00 a 1,52 a medida que el tiempo hasta la administración de antibióticos aumentó de 0 a más de 6 horas (con 0-1 horas como grupo de referencia) desde el momento del triaje. El paquete SEP-1 del Centro de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS, por sus servicios CMS) está destinado a alentar a los sistemas de salud a cumplir con las "mejores prácticas" del consenso para mejorar el resultado de la sepsis y el shock séptico. La puntualidad de los antibióticos es una parte importante del paquete de 3 horas. El impacto de haces similares se ha evaluado en 2 grandes estudios retrospectivos, los cuales mostraron una mejor mortalidad con un tiempo más corto para los antibióticos, una relación que fue mucho más fuerte para los pacientes con shock séptico en comparación con aquellos con sepsis sin shock [10, 11]. El único ensayo aleatorizado controlado de tiempo de antibióticos en pacientes con presunta sepsis fue el ensayo PHANTASi, que comparó los efectos de la administración temprana de antibióticos más la atención habitual (reanimación de líquidos y oxígeno suplementario) en una ambulancia durante el transporte a hospitales en los Países Bajos frente a la atención habitual solo [12]. La mortalidad a los 28 días fue del 8% en el grupo de intervención y del 8% en el grupo de atención habitual (riesgo relativo, 0,95; intervalo de confianza del 95% [CI], 0,74–1,24) a pesar de que los antibióticos se recetaron a una mediana de 26 minutos antes de llegar al servicio de urgencias (ED) en el brazo de intervención. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución debido a las bajas tasas de mortalidad en ambos grupos. Además, en el grupo de atención habitual, los antibióticos todavía se recibían en promedio dentro de 1 hora de la presentación al ED, y probablemente hubo una mejora en el reconocimiento de la sepsis y el tiempo a los antibióticos en estos pacientes debido a la formación del personal de los servicios médicos de emergencia. La sepsis abarca un grupo muy heterogéneo de pacientes, algunos de los cuales se deteriorarán rápidamente sin antibióticos, y algunos de los cuales son bastante estables y no se benefician de la rápida administración de antibióticos [13]. La totalidad de los datos indica que la puntualidad de la administración de antibióticos es un aspecto importante del tratamiento para los pacientes con shock séptico, pero no invariablemente para pacientes sépticos sin shock. Para algunos pacientes con sepsis pero sin shock, la terapia antibiótica rápida es importante para optimizar el pronóstico (por ejemplo,, meningitis bacteriana, fulminans de púrpura). Para muchos otros pacientes que se consideran que tienen sepsis, hay consecuencias adversas asociadas con "apresurarse al juicio". Cabe señalar que el 32% de los pacientes con sospecha de sepsis tienen imitaciones no infecciosas cuando se recopilan datos adicionales [14]. Algunos de estos pacientes podrían recibir de forma segura terapia antibiótica de espectro limitado en lugar de terapia de amplio espectro si se hubiera recopilado información adicional que permitiera un plan terapéutico más centrado. IMPACTO DE LA TERAPIA INAPROPIADA EN LA MORTALIDAD La terapia antibiótica inicial en la sepsis no sólo debe ser oportuna, sino que debe ser apropiada. Las definiciones de idoneidad varían. Desde una perspectiva prospectiva, la idoneidad puede definirse como cobertura antimicrobiana que proporciona una actividad in vitro adecuada contra todos los patógenos probables en el sitio de infección clínica de interés [15]. Aunque desde una perspectiva retrospectiva, la terapia adecuada podría definirse como cobertura antimicrobiana que incluía actividad in vitro contra el organismo causante. Kumar et al [16] se apropian retrospectivamente de antibióticos, definidos como antimicrobianos con actividad in vitro para el patógeno o patógenos aislados o apropiados para el síndrome clínico subyacente si no se aisló ningún patógeno, para 5715 pacientes con shock séptico. Se iniciaron antibióticos adecuados en el 80,1% de los casos, y las tasas de supervivencia fueron del 52% en comparación con el 19,8% que recibieron antibióticos inapropiados que tenían una tasa de supervivencia del 10,3% (relación de probabilidades [OR], 9,45; IC del 95%, 7,74–11,54; P < .0001) [16]. Este efecto se mantuvo altamente asociado con el riesgo de muerte después de ajustar la puntuación de fisiología aguda y evaluación crónica de la salud (APACHE) II, comorbilidades, sitio hospitalario y otros posibles factores de riesgo de muerte. Gaieski et al [17] evaluaron a 261 pacientes con sepsis grave o shock séptico sometidos a terapia temprana dirigida a objetivos. Después de ajustarse para los posibles confundores, la mortalidad disminuyó significativamente cuando el tiempo desde el triaje hasta la administración adecuada de antibióticos fue inferior o igual a 1 hora en comparación con más de 1 hora. La adecuación de los antibióticos se definió de manera similar al estudio Kumar et al [16] como antibióticos para los que los patógenos causantes eran sensibles in vitro o apropiados para el supuesto lugar de infección en la sepsis negativa en cultivo. CONSIDERACIONES GENERALES A LA HORA DE ELEGIR LOS REGÍMENES EMPÍRICOS Antes de decidir sobre un régimen empírico para un paciente que presenta preocupación por la sepsis, los proveedores deben decidir cuál es la fuente probable de infección, cuáles son los patógenos probables y cuán catastrófico sería el resultado si los antibióticos se retuvieran incorrectamente. Después de decidir que los antibióticos deben ser administrados, la elección del régimen empírico es la siguiente decisión. Las Directrices para la Gestión de la Sepsis y el Shock Séptico de Surviving Sepsis 2016 recomiendan recetar antibióticos de amplio espectro en pacientes con sepsis, sin tener en cuenta la gravedad del resultado, es decir, las consecuencias de retener los antibióticos si la infección resultó ser la causa del síndrome [18]. Está claro que para algunos síndromes, hay menos urgencia (es decir, se infiltra en la radiografía de tórax en un paciente estable con síntomas predominantemente virales y sin enfermedad subyacente), y algunos síndromes parecen casi seguro no ser debido a la infección. En lugar de los antibióticos universales de amplio espectro, el régimen antibiótico específico debe determinarse utilizando un enfoque más cerebral. Este enfoque debe incluir la adquisición de diagnósticos específicos del sitio, incluidos los cultivos sanguíneos, la identificación del organismo causal probable basado en factores de riesgo epidemiológicos y del huésped, la evaluación de la gravedad de la enfermedad (sepsis con presión arterial estable frente a shock séptico), la determinación del lugar probable de la infección, la caracterización de la probabilidad de una infección multirresistente y el pesaje de las consecuencias de no incluir un régimen activo ya sea de inmediato o de manera inmediata o , en última instancia, en las elecciones empíricas iniciales. Los factores del paciente incluyen exposiciones infecciosas recientes, evidencia de colonización pertinente, comorbilidades, dispositivos de morada, estado inmunológico, infecciones recientes y exposición reciente a antibióticos en los últimos 3 meses. Además, la ubicación del paciente en el momento de la adquisición es importante para determinar (inicio comunitario, exposición a largo plazo o inicio hospitalario) para ayudar a evaluar la probabilidad de exposiciones específicas que podrían estar implicadas en la colonización o adquisición de una enfermedad aguda o patógeno resistente. En general, el régimen empírico se centra en patógenos bacterianos, pero también se deben considerar los virus, hongos y protozoos tratables. A continuación se discutirá la cobertura específica para Staphylococcus aureus (MRSA) resistente a la meticilina, el Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) y los Gram-negativos altamente resistentes. Es difícil proporcionar algoritmos o tablas que tienen en cuenta todos estos factores. Aunque las herramientas de apoyo a la toma de decisiones clínicas que utilizan información específica del paciente para hacer predicciones de terapia antibiótica están llegando a estar disponibles, el aprendizaje automático clínico todavía no es estándar de atención en la mayoría de las instituciones. Por lo tanto, no hay un sustituto claro para el juicio clínico que tenga en cuenta todas las variables conocidas y factores de riesgo a la hora de elegir un régimen de antibióticos empíricos. Sitio de infección La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) ha publicado directrices que proporcionan recomendaciones para la terapia empírica basadas en el sitio y el estado inmune del huésped [19–25]. Estas recomendaciones son la base de los regímenes sugeridos en el Cuadro 1. Cabe destacar varios principios de la terapia empírica. 1. Los antibiogramas locales deben utilizarse para guiar la terapia empírica. Se ha evaluado el uso de antibiogramas e incluso se ha determinado que es unitaria específico dentro de los hospitales y, cuando se utiliza, aumenta la probabilidad de que se prescriban agentes activos [26, 27]. 2. Deben evaluarse los factores de riesgo de probabilidad de infección resistente, incluidos los antecedentes de infección previa, la colonización conocida y los datos ecológicos del hospital y de la comunidad de origen. 3. La identificación de fuentes de infección extraíbles o drenables es importante para optimizar el control de código fuente. En algunos casos, como la infección por línea intravascular y el shock séptico, la eliminación rápida de la línea de morada puede salvar vidas. Además, se ha establecido que los pacientes con una fuente incontrolada de infección tienen un mayor riesgo de mortalidad [28–30]. 4. Los regímenes empíricos deben tener una penetración adecuada del tejido para el lugar probable de la infección. Por ejemplo, se debe evitar piperacillintazobactam en pacientes con sospecha de infección del sistema nervioso central porque tazobactam no cruza la barrera hematoencefálica. Se debe evitar la tigeciclina para la presunta bacteremia debido a las bajas concentraciones séricas. Se debe evitar la daptomicina para la neumonía debido a la inactivación de fármacos por surfactante en los pulmones. Terapia multidrogas La terapia multifárma, definida como más de 1 antibiótico, se prescribe comúnmente en pacientes con sepsis sospechosa o documentada. La gravedad del síndrome y las consecuencias de la institución tardía de la terapia adecuada influyen en esta decisión. Para los pacientes que podrían tener shock séptico, no hay margen de error, y por lo tanto la terapia antimicrobiana multifármaco inicial debe ser rápida y cubrir todos los patógenos probables. Para los pacientes hemodinámicamente estables con pielonefritis o neumonía adquiridas por la comunidad, un régimen más específico a menudo con un solo agente o agentes de espectro estrecho es razonable basado en la epidemiología local. Algunos médicos abogan por la "terapia de combinación" o "doble cobertura Gram-negativa", definida aquí como más de 1 fármaco con actividad contra el supuesto patógeno. Esta estrategia a menudo incluye 2 agentes con diferentes mecanismos de acción pero con un espectro de actividad similar. Los beneficios teóricos de la doble cobertura Gram-negativa incluyen potencial para la actividad sinérgica, aclaramiento de patógenos más rápido y la prevención del desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. Un estudio observacional prospectivo reciente de pacientes ingresados en la UCI en los Países Bajos con sepsis grave y shock séptico demostró que los cursos cortos de gentamicina adjunta (duración media de 2 días) se asociaron con un mayor riesgo de insuficiencia renal, pero no con una reversión más rápida del shock o una mejor supervivencia en comparación con la terapia estándar [31]. Los resultados de este estudio han sido cuestionados dada la preocupación por el sesgo de selección, la resistencia poco frecuente en la región, y la observación de que sólo el 4% de los pacientes en ambos brazos no recibieron al menos 1 antibiótico activo in vitro [32]. Sin embargo, este estudio puede proporcionar evidencia de que la doble cobertura Gram-negativa no mejora la eficacia, y cualquier papel de la cobertura doble Gram-negativa sería en la ampliación de la actividad. Un ensayo clínico aleatorizado que comparó meropenem empírico y ciprofloxacino frente a meropenem solo para sospechas de neumonía asociada al ventilador (VAP) mostró que no había diferencia en los resultados entre los 2 grupos en un entorno de baja resistencia. Sin embargo, aquellos que tenían infección debido a especies de Pseudomonas, especies de Acinetobacter y bacilos Gram-negativos multidrugresivos eran más propensos a recibir un tratamiento inicial adecuado y tener aclaramiento microbiológico si recibían meropenem y ciprofloxacino [33]. La literatura actual sugiere que la terapia de combinación empírica para organismos Gram-negativos debe reservarse a pacientes gravemente enfermos, incluidos los pacientes con shock séptico con mayor riesgo de infecciones multirresistentes en las que la terapia inicial de antibióticos in vitro-discordante (in vitro no escepible) podría tener consecuencias perjudiciales. Esta recomendación está en línea con las directrices de la IDSA para el tratamiento de la neumonía hospitalaria (HAP) y vap, que recomiendan prescribir empíricamente 2 antibióticos antipseudomonales de diferentes clases para el tratamiento empírico de vap sólo en pacientes con factores de riesgo de resistencia a los antimicrobianos en el momento del diagnóstico, incluyendo el uso previo de antibióticos intravenosos dentro de los 90 días, shock séptico, que precede al síndrome respiratorio agudo , hospitalización superior a 5 días, y terapia de reemplazo renal agudo antes de la aparición del VAP o pacientes en unidades donde >10% de los aislados Gram-negativos son resistentes a un agente que se está considerando para la monoterapia [20]. En última instancia, la elección de qué segundo agente debe guiarse por los datos epidemiológicos y antibiogramas locales. Destacando este punto es un análisis retrospectivo de pacientes ingresados en un único hospital que desarrollaron HAP en el que los aislados Gram-negativos resistentes a piperaciillintazobactam o cefepime sólo tenían un 10% de probabilidad de tener actividad in vitro contra ciprofloxacino en comparación con el 80% para amikacin [34]. CONSIDERACIÓN ESPECÍFICA DE PATÓGENOS PARA LOS REGÍMENES DE TERAPIA EMPÍRICA Terapia empírica para Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Enterococcus resistente a la vancomicina La falta de tratamiento del SARM y la E MRS con regímenes empíricos para los síndromes potencialmente mortales puede conducir a un aumento de la mortalidad. Se estima que el 7% de todos los pacientes en los Estados Unidos son colonizados con SARM en cualquier momento y el 8,8% de los pacientes ingresados en la UCI son colonizados con VRE [35, 36]. Los factores de riesgo de infecciones debidas a SARM incluyen hospitalización reciente, residencia en centros de atención a largo plazo, cirugía reciente, hemodiálisis, tratamiento antibiótico previo y puntuación alta de APACHE [37]. Cuando la infección debida a SARM es una preocupación en un paciente hospitalizado, el régimen empírico debe incluir vancomicina, linezolid, daptomicina o ceftarolina. La neumonía nunca debe tratarse con daptomicina debido a la inactivación por surfactante pulmonar, y también existe la preocupación de que el linezolid puede no ser óptimo para la bacteremia dada su actividad bacteriostática. Los factores de riesgo para la colonización de la EII incluyen inmunosupresión, neutropenia, insuficiencia renal, ubicación en la UCI o sala de oncología y uso previo de antimicrobianos [38, 39]. En un estudio de un solo centro de pacientes colonizados con EPH, el 13,4% de los pacientes desarrollaron posteriormente infecciones del torrente sanguíneo por EME durante un período de 4 años, con factores de riesgo para la infección posterior del torrente sanguíneo, incluyendo el uso de vancomicina, diabetes mellitus, procedimientos gastrointestinales e insuficiencia renal aguda [39]. Los regímenes empíricos para pacientes preocupados por la EME deben incluir daptomicina o linezolid. Terapia empírica para extender -Bacilo-negativo resistente a la cefalosporina Se estima que hasta el 14% de las personas sanas en todo el mundo son colonizadas con enterobacteriales de beta-lactamasa de espectro extendido (ESBL), con tasas que alcanzan por encima del 40% en Asia y tan bajas como 2% en las Américas, pero potencialmente aumentando [2, 40]. En un estudio que evaluó 1288 pacientes con bacteriemia debido a Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae y ceftriaxona concentraciones mínimas de inhibidores ≥2 μ g/ml [41] se han identificado factores de riesgo para ayudar a la decisión de cuándo prescribir el tratamiento empírico con actividad contra las ESLL. Utilizando el análisis de partición recursiva, se determinó que los 5 principales predictores de la bacteriemia positiva de LA ESBL eran antecedentes de colonización o infección por ESBL, hardware vascular de indalizamiento crónico, edad superior a 43 años, hospitalización reciente en una región de alta carga de ESBL (América Latina excluyendo el Caribe, Oriente Medio, incluyendo Egipto, Asia meridional, China y el Mediterráneo) y ≥6 días de exposición a antibióticos en los 6 meses anteriores. Los estudios que evalúan el desarrollo de la infección causada por enterobacteriales ESBL en aquellos que son colonizados con los mismos organismos han mostrado resultados variables. Un estudio de pacientes con neoplasia maligna hematológica encontró que los pacientes colonizados con E coli productora de ESBL tienen 3,5 veces más probabilidades de desarrollar bacteriemia con la misma cepa que aquellos que no están colonizados, mientras que otro estudio estimó que la colonización previa con una tercera generación, enterobacteriales resistentes a la cefalosporina tenía un valor predictivo positivo del 7,4% para la bacteriemia futura con el mismo organismo y del 34,4% para la infección [42, 43]. Un reciente ensayo de control aleatorizado demostró mejores resultados para el tratamiento definitivo de la tercera generación, resistente a la cefalosporina E coli y K pneumoniae infección con carbapenems en comparación con piperaco-tazobactam, proporcionando evidencia inferencial de que los carbapenems empíricos serían superiores a β-lactam como terapia empírica [44]. Un estudio que evaluó a 659 pacientes colonizados con Enterobacteriales productores de ESBL con sepsis de inicio comunitario demostró que el tratamiento con carbapenem empírico era superior al tratamiento con noncarbapenem en el análisis univariado, pero este hallazgo no fue significativo después del ajuste del riesgo [45]. En última instancia, en pacientes en los que la preponderancia de la evidencia demuestra que un paciente tiene una alta probabilidad de una infección con un organismo Gramnegativo productor de ESBL, los carbapenems deben ser el agente empírico de elección para el organismo potencial productor de ESBL. Terapia empírica para Bacilos Gram-Negativos resistentes a Carbapenem La colonización previa a menudo se considera como un factor de riesgo al determinar la necesidad de proporcionar empíricamente antibióticos con actividad contra enterobacteriales resistentes al carbapenem (CRE). Un estudio de un solo centro de Israel encontró que el 7,6% de los pacientes que tenían colonización rectal con una CRE desarrollaron una infección posterior y el 8,8% tuvo un cultivo clínico con CRE [46]. En un análisis multivariado de controles emparejados que tenían pruebas de detección rectales positivas de CRE, los factores de riesgo para un cultivo clínico positivo posterior incluyeron la estancia en la UCI, el catéter venoso central, la recepción de antibióticos y la diabetes mellitus. Un estudio similar encontró que la colonización K pneumoniae resistente al carbapenem se asoció con un 9% de probabilidad de infección posterior de K pneumoniae resistente al carbapenem con factores de riesgo de infección, incluyendo procedimiento invasivo previo, diabetes mellitus, tumor sólido, traqueotomía, inserción de catéter urinario y recepción de una penicilina antipseudomonal [47]. La puntuación de riesgo de Giannella se ha desarrollado para predecir la probabilidad de infección por el torrente sanguíneo K pneumoniae resistente al carbapenem en pacientes que tienen colonización rectal [48]. Esta puntuación incluye la admisión a la UCI (2 puntos), procedimientos abdominales invasivos (3 puntos), quimioterapia/radioterapia (4 puntos) y la colonización en el lugar además de las heces (5 puntos por sitio adicional). Una puntuación de 2 puntos se asocia con una probabilidad del 12% de infección del torrente sanguíneo creba, mientras que una puntuación de 12 puntos se asocia con 100% de probabilidad de infección del torrente sanguíneo CRE. Después de determinar la probabilidad de que un paciente tenga una infección causada por un organismo Gram-negativo resistente al carbapenem, los proveedores deben elegir el régimen de antibióticos que tiene la mayor probabilidad de demostrar actividad in vitro. Muchas infecciones Gram-negativas resistentes al carbapenem siguen siendo susceptibles a la colistina, que ha demostrado aumentar la toxicidad y no mejorar la mortalidad cuando se utiliza empíricamente [49, 50]. Actualmente, se podrían considerar las polimixinas (particularmente cuando se sospecha infección por Acinetobacter baumannii) como parte de un régimen multifármbio, pero los datos emergentes sugieren que losnuevos βlactam/β-lactamasa tienen mejores perfiles de seguridad, y es probable que estos agentes tengan un papel futuro más importante en la terapia empírica para pacientes de alto riesgo [51, 52]. La evidencia reciente del mundo real sugiere que la β-lactam/β-inhibidor de lactamasa ceftazidimeavibactam se está utilizando empíricamente [53]. Se han propuesto algoritmos para la utilización empírica de ceftazidime-avibactam para K pneumoniae carbapenemaseproduciendo Gram-negativos, y ceftolozano-tazobactam para la resistencia al carbapenem Pseudomonas aeruginosa, que explican la gravedad de la enfermedad, los factores de riesgo comorbid, la epidemiología local y la colonización [54]. Queda por ver cómo se utilizarán otros antibióticos novedosos en entornos empíricos como meropenem-vaborbactam, imipenemrelebactam, eravacycline, plazomicin y cefiderocol. Estas investigaciones son importantes porque los resultados de los pacientes tratados con ceftolozano-tazobactam están vinculados al momento entre el inicio del diagnóstico de antibióticos e infecciones [55]. Además, cabe señalar que la eravacycline, la plazomicina y el cefiderocol tienen un espectro de actividad que incluyeorganismos productores de metalo-β-lactamasa, haciéndolos potencialmente útiles empíricamente en pacientes con factores de riesgo geográficos y epidemiológicos para la metalo-β-lactamasa [56]. Antifúngicos Empíricos Candida es a menudo una consideración en pacientes que necesitan tratamiento empírico, especialmente cuando los pacientes son neutropénicos o tienen alguna otra inmunodeficiencia relevante. Otras levaduras, como Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces y Cryptococcus, pueden presentarse con síndromes potencialmente mortales que merecen terapia empírica. Los mohos pueden causar morbilidad grave y mortalidad significativa, especialmente en pacientes inmunosuprimidos, pero los mohos rara vez causan shock séptico y generalmente presentan subacumosamente. Los factores de riesgo bien establecidos para la infección de las especies de Candida incluyen el estado inmunosuprimido como neutropenia, quimioterapia, trasplante y disfunción hepática crónica, junto con dispositivos vasculares invasivos, nutrición parenteral total, cirugía abdominal reciente, puntuación alta de APACHE, exposición prolongada a antibióticos y hospitalización, y número de sitios colonizados [57, 58]. Basándose en el conocimiento de que la enfermedad crítica y el grado de colonización aumentan la probabilidad de infección por las especies de Candida, y la falta de datos que demuestran mejores resultados con la terapia antifúngica empírica, se realizó el ensayo de control aleatorizado EMPRICUS [59]. En este estudio multicéntrico de pacientes noneutrocínicos, en estado crítico que fueron colonizados en múltiples sitios por una especie de Candida y desarrollaron sepsis adquirida por la UCI, la micafungina empírica de rutina no aumentó la supervivencia libre de infecciones fúngicas a los 28 días en comparación con placebo (relación de peligro, 1,35; IC del 95%, 0,87–2,08). Además, en pacientes con puntuación SOFA >8, tampoco hubo diferencia en la supervivencia libre de infecciones fúngicas de 28 días. Sin embargo, hay situaciones en las que la terapia antifúngica empírica parece plausible y prudente, incluyendo perforación esofágica y del tracto gastrointestinal superior e infecciones de las líneas centrales que se utilizan para la nutrición parenteral total. Si la probabilidad de infección por especies de Candida es lo suficientemente alta, o un paciente está gravemente enfermo con factores de riesgo y no se identifica ninguna otra causa de fiebre, se debe considerar el tratamiento empírico con una equinocandina (caspofungin, micafungina o anidulafungin) [60]. Se deben consultar directrices para una terapia óptima para otras levaduras, pero la anfotericina liposomal empírica casi siempre es una terapia adecuada para una posible infección fúngica potencialmente mortal, mientras que se recopila más información y datos. ESTRATEGIAS PARA REDUCIR EL TIEMPO DE PERFUSIÓN DE ANTIBIÓTICOS La terapia antimicrobiana inmediata para la sepsis es un enfoque lógico y plausible para mejorar los resultados de los pacientes con sepsis, incluso si los datos hasta la fecha son más convincentes sólo en las subpoblaciones con shock séptico y ciertos síndromes específicos como la meningitis bacteriana. El tiempo hasta la administración de antibióticos se puede medir de diversas maneras: "tiempo cero" se puede definir como el momento en que el paciente se presentó por primera vez a los proveedores de atención médica, el momento en que los primeros signos vitales ominosos o valor de laboratorio se hicieron disponibles, el momento en que se tomó la decisión de tratar al paciente introduciendo una orden de antibióticos "estancos", o el momento en que se cumplen los criterios de diagnóstico para la sepsis, el momento en que se tomó la decisión de tratar al paciente mediante la introducción de una orden de antibióticos "estancos", o el momento en que se cumplen los criterios de diagnóstico para la sepsis, el momento en que se tomó la decisión de tratar al paciente mediante la introducción de una orden de antibióticos "estancos", o el momento en que se cumplen los criterios de diagnóstico para la sepsis, el momento en que se cumplen los criterios de diagnóstico para la sepsis, el momento en que se tomó la decisión de tratar al paciente ingresando una orden de antibióticos "estancos", o el , aunque este último a menudo puede ser subjetivo. La reducción del tiempo de terapia antimicrobiana para la sepsis requiere una evaluación multifacética de las barreras, incluido el retraso en el reconocimiento de la sepsis, la falta de optimización del acceso a los antimicrobianos y la mejora de la técnica de administración. El retraso en el reconocimiento de la sepsis y el shock séptico es una barrera a los antibióticos oportunos y se asocia con un tiempo prolongado para una terapia eficaz y un aumento de la mortalidad [61–63]. Los hospitales deben tener un programa de mejora del rendimiento para reducir el tiempo desde la presentación inicial del paciente hasta la administración de la terapia adecuada para todos los pacientes que cumplan con una definición de detección de sepsis [64]. Los sistemas de alerta temprana o reconocimiento basado en datos comúnmente estudiados incluyen el Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), la Evaluación Rápida de Fallas Orgánicas relacionada con la Sepsis (qSOFA) y el Sistema Nacional de Alerta Temprana, cada uno de los cuales tiene diferentes grados de sensibilidad y especificidad, dependencia de los resultados de laboratorio, junto con la capacidad de ser completamente automatizado a partir de un registro de salud electrónico (EHR) [65]. La Puntuación de Alerta Temprana en Tiempo Real (TREWScore) se ha desarrollado en pacientes con UCI para predecir el desarrollo de shock séptico y podría utilizarse potencialmente para identificar pacientes con alto riesgo de desarrollar shock séptico [66]. Otro enfoque basado en el aprendizaje automático para reconocer la sepsis grave se comparó con el cribado estándar basado en EHR en un estudio de un solo centro [67]. En este estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de control (detector de sepsis grave basado en criterios SIRS y disfunción del órgano final) o grupo de intervención (algoritmo de aprendizaje automático además del detector de sepsis grave existente). Al recibir una alerta, los pacientes fueron tratados con un paquete de sepsis grave. La implementación del algoritmo de aprendizaje automático dio lugar a una disminución de la duración de la estancia y a una disminución de la mortalidad hospitalaria del 12,5% (P .015). Sin embargo, no se evaluó cuántos pacientes recibieron innecesariamente terapia antimicrobiana de amplio espectro. Una vez que se ha identificado la sepsis, o es muy sospechoso, es importante cuantificar el tiempo desde el orden de los antibióticos hasta la administración, ya que el momento de la entrada del pedido es una indicación de que el médico ha decidido que los antibióticos son necesarios (independientemente de lo apropiada o inapropiadamente larga que tomó su decisión). Un análisis retrospectivo de 4429 pacientes diagnosticados con sepsis en un ED en un gran centro médico académico encontró que el intervalo medio entre la presentación y el primer orden antibiótico, que es el proxy utilizado en el sitio para el reconocimiento de la sepsis, fue de 2,5 horas, y luego el intervalo medio entre el orden y el inicio de la perfusión fue de 1,3 horas adicionales [68]. El plazo antimicrobiano (medido como el tiempo desde el orden hasta la administración) de 3-6 horas se asoció con un or de 1,57 (IC del 95%, 1,26–1,95; P < .001) para la mortalidad de 28 días y 1,36 (IC del 95%, 0,9–1,86; P .06) durante 6-12 horas. La magnitud y la frecuencia de estos retrasos entre el orden de los antibióticos y la administración de antibióticos pone de relieve una importante oportunidad de mejora de la calidad para que los hospitales se centren no sólo en mejorar el reconocimiento de la sepsis, sino también en mejorar la logística de la administración oportuna de antibióticos. Klompas y Rhee [69] han propuesto que el tiempo de pedido de antibióticos para los pacientes con shock séptico podría ser una métrica de calidad prometedora para mejorar la atención de los pacientes. Hay muchas estrategias que pueden mejorar el tiempo de perfusión para la primera dosis de antibióticos en pacientes sépticos, incluyendo mejorar el acceso a antibióticos en EDs, pisos e BIC y crear equipos interdisciplinarios que respondan rápidamente a pacientes con sospecha de sepsis. Estos equipos, a menudo parte de una respuesta de "sepsis de código", suelen incluir un farmacéutico clínico en el equipo que trae un kit de sepsis que puede proporcionar rápidamente junto a la administración de antibióticos y líquidos para la reanimación o asegura el inicio de antibióticos después de que los cultivos sanguíneos se han extraído dentro de 1 hora de reconocimiento de sepsis. Los equipos de sepsis de código pueden proporcionar una reducción significativa en el tiempo a la terapia antibiótica empírica adecuada, como lo demuestra una de esas ED que redujo el tiempo a la prescripción de antimicrobianos empíricos de 126 minutos a 78 minutos después de implementar un equipo de sepsis de código interdisciplinario en pacientes que cumplen con la definición de caso CMS de sepsis para SEP-1 [70]. El equipo también mejoró la adecuación de la terapia antibiótica inicial, definida como un régimen de antibióticos aprobado para el tratamiento de la sepsis grave o shock séptico de acuerdo con el manual de Medidas de Calidad del Hospital Nacional para Pacientes Hospitalarios, por aproximadamente 1 hora, presumiblemente debido a la experiencia que los miembros del equipo tenían en comparación con otros proveedores de ED. Con respecto a la adquisición de cultivos sanguíneos que son importantes para guiar la desescalada, los antibióticos no deben retrasarse durante períodos sustanciales de tiempo mientras se obtienen antibióticos. Se debe alentar a los hospitales a desarrollar proyectos de mejora de la calidad para evaluar de cerca sus procesos actuales de entrega de antibióticos a los pacientes y evaluar las oportunidades de disminuir el tiempo entre el orden y la administración. Una intervención de "fruta de baja suspensión" es asegurar que los antibióticos de uso común puedan ser fácilmente y rápidamente accedidos en LOS ED y las ICA almacenando dosis en gabinetes dispensadores automatizados. No todos los antibióticos están disponibles en formulaciones que permiten el almacenamiento automatizado del gabinete dispensador frente a la preparación y dispensación de la farmacia, por lo que la decisión de qué almacenar debe determinarse sobre la base de protocolos institucionales de sepsis utilizando datos locales de antibiogramas junto con la consulta con los farmacéuticos para determinar lo que es factible. Los antibióticos más utilizados en la sepsis están disponibles como bolsas premezcladas o podrían utilizarse con sistemas de adaptadores que permiten a las enfermeras mezclar viales monodosis en polvo con diluyentes en un sistema estéril y cerrado, que facilitan el almacenamiento en áreas de alto riesgo. Aunque se trata de una intervención aparentemente simple, existe la posibilidad de un impacto significativo. Una ED comunitaria de un solo centro demostró un tiempo medio de puerta a antibiótico de 167 minutos a 97 minutos cuando se incluyeron antibióticos empíricos de amplio espectro en los gabinetes de dosificación automatizados de la ED [71]. Las órdenes de antibióticos de primera dosis que se originan en áreas de alta agudeza, como los DE, deben tener una prioridad de "estadística" para garantizar la aprobación oportuna de la verificación de los farmacéuticos. Los farmacéuticos deben estar equipados con herramientas electrónicas que les permitan evaluar rápidamente las dosis, alergias e interacciones farmacológicas a fin de no retrasar el tiempo para ordenar la verificación. Una perla de educación esencial para el personal de enfermería es el orden de administración de antibióticos en pacientes con sepsis o shock séptico. A menudo se inicia a los pacientes en terapia empírica de amplio espectro que proporciona cobertura de las especies de SARM y Pseudomonas. En general, el régimen incluye un amplio espectro β-lactam (por ejemplo,, piperacillin/tazobactam, cefepime, meropenem) además de un agente con cobertura mrsA como la vancomicina. El β-lactam debe administrarse primero antes de la cobertura de SARM dada la actividad de espectro más amplio y tiempos de perfusión más cortos para la dosificación inicial. Se presta una gran atención a la primera dosis de antibióticos en pacientes sépticos, pero también se necesita un plan para prevenir retrasos en las dosis posteriores. Un análisis retrospectivo de 828 pacientes con sepsis y shock séptico en un entorno de ED encontró que un tercio de los pacientes experimentaron un retraso en la recepción de su segunda dosis de antibióticos superior o igual al 25% del intervalo de dosificación previsto, particularmente con antibióticos administrados a intervalos de dosificación más frecuentes (por ejemplo, cada 6 u 8 horas) [72]. Los antibióticos a menudo se administran como una dosis única en la ED, pero el uso de vías de tratamiento basadas en síntomas o protocolos de sepsis y conjuntos de pedidos con antibióticos programados más allá de la dosis inicial puede (1) garantizar que se administren dosis posteriores y (2) proporcionar estandarización para mejorar la idoneidad de la selección de antibióticos [73]. Otros medios de afectar la puntualidad de los antibióticos incluyen la administración de las dosis iniciales con tiempos de perfusión más rápidos; sin embargo, cabe señalar que la decisión principal al elegir un antibiótico debe ser su espectro de actividad y la probabilidad de actividad in vitro sobre la rapidez en la que se puede administrar. Aunque se sabe que las perfusiones prolongadas de β-lactams mejoran el logro farmacocinético/farmacodinámico, las dosis iniciales siempre deben administrarse en bolo para garantizar que el tiempo hasta las concentraciones máximas no se retrase [74]. La Tabla 2 demuestra los tiempos de perfusión estándar para los antibióticos comúnmente utilizados en la sepsis [75–84]. DESESCALACIÓN DE ANTIBIÓTICOS IEMPIRICOS Después del inicio de los antibióticos empíricos, los prescriptores deben revisar la idoneidad del régimen de antibióticos elegido para las oportunidades de desescalar o potencialmente incluso detener la terapia. Si la totalidad del trabajo de diagnóstico sugiere que el paciente no tenía sepsis y la infección era poco probable, se deben interrumpir los antibióticos. Las directrices del programa de administración de antimicrobianos recomiendan una revisión del régimen de antibióticos dirigida por el prescriptor que requiera una inspiración persuasiva y forzada de los prescriptores para lograr un impacto significativo [85]. Ejemplos de herramientas para ayudar a los prescriptores a considerar la desescalada incluyen listas de verificación, que cuando se utilizan en el entorno de la UCI han dado lugar a una duración reducida de la terapia antibiótica, tiempos de espera de antibióticos de 72 horas provocados por la HER, que se ha demostrado que aumentan la tasa de desescalamiento, y detener las órdenes antibióticas, que han sido particularmente útiles para detener la utilización de vancomicina empírica [86-88]. Además, se ha demostrado que la desescalada de antibióticos en pacientes que están determinados a tener sepsis negativa de cultivo es segura, incluido un estudio de pacientes quirúrgicos en estado crítico [89]. Conclusiones La sepsis es un síndrome que incluye disfunción orgánica relacionada con la infección que no es inmediatamente potencialmente mortal, y disfunción orgánica relacionada con la infección, incluyendo shock que es inmediatamente mortal. Para los pacientes en los que la probabilidad de infección es baja, y la urgencia del tratamiento es mínima, hay grandes ventajas para evitar una prisa al juicio y obtener observaciones en serie y pruebas adicionales antes de iniciar la terapia antibiótica. La terapia antibiótica, incluso para algunas dosis, puede conducir a costos innecesarios, toxicidad importante, cambios clínicamente importantes en la flora microbiana, y la mejora de la resistencia a los medicamentos. Para los pacientes donde la probabilidad de infección es alta pero la agudeza es baja, puede haber tiempo suficiente para recopilar datos para que el régimen antimicrobiano inicial sea objetivo en lugar de amplio. Para los pacientes en los que la agudeza es alta, o es probable que el resultado se vea afectado negativamente por el tratamiento retrasado, es apropiado y prudente que los hospitales desarrollen sistemas en los que los pacientes sean rápidamente reconocidos y tratados rápidamente con un régimen antimicrobiano que sea lo suficientemente amplio como para cubrir todos los patógenos plausiblemente probables. Distinguir a los pacientes que necesitan terapia antibiótica urgente de aquellos que no requieren juicio clínico. La terapia empírica para pacientes que se considera que garantiza la terapia para la sepsis debe basarse en factores de riesgo del paciente, como el lugar de infección, la gravedad de la enfermedad y el estado de inmunosupresión, junto con factores epidemiológicos como la ubicación de la adquisición de infecciones (comunidad vs entorno sanitario) y los datos de antibiogramas. Los profesionales de las enfermedades infecciosas deben desempeñar un papel activo en estas decisiones, ya que los datos sugieren que la consulta de enfermedades infecciosas antes de la bacteriemia mejora las posibilidades de una terapia adecuada [90, 91]. La mejora de los diagnósticos rápidos será imprescindible en el futuro para ayudar a la terapia empírica disminuyendo el tiempo a una terapia adecuada y disminuyendo la exposición innecesaria a antibióticos de amplio espectro [92]. Por último, el tiempo hasta los antibióticos, medidos desde la entrada del pedido hasta el inicio de la perfusión del paciente, es un parámetro que todos los centros de salud pueden trabajar para mejorar. Notas Renuncia. Las opiniones expresadas en este artículo son las de los autores y no representan ninguna posición o política de los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, o el Gobierno de los Estados Unidos. Apoyo financiero. Este estudio fue financiado por el Programa de Investigación Intramuros del Centro Clínico de los Institutos Nacionales de Salud. Suplemento de patrocinio. Este suplemento es patrocinado por bioMérieux, la Fundación Gordon y Betty Moore y Beckman Coulter. Posibles conflictos de intereses. E. L. H. informes de subvenciones de ALK-Abello. Todos los autores han presentado el Formulario ICMJE para la Divulgación de Posibles Conflictos de Intereses. Se han revelado conflictos que los editores consideran relevantes para el contenido del manuscrito.
