1. Introducció n J. W. Baynes y M. H. Dominiczak BIOQUÍMICA Y MEDICINA CLÍNICA Perspectiva general La bioquímica mé dica se ocupa de los aspectos de la bioquímica relevantes para la medicina y explica el funcionamiento del organismo como un sistema químico. Define sus trastornos en caso de enfermedad y especifica có mo se diseñ an terapias para restaurar las funciones corporales. La bioquímica mé dica aporta el fundamento para entender la acció n de los nuevos fá rmacos, como los antidepresivos, los empleados para tratar la diabetes, la hipertensió n y el fallo cardíaco, así como los que reducen los lípidos en sangre. Tambié n ayuda a entender la aplicació n clínica de las proteínas recombinantes y de los vectores virales. La bioquímica mé dica tambié n contribuye a entender có mo el estilo de vida, y en particular la dieta, influyen en nuestro rendimiento, y la forma en que el organismo envejece. Describe có mo los sistemas celulares de señ alizació n y de comunicació n está n relacionados con la respuesta al estré s endó geno y ambiental, y la acció n de nuevos fá rmacos que actú an a travé s de ellos. Tambié n trata el enorme progreso que se ha realizado en añ os recientes en cuanto a la comprensió n de la gené tica humana y aporta un marco para apreciar los campos emergentes de la nutrigenó mica y farmacogenó mica, con la esperanza de que constituyan una base para los tratamientos a medida de cada gené tica individual. Centro de interé s de la bioquímica mé dica El organismo humano es, por un lado, un sistema metabó lico integrado interno y sometido a un alto grado de control y por el otro, un sistema abierto que se comunica con su entorno. A pesar de esas dos características aparentemente contradictorias, el organismo consigue mantener su homeostasis interna durante dé cadas. Los humanos reponemos nuestro combustible de manera regular (consumimos alimentos y agua) y captamos oxígeno del aire inspirado para su uso en el metabolismo oxidativo (de hecho, la respiració n es una reacció n de combustió n controlada y a baja temperatura). A continuació n usamos la energía generada por el metabolismo para realizar trabajo y para mantener la temperatura corporal. Nos deshacemos (exhalamos o excretamos) el dió xido de carbono, el agua y los desechos del nitró geno. La cantidad y calidad de los alimentos que consumimos tiene un impacto importante sobre nuestra salud, como demuestra el hecho de que tanto la desnutrició n como la obesidad son importantes cuestiones de salud pú blica en todo el mundo en este momento. Una de las razones má s © 2011. Elsevier Españ a, S.L. Reservados todos los derechos importantes para estudiar bioquímica es entender la interacció n de la nutrició n, el metabolismo y la gené tica en la salud y la enfermedad. LA BIOQUÍMICA EN DOS PÁ GINAS Los editores afirman que cualquier texto puede acortarse, aunque los detalles sean relevantes. En los pá rrafos siguientes se ha intentado condensar nuestro libro en menos de dos pá ginas. Con ello se obtiene una perspectiva muy general, pero tambié n un marco mental ú til para el estudio posterior. Los té rminos marcados en negrita proporcionan una idea del contenido de los capítulos siguientes. Los principales componentes estructurales del cuerpo son las proteínas, los hidratos de carbono y los lípidos Las proteínas son los bloques de construcció n y los catalizadores; como unidades estructurales, forman el armazó n arquitectó nico de los tejidos; como enzimas, junto a molé culas facilitadoras como coenzimas y cofactores, catalizan y controlan las reacciones bioquímicas. Los hidratos de carbono y los lípidos se utilizan principalmente como fuente de energia. Sus formas de almacenamiento en el organismo son el glucó geno y los triglicé ridos. Los hidratos de carbono tambié n se encuentran como glucoconjugados con proteínas y con lípidos, y los lípidos forman el esqueleto de las membranas bioló gicas. Las variables químicas como el pH, la presió n de oxígeno, las concentraciones de iones inorgá nicos y de molé culas tampó n, definen el entorno homeostá tico en el que tiene lugar el metabolismo. Los pequeñ os cambios en este entorno, por ejemplo, menos de una dé cima de unidad del pH, pueden poner en peligro la vida. Todas las terapias, incluso las de urgencia, tienen como objetivo mantener su estabilidad. La sangre es el medio para el intercambio de gases, energía, metabolitos e informació n entre los tejidos. El plasma sanguíneo es una «ventana» accesible al metabolismo y sirve como fuente de informació n clínica para el diagnó stico y el tratamiento de la enfermedad. El sistema de coagulació n sanguínea y el sistema inmunitario defienden frente a los trastornos de este medio. Las membranas bioló gicas compartimentalizan las vías metabó licas. Su cometido es fundamental en el transporte de iones y metabolitos, y tambié n en la transducció n de señ ales de una cé lula a otra. La mayor parte de la energía del organismo se consume para mantener los gradientes ió nicos y de metabolitos a travé s de las membranas bioló gicas; la funció n nerviosa y muscular, y los gló bulos rojos dependen de los potenciales de membrana, que se usan para la transmisió n nerviosa, la contracció n muscular y el mantenimiento de la forma celular. 2 Introducció n La energía extraída de los nutrientes se distribuye a travé s de la cé lula en forma de trifosfato de adenosina Comer y ayunar cambia el metabolismo del cuerpo del estado anabó lico al estado catabó lico La recuperació n y utilizació n de energía en los sistemas bioló gicos se realiza a travé s de la fosforilació n oxidativa que tiene lugar en la mitocondria. Este proceso implica consumo de oxígeno, o respiració n, mediante el cual capturamos la energía de los combustibles, producimos un gradiente de protones y convertimos esta energía en trifosfato de adenosina (ATP). Los bioquímicos llaman al ATP la «moneda circulante del metabolismo» para el intercambio de la energía metabó lica. El ATP transduce la energía del metabolismo de los combustibles en energía para realizar trabajo, transporte y biosíntesis. La vida puede dividirse en un ciclo continuo de comer y no comer. Las principales vías del metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos son parcialmente reversibles y su direcció n cambia como respuesta a la ingesta de alimentos. Durante el ciclo alimentació n-ayuno, la direcció n del metabolismo varía constantemente. En el estado de alimentació n, las vías metabó licas activas son la glucó lisis, la síntesis de glucó geno, la lipogé nesis y la síntesis de proteínas, con lo que se rejuvenecen los tejidos y se almacena el exceso de combustible metabó lico. En cambio, en el estado de ayuno, la direcció n del metabolismo se invierte: se degradan los depó sitos de glucó geno y de lípidos mediante glucogenó lisis y lipó lisis. Las proteínas se convierten en glucosa por la vía de la gluconeogé nesis y se enlentecen otros procesos de biosíntesis. Los trastornos del metabolismo energé tico, frecuentes con el envejecimiento, conducen a diabetes y dislipemias y son los principales causantes de aterosclerosis. Las principales vías del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos son rutas de acceso a otros procesos bioquímicos Los azú cares y las grasas son nuestra principal fuente de energía, pero nuestras necesidades nutricionales tambié n incluyen aminoá cidos o proteínas y micronutrientes: vitaminas y oligoelementos. La glucosa se metaboliza a travé s de la glucó lisis, una vía metabó lica anaeró bica universal para producir energía. La glucó lisis transforma la glucosa en piruvato, y prepara así el metabolismo oxidativo que tendrá lugar en la mitocondria. Tambié n produce metabolitos que son el punto de partida para la síntesis de aminoá cidos, proteínas, lípidos y á cidos nucleicos. Las enzimas glucolíticas se regulan a travé s de varios mecanismos: efectores constituidos por molé culas pequeñ as, mediante la modificació n química reversible e irreversible de enzimas clave, y mediante el control de la expresió n gé nica. Para nuestra supervivencia es esencial mantener una concentració n sanguínea normal de glucosa y ello está vinculado al metabolismo del glucó geno, que es la forma de almacenamiento a corto plazo de la glucosa. La homeostasis de la glucosa se regula mediante hormonas (principalmente insulina y glucagó n, ademá s de adrenalina) que coordinan las actividades metabó licas entre cé lulas y ó rganos. El oxígeno es esencial para la supervivencia pero también puede ser tó xico Durante el metabolismo aeró bico, el piruvato se transforma en acetilcoenzima A (acetil-CoA), que es el intermediario comú n en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y los aminoá cidos. La acetil-CoA entra en la maquinaria metabó lica central de la cé lula, el ciclo de los á cidos tricarboxílicos (ciclo ATC) en la mitocondria. La acetilcoenzima A se oxida a dió xido de carbono y reduce las importantes coenzimas, nicotinamida-adenina-dinucleó tido (NAD+) y flavina-adenina-dinucleó tido (FAD). La reducció n de estos nucleó tidos capta la energía procedente de la oxidació n de los combustibles y a su vez son sustratos para la vía metabó lica final: la fosforilació n oxidativa. Se oxidan mediante oxígeno molecular a travé s de una cadena de reacciones de transporte de electrones, aportando la energía necesaria para la síntesis del ATP. Aunque el oxígeno es esencial para el metabolismo aeró bico, tambié n puede ser causa de estré s oxidativo y de graves dañ os en los tejidos durante la inflamació n. Para protegernos de los efectos má s perjudiciales del oxígeno, estamos dotados de poderosas defensas antioxidantes. Los tejidos desempeñ an unas funciones especializadas Estas funciones incluyen la contracció n muscular, la conducció n nerviosa, la vigilancia inmunitaria, la señ alizació n hormonal, el mantenimiento del pH y del equilibrio electrolítico, la desintoxicació n de sustancias ajenas al organismo y la formació n ó sea. Las microestructuras especializadas, como los glucoconjugados (glucoproteínas, glucolípidos y proteoglucanos) desempeñ an un papel crucial en la organizació n hística, en las interacciones cé lula-cé lula y en la estructura y funció n de la matriz extracelular. El genoma y la señ alizació n celular son la base de todo El genoma proporciona el mecanismo de conservació n y transferencia de la informació n gené tica, la regulació n de la expresió n de los genes constituyentes y el control de la síntesis de proteínas. La síntesis proteica está controlada por la informació n codificada en el á cido desoxirribonucleico (ADN) y transcrita al á cido ribonucleico (ARN), que luego es traducida en pé ptidos que conforman las molé culas de proteínas funcionales. El espectro de proteínas expresadas y el control de su expresió n temporal durante el desarrollo, adaptació n y envejecimiento son los responsables de nuestra estructura proteica. Las aplicaciones de la tecnología del ADN recombinante y de la reacció n en cadena de la polimerasa (RCP) han revolucionado el trabajo de los laboratorios clínicos en la ú ltima dé cada. La reciente capacidad de rastrear todo el genoma y el potencial de la proteó mica crea la oportunidad de generar nuevas ideas sobre la diná mica del control gé nico de la síntesis proteica. Finalmente, el crecimiento celular, la señ alizació n celular y los mecanismos de reparació n son elementos fundamentales para la supervivencia, y el deterioro de estos sistemas con el paso del tiempo lleva al envejecimiento y al desarrollo de enfermedades como el cá ncer. Todo lo anterior se resume en la figura 1-1, que imita el estilo de un plano de metro (v. Lecturas recomendadas). Se recomienda al lector que no se deje intimidar por los numerosos té rminos nuevos y que consulte esta figura las veces que sea necesario cuando estudie los diferentes capítulos, lo que le servirá para comprobar si su comprensió n de la bioquímica progresa. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizació n es un delito. Palabras finales Fig. 1-1 Bioquímica: todo en uno. Interrelaciones entre las vías metabó licas. Esta figura se ha diseñ ado para ofrecer una perspectiva general a vista de pá jaro. Puede ser ú til para estructurar el estudio o para repasar. Se recomienda al lector que la consulte mientras estudie este libro y para ver có mo gana perspectiva en bioquímica. ATP: adenosina-5’-trifosfato; cit: citocromo; CoA: coenzima A; FP: flavoproteína; GABA: -aminobutirato; glicerol-3-P: glicerol-3-fosfato; Q: coenzima Q10. PALABRAS FINALES En la educació n mé dica actual, los estudiantes dirigen su aprendizaje a la adquisició n de conocimentos que constituyan un marco para el estudio a lo largo de toda su carrera. El estudio de la medicina poco a poco mediante especialidades muy delimitadas es menos valioso que un aprendizaje integrado, que permite ubicar los conocimientos adquiridos en un contexto má s amplio. Esto es lo que intenta hacer este libro con la bioquímica. Animamos al estudiante a pensar de forma continua sobre cuestiones clínicas y a relacionar el conocimento adquirido con situaciones clínicas cotidianas. Al consultar este libro, el lector debe tener en cuenta que no está diseñ ado como un texto de revisió n o un recurso para la 3 4 Introducció n preparació n de exá menes de opció n mú ltiple. Estos recursos se encuentran en nuestra pá gina web. Este texto es una presentació n integrada, orientada a los aspectos clínicos de la bioquímica relevantes para la medicina, un recurso para su carrera clínica. Es má s breve que muchos de los pesados tomos sobre nuestra disciplina y está orientado al desarrollo de ideas y relaciones má s que a la acumulació n del conocimiento de hechos. Esperamos que esto facilite la retenció n y la habilidad de recordar má s fá cilmente y que resulte ú til al lector en su prá ctica clínica, una vez abandone las aulas. Lecturas recomendadas Cooke M, Irby DM, Sullivan W, Ludmerer KM. American medical education 100 years after the Flexner report. N Engl J Med 2006; 355: 1339–44. Dominiczak MH. Teaching and training laboratory professionals for the 21st century. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 133–6. Jolly B, Rees L. Medical education in the millennium. Oxford: Oxford University Press; 1998. 1–268. Ludmerer KM. Learner-centered medical education. N Engl J Med 2004; 351: 1163–1164.