Resumen: Hipersecreción de la vasopresina En el núcleo hipotalámico supraóptico, 80-90 % de las neuronas magnocelulares sintetizan vasopresina. La vasopresina está codificada por genes situados en el brazo largo del cromosoma 20. Cuando los cuerpos celulares de las neuronas del núcleo supraóptico reciben un estímulo de secreción, se genera un potencial de acción que se propaga inferiormente por los axones hasta la neurohipófisis y que resulta en la entrada de calcio, fusionándose los gránulos secretores con la membrana celular y dándose la exocitosis de estos al espacio perivascular. Siendo el sodio el soluto principal en el espacio extracelular, es fundamental que sus niveles se mantengan dentro de límites relativamente estrechos (135-145 mEq/L), lográndose esto gracias al sistema osmorregulador, que controla la ingesta y excreción de agua a través del mecanismo de la sed y la secreción de vasopresina. El sodio no puede atravesar fácilmente las membranas de los capilares cerebrales, ya que las uniones intercelulares están selladas por procesos o extensiones astrocíticas. Por esto la regulación osmótica del cerebro depende de la entrada y salida de agua. La osmolaridad del fluido extracelular varía entre 280 y 295 mOms por kilogramo de agua (isotónica). Las neuronas osmorreceptoras están localizadas en el hipotálamo, cerca de la pared anterior del tercer ventrículo, y están perfundidas por capilares fenestrados que se encuentran fuera de la barrera hematoencefálica. Estas neuronas expresan receptores TRPV1 y 4. El mantenimiento de la osmolaridad plasmática depende de la secreción de vasopresina, con el consecuente cambio también en el volumen urinario. Las concentraciones basales de vasopresina oscilan entre 0.5 y 2 pg/mL. Un aumento o disminución de tan sólo 1 % en la osmolaridad plasmática rápidamente resulta en la correspondiente liberación o inhibición de la vasopresina almacenada en la neurohipófisis; el incremento de la osmolaridad plasmática produce la concentración de la orina, mientras que la disminución de la tonicidad del plasma resulta en una diuresis acuosa. El aumento progresivo de esta hormona incrementa la concentración urinaria hasta que se alcanza la capacidad máxima de concentración en el intersticio de la médula renal, 1000-1200 mOsm/kg de agua. En ausencia de vasopresina el volumen urinario de un adulto puede llegar a ser de hasta 20 litros por día; la secreción de cantidades menores de vasopresina puede reducir la diuresis a menos de 4 litros por día. El volumen circulatorio y la presión arterial son monitorizados por barorreceptores localizados en la vena cava, la aurícula derecha, el arco aórtico y los senos carotídeos; este sistema regulador de presión volumen está integrado por el complejo renina-angiotensina-aldosterona. Los barorreceptores transmiten señales a través de los nervios vago y glosofaríngeo, que eventualmente “informan” a los núcleos hipotalámicos del estado del volumen y presión intravasculares. La reducción del volumen plasmático es, después de los cambios osmóticos, el estímulo más potente de la síntesis y secreción de vasopresina, requiriendo pérdidas mayores de 10 % para activar este mecanismo, actuando sinérgicamente con el aumento en la osmolaridad plasmática, incrementando la secreción de vasopresina, estimulando el mecanismo de la sed y activando el sistema renina-angiotensinaaldosterona. Otros estímulos de la secreción de vasopresina incluyen la náusea, el dolor, la hipoglucemia, la hipoxemia, la IL-6 y el péptido natriurético cerebral. La concentración de la orina resulta de la interacción de la vasopresina con los receptores V2 de las células epiteliales de los túbulos colectores, ligados a proteína G estimuladora. Como resultado de esta interacción, se incrementa el AMPc intracelular, estimulando la proteín-cinasa A, llevando a un aumento en la transcripción de la acuaporina 2. La AQP2 mueve agua del túbulo colector a el intersticio de la médula renal hipertónica, produciendo orina concentrada. Receptores V2 extrarrenales inducen la síntesis de los factores de coagulación VIII y de von Willebrand. La vasopresina ejerce sus efectos vasopresores y promotores de agregación plaquetaria como resultado de su interacción con los receptores V1 del músculo liso vascular. Receptores vasopresinérgicos conocidos como V3 o V1b han sido identificados en los corticotropos de la adenohipófisis, donde la vasopresina estimula la síntesis y liberación de ACTH. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) se caracteriza por las altas concentraciones plasmáticas de vasopresina y consiste en hiponatremia, osmolaridad plasmática disminuida, osmolaridad urinaria elevada y sodio urinario elevado en un paciente euvolémico y sin edema. Se deben descartar insuficiencia cardiaca, renal y hepática, uso de diuréticos, hipotiroidismo e hipocortisolismo. La excreción urinaria de sodio es relativamente independiente de sus concentraciones plasmáticas y responde a cambios en el volumen intravascular, incrementándose en casos de expansión y disminuyendo en casos de depleción. En el SIADH la excreción urinaria de sodio restaura la normalidad del volumen extracelular, pero al mismo tiempo las pérdidas urinarias hipertónicas exacerban la hiponatremia. La hipotonicidad rompe las membranas celulares. Los osmolitos orgánicos son moléculas intracelulares como el glutamato, la taurina y el mioinositol, cuya concentración varía sin perturbar la función celular; en la hipotonicidad del espacio extracelular son liberados para restaurar el equilibrio osmótico. Las manifestaciones clínicas de la hiponatremia son fundamentalmente neurológicas, pudiendo causar daño cerebral los cambios abruptos en las concentraciones de sodio. La hiponatremia aguda produce edema cerebral; en casos muy severos, la hipertensión intracraneana puede producir herniación y muerte. Grado Leve (sodio plasmático entre 135 y 130 mEq/L) Moderada (sodio plasmático entre 130 y 120 mEq/L) Grave (sodio plasmático <120 mEq/L) Sintomatología • Irritabilidad • Cefalalgia • Déficit de atención • Alteraciones de la memoria • Trastornos de la marcha, inestabilidad • Depresión • Náusea • Vómitos • Confusión • Desorientación • Somnolencia • Estupor • Convulsiones • Coma • Depresión respiratoria El daño cerebral que puede ocurrir tras la corrección rápida de la hiponatremia se manifiesta como una desmielinización osmótica; en esta pueden aparecer, tras la mejoría de la sintomatología de la hiponatremia, crisis convulsivas, alteraciones conductuales, movimientos anormales y, en casos muy severos, un estado de enclaustramiento en el que el paciente mantiene el estado de alerta, pero es incapaz de hablar, moverse o deglutir a consecuencia de la desmielinización central pontina. Para realizar el diagnóstico es fundamental descartar hiponatremia hiperglucémica dilucional y pseudohiponatremia. En pacientes con diabetes descontrolada se estima que la concentración de sodio sérico disminuye 1.6 mmol/L por cada 100 mg/dL de elevación de glucosa por encima de lo normal. En condiciones normales, el 93 % del volumen plasmático está constituido por agua y sólo el 7 % restante corresponde a lípidos y proteínas; en casos de hiperlipidemia, la fracción de agua en el volumen plasmático puede disminuir por debajo del 80 %, provocando una falsa reducción del sodio. El diagnóstico de SIADH en un paciente con hiponatremia se establece mediante los criterios de Bartter y Schwartz: 1. 2. 3. 4. 5. Osmolaridad plasmática menor de 275 mOsm/kg Orina impropiamente concentrada (>100 mOsm/kg) Euvolemia Sodio urinario mayor de 20 mmol/L Eutiroidismo, normocortisolismo, sin historia de uso de diuréticos. La diferencia del SIADH con el síndrome de cerebro perdedor de sal radica en que en este último existe evidencia de hipovolemia. Causas de SIADH Drogas y medicamentos • Quimioterápicos e inmunosupresores o Vincristina, vinblastina, cisplatino, melfalan, metotrexato, ciclofosfamida o Imatinib, interferón α y γ • Neurotrópicos y psicotrópicos o Antiepilépticos: carbamazepina, oxcarbamazepina, valproato o Antidepresivos y antipsicóticos: amitriptilina, haloperidol, inhibidores de la monoamino oxidasa, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina o Otros: opiáceos, anfetaminas • Hipoglucemiantes orales e hipolipemiantes: cloropropamida y clofibrato • Antibióticos: ciprofloxacino Enfermedades del sistema nervioso central • Meningitis y encefalitis • Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa Neoplasias • Carcinoma pulmonar de células pequeñas • Tumores neuroendócrinos • Tumores de cabeza y cuello, duodeno y páncreas Enfermedades pulmonares • Neumonía bacteriana y viral • Asma bronquial • Ventilación asistida con presión positiva • Atelectasias y neumotórax Se han descrito dos síndromes genéticos asociados a SIADH: en el nefrogénico se han encontrado mutaciones activadoras del receptor V2, resultando en activación constitutiva del mismo, con la consecuente reabsorción excesiva de agua en los túbulos renales; en el hipotalámico, mutaciones inactivadoras de TRPV4 resultan en una falta de supresión adecuada de la secreción de vasopresina cuando la osmolaridad plasmática está disminuida. Para su tratamiento, es necesario intervenir agresivamente en los casos en los que la hiponatremia ha ocurrido rápidamente o ante datos neurológicos severos, a la par se debe estar alerta a las complicaciones de una corrección excesiva. Una hiponatremia con menos de dos días de evolución se considera aguda; si el paciente se encuentra asintomático, probablemente se trate de una hiponatremia crónica. Simultáneamente a la corrección del sodio, se debe iniciar el tratamiento de la causa que originó el problema. En pacientes con hiponatremia crónica la corrección paulatina es fundamental para evitar el desarrollo de síndrome desmielinizante, no pudiendo exceder los 8 mmol/L por día la corrección; con frecuencia basta con la restricción de ingesta de líquidos a menos del volumen urinario. Si se manifiestan síntomas neurológicos la corrección debe ser más rápida. Para corregir el déficit de sodio se puede usar una solución hipertónica de sodio al 3 % (513 mEq/L), usando la fórmula 0.6 ∗ 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑒𝑛 𝐾𝑔 ∗ (𝑁𝑎 𝑛𝑜𝑟𝑚𝑎𝑙 − 𝑁𝑎 𝑚𝑒𝑑𝑖𝑑𝑜) para obtener los mEq necesarios a reponer, y usando la fórmula 𝑁𝑎 𝑟𝑒𝑞𝑢𝑒𝑟𝑖𝑑𝑜/513 para determinar el volumen de solución a administrar. La velocidad de la corrección de sodio debe ser siempre menor a 12 mmol/L por día. En los casos en el que el estado neurológico lo permita, se puede reemplazar el déficit con tabletas de cloruro de sodio con dosis de 9 g diarios. El uso de diuréticos de asa como furosemida (20-40 mg) es útil cuando la osmolaridad urinaria es mayor de 500 mOsm/L o cuando es mayor del doble que la osmolaridad sérica. La demeclociclina es un derivado de la tetraciclina que produce resistencia a la vasopresina en los túbulos colectores y está indicada en pacientes con hiponatremia crónica cuando la causa del SIADH no puede ser tratada. Bibliografía: • • • Dorantes Cuéllar, A.Y., Martínez Sibaja, C. (2016). Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez. México: Manual Moderno. pp. 78-86 López de la Peña, X.A. (2016). Fisiopatología médica en esquemas. México: Trillas. pp. 65-67, 152-153 Segovia Ruíz, E. (2010). Hiponatremia e hipernatremia. 13 de octubre de 2020, de Facultad de Medicina - Universidad de Chile. Disponible en: http://www.basesmedicina.cl/nefrologia/12_3_hiponatremia/12_3_hiponatremia.pdf
