Aleatorización mendeliana: una prueba novedosa de la hipótesis de entrada y modelos de interacción gen-ambiente DANIEL E. IRONS, MATT McGUE, WILLIAM G. IACONO, Y WILLIAM S. OETTING Universidad de Minnesota Resumen Determinar si el comportamiento de consumo de alcohol en la adolescencia proporciona una "puerta de entrada" que conduce al mal uso de otros psicoactivos sustancias y comportamiento antisocial, genotipamos 180 adoptados adolescentes asiáticos para determinar si heredaron el deficiente de la enzima aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) que es importante en el metabolismo del alcohol. Establecido en el modelo de entrada, planteamos la hipótesis de que aquellos con actividad enzimática normal (70% de la muestra) que comenzaron a usar mal el alcohol también usaría indebidamente otras drogas y mostraría tendencias antisociales. Aquellos con deficiencia enzimática (30%), debido a que experimentan efectos secundarios desagradables asociados con el consumo de alcohol, se esperaba que mostraran menos evidencia de alcohol mal uso y, por lo tanto, es menos probable que progrese al mal uso de otras sustancias o participe en actos antisociales. Consistente Con investigaciones anteriores, encontramos que la deficiencia de ALDH2 se asoció significativamente con tasas más bajas de consumo de alcohol. y emborracharse pero sin haber probado nunca el alcohol. Contrariamente al modelo de puerta de enlace, no encontramos evidencia de que La deficiencia de ALDH2 se asoció con tasas más bajas de uso de sustancias sin alcohol o antisocialidad. Finalmente en un Al examinar los factores que pueden moderar el impacto de la protección metabólica debido a la deficiencia de ALDH2, nosotros identificó a los hermanos en lugar de a los padres como la principal fuente de efecto ambiental familiar sobre el consumo de alcohol entre los adolescentes. La mayoría de las personas comienzan a beber en algún momento durante adolescencia. En los Estados Unidos, por ejemplo, El inicio del consumo de alcohol ocurre típicamente en midalescencia y se intensifica rápidamente a partir de entonces el alcohol aumenta de aproximadamente 50% entre alumnos de 8º grado al 72% en alumnos de 10º grado y 82% en alumnos de 12º grado. Aunque el consumo de alcohol en la adolescencia puede considerarse en algunos casos una Característica "normal" de la experimentación juvenil El acetaldehído es el producto primario de la primera etapa del alcohol La aldehído deshidrogenasa (ALDH) familia de enzimas, ALDH2 en particular, contiene los agentes más importantes para El metabolismo del acetaldehído a menos tóxico acetato. Una forma variante del alelo ALDH2 exists, ALDH2 * 2 , que imparte una gran reducción Actividad enzimática ALDH2. El mutante dominante La variante ALDH2 * 2 del gen es prácticamente noconocido en poblaciones distintas de las de Oriente Asiáticos, en los que hasta el 50% de la población lation lleva al menos una copia de la variante (Goedde et al., 1992). Individuos heterocigotos para ALDH2 * 2 tienen menos del 10% de ALDH función de aquellos homocigotos para la naturaleza salvaje lele (Wang, Nakajima, Kawamoto y Honma, 2002), y portadores homocigotos de ALDH2 * 2 tener una oxidación extremadamente baja a totalmente ausente de acetaldehído por la enzima ALDH Los portadores ALDH2 * 2 brindan protección contra El desarrollo del alcoholismo. Entre Oriente Asiáticos, ALDH2 * 2 es mucho menos común en alco- holics que no alcohólicos (Higuchi et al., 2004) y personas con un alelo ALDH2 * 2 bebe con menos frecuencia y consume cantidades más pequeñas de alcohol cuando beben (Takeshita, Morimoto, Mao, Hashimoto y Furuyama, 1994). Aunque el riesgo de desarrollar alcohol la psicopatología relacionada se experimenta universalmente Sally en diversos grados, ningún otro solo conocido el polimorfismo produce una protección tan sustancial acción contra la psicología potencialmente adversa Impacto cal del consumo de alcohol. Usando la aleatorización mendeliana, podemos hacer uso de cualquier diferencia natural en el comportamiento de beber entre personas que llevan el alelo deficiente ALDH2 y los que lo hacen no para probar la hipótesis de la puerta de enlace En Mendelian corrió dominación, la asignación aleatoria ocurre en la meiosis cuando algunos individuos heredan una forma deficiente de la alenzima dehído deshidrogenasa 2 (ALDH2) y otros no. Se espera que aquellos con deficiencia de ALDH2 beber menos Luego se realiza una prueba de la hipótesis de puerta de enlace determinando si también muestran reducciones en otros indicadores de desinhibición adolescente. De este modo El estado del alelo ALDH2 se puede percibir como directamente análogo a la asignación al azar grupos de tratamiento controlado en un experimental estudio: si la teoría de la entrada es correcta, esperamos que las personas con deficiencia de ALDH no solo beberían con menos frecuencia, sino que también usa otras sustancias menos y muestra menos comportamiento desinhibido en relación con las personas que no heredó la deficiencia de ALDH. Algunas personas con La deficiencia de ALDH2 se vuelve alcohólica afectado por factores en el ambiente de crianza ALDH2 está amortiguado por los cambios ambientales. Japón Los ics con deficiencia de ALDH2 crecieron casi seis veces (del 2,5 al 13%) de 1979 a 1992, un período Ambos factores genéticos y ambientales claramente influir en las diferencias en el consumo de alcohol adolescente. Podríamos esperar que un adolescente quien hereda la deficiencia de ALDH2 puede ser más Es probable que beba a pesar de los efectos adversos del alcohol. hol si criado en una familia de grandes bebedores en lugar que en una familia de abstemios (Barnes, 1990). El presente estudio utilizó una muestra única de adolescentes adoptados para explorar el comportamiento correlatos de deficiencia de ALDH2. La muestra consiste en adolescentes que habían nacido en Asia y colocado como infantes en los Estados Unidos y criado por padres adoptivos caucásicos. Esta nos permitió explorar no solo cómo ALDH2 la deficiencia afecta el comportamiento de beber en un no Cultura asiática, pero también cómo es esta expresión afectado por factores en el ambiente de crianza sin confusión por efectos genéticos correlacionados ¿La deficiencia de ALDH2 está asociada con una reducción en el consumo de alcohol entre los adolescentes asiáticoamericanos? ¿La deficiencia de ALDH2 está asociada con una reducción uso de otras sustancias y desinhibido ser comportamiento como predice el modelo de puerta de enlace? ¿Qué factores en el entorno familiar? disminuir los efectos protectores de ALDH2 deficiencia Porque la evaluación de seguimiento En curso, este informe preliminar se basa sobre los 180 adolescentes adoptados de Asia Oriental que había completado la evaluación de seguimiento y tenía datos disponibles para este informe. El ADN era extraído de hisopos bucales utilizando el epicentro Kit de extracción de ADN BuccalAmp Entre los 180 participantes del SIBS de Asia Oriental genotipado para ALDH2 , 128 (71.1%) fueron ALDH2 * 1 / ALDH2 * 1 homocigotos, 8 (4.4%) fueron ALDH2 * 2 / ALDH2 * 2 homocigotos, y 44 (24,4%) eran ALDH2 * 1 / ALDH2 * 2 heterocigotos Las frecuencias de genotipo no fueron diferentes. significativamente del equilibrio de Hardy-Weinberg, x 2 (1 df ) ¼ 2.62, p . .05, (Thomas, 2004) Porque la literatura es consistente en mostrar que una sola copia del alelo ALDH2 * 2 es suficiente capaz de experimentar un efecto protector contra consumo abusivo de alcohol, el ALDH2 * 2 / ALDH2 * 2 homocigotos y ALDH2 * 1 / ALDH2 * 2 heterolos cigotos se fusionaron para formar un ALDH2 La educación de la madre y la educación del padre. ción En promedio, la muestra tiene 18 años. y aproximadamente dos tercios de los participantes son femeninos. El exceso general de mujeres. en relación con los hombres refleja el desequilibrio de género de bebés adoptados del este de Asia y no un sesgo de muestreo. De acuerdo con la demografía ics de adopción, los padres adoptivos tienen mayor tasas de educación universitaria que las mínimas generales población de nesota Porque es probable que las personas no sepan su estado ALDH2 antes de su primer intento de alcohol hol, no esperábamos, ni encontramos, una asociación ciación entre el estado de ALDH2 y tener alguna vez Identificar factores en el ambientes familiares de adolescentes adoptados La adolescencia es un período donde puede haber una fuerte presión de grupo para usar alcohol y otras sustancias. Es probable que los efectos de la deficiencia de ALDH sean el resultado de un deseo reducido de beber tiempo debido a la experiencia de la toxicidad del alcohol icity Nuestro hallazgo de que la deficiencia de ALDH era asociado con un comportamiento de bebida disminuido en nuestra muestra de adolescentes adoptados es consistente carpa con esta hipótesis En una muestra de adolescentes adoptados de Asia Oriental, tanto la cantidad como la frecuencia de beber y la tendencia a emborracharse se asociaron con Estado de ALDH2 tal que los participantes con el forma deficiente de la enzima ALDH (aquellas con el alelo ALDH2 * 2) exhibió menos comportamiento de bebida. Sin embargo, incluso en presencia de este, el factor de protección genética más fuerte conocido contra el comportamiento de beber, la familia El medio ambiente importaba. Los individuos con deficiencia de ALDH adoptados todavía eran capaces de ser influenciado, por ejemplo, por el consumo de alcohol de sus hermanos, de tal manera que sus propios el consumo de alcohol fue elevado en comparación con ALDH individuos deficientes con niveles más bajos de exposición a tales influencias ambientales. No obstante, podemos proporcionar evidencia de el uso válido de ALDH2 como un proxy aleatorio natural para el consumo de alcohol; sin embargo, a diferencia de consumo de alcohol, medidas de comportamiento desinhibido y el uso de otras sustancias no difirió en ALDH2 variantes alelo Estos datos, por lo tanto, no Apoyar la proposición de que el consumo de alcohol en los adolescentes es una puerta de entrada al uso de otras sustancias y comportamiento desinhibido, y sugerir que las intervenciones que se dirigen específicamente a los adolescentes beber (p. ej., mediante una regulación más estricta del alcohol proveedores) pueden tener un impacto limitado en otros aspectos del comportamiento problemático de los adolescentes. los hecho de que observamos una asociación entre el consumo de alcohol y otras medidas de consumo de sustancias y desinhibición conductual entre los participantes no deficientes en ALDH2 en el presente muestra pero no encontró ninguna evidencia de una causa La conexión entre los comportamientos da crédito a la perspectiva de que gran parte de la comorbilidad entre los comportamientos desinhibidores en cambio, puede deberse a un común latente factor etiológico
