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CONTENIDO DEL CAPÍTULO.
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1. OBJETIVOS.
494
2. BASES ANATOMO-FISIOLÓGICAS.
495
3. PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO.
496
4. INTEGRACIÓN BÁSICO-CLÍNICA.
496
5. ALGORITMO DE CORRELACIÓN CLÍNICA-FISIOPATOGÉNICA.
501
6. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN.
502
CONCEPTOS CLAVES A RECORDAR.
502
7
-
503
8. BIBLIOGRAFIA.
1. OBJETIVOS.
1.
2.
Recordar las bases anatómicas y fisiológicas del lobulillo hepático.
3.
Identificar La base ftsfopatogémca de cada uno de los signos y síntomas que integran la cirrosis hepática.
4.
Reconocer las principales complicaciones de la cirrosis hepática.
5.
Explicar desde el punto de vista fisiopatogénico la evolución de Los signos y síntomas de un paciente con cirrosis hepática.
6.
Identificar a través de La evolución del caso Los diagnósticos diferenciales con base en los aspectos fisiopatogénicos.
7.
Identificar Los parámetros de laboratorio útiles en el diagnóstico de la cirrosis hepática.
8.
Interpretar en forma adecuada Los estudios radiológicos auxiliares en el diagnóstico de la cirrosis hepática.
9.
Establecer un diagnóstico definitivo en base a La fisiopatología.
10.
Revisar bibliografía actualizada del tema.
Analizar un caso clínico de cirrosis hepática.
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­
2. BASES ANATOMO-FISIOLOGICAS.
de la sangre; 2) funciones metabólicas, relacionadas con la mayor par­
te de los sistemas metabólicos del cuerpo; 3) funciones secretoras y
excretoras encargadas de formar La bilis que fluye por los conductos
La unidad funcional básica del hígado es el lobutillo hepático, es­
biliares hacia el tubo digestivo.
tructura cilíndrica de varios milímetros de longitud y 0.8 a 2 mm de
Cada minuto pasan alrededor de 1,100 ml de sangre de la vena porta
diámetro. El hígado humano contiene entre 50,000 y 100,000 lobu­
a través de Las sinusoides hepáticas, y hay un flujo adicional de unos
lillos. El lobulillo hepático está estructurado alrededor de una vena
350 ml procedentes de la arteria hepática; en total el promedio es
central que se vacía en Las venas hepáticas y, desde éstas, en La
de unos 1,450 ml por minuto. La presión de la vena porta cuando
vena cava inferior. El propio lobulillo está compuesto sobre todo de
penetra en el hígado es, como promedio, de 9 mm Hg, y La presión
muchas láminas celulares hepáticas que irradian en forma centrífuga
en la vena hepática, que va del hígado a la vena cava, promedia casi
exactamente O mm Hg. Esta pequeña diferencia de presión muestra
que existe normalmente una resistencia baja al flu¡o de sangre a tra­
vés de Los sinusoides hepáticos, especialmente teniendo en cuenta
desde la vena central, como los radios de una rueda (Figura 50.1).
Placa de células
que cerca de 1.45 litros de sangre recorren ese camino cada minuto.
Como el hígado es un órgano dilatable, se pueden almacenar grandes
cantidades de sangre en sus vasos sanguíneos. Su volumen sanguíneo
normal, contando con el presente en Las venas y los smusotdes hepá­
ticos, es de 450 ml, es decir, casi el 10% del volumen sanguíneo total.
Conducto
Sin embargo, cuando una presión alta en La aurícula derecha provoca
un aumento de la presión de retorno del hígado, éste se dilata, y de
0.5 a 1 litro de sangre adicional puede resultar almacenada, en estos
Vena
casos, en Las venas y sinusoides hepáticos.
Como los poros de los sinusoides hepáticos permiten fácilmente el
paso de proteínas hacia los espacios de Disse, la linfa que drena des­
de el hígado suele tener una concentración de proteínas de cerca de
6g/100 mL, que es sólo un poco menor que La concentración plasmá­
Arteria
hepática
Conducto
biliar
Figura 50.1. Estructura básica de un lobulíllo hepático.
tica de proteínas. Además, La extrema permeabilidad de Los sinusoides
hepáticos permite la formación de grandes cantidades de linfa. Por
tanto, cerca de la mitad de toda La linfa que se forma en el cuerpo en
condiciones de reposo se origina en el hígado.
Cada vena central tiene un espesor de una o dos células, y entre Las
La sangre que fluye por Los capilares intestinales capta muchas bacte­
células adyacentes se encuentran pequeños conductillos biliares
rias del intestino. De hecho, Las muestras de sangre obtenidas del sis­
que se originan en los tabiques fibrosos que separan a los Lobulillos
tema porta siempre presentan colonias de bacilos cuando se cultivan,
hepáticos adyacentes. En los tabiques hay también pequeñas vé­
en tanto que estas colonias raramente crecen en cultivos de sangre
nulas portales que reciben su sangre de la vena porta. Desde estas
sistémica. Películas de alta velocidad de Las células de KUpffer, los
vénulas, la sangre pasa a las sinusoides hepáticas ramificadas y
grandes macrófagos fagocíticos que cubren Los sinusoides hepáticos,
aplanadas, situadas entre Las láminas hepáticas y de allí a la vena cen­
han demostrado que tales células pueden limpiar La sangre con gran
tral. Así, todas las células hepáticas quedan expuestas al flujo de La
eficiencia, a medida que pasa a través de Los sinusoides. Cuando una
sangre portal. Además de las vénulas portales, en los tabiques inter­
bacteria entra en contacto con una célula de Küpffer, pasa a su inte­
lobulillares hay también arteriolas hepáticas. Estas arteriolas propor­
rior en menos de 0.01 segundos y queda allí hasta que es digerida. Es
cionan sangre arterial a los tabiques; muchas vierten también directa­
probable que no más del 1% de Las bacterias que ingresan en La sangre
mente en las sinusoides hepáticas, casi siempre vaciándose en ellos a
portal desde el intestino puedan pasar a través del hígado hacia La
un tercio de distancia de los tabiques mterlobul'llares (Figur¡¡¡ 50.1).
circulación sistémica (1).
Los sinusoides venosos están revestidos por dos tipos de células: 1)
células endoteliales típicas y 2) grandes células de Küpffer, que son
Composición de la matriz extracelular.
macrófagos tisulares (Llamadas también células reticuloendateliales)
La matriz extracelular se refiere a un grupo de macromoléculas que
capaces de fagocitar Las bacterias y otras sustancias extrañas conteni­
incluye las colágenas, los factores de crecimiento unidos a La matriz,
das en la sangre. El revestimiento endotelial de las sinusoides venosas
los glicosaminoglicanos, los proteoglicanos y Las proteínas matricelu­
tiene poros muy amplios, alcanzando algunos una micra de diámetro.
lares (2). Además de proporcionar el sostén al hígado, las moléculas
Por debajo de esta capa, entre las células endoteliales y las hepáti­
de la matriz tienen otras funciones, como servir a manera de trans­
cas, se encuentra un estrecho espacio llamado espacio de Oisse. Los
millones de espacios de Drsse, a su vez, conectan con vasos linfáticos
ductores transmembrana de las señales extracelulares. En el hígado
en los tabiques interlobulillares. Como existen grandes poros en el
en La cápsula, rodeando los grandes vasos, y en la triada portal, mien­
endotelio, Las sustancias del plasma llegan con facilidad a los espacios
tras que sólo hallamos pequeñas fibras con colágena tipo I y 111 en el
de Disse; incluso gran parte de las proteínas plasmáticas difunden fá­
espacio subendotelial. También se observan pequeñas cantidades de
cilmente a estos espacios. Las funciones básicas del hígado se pueden
otras colágenas, incluyendo Las de tipo VI, XIV (previamente llama­
dividir en: 1) funciones vasculares para el almacenamiento y filtración
da undulina) y XVII!. Además encontramos glicoproteinas y proteínas
normal, las colágenas tipo 1, 111, V y XI se encuentran principalmente
495
ERRNVPHGLFRV RUJ
•
La Fisiopatología como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico
matricelulares, incluyendo depósitos subendoteliales de fibronectina,
r
2'.,· 4. INTEGRACI
)
laminita, tenascina, SPARC y factor de ven Willebrand. Los proteogli­
rina, biglicano, fibromodulina, agregán, glipicán, sindicán y lumicán (2).
...
...
A
IN
N B SICO-CL ICA.
O
canos se componen primariamente de proteogllcanos de sulfato de
heparán tales como perlecán, así como pequeñas cantidades de deco­
...
El presente caso ejemplifica a un paciente con características clínicas
que nos orientan a pensar en una cirrosis hepática por alcohol o de
Laenec. La cirrosis hepática representa un estadio tardío de fibrosis
hepática progresiva caracterizada por una distorsión de la arquitec­
3. PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO.
Gilberto es un paciente masculino de 49 años de edad con el an­
tecedente de etilismo intenso desde los 16 años de edad, en sus
inicios cada 7 días hasta Llegar a la embriaguez, y de 1S años a la
fecha ingesta diaria de alcohol y destilados. Refiere iniciar su pa­
decimiento actual hace 7 días después de una ingesta aguda de
alcohol, con fatiga, tinte ictérico de conjuntivas y tegumentos,
aumento de volumen abdominal, astenia, adinamia y evacuacio­
tura hepática y la formación de nódulos de regeneración. Es consi­
derada irreversible en sus estadios avanzados, de tal forma que la
única opción es el trasplante de hígado. Los pacientes con cirrosis
son susceptibles a una variedad de complicaciones y su esperanza de
vida es marcadamente reducida. La cirrosis y la enfermedad hepática
crónica generó en 1998 más de 25,000 muertes y 373,000 egresos
hospitalarios en los Estados Unidos de América, de acuerdo con un
reporte de The National Center Jor Health Statistics (3). Los pacientes
con cirrosis se pueden presentar en una variedad de formas: pueden
nes negras. Doce horas previas a su ingreso presenta náuseas
mostrar estigmas de enfermedad hepática crónica descubiertos en un
y vómito en 15 ocasiones, inicialmente de contenido gastrobi­
examen físico de rutina; pueden ser sometidos a exámenes de Labo­
liar y después de contenido sanguinolento. Refiere la ingesta
de furosemide 40 mg cada 12 horas, prescrito por edema de
miembros inferiores. A la EF: TA de 85/60, FC de 110X', FR
de 19 X', T de 37°(. Presencia de hedor hepático. Tinte ictérico de
conjuntivas y telangiectasias en cara. Obedece órdenes sencillas
y presenta periodos de somnolencia, con cambios conductuales y
habla lenta; sin embargo, con un Glasgow de 15 puntos. Tórax
con presencia de ginecomastia, telangiectasias en forma de ara­
ña, pérdida del vello axilar y del tórax, campos pulmonares sin
integrarse síndrome pleuropulmonar. Ruidos cardiacos aumen­
tados de frecuencia de buena intensidad. Abdomen globoso a
expensas de ascitis, red venosa colateral (cabeza de medusa),
hepatomegalia 3-4-4 líneas convencionales de consistencia no­
dular, esplenomegalia. Implantación ginecoide del vello púbico
y presencia de atrofia testicular. Miembros superiores con pre­
sencia de telangiectasias, eritema palmar y asterixis. Miembros
inferiores con hiperreflexia osteotendinosa y edema. Exámenes
de laboratorio con una citometría hemática que reporta hemog­
lobina de 9 gr/dl, hematócrito de 27. Leucocitos de 10,000 con
diferencial normal, plaquetas de 85,000, TP de 32, TIP de 60,
INR de 2.3. Glucosa de 70 mg/dl, BUN de 20, creatinina de 1.0,
sodio de 132 mEq/L, K de 2.3 mEq/L, cloro de 109 mEq/L. Se
ratorio y radiología o a un procedimiento quirúrgico no relacionado
que incidentalmente descubre la presencia de cirrosis; o pueden pre­
sentarse con una cirrosis descompensada, la cual se caracteriza por
complicaciones dramáticas que ponen en peligro la vida, tales como
hemorragia por várices, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea o
encefalopatía hepática. Algunos pacientes nunca reciben atención
médica. En revisiones anteriores, la cirrosis fue diagnosticada por au­
topsia en un 30 a 40% de pacientes (4, 5).
¿Qué son y cómo se explica la presencia de telangiectasias en ara­
ña en pacientes con cirrosis hepática? Las telangiectasias en araña
son Lesiones vasculares constituidas de una arteriola central rodeada
por muchos pequeños vasos. Con mayor frecuencia se encuentran
en tronco, cara y extremidades superiores. Mientras su patogénesis
no se comprende del todo, se cree que resultan de alteraciones en
el metabolismo de Las hormonas sexuales. Un estudio sugiere que
la presencia de telangiectasias en hombres estuvo asociada con un
aumento en la relación estradrol/testosterona libre (6). Como regla
general, el número y tamaño de Las telangiectasias se correlaciona
con La severidad de la enfermedad hepática (7, 8). Los pacientes con
telangiectasias grandes pueden presentar un riesgo mayor de hemo­
rragia por vánces.
realiza estudio panendoscópico, el cual reporta la presencia de
várices esofágicas (Figura 50.2).
¿Qué es y cuál es La causa del eritema palmar? El eritema palmar es
una exageración del moteado normal de la palma, y también se cree
que es causado por un metabolismo alterado de las hormonas sexua­
les (9). Con mayor frecuencra se encuentra en las eminencias tenar e
hipotecar, respetando las porciones centrales de Las palmas. No es es­
pecifico de enfermedad hepática y puede asociarse con pacientes em­
barazadas o con artritis reumatoide, htpertnotdrsmo y cáncer hemato­
lógico. También se presentan cambios en Las uñas de estos pacientes.
Las uñas de Muehrcke son bandas blancas en pares separadas por
el color normal La patogénesis exacta de esta alteración es desco­
nocida, sin embargo, se piensa que es causada por hipoalbuminemia
(10). Esta alteración también puede ser vista en otras condiciones
asociadas con albúmina sérica baja, tal como el síndrome nefrótico
Figura 50.2. Estudio endoscópco, el cual reporta la presencia de várices esofágicas.
¿Cómo se explica la ginecomastia que presenta el paciente? La
ginecomastia se define htstológrcamente como una proliferación be­
496
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nigna del tejido glandular de la glándula mamaria de Los hombres y
la formación del edema en otros sitios: permeabilidad capilar neta y
clínicamente se caracteriza por la presencia de una masa elástica o fir­
gradientes de presión cncótlco e hidráulico. EL desarrollo de hiperten­
me que se extiende concéntricamente desde el pezón. EL depósito de
sión portal (HP) es el primer punto hacia la retención de líquidos en
grasa sin proliferación glandular es llamado pseudoginecomostio, con
la cirrosis hepática Pacientes con cirrosis sin HP no desarrollan ascitis
frecuencia vista en hombres obesos. Más de dos tercios de los pacien­
o edema (20). Parece requerirse una presión portal mayor a 12 mm
tes con cirrosis tienen gtnecomastra. Es posible que ésta sea causada
Hg para la retención de líquidos (20, 21); en otro enfoque, la ascitis
por un aumento en la producción de androstenediona por Las glándu­
tenderá a desaparecer si la presión portal es reducida por debajo de
las adrenales, por aumento en la aromatización de androstenedtona
12 mm Hg, como sucede después de un cortocircuito portosistémico
a estrena, y un aumento en la conversión de estrona a estradiol (11).
o radiológico (22) AL parecer se requiere de hipertensión sinusoidal
EL paciente presenta otros datos de feminización, como son pérdida
para que tenga lugar La retención de Líquidos; la hipertensión portal
del vello axilar y torácico, implantación ginecoide del vello púbico y
presinusordal, como en la trombosis de La vena porta, no resulta en
presencia de atrofia testicular.
la formación de ascitis en ausencia de otro factor predisponente. La
HP lleva a cambios profundos en la circulación esplácnica. A pesar de
¿Qué mecanismos explican La presencia de atrofia testicular? Los
que inicialmente se pensó que La HP se originaba únicamente debido a
hombres pueden desarrollar otras características que reflejan femi­
una obstrucción mecánica del flujo portal, datos de modelos anima­ les
ruzacrón, tales como pérdida del vello axilar y torácico e inversión
han proporcionado evidencia de la presencia de un componente de
del patrón normal del vello púbico masculino. El hfpogonadrsmo es
aumento en el flujo interno venoso portal como consecuencia de la
manifestado por impotencia, infertilidad, pérdida del apetito sexual
vasodilatación arterial esplácnrca (23, 24). los pacientes con cirro­ sis
y atrofia testicular. Esta es una característica vista en pacientes con
y ascitis suelen mostrar una marcada reducción en la resistencia
cirrosis alcohólica y hemocromatosis. Más de un mecanismo puede
vascular sistémica (RVS) y en La presión arterial media (PAM), más
estar involucrado. En algunos casos, el daño gonadal primario parece
un aumento en el gasto cardiaco (25, 26). Estas anormalidades resul­
ser más prominente, como Lo sugiere el aumento en Las concentra­
tan en una circulación hiperdinámica, la cual puede encontrarse en
ciones de FSH y LH, mientras que en otros casos la supresión de la
pacientes y animales experimentales antes del desarrollo de ascitis
función del hipotálamo o la pituitaria parece tener un papel primario,
(27, 28). EL territorio vascular es donde la RVS es más reducida en
sugerido por una concentración de LH sérica no elevada. Los efectos
La circulación esplácnica. La presencia de esta anormalidad en otros
tóxicos del alcohol y el hierro pueden contribuir a su desarrollo (12).
territorios vasculares es menos obvia y está sujeta a controversia. Se
•
han dedicado considerables esfuerzos para elucidar el o los mecanis­
¿La hepatomegaUa está siempre presente en pacientes con cirrosis
mos exactos de La vasodtlatacrón y La crrculacrón hiperdinámica de la
hepática? No. En La cirrosis hepática, el hígado puede estar aumenta­
clrrosis (Figura 50.3).
do de tamaño o ser normal o de pequeño tamaño. Mientras la presen­
Se han considerado causas funcionales y anatómicas relacionadas con
cia de un hígado palpable, como en nuestro caso, puede indicar enfer­
el hígado a fin de explicar la presencia de la vasodilatación. La apertu­
medad hepática, el no palpar el hígado no la excluye. En caso de ser
ra de las colaterales portasrstémtcas. un hallazgo frecuente en cirro­
palpable, el hígado cirrótico tiene una consistencia nodular y firme.
sis, ayuda a explicar La presencia de vasodilatación (26). La función de
Los cortocircuitos portocava en estos pacientes disminuye la RVS (23).
¿En qué pacientes es más común La presencia de esplenomegalia?
A pesar de que Las colaterales portosistémicas pueden contribuir, La
La esplenomegalia es común especialmente en pacientes con cirrosis
mayoría de los estudios que han examinado La vasodilatación en pa­
de etiología no alcohólica (13). Se cree que es causada primariamente
cientes cirróticos se enfocan en los niveles elevados de vasodilatado­
por congestión de La pulpa roja, como resultado de hipertensión por­
res. EL glucagón ha sido uno de Los más estudiados (29,30), así como
tal. Sin embargo, el tamaño del bazo no se correlaciona bien con la
otros vasodilatadores como el péptido intestinal vasoactivo, la sus­
presión portal, sugtriendo que otros factores pueden contribuir (9).
tancia P, el factor activador de plaquetas y las prostaglandinas (20).
Estudios recientes se han enfocado en el posible papel del óxido ní­
¿ Cómo se explica la patogénesis de la ascitis en pacientes con ci­
trico (ON) (31). Las siguientes observaciones sugieren que el ON es el
rrosis hepática? La ascitis se define como la acumulación patológica
de líquido en la cavidad peritoneal (14). Es la complicación más co­
mediador primario de la vasodrlatecrón en La cirrosis. La actividad de La
sintasa de ON, la cual promueve La síntesis de ON a partir de la L­argi­
mún de la cirrosis, al ser ésta La causa más común de ascitis en los
nina, aparece aumentada en Los vasos arteriales de ratas ctrrótrcas con
Estados Unidos de América, representando el 85% de los casos (14).
ascrtrs (32). Los niveles de nitrito y nitrato, un índice de la síntesis en
Diez años después del diagnóstico de cirrosis compensada, cerca del
vivo de ON, se muestran significativamente elevados en pacientes
50% de Los pacientes desarrollan ascitis (15). EL desarrollo de ascitis
con cirrosis hepática en relación con los controles (33). Los posibles
es la consecuencia final de una serie de anormalidades anatómicas,
factores responsables del aumento de La síntesis de ON en cirrosis
patofisiológicas y bioquímicas que ocurren en pacientes con cirrosis.
han sido extensamente estudiados. La producción de óxido nítrico
Las dos teorías más antiguas sobre la formación de ascitis, la teoría
del bo¡o llenado (16) y la teoría del sobre.flujo (17), parecen ser rele­
puede ser estimulada por endotoxinas absorbidas del tracto gastro­
vantes en diferentes estadios de la histona natural de la cirrosis (18).
cia de cortocircuitos portal­sistémicos y a la drsmmucfón en la fun­
Sin embargo, La teoría más reciente, la htpótesls de la vasodtlataclón
ción de las células retrculoendotelrales en ctrrosts (J:igura 50.3). La
arterial, parece complementarse mejor con Los datos hemodinámicos
vasodilatación progresiva lleva a la activación de vasoconstrictores
actuales, Llegando a ser la teoría más ampliamente aceptada (19).
endógenos, retención de sodio y agua, y a un aumento en La vaso­
La formación de la ascitis es gobernada por Los mismos principios de
constricción renal. La reducción de la presión en los barorreceptores
intestinal, el cual es depurado con menor eficacia debido a La presen­
497
ERRNVPHGLFRV RUJ
La Fisiopatología como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico
Hipertensión portal
! Cortocircuitos
portosistémicos
i
Actividad reducida
del sistema reticu
loend otel ia I
Alteraciones
intestinales
Aumento de la
permeabilidad,
translocación
bacteriana,
Endotoxemia
Aumento en la
síntesis de
prostaglandinas
sobrecrectmiento
¿Cómo se explica la presencia de la red venosa colateral (cabeza de
bacteriano intestinal
medusa) a nivel abdominal? Las venas de la pared abdominal inferior
Aumento en
la síntesis de
óxido nítrico
Circulación
hiperdinámica
Vasodilatación
!
Desequilibrio entre
la capacidad vascular
y el volumen del plasma
!
Activación de
Aumento del GC
Disminución
de las RVS
Disminución de
la presión arterial
la síntesis de
prostaglandinas
1
l
sistemas vasoactivos
!
Aumento en
Norepinefrina
!
Consecuencia
• sistémica y renal
sando su prominencia. Esta apariencia semeja a la cabeza de la mítica
gorgona Medusa.
ción sugiere la presencia de cortocircuitos portal­sistémicos severos.
¿Qué es
1..11
ictericia y a qué se debe su presencia en pacientes con
la síntesis de
prostaglandinas
cirrosis hepática? La ictericia es el color amarillo de La piel y Las mem­
1
branas mucosas que resulta de un aumento de La bilirrubina sértca. No
se detecta hasta que La bilirrubina es mayor a 2 a 3 mg/dL. En cirrosis es
un reflejo de la incapacidad del hígado para excretar bilirrubinas y
4
Figura 50.3. Mecanismos patogémcos responsables de la activación de siste­
mas vasoactivos y de la circulación hiperdlnámtca en cirrosis.
renales y carotídeos inducida por la vasodilatación cirrótica resulta
en La activación de mecanismos neurohumorales que retienen sodio
(Figura 50.3), incluyendo el sistema renina­angiotensina­aldosterona,
el sistema nervioso simpático y la hormona antidiurética. La secreción
de estas hormonas es proporcional a La severidad de la insuficiencia
hemodinámica (34, 35). La retención de agua y sodio aumenta el vo­
lumen del plasma. Si esto fuera suficiente para rellenar el espacio
intravascular, La actividad del sistema vasoconstrictor endógeno dis­
minuiría, con una normalización progresiva de La excreción de sodio y
agua. Sin embargo, se han demostrado la excreción alterada de sodio
después de una carga salina y una reducción en el volumen sanguíneo
central en pacientes cirróticos sin desarrollo de ascitis. Este inestable
equilibrio puede resultar afectado por infecciones, drogas, o una alte­
ración progresiva en la función hepática.
En casos de enfermedad avanzada, la excreción de sodio cae a menos
de 10 mEq/día (34). La excreción de agua suele ser normal en pacien­
tes con cirrosis antes del desarrollo de ascitis, alterándose cuando
la enfermedad progresa. Esta anormalidad está relacionada con un
aumento en La Liberación de hormona antidiurética (34, 35). La in­
capacidad para excretar agua lleva al desarrollo de hiponatremia e
hipoosomolaridad, de tal forma que el paciente cirrótico con ascitis
normalmente muestra retención de sodio urinario, aumento del sodio
498
venoso portal puede ser desviada hacia Las venas perturnblucales en
la vena umbilical y finalmente a Las venas de la pared abdominal, cau­
respiración de un paciente con cirrosis hepática, el cual es causado
por un aumento en las concentraciones de dimeltilsulfidos. Su detec­
!
Activación de
Aumento en
normalmente drenan en su parte inferior al sistema iliofemoral, mien­
tras que las venas de la parte superior del abdomen lo hacen hacia Las
venas de la pared torácica y a Las de La axila Cuando hay hipertensión
portal como resultado de la cirrosis, La vena umbilical, normalmente
obliterada al inicio de La vida, puede abrirse. La sangre del sistema
¿Qué origina el hedor hepático encontrado en los pacientes cirró­
ticos? En ocasiones puede encontrarse un olor dulce y picante en la
barorreceptores
!
corporal total e hiponatremia dilucional.
La activación del sistema vasoconstrictor tiende a reducir el flujo san­
guíneo renal (36). La perfusión renal puede mantenerse inicialmente
mediante vasodilatadores como Las prostaglandinas y quizá el ON. Sin
embargo, la progresión natural de la enfermedad sobrepasa este me­
canismo compensador, llevando a una hipoperfusión renal progresiva,
un declive gradual en la tasa de filtración glomerular y, en algunos
pacientes, al síndrome hepatorrenal (37).
es por lo tanto el resultado de insuficiencia hepática. La bilirrubina es
el producto de la degradación de la molécula hem de las hemoproteí­
nas, una clase de proteínas involucradas en el transporte o metabolis­
mo del oxígeno (Figura 50.4).
El adulto normal produce cerca de 4 mg de bilirrubina por kilogramo
de peso corporal por día. Entre el 70 y el 90% de La brltrrubina es
denvada de La hemoglobina de los eritrocitos que son secuestrados y
destruidos por las células fagocfttcas mononucleares del sistema reti­
culoendotelial, principalmente en el bazo, el hígado y la médula ósea.
El resto es el resultado de la remoción de hemoproteínas no hemo­
globina, tales como la mioglobina, el citocromo P­4SO, Las catalasas
y Las peroxidasas, principalmente en el hígado; una fracción menor
refleja eritropoyesis ineficaz, La cual es La destrucción prematura de
eritrocitos nuevos en la médula ósea. Los dos puntos de conversión
del hem a bilirrubina empiezan con La apertura de La molécula de hem
en su puente de carbono alfa por La enzima microsomal hem oxigena­
sa, un proceso que resulta en la formación de cantidades equimolares
de monóxido de carbono y tetrapirrol verde de bilirrubina. Este pig­
mento no tóxico, soluble en agua, es el mayor producto excretado del
hem en los pájaros, reptiles y anfibios. Sin embargo, La biliverdina no
puede atravesar La placenta. La reducción de biliverdina a bilirrubina
en Los mamíferos por una segunda enzima, la reductasa de biliverdina,
permite su remoción transplacentaria desde el feto hacia La circula­
ción materna. La bilirrubina no conjugada producida en la periferia es
transportada al hígado en el plasma. Debido a su insolubilidad en el
ERRNVPHGLFRV RUJ
FORMACIÓN DE
BILIRRUBINA
BNC ­;
HEM
t
PLASMA
.:":
=70%
HEPATOCITO
BNC
BNC·· . · ­ • BNC
lt
J .: ••.
Albúmina­,
Hemoglobina
­
•
MGB:
•
MGB
:
'
.... ,
•
¡
•
DGB
Otras
{hígado)
•
es insidroso y se caracteriza por cambios en La memoria, personalidad
1
y concentración. Con la progresión de la encefalopatía, las anormali­
DGB"
•
DGB
Albúmina ­SR
hemoproteínas
�
dades neurológicas Llegan a ser más aparentes y con frecuencia son
conjugada
Filtración
RIÑÓN
hepática (39, 40). Ocurre en forma más importante en pacientes con
MGBI
•
•
•
hepática (EH), o encefalopatía portosistémica, representa una dismi­
nución reversible en la función neurológica causada por enfermedad
hipertensión portal y cortocircuitos de sangre desde el hígado. En en­
fermedad hepática crónica, el inicio de La encefalopatía con frecuencia
• •
•
tl
=30%
BILIS
­IIGlomerular
MGB, DGB
ORINA
Figura 50.4. Metabolismo de la bilirrubina. La brhrrublna no conjugada (BNC),
formada a partir de La ruptura del hem de la hemoglobina y de otras hemo­
proteínas, es transportada en el plasma reversiblemente unida a la albúmina y
convertida en el hígado en moncglucorómdo de brlirrubma (MGB) y diglucoró­
rudo de brln­rubma (DGB), la forma secretada en la bíhs. El MGB y el DGB juntos
representan menos del 5% de la bíljrrubma sénca normal. En pacientes con
enfermedad hepatohrhar. estas formas se acumulan en el plasma y aparecen en
la orina Los glucorónidos de bdirrublna en el plasma también reaccionan no en­
zunáncamente con la albúmina y posiblemente con otras proteínas séricas para
formar conjugados de proteínas, los cuales no aparecen en la orina y tienen una
vida media plasmática similar a la de la albúmina.
graduadas en una escala numérica que refleja el aumento del grado
de disfunción neurológica (Tabla 50.1) (39). Estas características clí­
nicas de la encefalopatía hepática no son específicas. Manifestaciones
similares pueden acompañar a estados de hipoxia, toxicidad por drogas
y otras alteraciones tóxicas y metabólicas. Las manifestaciones neu­
rológicas de la EH son generalmente (pero no siempre) simétricas, y
la aparición de anormalidades sensitivas y motoras focales, tales como la
drsfunclón de pares craneales o paresias, debe alertar al médico para
la búsqueda de otras causas de enfermedad neurológica estructural,
tales como hemorragia intracraneal. El examen histológico del cerebro
de pacientes con enfermedad hepática crónica y encefalopatía crónica
o recurrente identifica varias anormalidades; la más notable es la pre­
sencia de edema celular neuronal y cambios en los astrocitos, referido
medio acuoso, su unión a la albúmina es reversible. La excreción de
como astrocitosis de Alzheimer tipo 1/ (40­42).
bnrrrubma del cuerpo es la función principal del hígado (Figura 50.4).
La translocación hepática de bilirrubina desde la sangre a la bilis invo­
¿Cuáles son los mecanismos patofisiológicos de La encefalopatía
lucra cuatro puntos distintos: 1) captura de bilirrubina no conjugada
hepática? Los mecanismos patogénicos precisos de la EH no están
a través de un proceso de transporte facrlrtado y en menor medida a
completamente definidos. Décadas de experimentación con modelos
través de La difusión, 2) unión intracelular amplia a varias proteínas
animales, incluyendo perros con una fístula creada quirúrgrcamen-
citosólicas de la familia de la glutatión­S­transferasa; 3) conversión de
te, han identificado los elementos patofisiológicos esenciales. En el
bilirrubma no cdnjugada a monoglucorónido de bilirrubina y dicluró­
campo del cortocircuito portosistémico, en el cual la sangre portal es
nido por una isoforma glucoroniltransferasa dlfosfato undina especí­
desviada desde el hígado hacia la vena cava. La ingestión de alimen­
fica; y 4) transferencia de mono y diglucorónidos hacia la bilis a través
to proteico es asociada con el inicio de encefalopatía y progresión a
de un transportador dependiente de ATP de membrana canalicular.
coma y muerte. A pesar de que el mecanismo preciso no está bien
En la enfermedad hepatocelular, la bilirrubina conjugada en el hepa­
establecido, estos hallazgos sugieren que la absorción de nitrógeno
tocito o en el tracto biliar puede tener un reflujo dentro del torrente
originado por productos proteicos desde el colon hacia la circulación
circulatorio, lo que resulta en una hrperblllrrublnernla conjugada (38).
portal juega un papel clave. Este modelo patofisloíógtco de encefa­
lopatia hepática no incluye otros posibles parámetros importantes,
Se refiere que el paciente obedece órdenes sencillas y presenta
como cambios en los neurotransmisores centrales y la barrera hema­
periodos de somnolencia, con cambios conductuales y asterixis.
toencefálíca (40).
¿A qué nos orientan estos hallazgos? Estos hallazgos nos orientan
¿Es el amonio La toxina responsable de La EH? Sí, pero no es la única.
a pensar en una encefalopatía hepática estadio 2. La encefalopatía
No está completamente definido el mecanismo a través del cual el
Estadio clínico
Función intelectual
Alteración de La función neuromuscular
Subclfmco
Hallazgos clínicos normales, sin embargo, dificul­
tad para trabajar y manejar.
Cambios sutiles en los exámenes de conexión numérica y
psicométricos.
Estadio 1
Atención alterada, irritabilidad, depresión o cam­
bios de personalidad.
Tremar, mcoordmaclón y apraxia.
Estadio 2
Somnolencia, cambios conductuales, pobre me­
moria y cálculo, alteraciones del sueño.
Asterixis, habla farfullante o lenta, ataxia.
Estadio 3
Confusión, desorientación, somnolencia, amnesia.
Reflejos hrpoactrvos, nistagmus, clonus y rigidez muscular.
Estupor y coma.
Pupilas dilatadas y postura de descerebración, reflejo oculo­
cefálico (ojos de muñeca), ausencia de respuesta a estímulos
en estadios avanzados.
Estadio 4
499
ERRNVPHGLFRV RUJ
•
La Frsrcpatoloqla como Base Fundamental del Diagnóstico Clínico
amonio produce Las anormalidades neuropsiquiátricas (43, 44). Co­
Ácido a-cetoglutárico
J1
existen múltiples anormalidades, incluyendo cambios en el perfil de
aminoácidos circulantes, mercaptanos y niveles de dopamina y otros
Ácido glutámico
neurotransmisores en el sistema nervioso central. El amonio es un
11
intermediario clave en el metabolismo de Las proteínas. El tracto gas­
trointestinal es el
s1t10
GABA liberado de las
neuronas presinápticas
Ligandos endógenos
putativos para el receptor
de benzodiacepinas
Ácido y-amino butírico
o
pnmario de producción de amonio. Los com­
puestos nitrogenados en el colon, los cuales incluyen las proteínas
ingeridas y la urea secretada, son degradadas por las bacterias con
bberacrón de amomo, el cual es absorbido en La circulación portal
Sitio
GABA
donde sus concentraciones son de 5 a 10 veces más grandes que en la
Sitio de
benzodiacepinas
endógenas
sangre venosa mixta (45). El primer paso de La extracción del amonio
por el hígado es importante, resultando en una depuración del amo­
_,,,,,
nio del sistema portal, previniendo su entrada a La circulación sistémi­
ca. En los hepatocitos, el amonio es convertido rápidamente por una
sene de reacciones enzimáticas a glutamina no tóxica y es sintetizado
en reacciones separadas en urea para su secreción por los riñones. En
cr
La mayoría de los pacientes con cirrosis, el amonio puentea al hígado
como resultado de Los cortocircuitos portosistémicos. Además de su
Figura
ii&llliil
505. Complejo canal de cloro­receptor del ácido gamma amino butínco.
papel en el transporte de urea, los riñones son un sitio de generación
de amonio, secretándolo activamente en La orina (47). Ciertamente
era la superficie extracelular; 2) un poro selectivo de cloro que se abre
se observa un aumento neto en La concentración de amonio en Las
en respuesta a la unión del GASA para permitir La entrada de cloro y
venas renales cuando se compara con las arterias renales, además de
producir La hiperpolarización de La membrana; y 3) sitios receptores
que estas concentraciones aumentan en presencia de hipocalemia o
de barbltúncos y benzodiacepinas estrechamente asociados que po­
por el uso de diuréticos (45, 46). En casos de encefalopatía, La tasa
tencializan los efectos del GABA En teoría, el aumento en la transmi­
de acumulación de amonio en el cerebro es de 32 + 3 µmoVmin a 53
sión GABAérgica puede resultar de un aumento en la disponibilidad
+ 7 µmoVmin (47).
del GABA extracelular o de ligandos del receptor de benzodiacepinas.
EL hígado contiene altas concentraciones de GASA y transamina­
¿,A qué se deben los niveles bajos de potasio sérico que presenta el
sas GASA. El daño hepático rompe los mecanismos homeostáticos
paciente y mediante qué mecanismo esta hipocalemia exacerba la
del GASA contribuyendo a La patogénesis de La EH. Además, el amo­
encefalopatía hepática? La hipocalerrua se desarrolla frecuentemen­
te en pacientes cirróticos como consecuencia de la pérdida urinaria
inducida por diuréticos, diarrea, vómito y deficiencias nutricionales. La
hipocalemla aumenta la producción de amonio por el riñón (46, 48),
nio se combina con a­cetoglutarato en el sistema nervioso central
para formar glutamato, el cual, a su vez, es amidado para producir
GASA. Por lo tanto, un aumento en la producción de GASA se corre­
laciona con los niveles de amonio.
y junto con La alcalosis favorece la captura celular de amonio (49).
Debido a que la mayoría del potasio almacenado en el cuerpo se en­
¿Qué interpretación se debe dar a la prrsencia de trombocitopenia
cuentra en el espacio intracelular, la disminución en las concentracio­
y cuál es su etiología en pacientes con cirrosis hepática? El hallazgo
nes de potasio en el líquido extracelular estimula La salida del potasio
de Laboratorio más sensible y específico que sugiere cirrosis en el con­
de las células para restaurar las concentraciones extracelulares. La
texto de enfermedad hepática crónica es un conteo plaquetario bajo
célula compensa esta pérdida de potasio a través de una captura neta
(< 150,000/mm3), el cual se presenta como resultado de hipertensión
de sodio e hidrógeno para mantener La electroneutralidad, llevando
portal e hiperesplenismo. Otros marcadores séricos con frecuencia
a una alcalinización relativa del espacio extracelular y a una acidifica­
anormales incluyen Los niveles de aspartato y aminotransferasas,
ción del espacio intracelular (49). Debido a que el amoniaco (NH) y el
fosfatasa alcalina, y­glutamil transpepttdasa, ácido hialurónico, a2­
ion amonio (NH,.+) están en equilibrio, La alcalosis extracelular aumen­
macroglobulina, haptoglobina y apolipoproteína A. A pesar de que se
ta La porción permeable de La membrana al amoniaco mientras que La
han realizado diversos intentos para usar tales marcadores para pre­
acidosis intracelular sirve para atrapar al ion amonio en la célula. Por
decir la presencia de cirrosis, ninguno tiene la suficiente sensibilidad y
lo tanto, el efecto neto de la hipocalemia es una desviación del amo­
especificidad para ser clínicamente útil.
nio dentro de las neuronas u otras células donde ejerce sus efectos
500
tóxicos. Se han descrito varios mecanismos potenciales de disfunción
El estudio endoscópico realizado al paciente reportó la presencia
neuronal inducida por el amonio. El amonio disminuye las concentra­
de várices esofágícas. ¿Cuál es la patofisiología de las várices gas-
ciones de glicógeno en cultivos de astrocitos (41), altera La comunica­
troesofágicas? En cirrosis, La presión portal aumenta como resultado
ción glial­neuronal (50) e interfiere con la transmisión sináptica (51).
de La distorsión en la arquitectura del hígado secundario a ftbrosts y
Estudios en modelos humanos y animales han implicado al comple­
nódulos de regeneración, así como por La presencia de un compo­
jo del receptor del ácido gamma amino butírico (GASA) como parte
nente de vasoconstricción hepática secundario a una disminución del
clave en La inhibición neuronal en la EH (44). EL complejo receptor
óxido nítrico (52). La hipertensión portal resulta en colaterales por­
GABA (Figura 50.5) está Localizado en Las membranas poststnáptrcas
tosistémicas con un umbral mínimo de gradiente de presión venosa
y constituye la principal red inhibitoria en el sistema nervioso central
hepática de 10 a 12 mm Hg necesario para su formación (53). Lo más
El complejo está constituido por 1) sitios de unión GABA que ven ha­
relevante de estas colaterales son las várices gastroesofágicas, debi­
ERRNVPHGLFRV RUJ
do a que son las que se rompen con mayor frecuencia. El riesgo de
las características endoscópicas, entre ellas el tamaño de las várices y
ruptura de várices se correlaciona con la tensión de la pared varicelar,
la presencia de signos de marca roja (54).
La cual está relacionada con el diámetro del vaso y la presión en la vá­
El algoritmo presenta la correlación cLínica­fisiopatogénica de La ci­
rix, que a su vez está en relación con la presión portal Los predictores
rrosis hepática.
clínicos de hemorragia vanceal incluyen la cirrosis descompensada y
5. ALGORITMO DE CORRELACIÓN CLÍNICA-FlSIOPATOGÉNICA.
INVERSIÓN DEL
PÉRDIDA DEL
PATRÓN NORMAL
VELLO AXILAR Y
DE VELLO PÚBICO
TORÁCICO
ATROFIA
Incapacidad para
TESTICULAR
eliminar bilirrubinas
ICTERICIA
t
Insuficiencia
hepática
Aumento en las
•
concentraciones
de FSH y LH
rrbrosís hepática
y nódulos de
regeneración
Alteraciones en el
metabolismo de las
hormonas sexuales
Disminución en la
síntesis de proteínas
Aumento en la
producción de
androstenediona
Hipoalbuminemia
EDEMAS Y
ASCITIS
Aumento en la relación
estradiol/testosterona libre
�
ERITEMA
PALMAR
TELANGIECTASIA
GINECOMASTIA
Hipertensión
portal
ESPLENOMEGALIA
Cortocircuitos
portosistémicoss
RED VENOSA
COLATERAL
­\
1
TROMBOCITOPENIA
PERITONITIS
PRIMARIA
ASCITIS
Hiperesplenismo
Translocación
bacteriana
Vasodilatación
arterial esplácnica
I
Desviación de la
sangre portal desde
el hígado a la vena cava
Aumento en las
concentraciones de
dimetilsulfido
Aumento en los
niveles de amonio
HEDOR
HEPÁTICO
Várices
esofágicas
HEMORRAGIA
DIGESTIVA ALTA
ENCEFALOPATIA
HEPÁTICA
EL algoritmo muestra la correlación clínica­fisiopatogénica de los principales signos y síntomas de La cirrosis hepática.
501
ERRNVPHGLFRV RUJ
111111111
La Flsiopatología como Base Fundamental del Diagnósbco Clínico
6. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN.
1. ¿ Qué células constituyen los sinusoides venosos hepáticos?
2. ¿Cómo se dividen Las funciones básicas del hígado?
3. ¿Cómo está constituida La matriz extracelular y cuáles son sus funciones?
4. ¿Cuáles son Las características histológicas más importantes de La cirrosis hepática?
S. ¿Cómo se define la ascitis?
6. ¿Cuál es el papel del ON como mediador primario de La vasodilatación en pacientes con cirrosis hepática?
7. ¿Cómo está constituido el complejo receptor­GASA?
8. ¿Qué es la bilirrubina?
9. ¿Cuál es el hallazgo de Laboratorio más sensible y específico en el diagnóstico de cirrosis hepática?
10. ¿Cuáles son los predictores clínicos de hemorragia variceal?
.,
••
7. CONCEPTOS CLAVES A RECORDAR.
• La cirrosis hepática representa un estadio tardío de fibrosis hepática progresiva caracterizada por una distorsión de la
arquitectura hepática y la formación de nódulos de regeneración. Es considerada irreversible en sus estadios avanzados, de
tal forma que la única opción es el trasplante de hígado.
• Las telangiectasias en araña son Lesiones vasculares constituidas de una arteriola central rodeada por muchos pequeños
vasos. Con mayor frecuencia se encuentran en tronco, cara y extremidades superiores.
• · Los pacientes con cirrosis y ascitis suelen mostrar tienen una marcada reducción en la resistencia vascular sistémica (RVS) y
en la presión arterial media (PAM), más un aumento en el gasto cardiaco.
• El desarrollo de hipertensión portal (HP) es el primer punto hacia la retención de líquidos en la cirrosis hepática. Pacientes
con cirrosis sin HP no desarrollan ascitis o edema.
• En la cirrosis hepática, el hígado puede estar aumentado de tamaño o ser normal o de pequeño tamaño. Mientras la presencia
de un hígado palpable puede indicar enfermedad hepática, el no palpar el hígado no la excluye.
• La ictericia es el color amarillo de la piel y las membranas mucosas que resulta de un aumento de la bilirrubina sértce. No se
detecta hasta que la bilirrubina es mayor a 2 a 3 mg/dL.
• La bilirrubina es el producto de la degradación de La molécula hem de hemoproteínas, una clase de proteínas involucradas
en el transporte o metabolismo del oxígeno.
• La encefalopatía hepática o encefalopatía portosistémica representa una disminución reversible en la función neurológica
causada por enfermedad hepática. Ocurre en forma más importante en pacientes con hipertensión portal y cortocircuitos de
sangre desde el hígado.
• El examen histológico del cerebro de pacientes con enfermedad hepática crónica y encefalopatía crónica o recurrente
identifica varias anormalidades; la más notable es la presencia de edema celular neuronal y cambios en los astrocitos,
•
referido como astrocitosis de Alzheimer tipo 11.
• La ingestión de alimento proteico se asocia con el inicio de encefalopatía y progresión a coma y muerte. A pesar de que el
mecanismo preciso no está bien establecido, estos hallazgos sugieren que La absorción de nitrógeno originada por productos
proteicos desde el colon hacia la circulación portal juega un papel clave.
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