INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAS Dra. Karla Borja C Farmacología y Terapéutica II Universidad de Aquino Bolivia Introducción Estos fármacos inhiben la síntesis proteínica de las bacterias uniéndose a los ribosomas e interfiriendo con su actividad. Iniciación Comprende el ensamblaje del complejo de iniciación: o 2 subunidades ribosomales (30s y 50s) o ARNm a traducir o El primer aminoacil-ARNt cargado con el primer aminoácido o GTP (fuente de energía) Factores de iniciación Elongación Consiste en la adición de aminoácidos al extremo de la cadena (3 fases) Entrada y unión al ribosoma del aminoacil ARNt o Un segundo ARNt con su aminoácido unido, se coloca en el sitio A y su anticodón se acopla con el ARNm Formación del enlace peptídico o Reacción entre el polipeptido del peptidil-ARNt en el sitio P y el aminoácido del aminoacil-tRNA en el sitio A o Se da mediante la peptidil transferasa o Ruptura del enlace entre el primer aminoácido y su ARNt Traslocación o Liberación del ARNt no cargado del sitio P de forma que el nuevo peptidil-ARNt pueda entrar o Migración del segundo ARNt desde el sitio A al sitio P o Colocación de un tercer ARNt con su aminoácido al sitio A libre (HASTA COMPLETO Terminación cuando uno de los tres codones de terminación entra en el sitio A Los factores de liberación producen la disociación de las 2 subunidades ribosómicas y la liberación de la proteína recién sintetizada Evento 1. Formación complejo iniciación Antibiótico y sitio de Mecanismo unión del Aminoglucósidos (30S) de Linezolid (50S) Interfiere con el codón de iniciación – Bloquea la asociación de la subunidad 50S con el 30S-ARNm; Lectura incorrecta del código (Solo aminoglucósidos) – incorporación de un aminoácido erróneo (Bactericida) 2. Incorporación del Tetraciclinas (30S) aminoácido Estreptograminas (50S) Bloquea la unión del aminoacil ARNt al sitio A (Bacterioestático) 3. Formación del Cloranfenicol (50S) enlace peptídico Inhibe la actividad de la peptidiltransferasa (Bacterioestático) 4. Traslocación Macrólidos Clindamicina (50S) y Inhibe la traslocación de la peptidil ARNt del sitio A al sitio P Aminoglucósidos Aminoglucosidos • Estreptomicina • Neomicina • Kanamicina • Gentamicina • Tobramicina • Amikacina Mecanismo de Acción Mecanismo de Acción • Unión irreversible a la unidad ribosómica 30s (S12 estreptomicina) Interfiere con el codón de iniciación – Bloquea la asociación de la subunidad 50S con el 30S-ARNm; Lectura incorrecta del código (Solo aminoglucósidos) – incorporación de un aminoácido erróneo (Bactericida) Espectro de acción Estreptomicina 2do. esquema contra la TB Bacterias grampositivas son poco sensibes (excepto S. aureus sensible a meticilina) • De elección en la peste bubónica y turalemia. Cepas gramnegativas aerobias Acción sinérgica contra enterococo (PNC G o ampicilina) y P. aeruginosa (PNC espectro extendido y cefalosporinas de 3G) Las bacterias anaerobias tienen resistencia innata Farmacocinética Absorción: Administración EV, IM, Tópica. Distribución: No pasa SNC. NO próstata. Buena perfusión en vías urinarias. Si pasa placenta. Eliminación: Renal por filtración glomerular Efecto posantibiótico • La actividad antibacteriana persiste más allá del período durante el cual está presente el fármaco. • Este efecto puede durar varias horas • Tiene mayor eficacia si se administra como dosis única grande que cuando se hace en dosis pequeñas múltiples (Averiguar fármacos con efecto postantibiotico Averiguar que es aniquilación sinérgica) Efectos Adversos NEFROTOXICIDAD (Incidencia 6-7%): • Proteinuria, hipokalemia, acidosis y necrosis tubular aguda • Usualmente reversible. • Toxicidad ↑ por vancomicina, cisplatino, anfotericina B y ciclosporina • El más nefrotóxico es la gentamicina OTOTOXICIDAD (Incidencia 2%): • Sordera (Irreversible) • Disfunción vestibular (Reversible). • Toxicidad ↑ por diuréticos de ASA • El más ototóxico es la estreptomicina BLOQUEO NEUROMUSCULAR • X la inhibición colinérgica • Se revierte rápidamente con calcio EV • ↓ ACh • ↑ por relajantes musculares Efectos Adversos • OTOTOXICIDAD: DISFUNCIÓN VESTIBULAR Y AUDITIVA • Toxicidad preferente: • Vestibulares: Neomicina Estreptomicina Kanamicina • Cocleares: Amikacina, Gentamicina • Síntomas vestibulares: Cefaleas, Náuseas, vómitos, pérdida equilibrio • Síntomas cocleares: Tinnitus Pérdida alta/baja frecuencia Más probable si: Más • Tx durante mas de 5 días • Uso con diuréticos de ASA u otros nefrotoxicos • Ancianos • Insuficiencia renal ototóxico: Estreptomicina Otros Efectos Adversos Estreptomicina: • Neuritis óptica • Neuritis periféricas (facial) - Erupciones cutáneas. - Agranulocitosis y anemia aplásica. - Dolor e irritación en el sitio de inyección. Usos terapeúticos Gram (–) (Pseudomona, Enterobacter, Klebsiella, Serratia) -Brucelosis (2da línea) -Sepsis por Pseudomonas en pacientes inmunocomprometidos -Infecciones intrahospitalarias (Asociado) -Endocarditis enterocócica (Asociado) • No usar en medios anaerobios, ácidos y como monoterapia Tetraciclinas Tetraciclinas • Antibióticos a partir de: • Varias especies de Streptomices (tetraciclina) • por semisíntesis (tetraciclina, Doxiciclina y minociclina). Mecanismo de Acción BACTERIOSTÁTICO • Inhiben la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano 30S • Impiden el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor en el complejo de ribosoma-mRNA. Mecanismos de Resistencia • Menor penetración del antibiótico o adquisición de una vía de salida dependiente de energía • Proteína de protección ribosómica • Inactivación enzimática Farmacocinética Absorción: Absorción oral desde un 30%(clortetraciclina) a un 95% (doxiciclina) Interfieren en la absorción: Lácteos, antiácidos, hidróxido de aluminio, sales de calcio, magnesio, hierro o zinc; subsalicilato de bismuto 2da generación no afectada por ingesta de alimentos Distribución: Se unen a las proteínas plasmáticas de forma variable Ej: Doxiciclina se une a un 90% T1/2 entre 4-6 hr. (clortetraciclina) a 12-20 hr. (doxiciclina). Pasa barrera placentaria. Metablolismo: Quelación: ↓ absorción los cationes divalentes, Ca++, Mg++, Fe++ (ej. Antiácidos) Excreción: Se elimina fundamentalmente por filtración glomerular, también por bilis, heces y leche materna Farmacocinética Clasificación Vida media (Hrs) DE ACCIÓN CORTA Tetraciclina Clortetraciclina Oxitetraciclina 8 9 6 DE ACCIÓN INTERMEDIA Demeclociclina Metaciclina 12 14 DE ACCIÓN LARGA Doxicilina Minociclina 18 16 GLICILCICLINA Tigeciclina 15-23 Espectro de acción • Amplio espectro • Buena actividad contra clamidia y micoplasma, H. pylori, N. gonorrhoeae, Rickettsia, Borrelia burgdorferi, Brucella, Vibrio, y Treponema (De respaldo) • Doxiciclina: >actividad que la tetraciclina, útil en la prostatitis • Minociclina: Usado además de lo mencionado en portadores de meningococo • Tigeciclina: Usado en infecciones complicadas de tejidos blandos e infecciones intestinales por gram (+) resistentes (SARM, EFRV), gram (-) y anaerobios Espectro de acción • Espectro • Gram +: S. aureus, neumococos, etc. • Gram -: Brucellas, Neisseria gonorrhoeae, H. influenza, Borrelia recurrentis • Protozoos: Entamoeba histolitica (amebiasis) • Actinomicetas. Actinomices israeli (actinomicosis) • Rickettsias • Micoplasmas y clamidias Efectos Adversos Displasia del esmalte dental ↓ crecimiento óseo en niños Fototoxicidad (demeclociclina, doxiciclina) Trastornos GI, superinfecciones (Candidiasis o colitis) Disfunción vestibular (Minociclina) Contraindicado en el embarazo (Puede prolongar coagulación sanguínea y quelación del Ca++) Alteraciones renales / Alteraciones hepáticas (degeneración grasa hepática) Usos clínicos Infecciones de la piel: Infecciones urogenitales: Infecciones gastrointestinales: Infecciones respiratorias: Otras infecciones: • Acné. • Gonococica, sífilis. • Disentería, cólera, amebiasis, úlcera gástrica. • Faringoamigdalitis, bronquitis y algunas formas de neumonía atípica. • Fiebre recurrente, fiebre Q, brucelosis. FENICOLES Cloranfenicol Mecanismo de acción Se une reversiblemente a la fracción ribosomal 50S. Actúa como análogo del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones peptídicas. BACTERIOSTATICO Mecanismo de acción Se une reversiblemente a la fracción ribosomal 50S. Actúa como análogo del sustrato de la peptidil-transferasa, interfiriendo con la formación de las uniones peptídicas. AMPLIO ESPECTRO • Gram + • Streptococcus • Staphylococcus aureus • L. monocytogenes • Gram – • Haemophilus • E. coli • Klebsiella • Neisseria • Salmonella • Shiguella • No activo contra Chlamydia • Anaerobios: • Bacteroides fragilis • C. perfringens • Peptococcus • Peptostreptococcus • Otros: • Rickettsia • Micoplasma farmacocinética A: alta VO; administración oral (palmitato) e IM (succinato) D: Buena distribución incluido SNC, placenta y BHE. M: Glucuronidación hepática(70%), ↓ la dosis en disfunción hepática y neonatos E: renal; T1/2: 2-6 hs Usos Clinicos Rara vez utilizado en nuestro medio Alternativa a lactámicos β en la meningitis bacteriana (Alergicos a penicilina) Infecciones oculares Efectos Adversos Supresión de la médula ósea, Dosis dependiente (Común) Aplasia medular (Raro) reversible dosis dependiente Neuritis óptica CONTRAINDICADO EN EMBARAZO: • Síndrome gris del neonato: producido por inhibición de la respiración celular. Vómitos, inapetencia, respiración irregular, distensión abdominal, cianosis, heces laxas y verdosas. Luego, flaccidez, color gris ceniciento e hipotermia Riesgo fetal elevado Macrólidos Macrólidos • Tienen un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos desoxiazúcares Clasificación según su estructura química Anillo lactónico 14 átomos Anillo lactónico 15 átomos Anillo lactónico 16 átomos • Eritromicina • Roxitromicina • Claritromicina • Azitromicina • Espiramicina • Josamicina Mecanismo de Acción • Inhibe la síntesis proteica de las bacterias por unión a la Subunidad 50 del ribosoma • Inhibe la traslocación de la peptidil ARNt del sitio A al sitio P Mecanismos de Resistencia • Disminución de permeabilidad de la MC o salida activa • Producción de esterasas que hidrolizan los macrólidos (Enterobacteriaceae), • Modificación del sitio de unión ribosómico (protección ribosómica) Espectro acción Cocos gram (+): neumococos, streptococos; NO enterococos, ni S. aureus resistentes a la Meticilina SARM • Neumococo resistente a penicilina → macrólidos (la claritromicina puede conservar actividad) Atípicos (Chlamydia, Mycoplasma, y Ureaplasma) • Legionella pneumophila • Campylobacter jejuni • Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) H. pylori T. pallidum, B. pertussis, Corynebacterium diphtheriae, N. gonorrhoeae Farmacocinética Absorción: • Con alimentos ↓ biodisponibilidad (Azitromicina y eritromicina) y ↑ biodisponibilidad (Claritromicina) • Bio oral: claritromicina 2X > azitromicina 1,5X > mayor que eritromicina. Distribución: • Buena distribución en amígdalas, pulmón, riñon, mucosa gástrica y próstata, incluyendo intracelular (bacterias intracelulares) • solo pasa a SNC en presencia de inflamación (meningitis, toxoplasmosis) • Pasa barrera placentaria y leche. Metabolismo: Eliminación: • Hígado • Bilis en gran parte y por orina, sobre todo la Azitromicina. Reacciones Adversas Trastornos GI (Eritromicina, azitromicina > claritromicina), por el agonismo de receptores de motilina Sordera (reversible) a dosis altas, vértigos, acúfenos solo en dosis elevadas, son reversibles Alérgicas: erupción, eosinofilia, fiebre que desaparecen al retirar fármaco Prolongación del intérvalo QT Usos clínicos • Primera elección: Neumonía por Mycoplasma pneumoniae y Legionella peumophila; difteria; tos ferina y gastroenteritis por Campylobacter jejuni • Uretritis No gonocócica (azitromicina) y gastritis por H. Pylori (claritromicina) • No prescribir en uretritis por Trichomonas vaginalis • 1ra elección en pacientes alérgicos a penicilina LINCOSAMIDAS Clindamicina • Es un compuesto con un radical cloro derivado de la lincomicina, un antibiótico elaborado por Streptomyces lincolnensis MECANISMO DE ACCIÓN Inhibe la formación del complejo de iniciación al unirse a la subunidad 50S. Espectro • • • • • • • • S. aureus (SAMS) Streptococcus Peptococcus Peptostreptococcus C. perfringens B. fragilis Actinomices Nocardia Resistencia •Enterococos •Aerobios gram(-) Farmacocinética • • • • A: administración oral, IV o tópica; BO: 85-90% D: UP: 90-95%; VD: 1,1 l/kg; atraviesa placenta M: hepático E: renal y biliar. T1/2: 3 hs • Administrar 1hr antes o 2 Hrs después de la ingesta de cationes divalentes o trivalentes ya que disminuyen la absorción EFECTOS ADVERSOS • Diarrea, naúseas y exantema • Sobreinfección intestinal • Bloqueo neuromuscular • Hipersensibilidad USOS CLINICOS • Tratamiento de infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por estreptococos y estafilococos. • S. aureus resistentes a la meticilina (Comunitario) • Infecciones anaerobias mixtas (siempre asociado) • Infecciones intraabdominales • Aborto séptico • Enfermedad pélvica inflamatoria • Absceso pulmonar • Prevencion de endocarditis en cardiopatía valvular para procedimientos dentales en px alérgicos a la penicilina ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina-Dalfopristina (Combinacion de estreptogramina B y A) Inhiben a la subsunidad 50S Activa contra Cocos gram+ resistentes a otros farmacos y E. faecium • Usos clínicos • Infecciones por estafilococos o E. faecium resistentes a la vancomicina OXAZOLIDINONAS • Linezolid • Inhibe la subunidad 50S (Porcion 23S) • Espectro de accion • Cocos, bacilos, anaerobios gram+ • Usos clinicos • Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina • NAC/NIH • Efectos adversos • Trombocitopenia • Anemia • Neutropenia • Neuropatia • Acidosis lactica GRACIAS
