REVIEW Annals of Internal Medicine Efectividad comparativa de los fármacos hipoglucemiantes para la diabetes tipo 2 Una revisión sistemática y un metaanálisis en red Apostolos Tsapas, MD, MSc (Oxon), PhD*; Ioannis Avgerinos, MD, MSc*; Thomas Karagiannis, MD, MSc, PhD*; Konstantinos Malandris, MD, MSc; Apostolos Manolopoulos, MD, MSc; Panagiotis Andreadis, MD, MSc; Aris Liakos, MD, MSc, PhD; David R. Matthews, MD, DPhil; and Eleni Bekiari, MD, MSc, PhD Antecedentes: Hay varias opciones farmacológicas disponibles para la diabetes tipo 2. Propósito: Comparar los beneficios y daños de los fármacos hipoglucemiantes en adultos con diabetes tipo 2. Fuentes de datos: Varias bases de datos desde el inicio hasta el 18 de diciembre de 2019 y ClinicalTrials.gov el 10 de abril de 2020. Selección de estudios: Ensayos aleatorios en inglés que tuvieron al menos 24 semanas de intervención y evaluaron los efectos de los fármacos hipoglucemiantes sobre la mortalidad, la glucemia y el desenlace vascular. Extracción de datos: Pares de revisores extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Síntesis de datos: Se incluyeron 453 ensayos que evaluaron 21 intervenciones antidiabéticas de 9 clases de fármacos. Las intervenciones incluyeron monoterapias (134 ensayos), complementos a los tratamientos basados en metformina (296 ensayos) y monoterapias versus complementos a los tratamientos de metformina (23 ensayos). No hubo diferencias entre los tratamientos en pacientes sin tratamiento previo con bajo riesgo cardiovascular. Los regímenes de insulina y los agonistas específicos del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR del GLP-1) añadidos a la terapia inicial a base de metformina produjeron las mayores reducciones en el nivel de hemoglobina A1c. En los pacientes con bajo riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento de base con metformina (298 ensayos), no hubo diferencias clínica- Hay varias opciones farmacológicas disponibles para la diabetes tipo 2. La evidencia acumulada muestra que las clases de fármacos antidiabéticos y los agentes individuales difieren no solo en la eficacia glucémica sino también en su efecto sobre la mortalidad y los puntos finales vasculares. Por lo tanto, el manejo farmacológico ha cambiado su enfoque del control glucémico a la prevención de desenlaces cardiovasculares, y la toma de decisiones terapéuticas se basa en los antecedentes de enfermedad aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica de los pacientes. Sobre la base de metaanálisis por pares de ensayos de desenlaces cardiovasculares, en comparación con placebo, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR del GLP-1) reducen la muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular, mientras que el inhibidor del cotransportador 2 de sodio y glucosa (SGLT-2) reducen la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la nefropatía terminal. Ambas clases de fármacos reducen la combinación Ver Tambien: Comentario editorial ...................................... 311 Web-Only Suplemento mente significativas entre los tratamientos para la mortalidad y los desenlaces vasculares. En pacientes con mayor riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento inicial a base de metformina (21 ensayos), semaglutida oral, empagliflozin, liraglutida, exenatida de liberación prolongada y dapagliflozin redujeron la mortalidad por todas las causas. La semaglutida oral, empagliflozin y liraglutida también redujeron la muerte cardiovascular. Las probabilidades de accidente cerebrovascular fueron menores con semaglutida y dulaglutida subcutáneas. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2) redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal en etapa terminal. La semaglutida subcutánea y la canagliflozina aumentaron la retinopatía diabética y la amputación, respectivamente. Limitación: Definiciones inconsistentes de riesgo cardiovascular y bajo nivel de confianza en algunas estimaciones para pacientes con bajo riesgo cardiovascular. Conclusión: En pacientes diabéticos con bajo riesgo cardiovascular, ningún tratamiento difiere del placebo para los desenlaces vasculares. En pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben tratamiento inicial a base de metformina, los AR específicos de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 tienen un efecto favorable sobre ciertos desenlaces cardiovasculares. Fuente de financiamiento principal: Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, apoyada por una subvención educativa sin restricciones de AstraZeneca. (PROSPERO: CRD42019122043). de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Sin embargo, la utilidad del metaanálisis convencional por pares es limitada debido a su incapacidad para evaluar los efectos comparativos de las intervenciones que no se han comparado directamente en ensayos comparativos. Esto es particularmente relevante para la diabetes tipo 2 dada la gran cantidad de opciones de medicación y la falta de comparaciones de ensayos directos para muchas de ellas. El metaanálisis en red puede superar esta limitación comparando todos los tratamientos y evaluando sus méritos relativos. Esta revisión sistemática y metaanálisis en red de ensayos controlados aleatorios que evalúan los efectos a largo plazo de los fármacos antidiabéticos sobre los desenlaces clínicamente importantes y en subpoblaciones clínicamente relevantes tienen como objetivo informar el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2. METODOS Registramos el protocolo (PROSPERO: CRD42019122043), seguimos los métodos de notificación estándar e informamos los métodos detallados en la sección 1 del Suplemento (disponible en Annals.org). Comparative Effects of Antidiabetic Medications Fuentes de datos y búsquedas Se realizaron búsquedas en MEDLINE, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados desde el inicio hasta el 18 de diciembre de 2019 (sin restricciones de idioma; ver la sección 1.2 del Suplemento); resúmenes de congresos publicados en números complementarios de revistas; y ClinicalTrials.gov el 10 de abril de 2020. Selección de estudios Se incluyeron ensayos controlados aleatorios, publicados en inglés, en adultos con diabetes tipo 2 que tuvieron una duración de la intervención de al menos 24 semanas, informaron datos para al menos un desenlace de interés y evaluaron los fármacos hipoglucemiantes que habían sido aprobados. o tenía solicitudes pendientes de autorización reglamentaria en Europa o Estados Unidos. Se incluyeron comparaciones entre las siguientes intervenciones únicas: metformina, sulfonilureas, pioglitazona, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), AR del GLP-1, inhibidores del SGLT-2, insulina basal, regímenes de insulina basal-bolo (incluida la insulina basal más), insulinas premezcladas, inhibidores de la α-glucosidasa, meglitinidas o placebo. Los agentes que se retiraron, ya no están disponibles o no se utilizan en la práctica clínica (por ejemplo, rosiglitazona, taspoglutida, albiglutida, sulfonilureas de primera generación e insulina lente) no fueron elegibles. Se consideraron todos los fármacos elegibles como clases de fármacos y se excluyeron los ensayos que compararon fármacos de la misma clase de fármaco, excepto los ensayos con comparaciones intraclase de AR de GLP-1 o inhibidores de SGLT-2, que también fueron elegibles. Esta decisión se tomó a priori y se basó en los hallazgos de los ensayos que sugerían un efecto variable de los AR individuales del GLP-1 y de los inhibidores del SGLT-2 sobre los puntos finales cardiovasculares. En cada comparación, el tratamiento de base se definió como la terapia con medicación antidiabética utilizada en los grupos de intervención y control después de la aleatorización. La terapia de base elegible fue ningún tratamiento de base (monoterapia) o un tratamiento inicial a base de metformina (metformina sola o metformina más cualquier otro medicamento antidiabético). Después de eliminación de datos duplicados, pares de revisores independientes (I.A., T.K., K.M., A.M. o P.A.) examinaron los títulos y resúmenes de los registros recuperados y examinaron el texto completo de los registros potencialmente elegibles. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión con otro revisor (A.T. o E.B.). Extracción de datos y evaluación de la calidad Los datos del estudio fueron extraídos y el riesgo de sesgo fue evaluado por pares de revisores independientes (I.A., K.M., A.M. o P.A.); las discrepancias se resolvieron mediante consenso con otro revisor (A.T., T.K. o E.B.). Para cada tratamiento, fusionamos los datos de desenlace de todas las dosis aprobadas en un solo grupo de intervención. Si un estudio informó desenlaces en diferentes puntos temporales, preferíblemente se extrajeron los datos del informe con la mayor duración de la intervención para cada desenlace. Nuestras elecciones iniciales de desenlaces relevantes para examinar se guiaron por los hallazgos de un estudio de métodos mixtos que Annals.org REVIEW incluyó grupos de enfoque de pacientes y una encuesta que obtuvo las preferencias de los pacientes y los médicos por los desenlaces relacionados con la diabetes. Se consideró el cambio desde el inicio en el nivel de hemoglobina A1c y la mortalidad por todas las causas como los desenlaces primarios en el metaanálisis en red. Los resultados secundarios fueron hipoglucemia grave, muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca, retinopatía diabética y amputación. Como decisión post hoc, también extrajimos y analizamos los datos de la enfermedad renal en etapa terminal de los ensayos de desenlaces renales y cardiovasculares elegibles. Síntesis y análisis de datos Inicialmente, hicimos metaanálisis por pares y luego exploramos la suposición de transitividad de que un enfoque de metaanálisis en red era apropiado al comparar la distribución de los modificadores de efectos potenciales entre las comparaciones de tratamientos (duración de la diabetes, edad, nivel de hemoglobina A1c al inicio del estudio y masa corporal índice). Hicimos metaanálisis de redes de efectos aleatorios frecuentistas y calculamos las diferencias de medias (DM) para el cambio en el nivel de hemoglobina A1c y los odds ratios (OR) y los IC del 95% para los desenlaces dicotómicos, asumiendo una variable de heterogeneidad común en todas las comparaciones. En el caso de redes dispersas, utilizamos un modelo de efectos fijos, dado que la heterogeneidad común entre estudios no se puede estimar de manera confiable en tales redes. La heterogeneidad se evaluó comparando la magnitud de la varianza común entre estudios (2) para cada desenlace con distribuciones empíricas de las varianzas de heterogeneidad. Evaluamos la consistencia en las redes tanto a nivel local comparando evidencia directa con evidencia indirecta como globalmente usando el modelo de interacción diseño por tratamiento. La presencia de sesgo de efectos de estudios pequeños se evaluó mediante gráficos en embudo ajustados por comparación. Los medicamentos se analizaron como clases de fármacos, excepto los RA de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2, que también se analizaron como agentes individuales. Los datos se sintetizaron en 2 redes principales sobre la base del uso de tratamientos, ya sea como monoterapia en pacientes sin tratamiento previo o como complemento a la terapia basada en metformina. Analizamos la mortalidad y los desenlaces vasculares en subredes separadas según el riesgo cardiovascular de los pacientes al inicio del estudio. Una subred incluyó sólo estudios que reclutaron exclusivamente pacientes con mayor riesgo cardiovascular, como se definió en cada estudio, mientras que los estudios restantes comprendieron la segunda subred. Para cada subred, calculamos la tasa de eventos de muertes cardiovasculares en el grupo de placebo en todos los ensayos como un proxy del riesgo cardiovascular promedio subyacente para explorar la validez externa de nuestros hallazgos. Los desenlaces glucémicos (cambio en el nivel de hemoglobina A1c e incidencia de hipoglucemia grave) se analizaron en las redes principales independientemente del riesgo cardiovascular al inicio del estudio. En la red de monoterapia, para estos 2 desenlaces, hicimos un análisis exploratorio de los datos de los ensayos de pacientes sin tratamiento previo y los ensayos de pacientes con tratamiento antidiabético previo, que se suspendió en la aleatorización. Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 279 REVIEW Comparative Effects of Antidiabetic Medications RESULTADOS Figura 1. Redes de metaanálisis para el cambio en el nivel de hemoglobina A1c. Inhibidores de DPP-4 D ULAGLUTIDA Dapagliflozina Canagliflozina Empagliflozina Insulina Basal Inhibidores de α-GLUCOSIDASA Exenatida Exenatida de liberación prolongada SULFONILUREAS LIRAGLUTIDA SEMAGLUTIDA SUBCUTANEA Meglitinidas Metformina Pioglitazona DPP-4 inhibitors D ULAGLUTIDA Empagliflozina Semaglutida Oral Insulina premezclada Placebo Dapagliflozina Canagliflozina BASAI–BOIUS INSULIN Basal ERTUGLIFLOZINA Inhibidores de α-GLUCOSIDASA Exenatida Extendedrelease exenatide SULFONILUREAS SEMAGLITIDA SUBCUTANEA LIRAGLUTIDA SEMAGLUTIDA ORAL Lixisenatida Meglitinidas Pioglitazona INSULIN Insulina premezclada Insulina prandial Placebo Cada círculo indica un nodo de tratamiento. Las líneas que conectan 2 nodos representan comparaciones directas entre 2 tratamientos. El tamaño de los ganglios es proporcional al número de ensayos que evalúan cada tratamiento. El grosor de las líneas es proporcional al número de ensayos que comparan directamente los 2 tratamientos conectados. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4. Parte superior. Monoterapia en pacientes sin tratamiento previo. Fondo. Complemento a la terapia a base de metformina. También hicimos un análisis de sensibilidad restringido a los ensayos con bajo riesgo de sesgo para los 2 desenlaces primarios y un análisis de subgrupos con estudios que reclutaron exclusivamente pacientes mayores de 65 años. Todos los análisis estadísticos se realizaron en R (R Foundation) utilizando los paquetes meta y net meta. Se evaluó la confianza en las estimaciones del efecto del metaanálisis en red para todos los desenlaces y las comparaciones de tratamientos utilizando el marco metodológico y la aplicación CINeMA (Confidence In Network MetaAnalysis). Papel de la fuente de financiación La Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, con el apoyo de una subvención educativa sin restricciones de AstraZeneca, financió este estudio, pero no tuvo ningún papel en la concepción, el diseño, la recopilación de datos, la realización, el análisis o la presentación de informes; revisión del manuscrito; o la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. 280 Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 Resumen de ensayos Las búsquedas electrónicas recuperaron 52374 registros, de de los cuales, 453 ensayos (320474 pacientes) que evaluaron 21 intervenciones antidiabéticas de 9 clases de fármacos cumplieron los criterios de elegibilidad (sección 2 del Suplemento). Las características del estudio y del paciente se presentan en la sección 3 del Suplemento. La mayoría de los estudios (n= 360) fueron financiados por la industria farmacéutica. En 134 ensayos (41 862 pacientes), las intervenciones de tratamiento se utilizaron como monoterapia, de los cuales 101 estudios se realizaron en pacientes sin tratamiento previo, mientras que los estudios restantes reclutaron pacientes que habían recibido tratamiento antidiabético en el pasado, pero a los que se les había retirado toda la medicación previa en la aleatorización. En 296 ensayos (264 087 pacientes), las intervenciones de tratamiento se utilizaron como un complemento a la terapia basada en metformina (metformina sola o metformina más cualquier otro medicamento antidiabético). Los 23 estudios restantes (14 525 pacientes) incluyeron tanto grupos que evaluaron tratamientos como monoterapia como grupos con pacientes que recibieron terapia de base con metformina La mediana de duración de los ensayos fue de 26 semanas (rango intercuartílico, 24 a 52 semanas). Trescientos estudios tenían un diseño doble ciego, 127 eran de etiqueta abierta y 5 eran simple ciego; El estado de cegamiento fue incierto en los estudios restantes. El nivel medio de hemoglobina A1c al inicio del estudio fue del 8,3% (DE, 0,76%) y el peso corporal medio fue de 85,1 kg (DE, 9,17). La mediana del nivel de hemoglobina A1c fue del 8,2% (rango intercuartílico, 7,9% a 8,7%) en los ensayos de monoterapia y del 8,2% (rango intercuartílico, 8,0% a 8,5%) en los ensayos con fármacos como complemento de la terapia basada en metformina. La mediana de duración de la diabetes en todos los ensayos fue de 6,9 años (rango intercuartílico, 4,6 a 9,3 años). Sobre la base de la distribución de los modificadores del efecto potencial (duración de la diabetes, edad, nivel de hemoglobina A1c al inicio del estudio e índice de masa corporal) en todas las comparaciones de tratamientos, los ensayos elegibles se consideraron lo suficientemente similares para suponer que un metaanálisis en red era apropiado (sección 4 del Suplemento). La Figura 1 muestra las redes de ensayos utilizados en los metanálisis para el cambio en el nivel de hemoglobina A1c cuando los agentes se usaron como monoterapia en pacientes sin tratamiento previo (95 ensayos; 26 331 pacientes) o como un complemento a la terapia basada en metformina (302 ensayos; 231 335 pacientes). Las redes para todos los demás desenlaces se presentan en las secciones 5 y 6 del Suplemento. Con respecto al cambio en el nivel de hemoglobina A1c, 224 ensayos (58%) tuvieron bajo riesgo general de sesgo (sección 7 del Suplemento). Para la mortalidad por todas las causas, el riesgo general de sesgo fue bajo en 80 ensayos (20%), mientras que 292 ensayos (74%) tuvieron un alto riesgo de sesgo (sección 7 del Suplemento). Los gráficos de embudo ajustados por comparación no sugirieron la presencia de sesgo de efectos de estudios pequeños (sección 8 del Suplemento). No hubo evidencia de heterogeneidad para ningún desenlace excepto el cambio en el nivel de hemoglobina A1c en ambas subredes y para la retinopatía diabética y amputación en la subred de paAnnals.org REVIEW Comparative Effects of Antidiabetic Medications cientes con mayor riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento de base con metformina (sección 9 del Suplemento). El diseño por tratamiento. El modelo de interacción diseño por tratamiento no identificó inconsistencias globales en ninguna de las redes, excepto por el cambio en el nivel de hemoglobina A1c en la red de pacientes sin tratamiento previo. La inconsistencia local en todos los análisis fue generalmente baja (sección 10 del Suplemento). Pacientes sin tratamiento previo Desenlaces glucémicos Los resultados del metaanálisis por pares para pacientes sin tratamiento previo se presentan en la sección 11 del Suplemento. Los resultados del metaanálisis en red se presentan en la sección 12 del Suplemento. Todos los tratamientos redujeron el nivel de hemoglobina A1c en comparación con el placebo, con DM que oscilaron entre —1,48% (IC del 95%, — 2,15% a —0,81%) para semaglutida subcutánea a —0,60% (IC, —0,75% a —0,46%) para inhibidores de DPP-4 (Figura 2, A). La confianza en estas estimaciones del efecto fue moderada (sección 13 del Suplemento). Todos los tratamientos redujeron el nivel de hemoglobina A1c en un grado similar con metformina, excepto los inhibidores de DPP-4 (DM, 0.32% [IC, 0.17% a 0.46%]), que también fueron inferiores a liraglutida, semaglutida subcutánea, pioglitazona y sulfonilureas. Para todos los tratamientos, no hubo diferencias versus placebo o metformina en la incidencia de hipoglucemia severa (59 estudios; 24 479 pacientes). Figura 2. Resultados del metaanálisis en red para los desenlaces primarios en comparación con placebo. B. Cambio en el nivel de hemoglobina A1c en pacientes que reciben tratamiento de base con metformina A. Cambio en el nivel de hemoglobina A1c en pacientes sin tratamiento previo MD (95% Cl) –1.48 (–2.15 a –0.81) –1.45 (–2.18 a –0.72) –1.29 (–1.96 a –0.62) –1.12 (–1.74 a –0.50) –1.10 (–1.75 a –0.45) –1.03 (–1.61 a –0.44) –1.02 (–1.68 a –0.36) –0.98 (–1.42 a –0.55) –0.92 (–1.07 a –0.77) –0.91 (–1.46 a –0.37) –0.89 (–1.10 a –0.68) –0.86 (–1.05 a –0.66) –0.83 (–1.11 a –0.54) –0.81 (–1.18 a –0.45) –0.77 (–1.07 a –0.47) –0.73 (–0.92 a –0.55) –0.60 (–0.75 a –0.46) SEMAGLUTIDA SUBCUTANEA LIRAGLUTIDA DULAGLUTIDA INSULINA BASAL SEMAGLUTIDA ORAL INSULINA PREMEZCLADA Canagliflozina Exenatida Metformina Exenatida de liberación prolongada Pioglitazona SULFONILUREAS Dapagliflozina Empagliflozina Meglitinidas Inhibidores α-GLUCOSIDASA Inhibidores DPP-4 –2 –1 Favorece el tratamiento 0 1 2 Favorece el placebo MD (95% Cl) –1.33 (–1.50 a –1.16) –0.89 (–1.09 a –0.70) –0.89 (–1.08 a –0.71) –0.89 (–1.05 a –0.73) –0.89 (–1.17 a –0.60) –0.80 (–0.99 a –0.62) –0.80 (–0.89 a –0.70) –0.71 (–0.82 a –0.60) –0.67 (–0.86 a –0.47) –0.64 (–0.85 a –0.43) –0.63 (–0.78 a –0.47) –0.60 (–0.71 a –0.50) –0.60 (–0.73 a –0.47) –0.58 (–0.79 a –0.36) –0.57 (–0.66 a –0.48) –0.57 (–0.71 a –0.42) –0.53 (–0.58 a –0.47) –0.51 (–0.63 a –0.40) –0.50 (–0.67 a –0.34) –0.43 (–0.57 a –0.29) SEMAGLUTIDA SUBCUTANEA SEMAGLUTIDA ORAL INSULINA PREMEZCLADA DULAGLUTIDA INSULINA BASAL BOLO Exenatida de liberación prolongada LIRAGLUTIDA INSULINA BASAL INSULINa Prandial Meglitinidas Canagliflozina Pioglitazona Exenatida ERTUGLIFLOZINA SULFONILUREAS Empagliflozina Inhibidores DPP-4 Dapagliflozina Inhibidores α-GLUCOSIDASA Lixisenatida –1.5 –1 –0.5 Favorece tratamiento C. Mortalidad por todas las causas en pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben terapia inicial a base de metformina 0 0.5 1 1.5 Favorece el placebo D. Mortalidad por todas las causas en pacientes con bajo riesgo CV que reciben tratamiento de base con metformina OR (95% Cl) 0.50 (0.31 a 0.83) 0.67 (0.55 a 0.81) 0.84 (0.73 a 0.97) 0.86 (0.76 a 0.98) 0.89 (0.80 a 0.99) 0.89 (0.79 a 1.01) 0.94 (0.77 a 1.15) 0.98 (0.86 a 1.11) 1.00 (0.83 a 1.21) 1.01 (0.94 a 1.09) 1.04 (0.72 a 1.49) 1.09 (0.92 a 1.29) SEMAGLUTIDA ORAL Empagliflozina LIRAGLUTIDA Exenatida de liberación prolongada Dapagliflozina DULAGLUTIDA Lixisenatida Canagliflozina Pioglitazona Inhibidores DPP-4 SEMAGLUTIDA SUBCUTANEA SULFONILUREAS 0.5 Favorece tratamiento 1 2 Favorece placebo OR (95% Cl) Lixisenatida DULAGLUTIDA SEMAGLUTIDA ORAL SEMAGLUTIDA SUBCUTANEA Exenatida de liberación prolongada LIRAGLUTIDA INSULINA Basal Exenatida Inhibidores DPP-4 Canagliflozina Pioglitazona Empagliflozina SULFONILUREAS Inhibidores α-GLUCOSIDASA ERTUGLIFLOZINA INSULINA PREMEZCLADA Dapagliflozina INSULINa Prandial Meglitinidas INSULINA BASAL– BOLO 0.57 (0.28 to 1.13) 0.57 (0.24 to 1.36) 0.58 (0.23 to 1.48) 0.61 (0.25 to 1.45) 0.61 (0.25 to 1.48) 0.70 (0.41 to 1.22) 0.72 (0.39 to 1.33) 0.78 (0.38 to 1.63) 0.79 (0.57 to 1.08) 0.80 (0.32 to 2.02) 0.81 (0.43 to 1.55) 0.90 (0.40 to 2.02) 0.90 (0.59 to 1.39) 0.92 (0.32 to 2.60) 1.03 (0.37 to 2.90) 1.05 (0.45 to 2.43) 1.07 (0.53 to 2.14) 1.15 (0.47 to 2.86) 1.28 (0.37 to 4.39) 1.59 (0.36 to 6.89) 0.2 0.5 1 2 5 Favorece tratamiento Favorece placebo Los tratamientos se presentan de acuerdo con su estimación de efecto en comparación con el placebo. Los tamaños del efecto se presentan como DM u OR con IC del 95%. Los colores indican la confianza en las estimaciones del efecto de acuerdo con el marco de CINeMA (Confidence In Network Meta-Analysis): verde = alto, azul = moderado, naranja = bajo, rojo = muy bajo. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; DM = diferencia de medias; OR = razón de posibilidades . Annals.org Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 281 REVIEW Mortalidad y desenlaces vasculares Los resultados del metaanálisis en red para la mortalidad y los desenlaces vasculares en pacientes sin tratamiento previo se presentan en la sección 14 del Suplemento. No identificamos ningún ensayo que reclutara exclusivamente a pacientes sin tratamiento previo con un mayor riesgo cardiovascular; por lo tanto, para la mortalidad y los desenlaces vasculares, todos los ensayos en pacientes sin tratamiento previo se analizaron en una única red. Es de destacar que los pacientes de estos ensayos probablemente tenían un riesgo cardiovascular subyacente bajo dado que no se informaron muertes cardiovasculares entre los pacientes de los grupos de placebo. Todos los medicamentos tuvieron un efecto neutral sobre la mortalidad por todas las causas (97 estudios; 31 489 pacientes), muerte cardiovascular (91 estudios; 24212 pacientes), accidente cerebrovascular (16 estudios; 10744 pacientes), infarto de miocardio (27 estudios; 15286 pacientes) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (8 estudios; 2560 pacientes). La confianza en estas estimaciones se consideró en general muy baja (sección 15 del Suplemento). No se realizaron metaanálisis para la retinopatía diabética y la amputación debido a la escasez de datos pertinentes. Pacientes en tratamiento de base con metformina Desenlaces glucémicos En la sección 11 del Suplemento se presentan los resultados del metaanálisis por pares para pacientes en tratamiento de base con metformina. Los resultados del metaanálisis en red para los desenlaces glucémicos de estos pacientes se presentan en la sección 16 del Suplemento. Las mayores reducciones sustraídas de placebo en el nivel de hemoglobina A1c se observaron con los RA de GLP-1, insulina premezclada y regímenes de insulina en bolo basal (Figura 2, B). La semaglutida subcutánea fue más eficaz para reducir el nivel de hemoglobina A1c que todos los demás tratamientos (DM frente a placebo, —1,33% [IC, —1,50% a —1,16%]). Las sulfonilureas, la insulina premezclada y la insulina en bolo basal se asociaron con un aumento en la incidencia de hipoglucemia grave (252 estudios; 261 559 pacientes). La confianza en las estimaciones de efectos para el cambio en el nivel de hemoglobina A1c fue de alta a moderada, mientras que la confianza en la hipoglucemia grave fue generalmente de moderada a baja (sección 17 del Suplemento). Pacientes con mayor riesgo cardiovascular En la sección 18 del Suplemento se presentan los resultados del metaanálisis en red para la mortalidad y los desenlaces vasculares de los pacientes con mayor riesgo cardiovascular que recibían metformina como terapia de base. Esta red incluyó 18 grandes ensayos de desenlaces cardiovasculares o renales y 3 estudios pequeños que reclutaron pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica, con un total de 145694 pacientes. La tasa media de eventos de muerte cardiovascular en el grupo de placebo en esta subred de ensayos fue del 4,9%. La definición de riesgo cardiovascular varió entre los estudios; en algunos ensayos, todos los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular, mientras que otros ensayos reclutaron tanto a pacientes con enfermedad cardiovascular establecida como a pacientes con factores de riesgo cardiovascular aislados. En comparación con el placebo, la mortalidad por todas las causas (21 estudios; 145694 pacientes) se redujo con semaglu282 Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 Comparative Effects of Antidiabetic Medications tida oral (OR, 0,50 [IC, 0,31 a 0,83]), empaglflozin (OR, 0,67 [IC, 0,55 a 0,81]), liraglutida (OR, 0,84 [IC, 0,73 a 0,97]), exenatida de liberación prolongada (OR, 0,86 [IC, 0,76 a 0,98]) y dapagliflozin (OR, 0,89 [IC, 0,80 a 0,99]) (Figura 2, C). La confianza en estas estimaciones del efecto fue de alta a moderada (sección 19 del Suplemento). Sobre la base de comparaciones indirectas, la semaglutida oral y empagliflozin también tuvieron un efecto favorable en comparación con canagliflozin, dapagliflozin, inhibidores de la DPP-4, dulaglutida, exenatida de liberación prolongada, lixisenatida, pioglitazona, semaglutura subcutánea y sulfonilinas. En comparación con el placebo, la semaglutida oral, la empagliflozina y la liraglutida se asociaron con menores probabilidades de muerte cardiovascular (21 estudios; 145694 pacientes) (Figura 3). La confianza en estas estimaciones del efecto fue de alta a moderada (Figura 3). La empagliflozina tuvo un efecto favorable sobre la muerte cardiovascular en comparación con otros tratamientos, incluidos canagliflozina, dapagliflozina, inhibidores de DPP-4, dulaglutida, exenatida de liberación prolongada, pioglitazona y sulfonilureas (Figura 3). Las redes de ictus e infarto de miocardio incluyeron 20 estudios con 143 555 pacientes. En comparación con el placebo, los AR de GLP-1 redujeron la incidencia de accidente cerebrovascular (OR, 0,84 [IC, 0,75 a 0,93]). En términos de agentes individuales, las probabilidades de accidente cerebrovascular fueron menores con semaglutida subcutánea (OR, 0,61 [IC, 0,37 a 0,99]) y dulaglutida (OR, 0,76 [IC, 0,62 a 0,94]). La confianza en estas estimaciones de efectos fue de alta a moderada (Figura 3). No hubo diferencias evidentes entre los tratamientos para el infarto de miocardio. Los inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca (19 estudios; 142 149 pacientes) en comparación con placebo (OR, 0,72 [IC, 0,65 a 0,80]). Este efecto fue consistente para empagliflozin (OR, 0,65 [IC, 0,50 a 0,85]), canagliflozin (OR, 0,72 [IC, 0,60 a 0,87]) y dapagliflozin (OR, 0,75 [IC, 0,64 a 0,86]). Las probabilidades de hospitalización por insuficiencia cardíaca aumentaron con pioglitazona en comparación con placebo (OR, 1,42 [IC, 1,10 a 1,83]) u otros tratamientos (Figura 3). La confianza en las estimaciones del efecto para la hospitalización por insuficiencia cardíaca fue moderada (Figura 3). Las probabilidades de retinopatía diabética (12 estudios; 95 664 pacientes) fueron similares al placebo para todos los tratamientos, excepto para la semaglutida subcutánea (OR, 1,75 [IC, 1,10 a 2,78]). Las probabilidades de amputación (11 estudios; 93 922 pacientes) versus placebo aumentaron con canagliflozin (OR, 1,61 [IC, 1,27 a 2,05]) y se redujeron con liraglutida (OR, 0,65 [IC, 0,45 a 0,96]). La red para la enfermedad renal en etapa terminal incluyó 11 estudios con 98 379 pacientes. En comparación con el placebo, los inhibidores de SGLT-2 redujeron las probabilidades de enfermedad renal en etapa terminal (OR, 0,63 [IC, 0,50 a 0,79]). Este efecto fue consistente para dapagliflozin (OR, 0,32 [IC, 0,13 a 0,79]), empagliflozin (OR, 0,46 [IC, 0,22 a 0,98]) y canagliflozin (OR, 0,69 [IC, 0,54 a 0,88]). La confianza en las estimaciones del efecto para la retinopatía diabética, la amputación y la nefropatía terminal fue baja (sección 19 del Suplemento). Annals.org REVIEW Comparative Effects of Antidiabetic Medications Pacientes con bajo riesgo cardiovascular En la sección 20 del Suplemento se presentan los resultados del metaanálisis en red para la mortalidad y los desenlaces vasculares para pacientes con bajo riesgo cardiovascular que reciben terapia inicial basada en metformina. Las muertes cardiovasculares en los grupos de estudios de placebo en esta subred fueron raras (tasa media de eventos, 0,1%). Cuando los tratamientos se analizaron como clases de fármacos, los AR del GLP-1 se asociaron con una reducción de las probabilidades de mortalidad por todas las causas (292 estudios; 136 942 pacientes) frente al placebo (OR, 0,64 [IC, 0,45 a 0,91]). La incidencia de infarto de miocardio (131 estudios; 91152 pacientes) fue menor con los AR del GLP-1 y los inhibidores del SGLT-2 que, con placebo, mientras que las probabilidades de retinopatía diabética (38 estudios; 25151 pacientes) aumentaron con las sulfonilureas (OR versus placebo, 2,48 [CI, 1,02 a 6,07]). Todas las clases de fármacos fueron similares al placebo en términos de muerte cardiovascular (263 estudios; 118 419 pacientes), accidente cerebrovascular (106 estudios; 76660 pacientes), hospitalización por insuficiencia cardíaca (27 estudios; 12570 pacientes) y amputación (16 estudios; 8921 pacientes). Cuando se analizaron los RA de GLP-1 y los inhibidores de SGLT-2 como agentes individuales, todos los tratamientos fueron similares al placebo en términos de mortalidad por todas las causas (Figura 2, D) y desenlaces cardiovasculares. La confianza en la mayoría de las estimaciones del efecto en esta subred fue muy baja debido a la imprecisión y al sesgo dentro del estudio (sección 21 del Suplemento). Análisis adicionales Los análisis de sensibilidad que incluían sólo los ensayos con bajo riesgo de sesgo y los análisis exploratorios que incluían todos los ensayos de monoterapia independientemente del estado de pacientes sin tratamiento previo al fármaco arrojaron resultados similares a los de los análisis principales (sección 22 del Suplemento). En el análisis de subgrupos de los ensayos que reclutaron exclusivamente pacientes de edad avanzada, la monoterapia con metformina fue más eficaz que los inhibidores de la a-glucosidasa para reducir el nivel de hemoglobina A1c (7 ensayos; 2303 pacientes), mientras que las sulfonilureas fueron más eficaces que los inhibidores de la DPP-4 cuando se utilizaron como complemento. a la terapia basada en metformina (6 ensayos; 1754 pacientes) (sección 23 del Suplemento). En este subgrupo de pacientes, todos los tratamientos fueron similares al placebo en términos de mortalidad por todas las causas (sección 23 del Suplemento). DISCUSIÓN En pacientes sin tratamiento previo, todos los medicamentos, excepto los inhibidores de DPP-4, fueron tan eficaces como la metformina para reducir el nivel de hemoglobina A1c. En pacientes sin tratamiento previo con fármacos con bajo riesgo cardiovascular, no hubo diferencias en la mortalidad y los desenlaces vasculares entre los medicamentos. No identificamos ningún ensayo que reclutara exclusivamente pacientes sin tratamiento previo con un mayor riesgo cardiovascular. Figura 3. Resultados del metaanálisis en red para muerte cardiovascular (mitad inferior izquierda) y hospitalización por insuficiencia cardíaca (mitad superior derecha) en pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben terapia inicial a base de metformina. Canagliflozina 0.97† (0.76–1.22) 0.68† (0.55–0.84) 0.76† (0.59–1.00) 1.10† (0.80–1.54) 0.76† (0.58–0.98) 0.82† (0.63–1.07) 0.75† (0.55–1.03) 0.51† (0.37–0.69) 0.85‡ (0.46–1.56) 0.66† (0.43–1.00) 0.83† (0.58–1.17) 0.72* (0.60–0.87) 1.05† (0.85–1.30) Dapagliflozina 0.70* (0.59–0.84) 0.79† (0.62–1.01) 1.14† (0.84–1.56) 0.78† (0.62–0.99) 0.85† (0.67–1.08) 0.78† (0.58–1.04) 0.53† (0.39–0.70) 0.88‡ (0.48–1.60) 0.68† (0.45–1.02) 0.86† (0.61–1.19) 0.75* (0.64–0.86) 0.98† (0.82–1.16) 0.92† (0.78–1.10) Inhibidores 1.13† DPP-4 (0.91–1.40) 1.63† (1.22–2.18) 1.12† (0.90–1.38) 1.22† (0.98–1.50) 1.11† (0.84–1.46) 0.75† (0.57–0.98) 1.25‡ (0.70–2.26) 0.97‡ (0.66–1.43) 1.22† (0.92–1.62) 1.06† (0.96–1.17) 1.06† (0.85–1.32) 1.00‡ (0.81–1.24) 1.08† (0.90–1.30) 1.45† (1.04–2.01) 0.99† (0.76–1.29) 1.08† (0.82–1.41) 0.98‡ (0.71–1.35) 0.66† (0.48–0.91) 1.11‡ (0.60–2.05) 0.86‡ (0.56–1.31) 1.08‡ (0.76–1.54) 0.94‡ (0.78–1.14) 1.57† 1.49† (1.19–2.08) (1.14–1.96) 1.62† 1.49† Empagliflozina (1.26–2.07) (1.13–1.97) 0.68† (0.49–0.95) 0.74† (0.54–1.03) 0.68† (0.47–0.98) 0.46† (0.32–0.67) 0.77‡ (0.41–1.46) 0.59† 0.75† (0.37–0.94) (0.50–1.12) 0.65* (0.50–0.85) 1.09† (0.88–1.34) 1.03‡ (0.83–1.27) 1.11† (0.94–1.33) 1.03‡ (0.83–1.28) Exenatida de 0.69† liberación (0.52–0.91) prolongada 1.09† (0.84–1.42) 0.99‡ (0.72–1.36) 0.67† (0.49–0.92) 1.12‡ (0.61–2.07) 0.87‡ (0.57–1.32) 1.09‡ (0.77–1.56) 0.95‡ (0.79–1.15) 1.24† (0.98–1.57) 1.17† (0.93–1.48) 1.27† (1.04–1.55) 1.17† (0.92–1.49) 0.79† (0.59–1.05) 1.14† (0.90–1.44) LIRAGLUTIDA 0.91† (0.67–1.25) 0.62† (0.45–0.84) 1.03‡ (0.56–1.90) 0.80† (0.52–1.21) 1.00‡ (0.71–1.43) 0.87† (0.73–1.05) 0.98† (0.74–1.28) 0.93† (0.71–1.21) 1.00‡ (0.78–1.28) 0.92† (0.70–1.22) 0.62† (0.45–0.86) 0.90† (0.69–1.18) 0.79† (0.59–1.05) Lixisenatida 0.68† (0.47–0.97) 1.13‡ (0.60–2.13) 0.87‡ (0.56–1.38) 1.10‡ (0.74–1.63) 0.96† (0.74–1.24) 0.99‡ (0.74–1.32) 0.94† (0.71–1.25) 1.01† (0.78–1.31) 0.94† (0.70–1.25) 0.63† (0.45–0.88) 0.91† (0.69–1.21) 0.80† (0.59–1.08) 1.01‡ (0.73–1.41) Pioglitazona 1.68† (0.89–3.16) 1.29† (0.82–2.04) 1.63† (1.10–2.41) 1.42† (1.10–1.83) 1.88† (1.00–3.52) 1.78† (0.95–3.33) 1.93† (1.04–3.57) 1.78† (0.95–3.34) 1.19‡ (0.62–2.29) 1.73† (0.93–3.24) 1.52† (0.80–2.87) 1.93† (1.01–3.69) 1.90† (0.99–3.66) Semaglutida oral 0.77‡ (0.39–1.54) 0.97‡ (0.51–1.87) 0.85‡ (0.47–1.51) 1.01‡ (0.64–1.57) 0.96‡ (0.61–1.49) 1.03‡ (0.67–1.59) 0.95‡ (0.61–1.49) 0.64† (0.40–1.03) 0.93‡ (0.59–1.45) 0.81† (0.52–1.29) 1.03‡ (0.64–1.66) 1.02‡ (0.63–1.65) 0.54† SEMAGLUTIDA (0.26–1.12) SUBCUTÁNEA 1.26† (0.78–2.04) 1.10‡ (0.75–1.60) 1.00‡ (0.76–1.33) 0.95† (0.72–1.25) 1.03‡ (0.83–1.28) 0.95† (0.72–1.26) 0.64† (0.46–0.88) 0.92† (0.70–1.22) 0.81† (0.60–1.09) 1.03‡ (0.74–1.42) 1.01‡ (0.73–1.41) 0.53† (0.28–1.02) 1.00‡ SULFONILUREAS (0.62–1.61) 0.87† (0.65–1.17) 0.96† (0.83–1.12) 0.91† (0.79–1.06) 0.99* (0.90–1.08) 0.91† (0.78–1.07) 0.61* (0.49–0.77) 0.89† (0.76–1.03) 0.78† (0.65–0.93) 0.99‡ (0.79–1.24) 0.97† (0.76–1.24) 0.51† (0.28–0.94) 0.96‡ (0.63–1.45) DULAGLUTIDA 0.96† (0.76–1.21) Placebo Los tratamientos se informan en orden alfabético. Las estimaciones del tratamiento son las OR e IC del 95% del tratamiento que define la columna en comparación con el tratamiento que define la fila para la muerte cardiovascular. Las estimaciones de tratamiento son los OR e IC del 95% del tratamiento que define la fila en comparación con el tratamiento que define la columna para la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Las razones de probabilidad inferiores a 1 favorecen el tratamiento que define la columna para la muerte cardiovascular y el tratamiento que define la fila para la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los resultados más importantes están en cursiva y resaltados en verde claro. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; OR = razón de posibilidades. * Alto nivel de confianza en la estimación del efecto. † Nivel moderado de confianza en la estimación del efecto. ‡ Bajo nivel de confianza en la estimación del efecto. Annals.org Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 283 REVIEW Cuando se usa como complemento de la terapia a base de metformina, los regímenes de insulina y los AR de GLP-1 fueron los más eficaces para reducir el nivel de hemoglobina A1c, mientras que las sulfonilureas, la terapia de insulina en bolo basal y la insulina premezclada aumentaron las probabilidades de hipoglucemia grave. En los pacientes con bajo riesgo cardiovascular que recibieron terapia inicial a base de metformina, todos los tratamientos fueron similares al placebo para los desenlaces vasculares. En pacientes con mayor riesgo cardiovascular que recibieron tratamiento inicial basado en metformina, la adición de semaglutida oral, empagliflozin o liraglutida redujo tanto la mortalidad por todas las causas como la muerte cardiovascular, mientras que la adición de exenatida de liberación prolongada o dapagliflozina redujo solo la mortalidad por todas las causas. Tanto la dulaglutida como la semaglutida subcutánea redujeron las probabilidades de accidente cerebrovascular. Canagliflozin, dapagliflozin y empagliflozin tuvieron un efecto favorable sobre la hospitalización por insuficiencia cardíaca y el desarrollo de enfermedad renal en etapa terminal. La semaglutida subcutánea se asoció con una mayor probabilidad de retinopatía diabética. La incidencia de amputación aumentó con canagliflozin y se redujo con liraglutida. Se realizaron búsquedas en MEDLINE hasta abril de 2020 para identificar otros metaanálisis de redes pertinentes. De acuerdo con nuestros hallazgos para pacientes sin tratamiento previo, un metaanálisis en red anterior de 75 ensayos encontró que, cuando se usaban como monoterapia, los agentes antidiabéticos eran similares a la metformina en la reducción del nivel de hemoglobina A1c, excepto los inhibidores de DPP-4, que eran menos eficientes. Un metaanálisis en red de AR de GLP-1 e inhibidores de SGLT-2, que incluyó 64 ensayos, mostró que la semaglutida era el agente más eficaz para reducir el nivel de hemoglobina A1c, un hallazgo que corroboramos tanto para los pacientes sin tratamiento previo como para los pacientes que reciben antecedentes a base de metformina. terapia. De acuerdo con nuestros hallazgos para pacientes con mayor riesgo cardiovascular, un metaanálisis de 14 ensayos de desenlaces cardiovasculares encontró que los AR del GLP-1 y los inhibidores del SGLT-2 redujeron la mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular, mientras que los AR del GLP1 redujeron el riesgo de ACV. En ese análisis, ambas clases de fármacos redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca, mientras que nuestro análisis, que incluyó 4 ensayos de desenlaces cardiovasculares adicionales, encontró que solo los inhibidores de SGLT-2 redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca. Un análisis anterior sugirió que las sulfonilureas pueden aumentar el riesgo de retinopatía diabética. Nuestro análisis corroboró ese hallazgo en pacientes de bajo riesgo cardiovascular que recibían terapia inicial a base de metformina, aunque el nivel de confianza era muy bajo. Un metaanálisis en red de 301 ensayos identificados hasta marzo de 2016 no encontró ningún efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas o la muerte cardiovascular para 9 clases de fármacos antidiabéticos, ya sea como monoterapia o como complemento de la metformina. Por el contrario, otro metaanálisis en red de 236 ensayos, incluidos 9 ensayos de desenlaces cardiovasculares recuperados hasta octubre de 2017, encontró que los AR de GLP-1 y Los inhibidores de SGLT-2 redujeron la mortalidad por todas las causas y la muerte cardiovascular en todos los pacientes con diabetes tipo 2 independientemente de la terapia de base o del riesgo cardio284 Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 Comparative Effects of Antidiabetic Medications vascular subyacente. Nuestros hallazgos corroboraron el último metaanálisis para inhibidores de AR de GLP-1 e inhibidores de SGLT-2 específicos en pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben tratamiento inicial a base de metformina. Por último, una revisión general publicada recientemente que sugiere que los AR específicos del GLP-1 y los inhibidores del SGLT-2 tienen efectos cardiovasculares favorables se basó principalmente en la evidencia de metaanálisis por pares preexistentes; pacientes agrupados con diabetes, prediabetes o alto riesgo de diabetes; y no analizó los tratamientos por terapia de base o antecedentes de enfermedad cardiovascular. En comparación con los metaanálisis de redes anteriores, incorporamos un número considerablemente mayor de ensayos controlados aleatorios (453 ensayos; 320474 pacientes), incluidos ensayos de desenlaces cardiovasculares o renales publicados recientemente y ensayos con agentes nuevos, como la semaglutida oral. Destacamos las diferencias interclase e intraclase entre los tratamientos y sintetizamos toda la evidencia disponible en subredes clínicamente relevantes basadas tanto en la presencia de tratamiento antidiabético de base como en el riesgo cardiovascular subyacente de los pacientes, de acuerdo con las recomendaciones actuales de la American Diabetes Association, la Asociación Europea para el Estudio. de Diabetes y la Sociedad Europea de Cardiología. Deben reconocerse ciertas limitaciones. Nuestra subred de pacientes con bajo riesgo cardiovascular comprendía una población mixta de pacientes con riesgo cardiovascular variable o desconocido. El nivel de confianza en las estimaciones del efecto de la mortalidad y los desenlaces vasculares en pacientes con bajo riesgo cardiovascular fue muy bajo. La definición de riesgo cardiovascular no fue consistente entre los ensayos individuales en la red de pacientes con mayor riesgo cardiovascular. Hubo diferencias potenciales en la función renal inicial de los pacientes entre los ensayos individuales que podrían haber confundido o afectado los hallazgos de la enfermedad renal en etapa terminal. La terapia de base no fue idéntica en la red de ensayos basados en metformina, mientras que los efectos del nivel de hemoglobina A1c pueden haber estado enmascarados en los ensayos de desenlaces cardiovasculares en los que se intentó el equilibrio glucémico. Se espera que los ensayos recientemente completados y en curso fortalezcan la base de pruebas sobre los efectos de los AR de GLP1 y los inhibidores de SGLT-2 en los puntos finales vasculares. Nuestra búsqueda en ClinicalTrials.gov en abril de 2020 recuperó 39 ensayos pertinentes en curso o recientemente completados, pero no publicados (sección 24 del Suplemento). Estos incluyen 2 ensayos de desenlaces cardiovasculares en curso con semaglutida oral (NCT03914326) y dapagliflozin (NCT03982381), el ensayo de desenlaces cardiovasculares recientemente completado para ertugliflozin (NCT01986881) y 3 ensayos de desenlaces renales en curso con semaglutida subcutánea (NCT03819153) y dapaglifozin (NCT03819153), empagliflozin (NCT03594110). Los ensayos de desenlaces renales para dapagliflozin y empagliflozin también reclutan pacientes sin diabetes tipo 2, siempre que tengan enfermedad renal crónica. Dos ensayos en curso con empagliflozin (NCT03057977 y NCT03057951) y un ensayo con dapagliflozin (NCT03619213) están evaluando los efectos a largo plazo de estos agentes en el desenlaces combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin tipo 2 diabetes (sección 24 del Suplemento). Annals.org REVIEW Comparative Effects of Antidiabetic Medications En conclusión, el uso de metformina como tratamiento de primera línea de pacientes sin tratamiento previo con bajo riesgo cardiovascular parece justificado. Dada la falta de evidencia pertinente, no pudimos llegar a una conclusión sobre el tratamiento inicial óptimo de los pacientes sin tratamiento previo con un mayor riesgo cardiovascular. En pacientes con bajo riesgo cardiovascular que reciben tratamiento de base con metformina, la elección entre los agentes disponibles debe basarse en su efecto sobre otros desenlaces de eficacia y seguridad debido a la falta de diferencia en los desenlaces vasculares. Para los pacientes con mayor riesgo cardiovascular que reciben terapia de base con metformina, la elección óptima entre AR GLP-1 específicos e inhibidores de SGLT-2 debe basarse en el perfil cardiovascular de los agentes individuales y guiarse por las preferencias personales y prioridades terapéuticas de los pacientes. From Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit and Diabetes Centre, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece, and Harris Manchester College, University of Oxford, Oxford, United Kingdom (A.T.); Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece (I.A., T.K., K.M., A.M., A.L.); Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece, and North West Anglia NHS Foundation Trust, Peterborough City Hospital, Peterborough, United Kingdom (P.A.); Harris Manchester College, University of Oxford, and Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom (D.R.M.); and Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit and Diabetes Centre, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece (E.B.). Disclaimer: The views expressed are those of the authors and not necessarily those of the European Foundation for the Study of Diabetes. Acknowledgment: The authors thank Drs. Panagiota Kakotri- chi, Chrysanthi Mantsiou, and Georgios Tousinas for helping with final preparation of figures and tables and Drs. Konstantinos Kitsios and Maria Rika for their clinical interpretation of the final manuscript. Financial Support: By the European Foundation for the Study of Diabetes PAtient-Centred Treatment to support a holistic approach toward type 2 diabetes (PACT) Programme, supported by an unrestricted educational grant from AstraZeneca. Disclosures: Disclosures can be viewed at www.acponline.org /authors/icmje/ConflictOfInterestForms.do?msNum=M20-0864. Reproducible Research Statement: Study protocol: Registered in PROSPERO (CRD42019122043). Differences between the protocol and the final review are available in the Supplement. Statistical code: See the Technical Appendix in the Supplement. Data set: Available on reasonable request from Dr. Tsapas (e-mail, [email protected]). Corresponding Author: Apostolos Tsapas, MD, MSc (Oxon), PhD, Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit, Ar- Annals.org istotle University of Thessaloniki, Konstantinoupoleos 49, 54642, Thessaloniki, Greece; e-mail, [email protected]. Current author addresses and author contributions are available at Annals.org. References 1. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care. 2020;43:S98-S110. [PMID: 31862752] doi:10.2337 /dc20-S009 2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41:255-323. [PMID: 31497854] doi:10.1093/eurheartj /ehz486 3. 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Tsapas, I. nis, Malandris, Manolopoulos, Andreadis, Liakos, and Bekiari: Clinical Research and Evidence-Based Medicine Unit, Aristotle University of Thessaloniki, Konstantinoupoleos 49, 54642, Thessaloniki, Greece. Dr. Matthews: Harris Manchester College, Mansfield Road, Oxford OX1 3TD, United Kingdom. Avgerinos, T. Karagiannis, A. Liakos, E. Bekiari. Analysis and interpretation of the data: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis, A. Liakos. Drafting of the article: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis. Critical revision of the article for important intellectual content: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis, D.R. Matthews, E. Bekiari. Final approval of the article: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis, K. Malandris, A. Manolopoulos, P. Andreadis, A. Liakos, D.R. Matthews, E. Bekiari. Provision of study materials or patients: A. Tsapas, E. Bekiari. Statistical expertise: I. Avgerinos. Obtaining of funding: A. Tsapas. Administrative, technical, or logistic support: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis, D.R. Matthews. Collection and assembly of data: A. Tsapas, I. Avgerinos, T. Karagiannis, K. Malandris, A. Manolopoulos, P. Andreadis, E. Bekiari. Annals.org Annals of Internal Medicine • Vol. 173 No. 4 • 18 August 2020 287
