REV.PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY enero febrero 2010

Obteniendo
la verdad
de la prueba
de disolución
Más:
Entrega de resultados
en nanotecnología
Química quiral
Especial Inyectables
Investigación arbitrada:
Formulación y
Evaluación de Tabletas
de Famotidina con
Matriz Flotante
Granulación seca
activada por humedad
Está más sEguro adEntro
m o d elo 624
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Soluciones protegidas a través de
la innovación en el acondicionado
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ENERO / FEBRERO 2010
VOLUMEN 7, NÚMERO 6
En el terreno
de juego
Aspectos
CIENCIAS FARMACÉUTICAS
Y NOVEDADES
TECNOLÓGICAS
Pharmaceutical
Technology en Español,
proporciona información
importante, confiable, y
oportuna sobre todos los
aspectos relacionados con
Desarrollo e Investigación
Aplicada; y con las
Tecnologías de Proceso,
Fabricación, Formulación, y
Empaque para la Industria
Farmacéutica Convencional y
la de Biotecnología.
5 Lo que viene:
Carbohidratos que son
buenos para usted
Michelle Hoffman
INGREDIENTES
FARMACÉUTICOS
16 Entrega de
resultados en
nanotecnología
Patricia Van Arnum
Erik Greb
Los nuevos sistemas basados en
nanotecnología ofrecen promesas en la entrega de fármacos,
particularmente para las terapias
anti-cáncer.
Formulaciones de liberación prolongada. Una estrategia popular
para las compañías de fármacos
genéricos
20 Avances de la
Química Quiral en la
Síntesis de APIs
8 Atención: Liberación de
Fármacos
Patricia Van Arnum
8 Atención: Regulación
Erik Greb
La FDA publica el proyecto de guía
para el REMS
9 Atención: Análisis
Desarrollos recientes en catálisis
en síntesis asimétrica.
Investigación
arbitrada
FORMULACIÓN
24 Formulación y
Evaluación de Tabletas
de Famotidina con
Matriz Flotante
J.A. Raval, M.M. Patel, Nai-Hong Li
y J.K. Patel
Los autores investigaron los efectos de la formulación y de los parámetros de proceso en los sistemas
de entrega de fármacos controlada
con matriz flotante.
30 Granulación en seco
activada con humedad,
Parte 1
Ismat Ullah, Jennifer Wang, ShihYing Chang, Gary J. Wiley, Nemichand B. Jain y San Kiang
Los autores dan una guía para la
selección de excipientes y equipo
para formular un proceso de granulado seco activado con humedad.
Patricia Van Arnum
La USP emite nuevos estándares
de calidad para la Heparina
PRIMERA PLANA
10 Obteniendo la
verdad de la prueba de
disolución
Maribel Ríos
En Portada
Ilustración: por M. McEvoy
Imágenes: Electrodes- Don
Carstens/Getty Images, WireGeorge Doyle/Getty Images
La industria, los vendedores de
equipo y los reguladores están
ocupados refinando la precisión
y confiabilidad de la prueba de
disolución.
Pág 10. Obteniendo la verdad de
la prueba de disolución
CONTENIDO
Especial
Inyectables
PROCESO ASÉPTICO
INYECTORES
AUTOMÁTICOS
36 Jeringas de plástico
pre-llenadas: Una
mejor adaptación para
sistemas de inyección
automática
45 Gestión de riesgo
para el proceso
aséptico
Ed White
INSPECCIÓN VISUAL
Douglas Stout y Vinod Vilivalam
FORMULACIONES
ASÉPTICAS
40 Perspectivas
actuales de la
Formulación Aséptica
52 Implementación de
la inspección visual
automatizada para
biofarmacéuticos
Pág 16. Entrega de resultados
en nanotecnología
Nitin Rathore, Cylia Chen, Oscar
González y Wenchang Ji
Dave Abram
Secciones
05 Calendario de
Eventos
70 Cápsulas
Columnas
DENTRO DE LA USP
59 Caracterización de los Productos de Heparina
Anita Y. Szajek y Tina S. Morris
Los participantes del taller de la USP respaldan los nuevos métodos para salvaguardar los productos de heparina.
PUNTO DE VISTA
61 Avance logrado en el camino a los biosimilares
Jim Greenwood
BIO apoya la reciente acción del Congreso hacia un período de exclusividad de 12 años
para los innovadores.
64 ¿Estamos abandonando la IQ y la OQ?
Louis A. Angelucci
Los nuevos estándares pueden perder de vista las necesidades de calificación críticas.
WASHINGTON REPORT
66 Seguridad contra Velocidad en el Desarrollo de Fármacos
Jill Wechsler
La acentuada concentración en el riesgo genera preocupación con respecto al retardo en
la aprobación de nuevos fármacos.
Farmacéuticas
69 ¿Que hay de
nuevo?
71 Directorio
Clasificado
72 Índice de
anunciantes
Pharmaceutical Technology es
selectivamente extraida o indexada
en:
- Biological Sciences Database
(Cambridge Scientific Abstracts)
- Biotechnology and Bioengineering
Database (Cambridge Scientific
Abstracts)
- Business and Management
Practices (RDSI)
- Chemical Abstracts (CAS)
- Current Packaging Abstracts
- DECHEMA
- Derwent Biotechnology Abstracts
(Derwent Information, Ltd.)
- Excerpta Medica (Elsevier)
- International Pharmaceutical
Abstracts (ASHP)
- Science Citation Index (Thomson)
Pharmaceutical Technology está
orgullosa de ser miembro de DCAT,
IPEC y PDA.
Pharmaceutical Technology en Español V.7 No.6 Enero - Febrero de 2010. Publicación Bimestral, editada por Revistas para la Industria, S.A. de C.V. Editor Responsable:
Ma. Antonieta Guerrero Paz. No. de Certificado de Reserva otorgado por el instituto nacional de derecho de Autor 04-2003-091014225300-102. No. de Certificado de locitud de
Titulo 12699. No. de Certificado solicitud de contenido 10271. Domicilio de la publícacion:
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uno de los autores y firmas comerciales.
Esta prohibida y será castigada la reproducción total o parcial de cualquiera de los
materiales que aquí aparecen.
Ciencias Farmacéuticas y Novedades Tecnológicas
Lo que viene:
Carbohidratos que son buenos para usted
Michelle Hoffman
Las proteínas, los ácidos nucleicos y
los carbohidratos son las tres clases
principales de macromoléculas
biológicas y de éstas, sólo dos –las
proteínas y los ácidos nucleicos- han
sido explotadas con propósitos
terapéuticos. Pero en un artículo anterior
“Nature Reviews Drug Discovery” de
Beat Ernst del Instituto de Farmacia
Molecular en Basilea, Suiza y John
Magnani, de GlycoMimetics en
Gaithersburg, Maryland, los autores
revisan el potencial que tienen los
fármacos con base de carbohidratos y su
parentesco químico.
Los carbohidratos son los productos
naturales más abundantes. Cubren las
superficies de cada célula, ayudándolas
a albergarse en los órganos y tejidos a
los que pertenecen, al menos cuando
el sistema funciona correctamente.
Cuando se desequilibran, las células
pueden atravesar las paredes de los
vasos sanguíneos y entrar a los órganos
a los que no pertenecen, como es el
CALENDARIO
DE EVENTOS
caso de los cánceres metastásicos. Esta
actividad de residencia también puede
ser explotada por los virus (incluyendo
el VIH) y las bacterias (como las cepas
de Pseudomonas aeruginosa resistentes
a antibióticos) para infectarlas y
expandirse a lo largo de sus huéspedes.
La focalización celular es posible debido
a la interacción, altamente específica,
entre las proteínas y los carbohidratos;
esto es, las proteínas particulares en
los tejidos reconocen y se agarran con
fuerza a los carbohidratos específicos
sobre la superficie de las células.
Por lo tanto parece razonable –al menos
en teoría- que los carbohidratos también
pudieran ser usados para interrumpir
las interacciones patológicas entre
las dos. Los científicos podrían crear
un carbohidrato capaz de fijarse por
sí mismo dentro de la bolsa de unión
a carbohidratos de la proteína, pero
que fuera incapaz de estimular alguna
actividad biológica adicional. El
problema, dicen los autores, es que los
carbohidratos de origen natural hacen
fármacos débiles. Estos carbohidratos
son inestables, su existencia es muy
breve en la corriente sanguínea para
llegar a sus objetivos en los tejidos, y
tienen dificultad para permear estos
tejidos cuando llegan. Pero existe el
potencial para diseñar racionalmente
los glicomiméticos, compuestos que se
asemejan a los carbohidratos naturales
y tienen las mismas especificidades de
unión que éstos, pero están construidos
para superar sus desventajas como
fármacos. “Puede lograrse el diseño de
glicomiméticos que tengan absorción,
distribución, metabolismo y excreción
mejorados,” escriben los autores en
su artículo. Los carbohidratos, tan
despreciados por los dietistas, pueden
convertirse en la siguiente clase
importante de fármacos.
Fuente: B. Ernst y J.L. Magnani, From:
“Carbohydrate Leads to Glycomimetic Drugs,”
Nat, Rev. Drug Disc. 8, 661-677 (2009).
Doi:10.1038/nrd2852.
Cuando usted contacte a alguno de los organizadores de éstos eventos,
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FEBRERO 2010
28 FEBRERO-05 MARZO PITTCON 2010. Lugar:
Orange County Convention Center Orlando FL. Info:
The Pittsburgh Conference, 300 Penn Center Boulevard,
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/ 800-825-3221, E-mail: [email protected], Página Web:
www.pittcon.org
MARZO
2-4 EXPO MANUFACTURA 14a. EDICION. Lugar:
Cintermex. Monterrey, N.L. Info: Olga Serafin.Tel. (55)
1087-1650, E-mail: [email protected], Página Web:
www.expomanufactura.com.mx
4-5 INTERPHEX PUERTO RICO. Lugar: Puerto Rico
Convención Center, San Juan, Puerto Rico. Info: Tel:
203-840-5648 o 888-334-8704, Fax: 203-840-9648,
E-mail: [email protected], Página Web: www.
interphexpuertorico.com
4-5 ASIA PHARMA R&D LEADERS 2010. Lugar:
Intercontinental Pudong Shanghai. Info: Daniel Chen, Tel.:
+86 21 3251, E-mail: [email protected], Página
Web: www.globaleaders.com y www.aprdl.com
8-12 2ª SEMANA INTERNACIONAL DEL EMBALAJE,
IMPRESIÓN Y LOGÍSTICA. Lugar: Parque de Exposiciones
Anhembi. Sao Paulo, Brasil. Info: Antonio Alves, Teléfono:
+55 (11) 306-05000, Fax: +55 (11) 306-05001, E-mail:
[email protected], Página Web: www.
semanainternacional.com.br
15-18 DCAT WEEK 2010, Lugar: Waldorf-Astoria
Hotel, New York, NY. Info: Drug, Chemical & Associated
Technologies Association (DCAT). One Washington Blvd. Suite
7 Robbinsville, NJ 08691. Tel: 609-448-1000 / 1-800-640DCAT (3228), Fax: 609-448-1944, Contacto: Erin Sanders,
Communications Coordinator, E-mail: [email protected],
Página Web: www.dcat.org
15-19 PDA 2010 ANNUAL MEETING. Lugar: Orlando
FL. Info: PDA Global Headquarters. Bethesda Towers 4350,
East West Highway, Suite 150, Bethesda, MD 20814 USA.
Tel: +1 (301) 656-5900, Fax: +1 (301) 986-1093, Página
Web: www.pda.org
16-17 PHARMACEUTICAL/BIOTECH ACCOUNTING
AND REPORTING CONFERENCE. Lugar: Philadelphia,
Pamore. Info: Center for Business Intelligence. 600 Unicorn
Park Drive Woburn, MA 01801. Tel.: 800-817-8601, Tel.:
339-298-2100, Fax: 781-939-2490, E-mail: cbireg@cbinet.
com, Página Web: www.cbinet.com
23-26 PLAST IMAGEN MÉXICO 2010. Lugar: Centro
Banamex, Ciudad de México. Página Web: www.
plastimagen.com.mx
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
ENERO / FEBRERO 2010
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Pharmaceutical Technology en Español
Atención: Liberación de fármacos
Formulaciones de liberación controlada, una estrategia popular para las
compañías de fármacos genéricos
Erik Greb
Las compañías de fármacos genéricos
están viendo cada vez más el desarrollo
de formulaciones de liberación
controlada como una manera de obtener
una ventaja competitiva, de acuerdo
a un reporte de agosto de Espicom
Business Intelligence. El interés en
estas formulaciones está parcialmente
inspirado por el número de fármacos de
liberación controlada que pronto perderán
la protección de la patente. El reporte,
titulado “Oportunidades Emergentes en
los Fármacos Genéricos de Liberación
Controlada,” dice que diversos factores
hacen del desarrollo de fármacos de
liberación controlada una estrategia
atractiva para las compañías de fármacos
genéricos. Los obstáculos técnicos hacen
que estas formulaciones sean difíciles
de desarrollar y las compañías que las
crean y comercializan tienen pocos
competidores y pueden aplicar mayores
precios que los que se aplican a las
formulaciones de liberación instantánea.
Los fármacos de liberación controlada
examinados en el reporte tienen ventas
combinadas de más de $15,000 millones
de dólares en 2008. Las compañías
están empezando a considerar la entrega
con liberación controlada al principio
del ciclo de vida del producto, más que
desarrollarla como una escapada de la
expiración de la patente del producto, de
acuerdo al reporte. Algunas compañías
están comercializando versiones de
liberación inmediata y de liberación
controlada de los nuevos fármacos
simultáneamente.
Aunque muchas formulaciones de
liberación controlada están protegidas
por las patentes, las compañías
estadounidenses con frecuencia someten
certificaciones Párrafo IV (es decir,
aclaran que la patente es inválida o que
no será infringida) bajo el Acta HatchWaxman, y la validez de la patente
es con frecuencia sujeto de litigios.
Los litigios algunas veces producen
acuerdos entre las compañías de
fármacos genéricos y los innovadores
que permiten la introducción limitada de
un fármaco genérico antes de que expire
la patente del producto de referencia.
Los acuerdos pueden beneficiar a las
compañías innovadoras limitando la
competencia de los genéricos y la pérdida
de utilidades. Los acuerdos pueden darles
a las compañías de fármacos genéricos
un ingreso temprano al mercado y un
período de competencia reducida.
El popular Effexor XR (venlafaxina)
de Wyeth (Madison, NJ) ha sido sujeto
de la reciente litigación de la patente.
La compañía inició diversas acciones
penales después de que varias empresas
sometieron solicitudes abreviadas de
nuevos fármacos (ANDAs) con la
Administración de Alimentos y Fármacos
de EUA para versiones genéricas de
Effexor XR. Los casos contra Sandoz
(Holzkirchen, Alemania), Mylan
(Canonsburg, PA), Wockhardt, Mumbai),
Biovail (Mississauga, Canadá), Torrent
(Ahmedabad, India) y Apotex (Toronto)
permanecieron sin resolver hasta julio
de 2009. Impax (Hayward, CA) y Mylan
recibieron la aprobación tentativa de sus
ANDAs para el genérico de cápsulas de
venlafaxina de liberación controlada.
La FDA aprobó el NDA de Osmotica
(Wilmington, NC) para una tableta de
venlafaxina de liberación controlada.
Wyeth sometió una demanda de
violación de patente contra la compañía
y finalmente le otorgó a Osmotica una
licencia para la manufactura del fármaco
a cambio de regalías sobre las ventas.
Wyeth también estableció una demanda
contra Impax, Lupin (Mumbai), Anchen
Pharmaceuticals (Irvine, CA) y Teva
Pharmaceutical Industries (Petach Tikva,
Israel).
Atención: Regulación
La FDA publica el proyecto de guía para el REMS
Erik Greb
La Administración de Alimentos y
Fármacos de EUA publicó su primer
proyecto de guía para la industria
acerca de Evaluación de Riesgos y
Estrategias de Mitigación (REMS) el 30
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
de septiembre de 2009. El documento
describe el formato y el contenido de
un REMS propuesto, incluyendo la
documentación de soporte, el contenido
de las evaluaciones y las modificaciones
propuestas de un REMS aprobado, cuáles
identificadores deberían usarse en los
documentos REMS, y cómo comunicarse
con la FDA acerca de un REMS. La guía
también proporciona un ejemplo de cómo
debería verse un REMS aprobado.
“Con esta nueva guía, los fabricantes
tendrán una guía útil de cómo desarrollar
estas importantes estrategias de
seguridad,” dijo Janet Woodcock,
directora del Centro para Evaluación e
Investigación de Fármacos de la FDA, en
una rueda de prensa.
De acuerdo al proyecto de guía, un
sometimiento de un REMS propuesto
a la FDA debe incluir un REMS
propuesto, el cual describa de manera
concisa los objetivos propuestos y los
elementos del REMS y un REMS que
soporte el documento que proporcione
información adicional, como sería la
explicación detallada de la justificación,
la información de respaldo y el contenido
del REMS propuesto. Todos los
materiales propuestos que están incluidos
en el REMS (p.ej., comunicación
propuesta y materiales de educación,
Guía de Medicamentos, elementos para
asegurar el uso seguro, el inserto del
empaque del paciente, las formas para
el enrolamiento, y los convenios del que
prescribe y del paciente) deben anexarse
a los REMS propuestos. En el sitio web
de la FDA se dispone de una plantilla
para los REMS propuestos.
El documento que soporta el REMS debe
explicar perfectamente la justificación
para el mismo y tener información
de respaldo acerca del contenido de
los REMS propuestos, de acuerdo
al proyecto de guía. El documento
de soporte del REMS debe describir
cómo y cuándo se implementará cada
elemento del REMS y especificará
la justificación para los tiempos y los
logros. Si no se va a implementar alguna
actividad del REMS en el momento de
la aprobación del REMS, el documento
de soporte deberá describir la razón para
el programa de implementación. “Por
ejemplo, el documento debe abordar la
justificación en el caso de que un plan
de comunicación sea implementado
antes o de manera concurrente con
otros elementos,” dice el proyecto de
guía. En el sitio web de la FDA también
se dispone de una plantilla para el
documento de soporte del REMS.
Adicionalmente, el proyecto de guía
describe las políticas del REMS para
ciertas situaciones regulatorias. El
proyecto lista los sitios web de la
FDA en donde pueden encontrarse los
documentos acerca del REMS aprobado.
El Acta de Enmiendas de la FDA de
2007 le otorgó a la FDA la autoridad
para requerir el sometimiento y la
implementación de un REMS si la
agencia determina que es necesario
asegurar que los beneficios de un fármaco
sobrepasan sus riesgos. Los futuros
proyectos de guías abordarán los temas
adicionales del REMS, de acuerdo a un
comunicado de prensa de la agencia.
Atención: Análisis
La USP edita nuevos estándares de calidad para la heparina
Patricia Van Arnum
En octubre pasado, la Administración de
Alimentos y Fármacos de EUA emitió
una alerta a los profesionales de la
salud de un cambio en la manufactura
de heparina que se espera que reduzca
la potencia del fármaco. El cambio
es resultado de una segunda ronda
de estándares y controles de calidad
modificados para la manufactura de la
heparina emitida por la Farmacopea de
los Estados Unidos (USP), en vigor el 1o.
de octubre de 2009.
La USP inició las modificaciones
iniciales de los estándares de calidad
para la heparina en 2008 después de
las reacciones adversas y muertes
que resultaron de una heparina
intencionalmente adulterada con sulfato
de condroitina sobresulfatado. La primera
etapa de las modificaciones de calidad
fue publicada por la USP en junio de
2008. Las pruebas de la segunda etapa
y los materiales de referencia que las
acompañan, y que les permitan a los
fabricantes comparar sus productos
contra un estándar demostrado fueron
anunciadas por la USP en febrero
de 2009. Después de un período de
comentarios del público, los estándares
deben ahora aplicarse obligatoriamente
en EUA por parte de la FDA, de acuerdo
a un comunicado de prensa de la USP.
Como parte de las modificaciones en
la segunda etapa, la USP homologó las
unidades de medición de la dosis con
las establecidas por la Organización
Mundial de la Salud (OMS). Los
cambios adoptados por la USP para la
dosis unitaria de heparina concuerdan
con la definición de dosis unitaria del
Estándar Internacional (IS) de la OMS
que ha estado en uso en Europa durante
muchos años, de acuerdo a la FDA. El
estándar de referencia USP modificado y
la definición de unidad para la heparina
es alrededor de 10% menos potente
que la unidad anterior de la USP, de
acuerdo con la FDA. Los fabricantes en
EUA etiquetan la cantidad de heparina
incluida en sus productos con base en
los estándares USP. Una unidad es la
medida de la actividad de un fármaco
en el cuerpo. Para la heparina, una dosis
unitaria es la medida de la capacidad
del fármaco para bloquear la capacidad
natural de coagulación de la sangre
(anticoagulación). La potencia de la
heparina está determinada por la dosis de
“Atención: Análisis
La USP edita nuevos estándares de
calidad para la heparina”
continúa en pág 14...
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
P rimera P lana: Disolución
La industria, los proveedores de equipo y
los reguladores están ocupados afinando
la precisión y confiabilidad de la prueba
de disolución concentrándose en la
QbD (Calidad por Diseño), la relevancia
biológica y el método “correcto” de
calibración del instrumento.
Realidades de la
Prueba de Disolución
Los formuladores de formas farmacéuticas sólidas se apoyan en la prueba de disolución para
modelar de manera mecánica las condiciones biológicas de la liberación del fármaco en el
cuerpo. Para control de calidad, los analistas utilizan los estudios de disolución para asegurar la consistencia del producto y del proceso. Aunque los objetivos de estos dos grupos son
diferentes, ambos están desarrollando medios para mejorar las metodologías de la prueba y
para asegurar que los resultados son confiables.
En su mayor parte, la industria no está en desacuerdo con la utilidad de los disolutores
actuales. Roy Hanson, CEO de Hanson Research (Chatsworth, CA), estima que más del
80% del trabajo de disolución se realiza utilizando ya sea el Aparato 1 (canastilla) o el Aparato 2 (paletas) de la Farmacopea de EUA (USP), siendo el método de paletas quizás el más
popular debido a que es más sencillo prepararlo (el Aparato 3 involucra el uso de biodiscos
para estudiar las formas farmacéuticas de liberación prolongada diseñadas para liberar el
ingrediente activo farmacéutico de acuerdo al pH; y el Aparato 4 es una unidad de celdilla
de flujo continuo que algunos analistas piensan que es más representativa del tracto gastrointestinal porque proporciona un flujo constante).
Tampoco existe mucho desacuerdo con respecto a la guía regulatoria general de la
prueba de disolución. De acuerdo a Lucinda Buhse, PhD, Directora, División de Análisis
Farmacéutico en el Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la
FDA, el Grupo de Discusión de la Farmacopea (el cual comprende la USP, la Farmacopea
Europea y la Farmacopea Japonesa) ha homologado el capítulo general ?711 de la prueba
de disolución de la USP (1). A su vez, muchas de las discusiones actuales entre los reguladores, fabricantes y vendedores de equipo se centran en hacer la prueba de disolución más
clínicamente relevante, implementando los principios de la calidad por diseño (QbD) de la
Administración de Alimentos y Fármacos de EUA, y alcanzando un acuerdo sobre la calibración y calificación del equipo.
QbD y biorelevancia
Para llevar los principios de la QbD a la prueba de disolución, la FDA y la industria se están
concentrando en el desarrollo de especificaciones biorelevantes, las cuales requieren que
10
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
ILUSTRACIÓN: PoR M.MCEvoy.
IMÁgENES: ELECTRodES- doN CARSTENS/gETTy IMAgES, WIRE-gEoRgE doyLE/gETTy IMAgES
Maribel Ríos
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 1
las pruebas de disolución también sean clínicamente relevantes. “He visto estudios clínicos en donde se han mostrado diferencias en la liberación del fármaco debidas a la
edad, género, dieta, raza, si el paciente está alimentado o
en estado de ayuno, y muchos otros factores que entran en
juego para la manera en que un individuo específico puede
asimilar una medicina en un punto dado en el tiempo,” dice
Hanson.
El desarrollo de un espacio de diseño de los atributos
críticos que están relacionados con la metodología de la
prueba de disolución y el enlace de este espacio al nivel
de calidad del producto se ha convertido en una labor formidable (2). Christine M.V. Moore, PhD, delegada interina del director de la Oficina de Evaluación de Calidad
de Nuevos Fármacos del CDER señala que el año pasado, hubo varios talleres y sesiones de conferencia sobre
QbD en biofarmacéuticos. “Esperamos el diálogo continuo
sobre este asunto. Ya estamos viendo algunas compañías
que aplican las estrategias de la QbD para entender mejor el vínculo entre las características del producto y su
desempeño. Adicionalmente, estamos viendo que algunas
compañías utilizan las técnicas de modelos para relacionar
los atributos de calidad del producto y los parámetros del
proceso con la disolución como una manera de facilitar el
análisis de liberación en tiempo real.”
Algunos científicos se están enfocando en las características y propiedades de los medios particulares de disolución (3, 4). Los medios que contienen biosales, por ejemplo, que pueden imitar el estado alimentado y de ayuno o
de los jugos gástricos o del fluido intestinal están teniendo
muchos progresos, de acuerdo a Vivian Gray, dueña de
V.A. Gray Consulting (Hokkesin, DE). “El medio es un
componente muy crítico. Existe una buena corriente de comunicación y aprendizaje en camino actualmente acerca
de los medios y de la composición de los mismos,” dice
Gray. La FDA colaboró recientemente con la Universidad
de Wisconsin en un taller enfocado en la aplicación de la
QbD en la disolución, incluyendo la justificación para la
selección del medio de disolución.
Otro trabajo se ha enfocado en modificar el equipo de
disolución (5). De acuerdo a Hanson, algunos laboratorios
de universidad han desarrollado complejos prototipos de
equipo que imitan más cercanamente las acciones bioquímicas y biomecánicas, sometiendo el producto a una etapa
de pH ácido, una acción peristáltica, un pH diferente y un
flujo peristáltico que es más parecido al tracto intestinal.
“Sin embargo, puede llevar mucho tiempo para que un sistema muy complejo de resultados que sean reproducibles
y no extremadamente variables,” dice Hanson. “Honestamente, con lo que tenemos justo ahora [en equipo], con
algo de trabajo en los medios y la velocidad de agitación y
así sucesivamente, podamos salir con la prueba relevante
apropiada.”
Calibración
Otro debate notable actualmente que afectará a los fabricantes, analistas y agencias regulatorias tiene que ver con
la calibración del equipo de disolución. Una recomenda-
Aplicaciones actuales
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
11
disolución
Evolución del equipo de disolución
La liberación de fármacos puede estar influida
por fuerzas mecánicas y químicas. Los primeros
equipos de hace cerca de 40 años eran algo tosco
en comparación con lo que se dispone hoy en día
en montaje, alineación, centrado y los fabricantes
modernos se están concentrando en cerrar el
mecanizado y la precisión del instrumento. El
estudio de disolución ha evolucionado para
volverse bien definido en términos de precisión y
tolerancia gracias a diversos avances en ingeniería
y automatización. Los fabricantes de equipo se
atribuyen las siguientes tecnologías principales:
Muestreo automático. Una de las mejoras
ha sido el desarrollo de unidades de muestreo
automático que están unidas al dispositivo de
disolución. “Las primeras unidades de muestreo
automático eran simples bombas peristálticas.
Éstas trabajaban generalmente, pero con
frecuencia no se podía confiar completamente
en ellas,” dice Hanson. Los modernos sistemas de
bombeo del muestreador automático incluyen
tubería de PTFE conectada al vaso de disolución.
Los analistas programan los tiempos de muestreo
y el volumen de muestra a colectar. Después de
unas cuantas horas, las muestras están listas
para ser llevadas a un espectrofotómetro o una
unidad de cromatografía. Un diseño actual es un
muestreador automático con tipo de bomba de
jeringa que permite la comunicación y el control
de la unidad del análisis de disolución.
Muestreo en línea. El muestreo en línea jala
las muestras e inmediatamente las coloca en un
espectrofotómetro de UV para dar resultados en
tiempo real. Esta característica asegura que la
muestra es jalada automáticamente del mismo
lugar exacto, porque la sonda permanece en ese
lugar designado. Esto permite el correcto análisis
de tendencia.
Fibra óptica. La mejora más reciente al equipo
de disolución ha sido la implementación de los
sistemas de fibra óptica. Las sondas de fibra óptica
se colocan dentro de los vasos, eliminando la
necesidad de jalar una muestra del todo. Aunque
uno pensaría que esta capacidad sería mejor que
jalar la muestra, “No ha sido aceptada tan rápido
como pensé que sería, pero estamos empezando
a ver más gente que empieza a aceptarla,” dice
Hanson.
Unidades sin baño. Los disolutores sin baño
han estado disponibles comercialmente desde
mediados de los 90’s y los nuevos diseños incluyen
características tales como flexibilidad en la
selección de los puntos del tiempo de muestreo
y bajadas escalonadas (ver Figura 2, Distek,
“Evolution 6100”). Los sistemas sin baño han
demostrado que usan tan poca energía como un
cuarto de la energía usada por una unidad típica de
baño de agua y el calentamiento del contenido del
vaso más rápido (8 min contra 20-40 min). Algunas
unidades sin baño de agua tienen sensores
incrustados en el eje de cada vaso, aunque no
está directamente en contacto con el líquido,
de manera que el procesador electrónico del
sistema de disolución sabe si cada vaso necesita
más o menos potencia para que las chaquetas
de calentamiento mantengan la temperatura
programada, explica Patrick Mahn, gerente de
servicios de validación y de soporte analítico en
Distek. Un factor limitante para las unidades sin
baño es que actualmente no trabajan con vasos de
pequeño volumen.
Bajadas escalonadas. Las bajadas
escalonadas bajan las canastillas una por una. Para
un punto de tiempo dado, explica Mahn, el sistema
indica cuándo y cuál vaso se saca conforme llega el
punto de tiempo programado para cada vaso.
ción aceptada por la industria es calibrar
el equipo cada seis meses, y durante muchos años, la práctica de la industria era
llevar a cabo una simple prueba mecánica y una prueba química. La prueba de
calibración mecánica evalúa parámetros
tales como el centrado, la temperatura y
la velocidad de rotación. La prueba de
calibración química (es decir, la ahora
llamada una prueba de verificación del
desempeño) utiliza tabletas de calibración USP (ahora estándares de verificación del desempaño.
Sin embargo, recientemente ha habido un impulso de la industria, de las
agencias regulatorias y de otros grupos
de colaboradores para eliminar la porción de calibración química de las pruebas. Algunos piensan que es suficiente
prescindir de la prueba de desempaño
y correr una rigurosa verificación mecánica del instrumento. Uno de los sugeridos es el estándar aceptado ASTM
E2503-07, “Práctica Estándar para la
Calificación del Aparato de Disolución
de Canastilla y Paletas”. La calibración
12
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
mecánica involucraría la evaluación de
varios puntos del sistema a través del
instrumento de disolución con las herramientas de medición apropiadas y documentando todos los parámetros de ajuste
(p.ej., el centrado del vaso, la rectitud
del eje de la paleta y apropiado posicionamiento en la profundidad).
Una razón en favor de requerir solamente la calibración mecánica es que es
una rutina que es más rápida que correr
las pruebas de desempeño. Las pruebas
de desempeño se corren con un grupo de
seis muestras (algunas veces más si el
método requiere de un control o blanco). La prueba toma al menos un par de
horas, dice Hanson, y puede ser costoso
dedicar una pieza del equipo y un analista durante un período largo de tiempo,
en lugar de tener al analista haciendo
algo más productivo. Algunas veces, si
hay una variación en los resultados de
la prueba, ésta toma un período incluso
más prolongado de tiempo para completarla.
La FDA no se opone a la idea. La
agencia ha publicado un proyecto de
guía relacionado con la calibración mecánica del Aparato 1 y 2, el cual dice
que una empresa puede usar un “método
apropiadamente riguroso” de calibración mecánica (6). Un ejemplo de un
método riguroso es la “Calificación Mecánica del Aparato de Disolución 1 y 2”
del CDER, procedimiento que es usado
por su División de Análisis Farmacéutico (DPA, St. Louis, MO) para preparar,
calibrar y mantener sus unidades de disolución. Los procedimientos de la DPA
sugieren la revisión de las dimensiones
del vaso, la paleta y la canastilla. Adicionalmente, la porción de calibración
de este documento incluye las mediciones de lo siguiente: el bamboleo del eje,
la verticalidad del eje de la paleta y la
canastilla, el bamboleo de la canastilla,
el centrado del vaso y la verticalidad, la
profundidad de la canastilla y la paleta
y la velocidad de rotación. De acuerdo
al proyecto de guía de la FDA, el uso de
tabletas de calibración USP puede llevar
a variabilidad en el sistema de medición
de la disolución. Específicamente, el documento establece que “La más reciente tableta de 10 mg [prednisona] de la
USP tiende a dar resultados de disolución más bajos con el método de paleta
y resultados más elevados con el método
de canastilla con el tiempo.” Además, se
han realizado otros estudios sobre la variabilidad de las tabletas estándar de referencia de prednisona USP (7). La variabilidad en las tabletas del calibrador
USP llevó a la agencia a desarrollar la
guía para la calibración mecánica.
Adicionalmente, de acuerdo a Buhse,
el proyecto de guía “cumpliría o excedería” los criterios para la calibración mecánica propuestos en el Capítulo General
?711 de la USP. “El capítulo general de
la prueba de disolución es parte del plan
de trabajo del ICH Q4B (Evaluación y
Recomendación de los Textos Farmacopeicos para Usar en las Regiones ICH),
dice Gray. La FDA también tiene una
fuerza de trabajo que revisa los efectos
de la vibración del equipo, cómo puede
introducir variabilidad y cómo puede ser
corregida. “Las demandas son por mejores métodos y la gente realmente está
prestando atención a esto,” dice Gray.
“De esta forma comprenderemos más
acerca de lo que está sucediendo con las
pruebas de disolución y cómo podemos
mejorarla y comprenderla.”
A pesar de todo el trabajo para la
definición de especificaciones mecánicas, la industria no parece estar lista
para eliminar la calibración química en
total. Un grupo de estudio de disolución
calibración química que se ha sugerido
es darle a las compañías la elección de
desarrollar y usar un estándar interno
para la verificación del desempeño. Actualmente la USP ha provisto las tabletas
de prednisona para la calibración química. Las tabletas vienen con un certificado que indica el rango de resultados que
debe obtenerse si se realiza una prueba
en cierta forma con estas tabletas. Una
tableta interna a ser usada en los estudios de verificación del desempeño que
reemplace a las tabletas de desempeño
de las que se dispone comercialmente,
tendría que demostrar que es tan sensible a problemas con el equipo (p.ej.,
Figura 1: Se ha propuesto la calibración mecánica rigurosa como reemplazo para
la necesidad de realizar estudios de verificación del desempeño.
pero un anexo final que describe cómo
puede usarse este capítulo de manera
intercambiable en las regiones ICH aún
está pendiente de la publicación de las
versiones finales del capítulo por la farmacopea”, dice Buhse.
Otros grupos también han dado su
opinión, incluyendo la Federación Internacional Farmacéutica (FIP), la cual
publicó un informe escrito titulado “Informe de la Posición del FIP sobre la
Calificación del Aparato de Disolución
de Paleta y Canastilla.” “La frase que
captó mi atención”, dice Buhse, “dice
‘cualquier requerimiento estricto sobre
el uso de una tableta específica para la
prueba verificación del desempeño no se
recomienda en este momento.’”
Pero las decisiones sobre las especificaciones físicas “correctas” para el
equipo están todavía en discusión. Gray
señala los vasos, por ejemplo. “Es bien
sabido, dentro de los últimos cinco años,
que los vasos pueden estar deformados.
Éstos pueden haber sido hechos inapropiadamente o de manera diferente, de
manera que un vaso diferente puede tener fuerzas hidrodinámicas que afectan
la disolución.” Uno de los esfuerzos en
los que ha estado involucrada la USP es
hacer las dimensiones del vaso más uniformes desarrollando especificaciones
de las dimensiones. “Este es un gran esfuerzo que afectaría a los proveedores de
equipo de disolución, de manera que no
se puede ir rápido con algo como esto,”
del PhRMA, desarrolló una calibración
mecánica mejorada y realizó un estudio
en colaboración, dice Gray. Este estudio
demostró que las tabletas para la prueba
de verificación del desempeño todavía
tenían algún valor porque hay algunos
aspectos acerca del equipo que no pueden ser asimilados con exactitud a través
de un método mecánico. De acuerdo a
Gray, muchos estudios han demostrado
que los estándares actuales para verificación del desempeño son muy sensibles a
los atributos del equipo que no pueden
adquirirse mecánicamente. “Eso no significa que algún día esto no será resuelto
mecánicamente, pero por el momento
todavía no nos encontramos ahí”.
Hanson concuerda, “En realidad, los
laboratorios están en su mayoría utilizando todavía las tabletas de verificación del desempeño porque no confían
en que la calibración mecánica resuelva
algunos problemas con su equipo. Y en
resumidas cuentas, la responsabilidad
está sobre sus espaldas.” La calibración
química captura algo de los ¿qué pasaría
sí...?, dice, tales como un error del analista, los espectrofotómetros preparados
incorrectamente, celdas de flujo sucias,
y así sucesivamente. “Sin embargo, conforme la calibración mecánica mejora,
mi sentir es que la industria se va a ir
alejando de las tabletas del calibrador
mecánico y se moverá hacia la rigurosa
calibración mecánica.”
Una opción alternativa al método de
vibración, centrado, asimetría del vaso).
El estándar interno también tendría un
método desarrollado para éste, lo cual
no es fácil de hacer. “Puede haber algunas compañías de las grandes farmacéuticas que lo hayan hecho, pero no lo veo
como una opción fácil para los laboratorios por contrato y las compañías más
pequeñas,” dice Gray. “Esto sería definitivamente un trabajo que surgiría con
un estándar interno y mi pregunta sería,
¿Porqué dedicar esos recursos cuando
tienes un estándar demostrado de verificación del desempeño ya disponible?”
Futuras tendencias
El equipo de disolución ha cambiado
significativamente desde la década de
1970 (ver el recuadro, “Evolución del
equipo de disolución”). Los vendedores de equipo continúan incorporando
sistemas automatizados en sus instruPharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
13
disolución
Conforme mejoran los métodos de calibración
mecánica, algunos expertos de la industria
piensan que los analistas tenderán a alejarse
de la necesidad de realizar calibración
química.
Figura 2: Una unidad sin baño incorpora
chaquetas de calentamiento para
cada vaso y un sistema de control que
comunica la temperatura de cada unidad.
mentos de disolución, especialmente
en la colecta y el muestreo, los cuales
son controlados mediante sistemas de
interconexión con el usuario en las unidades. Las configuraciones sofisticadas
del equipo están conectadas a una computadora con el programa de disolución
corriendo las pruebas. “Yo creo que
conforme pase el tiempo se va a ver más
esto. Puedes archivar todos tus métodos,
cruzar referencias y bajarlas a tus instrumentos,” dice Hanson. “Nunca serás
capaz de prescindir de los analistas, pero
definitivamente serás capaz de hacer
más fáciles sus vidas.”
Aquéllos que construyen equipo de
disolución también están trabajando en
extender el análisis de liberación del fármaco a otras formas farmacéuticas tales
como productos para permeación en la
piel, ungüentos, cremas, stents, parches
e implantes, incluyendo los que tienen
microchips (8). Pero... ¿esto califica
realmente como disolución? “Si tomas
la definición estricta de disolución de la
USP, puede ser que no,” dice Hanson.
“Pero si considerar la definición general
de disolución en la que analizas la tasa
de liberación de un vehículo de entrega
de una dosis farmacéutica, entonces eso
puede ser algo que vemos en el horizonte.”
Referencias
1.
2.
USP 28–NF 23, General Chapter ?711
“Dissolution,” 2412–2414.
C. Sinko, “Quality by Design and
Dissolution,” presented at the Advisory
Committee for the Pharmaceutical
Science, Oct. 25, 2005, available at
http://74.125.155.132/search?q=cache:
f_JEWzBgEaEJ:www.fda.gov/ohrms/
dockets/AC/05/slides/2005-4187S1_
05_Sinko.ppt+dissolution+qbd&cd=3&
3.
4.
5.
6.
7.
8.
hl=en&ct=clnk&gl=us, accessed Sep.
1, 2009.
E. Jantratid and J. Dressman,
“Biorelevant Dissolution Media
Simulating the Proximal Human
Gastrointestinal Tract: An Update,”
Dissol. Technol. 21–25 (Aug. 2009).
H. Jogia, T. Mehta, and M. Patel,
“Evaluation of Dissolution Media
Containing a Novel Synthetic Surfactant
by In Vivo Testing of BCS Class II
Drugs,” Dissol. Technol. 14-19 (Aug.
2009).
W. Qingxi, N. Fotakl, and Yun Mao,
“Biorelevant Dissolution: Methodology
and Application in Drug Development,”
Dissol. Technol. 27–30 (Aug. 2009).
FDA, Draft Guidance for Industry:
The Use of Mechanical Calibration
of Dissolution Apparatus 1 and 2,
Current Good Manufacturing Practice
(Rockville, MD), Oct. 2007.
W.W. Hauck et al. “Variability of USP
Lot P Prednisone Reference Standard
Tablets,” Pharm. Technol. 32 (7) 24–33
(2008).
FIP workshop, “In Vitro Release of
Special Dosage Forms,” Oct.20-21,
London, England, http://www.fip.org/
www/index.php?page=ps_sig_invitro,
accessed Oct. 2, 2009. PT
“Atención: Análisis
La USP edita nuevos estándares de calidad para la heparina”
continuación de la pág 9...
fármaco requerida para producir un nivel
específico de anticoagulación.
Aunque los controles de manufactura
de la USP entraron en vigor el 1o. de
octubre para la producción, la FDA le
pidió a los fabricantes que no embarcaran
este nuevo producto a los clientes hasta
octubre 8, 2009, o después. El retraso
pretendió darle a los proveedores de salud
y las instalaciones de salud tiempo para
aprender acerca de los cambios y para
hacer los ajustes a sus procedimientos de
farmacia y a las prácticas de dosificación,
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de acuerdo a John Jenkins, director de la
Oficina de Nuevos Fármacos en el Centro
para la Evaluación e Investigación de
Fármacos de la FDA, en una publicación
de la FDA.
“Aunque el etiquetado aprobado por la
FDA para la heparina no ha cambiado,
incluyendo las dosis recomendadas,
es esencial que los profesionales de la
salud estén conscientes de la diferencia
potencial en la potencia entre los viales
de heparina antiguos y nuevos cuando
administren el fármaco,” dijo Jenkins en
la publicación.
La USP y la FDA están iniciando
el trabajo en una tercera etapa de
modificaciones a los estándares
de heparina, la cual involucrará
investigación de laboratorio diseñada
para aportarle mayor sensibilidad y
precisión a las pruebas y estándares
usados para ayudar a garantizar la calidad
del fármaco, de acuerdo a la publicación
de la USP.
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15
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 23
Pharmaceutical Technology en Español
I ngredIentes FarmacéutIcos
Entrega de resultados en
nanotecnología para fármacos
Patricia Van Arnum
Los nuevos sistemas basados en la
nanotecnología ofrecen promesas en la
entrega de fármacos, particularmente para
las terapias anticáncer.
La entrega de fármacos domina el uso de
la nanotecnología en los farmacéuticos.
Las aplicaciones incluyen nanoplataformas orgánicas tales como polímeros, lípidos (p.ej., liposomas, nanoemulsiones
Patricia Van Arnum
es editora senior en el
Pharmaceutical Technology,
485 Route One South, Edif.
F, Primer Piso, Iselin, NJ
08830, tel. 732.346.3072,
[email protected]
16
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ENERO / FEBRERO 2010
y nanopartículas sólido-lípido), estructuras que se auto-ensamblan y dendrímeros, así como ciertas nanoplataformas inorgánicas que incluyen nanoestructuras metálicas (p.ej., oro y plata) y
basadas en sílica (1).
Establecimiento del marco de
trabajo
La Administración de Alimentos y Fármacos de EUA no ha establecido su propia definición formal de nanotecnología,
aunque la agencia participó en una definición de nanotecnología establecida
por la Iniciativa Nacional de Nanotecnología (NNI). La NNI es un programa
federal de investigación y desarrollo
(R&D) para coordinar los esfuerzos de
múltiples agencias en la ciencia a nanoescala, la ingeniería y la tecnología.
Participa la FDA y otras 22 agencias federales. El NNI involucra los siguientes
criterios para definir la nanotecnología:
•
Desarrollo de investigación y tecnología en niveles atómicos, moleculares o macromoleculares, en una
escala de longitud de aproximadamente 1 – 100 nm de rango.
•
Creación y uso de estructuras, dispositivos y sistemas que tienen propiedades novedosas y funcionan
debido a su tamaño pequeño y/o
intermedio
•
Capacidad para controlar o manipular a escala atómica (1).
Utilizando esta definición, la nanotecnología relevante para la FDA
puede incluir la R&D que satisfaría la
definición del INN y se relacione a un
producto regulado por la FDA (2). Los
requerimientos regulatorios específicos,
incluyendo la seguridad y los temas relacionados, están todavía bajo consideración. Para obtener participación en estos asuntos, la FDA sostuvo una reunión
pública en septiembre de 2008. A principios de este año, la FDA promovió una
sociedad pública-privada con la Alianza
para la NanoSalud y ocho instituciones
académicas con el propósito de expandir
el conocimiento de cómo se comportan
las nanopartículas y afectan a los sistemas biológicos. La alianza espera facilitar el desarrollo de pruebas y procesos
que pudieran mitigar los riesgos asociados con los productos nanoconstruidos.
Nanofármacos en acción
Aunque el marco regulatorio para la nanotecnología en aplicaciones farmacéuticas y su exacta definición están bajo
consideración, en el contexto de las plataformas de nanotecnología, puede usarse un término más amplio de nanofármacos. Estos nanomedicamentos son
fármacos que utilizan plataformas basa-
das en nanotecnología y metodologías
relacionadas. La evaluación tecnológica
de los nanofármacos puede verse cuando se evalúan los productos comerciales
y los candidatos clínicos y preclínicos.
“En el mercado actual de fármacos
nanotecnológicos, la estrategia está en
gran medida en la extensión de la vida
del producto, formulando los fármacos
existentes para mejorar sus vidas medias, mejorar su biodisponibilidad oral
o su eficacia,” dice Lee Jia, funcionario senior de proyecto del Programa de
Desarrollo Terapéutico para el Instituto
Nacional del Cáncer en los Institutos
Nacionales de Salud, quien habló en la
reunión anual de 2008 de la Asociación
Americana de Científicos Farmacéuticos. Los sistemas avanzados de nanotecnología tales como los dendrímeros
y los nanotubos de carbón todavía no
están representados en la lista de nanofármacos aprobados. A diferencia
de la mayoría de los nanofármacos clínicos y preclínicos, sólo el 25% de los
nanofármacos actualmente comercializados están dirigidos al tratamiento del
cáncer (3).
Existen aproximadamente 28 nanofármacos aprobados en el mercado. Estos
fármacos utilizan principalmente liposomas, polímeros y nanocristales como la
base de las formulaciones. Doce de estos fármacos utilizan un sistema liposomal de entrega del fármaco, 10 utilizan
un sistema con base polimérica (como
la pegilación) y 5 sistemas nanocristalinos. Otros sistemas incluyen plataformas unidas a albúmina (3).
Cuando se examinan los nanofármacos en el desarrollo clínico, se utilizan
sistemas más avanzados, y existe un
gran énfasis en las terapias anticáncer
(2). Aunque las plataformas basadas
en liposomas y polímeros están todavía
representadas, se utilizan sistemas más
complejos tales como los nanocristales,
las nanoemulsiones, los fármacos formulados con nanopartículas de oro y los
dendrímeros. Las nanopartículas de oro,
por ejemplo, utilizan las resquebrajadas
vasculaturas de los tumores para concentrar la entrega de compuestos farmacéuticamente activos al tumor. Los dendrímeros, que tienen un alto poder de
carga y las unidades de dirección específica, pueden entregar más compuestos
activos a órganos y tejidos específicos.
Nanopartículas como adyuvantes de vacunas
Los adyuvantes son importantes en el
desarrollo de vacunas, y los investigadores en
la Universidad de Oregon (OSU) reportaron
recientemente su trabajo en el desarrollo de una
nanopartícula con base en la lecitina, construida
a partir de emulsiones como un adyuvante de
las vacunas (1). El adyuvante ayudó a modelar
antígenos para producir una fuerte respuesta
inmune, y los investigadores esperan que el
sistema de nanopartículas basado en lecitina
sea capaz de funcionar como un acarreador
universal de vacunas en otras vacunas.
“En muchos casos, para tener avances
con el desarrollo de vacunas, necesitamos
nuevos adyuvantes,” dijo Zhengrong Cui,
profesor asistente de farmacia en OSU en un
comunicado de prensa de OSU. Cui es el autor
correspondiente de un estudio reciente de
investigación del grupo (1). “El material tiene
que ser seguro y la lecitina es un producto
alimenticio común que se utiliza extensamente
en farmacéuticos. La nueva forma de utilizar
nanopartículas de lecitina como adyuvante es
promisoria y podría volverse muy importante.”
Los investigadores encontraron que el
adyuvante de nanopartículas con base de
lecitina inducía una respuesta inmune seis
veces más fuerte que un adyuvante con base
de hidróxido de aluminio (alum), comúnmente
usado como adyuvante de vacunas. Los
investigadores también demostraron que las
nanopartículas basadas en lecitina eran capaces
de inducir una razonable respuesta de los
anticuerpos después de sólo una inyección en
comparación con dos inyecciones de la vacuna
que contiene el adyuvante basado en alum.
“Nuestros primeros estudios con animales
de laboratorio parecen sugerir que una vacuna
basada en el adyuvante de nanopartículas de
lecitina no sólo sería más efectivo, sino que sería
tolerado por el cuerpo más fácilmente que uno
que utiliza alum,” dijo Cui en el comunicado
de la OSU. “La lecitina es no tóxica, es uno de
los compuestos generalmente reconocidos
como seguros [GRAS] por la FDA, y en el sitio de
inyección, no vimos ninguno de los nódulos
Existen al menos 27 nanofármacos en
estudios clínicos y aproximadamente el
60% de éstos son para el tratamiento del
cáncer (3).
El enfoque de valor agregado de la
nanotecnología en el desarrollo de fármacos está además presionado en los
y endurecimiento del tejido que se ve algunas
veces con las vacunas que utilizan alum.”
En su estudio, los investigadores utilizaron
esferas de nanopartículas basadas en lecitina
de aproximadamente 200 nm. Los antígenos
proteicos modelo, albúmina sérica bovina
(BSA) o la proteína antigénica protectora
(PA) de Bacillus anthracis, fueron conjugados
covalentemente sobre las nanopartículas. Los
investigadores reportaron que los ratones
inmunizados con las nanopartículas conjugadas
con BSA desarrollaron fuertes respuestas de
anticuerpo anti-BSA en comparación con la
respuesta inducida por el BSA adyuvantado
con adyuvante de Freund incompleto y una
respuesta 6.5 veces más fuerte que la inducida
por el BSA adsorbido sobre hidróxido de
aluminio. Los ratones inmunizados con las
nanoparticulas conjugadas con el PE tuvieron
una respuesta rápida, fuerte y durable de
anticuerpos antiPA a una dosis letal de
una toxina del ántrax. Los investigadores
concluyeron que la buena respuesta resultó
de la capacidad de las nanopartículas de
lecitina de mover los antígenos a los nódulos
linfáticos que drenan localmente, para mejorar
la captación de los antígenos mediante células
que presentan antígenos (APCs), y para activar
las APCs (1). Si el nuevo adyuvante cumple los
perfiles de seguridad, podría tener importantes
aplicaciones en el desarrollo de vacunas.
“Estamos evaluando el alcance al cual
el adyuvante puede ayudar a estimular la
inmunidad celular, otro brazo de la respuesta
inmune, y los datos preliminares son
promisorios,” dice Cui. “La siguiente fase de
trabajo será probar el adyuvante con más
antígenos y establecer su perfil de seguridad.”
Fuente
1. B. Sloat et al., “Strong Antibody
Responses Induced by Protein Antigens
Conjugated onto the Surface of LecithinBased Nanoparticles,” J. Controlled
Release, manuscript in press, Sept. 1,
2009, DOI:10.1016/j.jconrel.2009.08.023
(2009).
candidatos de fármacos preclínicos.
Existen al menos 23 nanofármacos en
desarrollo preclínico, y 78% de éstos son
agentes anticáncer. Las nuevas formulaciones involucran el uso de dendrímeros
y nanopartículas metálicas, cerámicas y
basadas en virus (3).
Pharmaceutical Technology en Español
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17
ingredientes farmacéuticos
Un vistazo a las tecnologías
La pegilación, o la anexión de una mitad de polietilen glicol, es un ejemplo de
una estrategia comercializada de entrega
de fármacos que puede emplear nanoacarreadores (3). La pegilación es utilizada como un medio de modificar las
proteínas de origen natural para mejorar
la farmacodinámica de la proteína (4).
Diversos productos comerciales que utilizan sistemas con base pegilada, y que
se clasifican ampliamente como nanoacarreadores, son el interferón pegilado
y el factor estimulante de colonias de
granulocitos pegilados (3-6). El Pegasys
(peginterferón alfa-2a) de Roche (Basilea, Suiza) y Nektar Therapeutics (San
Carlos, CA) y el PegIntron (alfa interferón 2b pegilado) de Schering-Plough
(Kenilworth, NJ) y Enzon Pharmaceuticals (Bridgewater, NJ) son dos ejemplos
de interferones pegilados, y Neulasta
de Amgen (Thousand Oaks, CA) es un
ejemplo de un factor estimulante de colonias de granulocitos pegilados. Las
formulaciones con base pegilada abordan las limitaciones farmacológicas, tales como la toxicidad, la pobre solubilidad o una vida media limitada.
Diversos productos comerciales
utilizan nanocristalinos como plataforma de entrega de fármacos. Elan Drug
Technologies, una unidad de negocios
de Elan (Dublín, Irlanda), por ejemplo, utiliza si tecnología NanoCrystal
para mejorar la entrega de fármacos
escasamente solubles en agua transformándolos en partículas de dimensiones
nanométricas, típicamente menores de
2000 nm de diámetro. Estas partículas
son producidas moliendo la sustancia
farmacéutica con una técnica de molido
húmedo, de acuerdo a la información de
la compañía. Las partículas NanoCrystal del fármaco son estabilizadas contra
la aglomeración mediante la adsorción
superficial de estabilizadores selectos.
El resultado es una dispersión acuosa de
la sustancia farmacéutica que se com-
porta como una solución, una dispersión
coloidal de nanocristales, la cual puede
ser procesada en formas farmacéuticas
terminadas.
La tecnología NanoCrystal de Elan
se utiliza en cinco productos aprobados
en EUA. Estos productos incluyen el
Rapamune (sirolimus) de Wyeth (Madison, NJ), el Emend (aprepitant) de
Merck & Co. (Whitehouse Station, NJ),
el Tricor (fenofibrato) de Abbott Laboratories (Abbott Park, IL) y el Megace
ES (megestrol) de Par Pharmaceutical
(Woodcliff Lake, NJ). En agosto de
2009, se aprobó un quinto producto,
Invega Sustenna (Johnson & Johnson,
New Brunswick, NJ), una forma inyectable de larga duración de palmitato de
paliperidona. Elan dice que ésta es la
primera aprobación de una formulación
inyectable de larga duración que utiliza
su tecnología.
Las nanopartículas
dendriméricas,
metálicas, cerámicas y
basadas en virus
son importantes
avances en la entrega
de fármacos.
El paclitaxel unido a albúmina es
otro ejemplo de una plataforma de nanopartículas comercializadas para entrega de fármacos. El Abraxane para
suspensión inyectable (partículas de paclitaxel unidas a proteína para suspensión inyectable, unidas a albúmina) de
Abraxis BioScience (Los Ángeles) es un
fármaco anticáncer que utiliza la plataforma de tecnología “nab” (captura) de
la compañía. El fármaco es una partícula
de taxano de aproximadamente 130 nm
unida a albúmina. La albúmina es una
proteína que actúa como transportador
clave del cuerpo de nutrientes y otras
moléculas insolubles en agua y se acumula selectivamente en los tejidos de
tumores. En el caso del Abraxane, con
la albúmina envolviendo el fármaco activo, el fármaco puede ser administrado
a pacientes en dosis altas, liberando así
mayores concentraciones de paclitaxel al
sitio del tumor que el paclitaxel con base
de solvente. El Abraxane está aprobado
para el tratamiento del cáncer de mama
metastásico. Actualmente está en varias
etapas de investigación para expandir el
tratamiento a aplicaciones para cáncer
de mama metastásico, cáncer de pulmón
de células no pequeñas, melanoma, cáncer pancreático y cáncer gástrico.
Avances del trayecto
Los nanofármacos en desarrollo clínico
incluyen candidatos que utilizan plataformas liposomales y poliméricas tales
como la pegilación así como los polímeros de composición (3). Por ejemplo,
Supratek Pharma (Montreal) está desarrollando un fármaco anticáncer que
utiliza su nanocomposición de copolímeros en bloque Biotransport para una
formulación de bloque plurónico-copolímero de doxorubicina. El fármaco está
en desarrollo preclínico y clínico para
varios cánceres. Las composiciones
Biotransport consisten en un ingrediente
activo farmacéutico con combinaciones
específicas de polímeros para alcanzar
una respuesta biológica mejorada y entrega del fármaco dirigida. Los nanosistemas resultantes están en el rango de
tamaño de 10 – 100 nm, de acuerdo a
la compañía. Cell Therapeutics (Seattle)
está desarrollando Opoxio (antes Xyotax) (paclitaxel poliglumex, CT-2103),
un quimioterapéutico que vincula el paclitaxel a un polímero de poliglutamato
biodegradable.
Informes y Contrataciones:
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Tel: 52 (55) 5659-8880, 5536-2100, 5543-1486
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ENERO / FEBRERO 2010
Los dendrímeros y las partículas nanodoradas son
ejemplos de otros sistemas de entrega basados en nanotecnología. Starpharma (Melbourne, Australia), por
ejemplo, tiene varios productos y plataformas en desarrollo que utilizan tecnología de dendrímeros. La síntesis de dendrímeros involucra una molécula nuclear con
grupos ramificados a los cuales se agregan en capas otras
moléculas ramificadas; a cada nueva capa se le llama una
generación. La generación final puede incorporar grupos
activos adicionales que le dan la funcionalidad particular
al dendrímero. La unión del activo a la nanopartícula del
dendrímero se diseña para extender la vida media, reducir la toxicidad, mejorar la solubilización del fármaco y
la entrega dirigida, de acuerdo con la compañía.
Cytimmune Sciences (Rockville, MD) está desarrollando nanomedicinas basadas en oro coloidal. El candidato líder de fármaco de Cytimmune, el Aurimune (CYT6091), consiste en el factor alfa de necrosis de tumor
(TNF) humano recombinante unido a la superficie de nanopartículas de oro coloidal pegiladas. La compañía dice
que uniendo simultáneamente el TNF y el tiol pegilado a
la superficie de las nanopartículas de oro coloidal, la carga útil terapéutica puede viajar con seguridad a través de
la corriente sanguínea y evitar la detección inmune y es
entregada preferentemente al sitio de la enfermedad. En
27 nm, el Aurimune principalmente y preferencialmente
sale de la circulación a través de la vasculatura con fugas,
recientemente formada en los sitios del tumor, pasando
así selectivamente a través de las aberturas en las paredes de los vasos sanguíneos. Además del Aurimune, la
compañía está desarrollando otros sistemas de TNF unidos a oro coloidal pegilado de otros fármacos anticáncer,
incluyendo el paclitaxel, doxorubicina, interleukin-12 e
interleukin-2.
1.
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
19
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 7
Referencias
I ngredIentes FarmacéutIcos
Avances de la química quiral
en la síntesis de APIs
Patricia Van Arnum
GETTY IMAGES
catalizador asimétrico que se ensambla
espontáneamente, un desarrollo que coloca los cimientos para el posterior diseño de catalizadores supramoleculares
funcionales. Su trabajo involucró el uso
de catalizadores quirales orgánicos de
par iónico, ensamblados a través de una
red de enlaces de hidrógeno (1). Los investigadores señalaron que el desarrollo
global de catalizadores quirales supramoleculares, estructuralmente discretos, para las transformaciones orgánicas
asimétricas se ha cumplido con un éxito
limitado. Sin embargo, en su trabajo los
investigadores reportaron que un catión quiral de tetraaminofosfonio, dos
fenoles y un anión fenóxido parecieron
haberse auto-ensamblado en una arquitectura supramolecular catalíticamente
activa a través de enlaces de hidrógeno
intermoleculares. Los investigadores
desarrollaron el catalizador para la adición del conjugado altamente enantioselectivo de equivalentes del anión acilo a
sustitutos de ésteres α-, β no saturados
(1).
Los catalizadores supramoleculares
funcionalizados y una ruta enantioselectiva
para los aminoácidos no naturales son
algunos de los desarrollos recientes
El objetivo de alcanzar la enantioselectividad deseada de los ingredientes activos farmacéuticos (APIs) es un desafío
Patricia Van Arnum
es editora senior en el
Pharmaceutical Technology,
485 Route One South, Edif.
F, Primer Piso, Iselin, NJ
08830, tel. 732.346.3072,
[email protected]
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
continuo para los químicos de proceso.
La quimiocatálisis y la biocatálisis juegan un importante papel en la síntesis
asimétrica y ha habido varios desarrollos interesantes en estas áreas.
Catalizadores supramoleculares
Los investigadores en la Escuela de Graduados de Ingeniería en la Universidad
de Nagoya en Nagoya, Japón, reportaron recientemente que desarrollaron un
Síntesis asimétrica catalítica
para aminoácidos no naturales
Eric Jacobsen, profesor de química de
la Universidad de Harvard, y su grupo
de investigación detallaron un método
mejorado para hacer aminoácidos no naturales voluminosos, los cuales se utilizan como bloques de construcción para
APIs y en catálisis quiral (2). Los investigadores señalaron que aunque hay
eficientes métodos quimio-enzimáticos
para producir α-aminoácidos enantioenriquecidos, la obtención de aminoácidos
no naturales ha sido más difícil. Los investigadores explicaron que aunque la
hidrogenación de alquenos es útil para
la síntesis catalítica enantioselectiva
de muchos aminoácidos, no es posible
obtener α-aminoácidos con α-sustitutos
aril o alquil cuaternarios con esta técnica (2).
Los investigadores abordaron este
problema desarrollando una síntesis de
Strecker catalítica asimétrica escalable de α-aminoácidos no naturales. La
síntesis de Strecker es una metodología
para producir α-aminoácidos racémicos,
pero los métodos catalíticos asimétricos
han estado limitados a escalas pequeñas. La síntesis de Strecker involucra la
reacción de una imina o equivalente de
imina con cianuro de hidrógeno seguido
por hidrólisis con nitrilo. Sin embargo,
los métodos catalíticos existentes y el
uso de materiales de cianuro peligrosos,
en la reacción asimétrica de Strecker, limita su aplicación en reacciones a gran
escala (2).
Para resolver este problema, Jacobsen y su grupo desarrollaron un nuevo
método catalítico asimétrico para producir aminoácidos no naturales enantioméricamente ricos utilizando un catalizador
de amidotiourea quiral para controlar
el paso de hidrocianiación. Los investigadores reportan que esta estrategia
es compatible con las sales de cianuro
acuoso, las cuales son más seguras que
otras fuentes de cianuro, lo que permite
que el proceso se corra a escalas mayores (2).
Selección del ligando en la catálisis asimétrica con transición
metálica
Los investigadores en la Universidad
McGill en Montreal reportaron una metodología para la selección de ligandos
en la catálisis asimétrica con transición
metálica. La metodología en la formación del catalizador quiral involucró
el acoplamiento de un combinado de
ácidos de Brønsted, derivados específicamente de aminoácidos, con ligandos
ajustables a los catalizadores de cobre.
Los investigadores reportaron que el
sistema puede ser usado para generar
varios ambientes quirales cambiando el
aminoácido o el ligando y por lo tanto es una metodología adecuada para
la separación e identificación de posibles combinaciones para lograr una alta
enantioselectividad. Un ejemplo de esta
metodología se demuestra con la alquinilación catalizada con cobre de iminas
con un exceso enantiomérico de hasta
99% (3).
Enantioselectividad en la síntesis de productos naturales
Los productos naturales ofrecen una
fuente de moléculas bioactivas, pero el
desarrollo de una ruta de síntesis para
tales compuestos puede ser un reto.
Dennis G. Hall, profesor de química en
la Universidad de Alberta en Edmonton,
Alberta, Canadá, y su grupo de trabajo recientemente reportaron la síntesis
asimétrica catalítica de palmerolide A
utilizando química de organoborano (4).
El palmerolide A es un producto natural
marino que se está desarrollando como
un fármaco potencial para tratar el melanoma. Los investigadores reportaron
una síntesis enantioselectiva catalítica
de palmerolide A sin utilizar auxiliares
quirales estequiométricos o un combinado quiral (4).
En cambio, los investigadores produjeron la mitad derecha de la molécula utilizando una variante del rearreglo
Claisen-Irlanda utilizando alquenilboronato como un hidroxilo enmascarado.
Para producir la mitad izquierda de la
molécula, los investigadores utilizaron
una crotilboración enantioselectiva catalizada por diol-cloruro de estaño (IV).
Los investigadores dijeron que esta metodología puede ofrecer una manera fácil de diseñar análogos simplificados de
la palmerolida (4).
Separaciones quirales.
Aunque la síntesis asimétrica puede ser un método preferido para producir un solo
enantiómero, también se utilizan métodos para separaciones quirales de mezclas racémicas
para producir un enantiómero dado. Los investigadores del Instituto de Tecnología de
Massachusetts (MIT) en Cambridge, y la Universidad Brown en Providence, Rhode Island,
reportaron recientemente su trabajo en el que utilizan microfluidos como herramienta
potencial en las separaciones quirales.
Específicamente, los investigadores demostraron que un flujo parabólico plano en un canal
microfluidico causa bacterias no movibles, de forma de hélice que se alinean perpendiculares
al plano de cizallamiento. Ellos aseguran que los resultados de la deriva neta de la alineación
preferencial de las hélices perfiladas en una dirección que depende de la quiralidad de la hélice
y del signo de la tasa de cizallamiento (1).
“Este descubrimiento podría impactar nuestra comprensión de cómo las corrientes de agua
afectan a los microbios del océano, particularmente con respecto a su capacidad para buscar
alimento ya que los efectos quirales los hacen salirse del curso,” dijo Roman Stocker, el
profesor asistente de Doherty de la utilización del océano en el Departamento de Ingeniería
Civil y Ambiental del MIT, en una conferencia de prensa del MIT el 17 de abril de 2009. “Pero
también es importante para varias industrias que se apoyan en la capacidad para separar
moléculas de dos manos.”
Los investigadores diseñaron un ambiente microfluídico con canales que contienen agua y
bacterias para crear un flujo de cizallamiento de capas adyacentes de agua que se mueven a
diferentes velocidades. Utilizaron un mutante no móvil de la bacteria Leptospira biflexa y la
inyectaron en el centro del dispositivo del microfluido y mostraron que la bacteria derivaba
fuera del curso en una dirección dirigida por su quiralidad. Los investigadores desarrollaron
un modelo matemático para el proceso y están implementando la metodología para separar
objetos a escalas moleculares.
“Los métodos actualmente usados para separar moléculas quirales son mucho más caros y
mucho más lentos que la opción microfluídica,” dijeron los investigadores en la conferencia
de prensa del MIT. “Aunque todavía tenemos un camino por recorrer para separar moléculas
quirales reales, pensamos que nuestro trabajo es muy promisorio para la agricultura, los
alimentos y las industrias farmacéuticas.”
Fuente
1. R. Stocker et al., Phys. Rev. Lett 102 (15), 158103-158107 (2009).
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ENERO / FEBRERO 2010
21
ingredientes farmacéuticos
Jacobsen et al. reportaron recientemente una metodología general para
producir el marco de carbón policíclico
compartido por productos naturales de
terpeno (5, 6). Específicamente, Jacobsen reportó una reacción catalítica transanular asimétrica Diels-Alder (TADA)
para producir productos policíclicos en
elevado exceso enantiomérico. El sistema catalizador (derivados de compuestos ácidos de Lewis basados en oxazaborolidina) fue utilizado para alterar la
diastereoselectividad de las ciclizaciones con sustratos que contienen centros
quirales. El TADA catalítico enantioselectivo fue utilizado como el paso clave
en la síntesis del sesquiterpeno 11,12diacetoxidrimano. Esta ruta puede proporcionar una estrategia para el marco
de carbón policíclico compartido por
otros productos naturales del terpeno (5,
6).
Mohammad Movassaghi, profesor
asociado de química en el Instituto de
Tecnología de Massachusetts (MIT) en
Cambridge, reportó recientemente una
síntesis de 11 pasos para producir (+)11,11’-dideoxiverticilina A, un alcaloide natural con actividad anti-cáncer.
La (+)-11,11’-dideoxiverticilina A es un
producto natural densamente funcionalizado estereoquímicamente complejo
y epiditiodicetopiperazina dimérica y
la síntesis de la epiditiodicetopiperazina representó un reto (7). Los investigadores desarrollaron una metodología
para la síntesis enantioselectiva total del
compuesto a través de una ruta biosintética que utilizó reacciones estéreo y
quimio-selectivas de tetrahidroxilación
y tetratiolación en etapa avanzada y la
introducción del núcleo de epiditiodicetopiperazina (7).
Otras metodologías en síntesis
asimétrica
Los investigadores en la Universidad
de Princeton reportaron la síntesis de
β-aminocarbonil utilizando organocatálisis oxidativa. Las mitades del β-aminocarbonil son importantes para muchas
moléculas bioactivas tales como el paclitaxel, β-péptidos y antibióticos β-lactámicos (8).
Las rutas catalíticas enantioselectivas para los compuestos que contienen
β-aminocarbonil han involucrado diver22
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
La biocatálisis juega un
importante papel en la
síntesis asimétrica.
sas técnicas diferentes. Estas técnicas
incluyen acoplamientos de Mannich,
hidrogenación de enamina, adiciones
de conjugados y reacciones de Staudinger (8). Los investigadores desarrollaron otra estrategia basada en catálisis
orbital molecular ocupada simplemente
(SOMO), mediante la cual una especie
catiónica radical de electrones tres-π
experimenta la formación de enlaces
enantioselectivos con π-SOMO para
producir aductos de aldehído α-funcionalizado. Los investigadores aplicaron
los fundamentos de este metodología
utilizando silil nitronatos como SOMOfilos para proveer β-nitroaldehídos
enantioselectivos. Los investigadores
reportaron su estrategia para producir
la síntesis de β-aminocarbonil utilizando organocatálisis oxidativa. La metodología es importante ya que logra la
enantioselectividad hasta el sin o el anti
diastereómeros de β-aminoácidos o 1,3aminoalcoholes (8).
T.V. RajanBabu, profesor en el departamento de química de la Universidad del Estado de Ohio y su grupo de
trabajo descubrieron una nueva codimerización de etileno y varios vinilarenos
funcionalizados, 1,3-dienos y alquenos
forzados (es decir, hidrovinilación asimétrica). Esta química tiene aplicaciones en la síntesis enantioselectiva de
fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (FAINEs) tales como el ibuprofeno, naproxeno y fenoprofeno de los
estirenos correspondientes y etileno (9,
10). Específicamente, el grupo desarrolló protocolos altamente catalíticos que
permiten la co-dimerización de etileno
y diversos vinilarenos funcionalizados, 1,3-dienos y alquilenos forzados
bajo condiciones de reacción leves para
producir 3-arilbutenos. Dicha química
puede aplicarse a la síntesis de FAINEs
selectos (9, 10).
Su trabajo tiene además aplicación
en la síntesis de derivados de esteroides. Los 1,3-dienos cíclicos y acíclicos
pueden también experimentar heterodimerización eficiente con etileno, con
rendimientos hasta de 99% para varios
1-vinilcicloalquenos y 1,3-butadienos
1-sustituídos (9, 10). Los fosfolanos y
las fosforamiditas pueden usarse como
ligandos para una variación asimétrica
de esta reacción con rendimientos hasta
de 99% y un exceso enantiomérico de
95% para sustratos seleccionados. Un
centro quiral exocíclico puede usarse
para instalar otros estereocentros en
el anillo. Su trabajo también ha involucrado la síntesis de diversos nuevos
ligandos para mejorar la enantioselectividad y el uso de ligandos hemilábiles
y su sinergia con contraiones altamente
disociados para mejorar la selectividad
(9, 10).
La sola naturaleza de la síntesis asimétrica, que se presta por sí misma a
transformaciones más eficientes, puede
soportar el objetivo más amplio de aplicar la química ecológica en aplicaciones
farmacéuticas. Un artículo de revisión
reciente de la Mesa Redonda Farmacéutica del Instituto de Química Ecológica
de la Sociedad Química Americana reportó que en 2008 se publicaron más de
150 artículos relacionados con la hidrogenación asimétrica, estando la mayoría
de los artículos relacionados con la modificación de catalizadores y ligandos
(11, 12). Un desarrollo importante que
puede llevar a mejorar las condiciones
de reacción para la hidrogenación asimétrica fue el uso de un sistema de catalizador de fierro para hidrogenación
asimétrica a 50°C e hidrogenación de
transferencia asimétrica a temperatura
ambiente que ofrecía una actividad de
hidrogenación de transferencia similar a
la de los catalizadores basados en rutenio (11, 12).
Biocatálisis en acción
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 8
Un ejemplo de un sustitución exitosa de proceso utilizando
biocatálisis fue recientemente reportada para producir un
intermedio utilizado en la síntesis de aliskiren, un inhibidor de renina utilizado para tratar la hipertensión. Un paso
clave en la síntesis del aliskiren es una resolución enzimática catalizada por esterasa de hígado de cerdo (PLE). La
PLE es un biocatalizador versátil porque tiene un amplio
espectro de sustratos y una excelente enantio- y regio-selectividad. La PLE disponible comercialmente se deriva
de animales, lo que puede dar como resultado variabilidad.
Para abordar este problema, DSM (Heerleen, Holanda) y
su socio colaborador, la Universidad Tecnológica de Graz
en Austria, identificaron diferentes isoformas de la PLE.
Utilizando capacidades en el desarrollo y producción de
enzimas, se desarrolló un sistema de expresión microbiana altamente eficiente y patentado, y un proceso de fermentación para diferentes isoformas de la PLE que corren
a una escala de 25,000 L en DSM. Este sistema entrega
isoformas de la PLE derivadas de origen no animal (PharmaPLEs, DSM) a una gran escala para aplicaciones farmacéuticas (13).
En otro desarrollo, los investigadores de Merck & Co.
(Whitehouse Station, NJ) reportaron la síntesis asimétrica
a escala piloto de 4,4-dimetoxitetrahidro-2H-pirano-3-ol
con una cetona reductasa y cofactor in situ que se recicla
utilizando glucosa deshidrogenasa en alto rendimiento y
exceso enantiomérico (11, 12).
Referencias
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
23
Formulación
Formulación y Evaluación de Tabletas con
Matriz Flotante de Famotidina
J.A. Raval, M.M. Patel, Nai-Hong Li, y J.K. Patel
Los autores investigaron los efectos de la formulación
y los parámetros del proceso sobre sistemas de
matriz flotante-entrega controlada de fármacos
que consisten en copolímero de baja densidad de
poli(estireno divinil benceno), polímeros formadores
de matriz, fármaco y diluyentes. Las tabletas fueron
preparadas por compresión directa, utilizando
siete polímeros matriciales hidrofílicos. Las tabletas
fueron caracterizadas físicamente y se evaluaron sus
características de liberación in vitro durante 8 h en HCl
0.1N. Los autores estudiaron el efecto de la adición del
copolímero de baja densidad y el patrón de liberación
del fármaco. Mientras se variaba la concentración del
copolímero de baja densidad, se verificó el tiempo
de flotación retardada de la formulación. Los autores
demostraron que la formulación optimizada mostraba
la conducta de flotación de los sistemas de baja
densidad de entrega de fármacos y un control exacto y
prolongado de los patrones de liberación del fármaco.
J.A. Raval, PhD,* es profesor asistente en el departamento de farmacia
y tecnología farmacéutica en Shree S.K. Patel Colegio de Educación
Farmacéutica e Investigación, Universidad de Ganpat, Kherva-382711,
Gujarat, India, tel. y fax 91 2762 286082, [email protected]. M.M. Patel
es director en el Instituto Kalol de Farmacia (Kalol, Gujarat, India). Nai-Hong
Li es director investigador en Polygenetics (Los Gatos, CA). J.K. Patel es
director en el Colegio de Farmacia Nootan (Visnagar, Gujarat, India).
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
Sometido: Dic. 15, 2008. Aceptado: Feb. 19, 2009.
24
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
L
a famotidina es un antagonista del receptor H2
de la histamina. Se prescribe ampliamente en el
tratamiento de las úlceras gástricas, las úlceras
duodenales, el síndrome de Zollinger-Ellison, y
el reflujo gastroesofágico en dosis que van de
10 a 80 mg (1). La baja biodisponibilidad (40
– 45%) y la breve vida media biológica (2.5 – 4.0 h) de la
famotidina después de la administración oral favorece el desarrollo de una formulación de liberación sostenida. Los sistemas gastrorretentivos de entrega de fármacos pueden ser retenidos en el estómago, y de esta forma pueden ayudar a mejorar
la entrega oral sostenida de fármacos que tienen una ventana
de absorción en una región particular el tracto gastrointestinal.
Estos sistemas facilitan la liberación continua de un fármaco
antes de que alcance la ventana de absorción, asegurando así la
óptima biodisponibilidad (2).
El tratamiento oral de trastornos gástricos con un antagonista del receptor H2 como la famotidina o la ranitidina en
combinación con antiácidos promueve la entrega local de estos
fármacos al receptor de la pared de la célula parietal. La entrega local también incrementa la biodisponibilidad del sitio del
receptor en la pared del estómago e incrementa la eficacia de
los fármacos para reducir la secreción ácida. Por lo tanto, este
principio puede mejorar la entrega sistémica así como la local
de la famotidina, lo cual reduciría eficientemente la secreción
de ácidos gástricos (3).
Pueden utilizarse varias estrategias para prolongar el tiempo de retención gástrico, incluyendo los sistemas de entrega
flotante de fármacos (es decir, sistemas balanceados hidrodinámicamente), los sistemas de hinchado y expansión, los sistemas poliméricos bioadhesivos, los sistemas de forma modificada, los sistemas de alta densidad y otros dispositivos de
vaciado gástrico retardado (4 – 10).
Una forma farmacéutica que entrega famotidina en el estómago como el sistema flotante de entrega de fármacos es una
de las estrategias. Un sistema flotante de entrega de fármacos
puede diseñarse incorporando al menos un elemento estructural poroso que es menos denso que el jugo gástrico (11). También se ha hecho investigación en preparar un sistema flotante
de entrega de fármaco (de tipo efervescente) para la gastro-retención que utiliza famotidina (12). Un nuevo tipo de sistema
flotante multiparticulado de entrega de fármacos consiste de
un material acarreador altamente poroso (espuma en polvo),
fármaco y polímero como micropartículas de baja densidad
(13 – 14). El material tiene una baja densidad, grandes cavidades interconectadas por poros más pequeños (los cuales le dan
una estructura altamente permeable), buena compresibilidad y
buena fluidez. Este artículo describe el desarrollo de tabletas
de famotidina con matriz gastrorretentiva para incrementar la
eficacia terapéutica, reducir la frecuencia de administración y
mejorar el cumplimiento del paciente. El estudio incluye el uso
de polímeros de baja densidad por su alta porosidad y eficiencia flotante.
Materiales
Se utilizaron los siguientes materiales: famotidina (lote
1160573, Torrent Pharmaceuticals, Chhatral, Kalol, India); copolímero de poli(estireno-divinil benceno) [PSDVB] en polvo
de baja densidad (lote 061117, Polygenetics, Los Gatos, CA);
xanthan 150 (lote 8E0087K) y Klucel HXF (lote 4653, Cadila
Pharma, Dholka, India); chitosan (lote 6843, Central Institute
of Fisheries Technology, Cochin, Kochi, India); psylium (lote
818, Atlas Industries, Shiddhpur, Gujarat, India); hidroxipropil metil celulosa K15M (lote 1240150) y hidroxipropil metil
celulosa K100M (lote 1240225) (Torrent Pharmaceuticals); y
alginato de sodio, ácido clorhídrico, fosfato dicálcico, talco y
estearato de magnesio (SD Fine Chemicals, Mumbai, India).
Todos los ingredientes fueron grado analítico.
Métodos
Preparación de las tabletas. Se prepararon diferentes formulaciones de tabletas de 100 tabletas cada una utilizando compresión directa. Todos los polvos se pasaron a través de un tamiz
malla 80. La cantidad de fármaco, el polímero de la matriz
(natural y sintético), y el polvo de baja densidad se mezclaron
perfectamente. El talco y el estearato de magnesio se agregaron como deslizante y lubricante, respectivamente. El mezclado se llevó a cabo utilizando un mezclador en V a escala de
laboratorio con capacidad para 100 g (modelo AP-01, Orchid
Scientifics, Nashik, Maharashtra, India) durante 30 min. La
mezcla se comprimió en una tabletadora multipunzones (tableteadora de laboratorio, Cadmach Csi 670, India) en tiempos
de permanencia de 20 s bajo una presión de 25 kg/cm2. Cada
tableta contenía 40 mg de famotidina y otros ingredientes farPharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
25
InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón
Resultados y discusión
Conducta de flotación. La incorporación del polvo altamente poroso en la matriz de las tabletas
dio como resultado densidades que son menores
que la densidad del medio de liberación (en comparación con 1.00 g/cm para el medio de liberación). Aproximadamente 12% (p/p de polvo de
copolímero de baja densidad (basado en la masa
de la tableta) fue suficiente para alcanzar la conducta de flotación apropiada in vitro durante al
menos 8 h. En contraste con los sistemas de flotación más convencionales (incluyendo los sistemas generadores de gas), estas tabletas flotaron
inmediatamente con el contacto con el medio de
liberación y por lo tanto no mostraron tiempos de
demora en la flotación (tiempo 0). Se lograron
tiempos de flotación prolongados como resultado del aire atrapado dentro de las partículas de
polvo de baja densidad, el cual sólo se retira
Figura 1: Efecto de diversos polímeros formadores de matriz sobre la liberación del
lentamente del sistema en contacto con el medio
fármaco utilizando el método de paletas de la USP.
de liberación. Como era de esperar, las tabletas
sin polvo de copolímero de poli(estireno-divinil
benceno) (p.ej., consistente en 40 mg de polímero y 40 mg de
macéuticos (ver la Tabla I). Las tabletas eran redondas y planas famotidina) se hundieron al fondo del recipiente, mostrando un
con diámetro promedio de 8.0 0.1 mm, una dureza de 4 – 6 comportamiento de no flotación. La adición de 15% p/p (con
kg/cm2, y un espesor de 4.0 0.2 mm. Se evaluó la variación base en la masa de la tableta) de polvo de baja densidad redujo
de peso, el contenido de fármaco y el tiempo de demora de los tiempos de demora a 0 s.
Liberación del fármaco in vitro. Para evaluar los polímeros de
flotación (ver Tabla II).
Conducta de flotación. La flotación in vitro se determinó matriz hidrofílica usados para preparar las tabletas con matriz
con el tiempo de demora de flotación (es decir, el período de flotante, se seleccionaron siete polímeros (alginato de sodio,
tiempo entre colocar la tableta en el medio y la flotación de la psyllium, HPMC K15 M, y HPMC K100 M) y se prepararon
tableta) (15). Las tabletas se colocaron en un vaso de precipi- y evaluaron formas farmacéuticas para perfiles individuales de
tados de 100 mL conteniendo HCl 0.1N. El tiempo requerido liberación del fármaco. Aproximadamente se agregó 12.6% de
para que las tabletas subieran a la superficie y flotaran se defi- polvo de baja densidad a estas formulaciones inicialmente. Los
resultados mostraron que el tipo de polímero influyó el patrón
nió como el tiempo de demora de flotación.
Estudios de disolución in vitro. La velocidad de liberación de liberación del fármaco (ver Figura 1).
Se observó una velocidad y un alcance de liberación del
de famotidina de las tabletas flotantes (n = 3) fue determinada utilizando el aparato II (método de paletas) de la prueba fármaco significativamente menor en los lotes B2, B3 y B6 en
de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) comparación con los lotes B1 y B7. Las formulaciones hechas
XXIV. La prueba de disolución se llevó a cabo utilizando 900 con chitosan (lote B4) y psyllium (lote B5) se erosionaron al
mL de HCl 0.1N a 37 0.5°C y 50 rpm. Se extrajo una mues- final de las 6 h, liberando 98.96% y 99.98% del fármaco, restra de 10 mL del aparato de disolución cada hora durante 8 h, y pectivamente. Estos polímeros fueron por lo tanto inadecuados
las muestras se reemplazaron con medio de disolución fresco. para las tabletas deseadas con matriz flotante de famotidina. La
Las muestras se filtraron a través de un filtro de membrana integridad de las tabletas hechas con chitosan fue mucho mede 45 µm y se diluyeron a una concentración adecuada con jor que la de las tabletas preparadas con psyllium. Los efectos
HCl 0.1N. Se midió la absorbancia de estas soluciones utili- iniciales de estallamiento para las formulaciones B2, B3 y B6
zando un espectrofotómetro de UV-vis de doble haz Shimadzu fueron mucho menores que el valor teórico requerido, mientras
que los de las formulaciones B1 y B7 (conteniendo alginato de
(Kyoto, Japón). Se calculó el porcentaje acumulativo de la lisodio y HPMC K15 M) estuvieron cercanos al valor teórico del
beración del fármaco utilizando una ecuación obtenida de una
perfil (el cual se calculó utilizando las ecuaciones de la dosis
curva estándar.
de liberación inmediata y de dosis de mantenimiento). El tiemComparación de los perfiles de disolución. Se utilizó el facpo de demora de flotación para la mayoría de los lotes estuvo
tor de similitud (f2) dado por las guías de escalamiento y camdentro de los 5 s. Por lo tanto, el copolímero en polvo de baja
bios post-aprobatorios (SUPAC) para formas farmacéuticas de
densidad de poli(estireno divinil benceno) (PSDVB) demostró
liberación modificada como base para comparar los perfiles de
su papel en la flotación de las formulaciones.
disolución. Los perfiles de disolución se consideran similares
Efecto sobre la liberación del fármaco de polímeros en matricuando f2 está entre 50 y 100 (16).
ces mezcladas (alginato de sodio y HPMC K15M con chitosan).
26
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
Se tomaron diversas proporciones de alginato de sodio y chitosan (2:1, 1:1, y 2:3) y se
obtuvieron los perfiles de disolución. Se tuvo
cuidado para evitar la pérdida de integridad
de las tabletas. El incremento en los perfiles
del fármaco de los tres lotes mostró la significancia de la incorporación de chitosan. Este
incremento fue directamente proporcional
a la liberación del fármaco de las matrices
hidrofílicas. Aunque el efecto inicial de estallamiento para los lotes SC1, SC2 y SC3
fue de 19.98%, 20.61% y 22.58%, respectivamente (los cuales fueron cercanos al valor
teórico requerido), la liberación del fármaco
in vitro se desaceleró al final de las 8 h, esto
es, 78.91%, 87.88% y 89.82%. El factor de
similitud f2 para el lote SC3 fue el único por
arriba de 50 (es decir, 51.17).
Se intentaron otras proporciones de
HPMC K15M y chitosan (4:1, 8:3, 2:1). Las
proporciones se seleccionaron para reducir Figura 2: Efecto sobre la liberación del fármaco de los polímeros para matriz mixtos
la posibilidad de una pérdida de integridad (alginato de sodio y HPMC K15M con chitosan).
de la tableta. El perfil de liberación fue proporcional al contenido de los polímeros mezclados en la matriz. El efecto inicial de estallamiento para los lotes HC1, HC2 y HC3
fue 21.65, 22.02 y 24.59%, respectivamente
(ver Figura 2). Después de 8 h, estos valores
fueron 89.84, 91.58 y 94.55%, respectivamente. Los resultados obtenidos mostraron
todos los factores de similitud por arriba de
50 (es decir, 55.25, 60.42 y 76.50 para los
lotes HC1, HC2 y HC3, respectivamente).
Con base en los perfiles de liberación,
los resultados de las tabletas que contienen
HPMC K15M y chitosan fueron mejores que
los de las tabletas hechas con alginato de sodio y chitosan. Uno podría concluir que la
formación de una matriz de tipo elástico con
el alginato de sodio en el medio ácido fue el
obstáculo en la liberación completa o suficiente del fármaco a las 8 h.
Efecto del copolímero de baja densidad
PSDVB sobre el perfil de liberación de las tabletas de matriz flotante que contienen HPMC Figura 3: Efecto del polímero poli(estireno divinil benceno) sobre la liberación del fármaco
K5M y chitosan. Para estudiar el efecto de la de tabletas mixtas de HPMC K15M y chitosan.
liberación del fármaco y la flotación de un
copolímero de baja densidad (PSDVB) sobre la flotación in drástico en los tiempos de demora de flotación ocurrió con la
vitro y el perfil de disolución del fármaco de diversos agentes inclusión de los diversos porcentajes del copolímero de baja
formadores de matriz, se prepararon lotes de la formulación densidad PSDVB.
La liberación del fármaco en la primera hora para HC3,
HC3 – HC6 conteniendo 40 mg cada uno de HPMC K15 M y
15 mg de chitosan como agente de matrices con 0, 20, 30 y 40 HC4, HC5 y HC6 estuvo entre 21 y 25%. La liberación del fármg del copolímero PSDVB (es decir, 0, 8.2, 11.6 y 15.21%). maco después de 8 h fue >90%. El factor de similitud, f2, para
Los resultados obtenidos del estudio de disolución in vitro de los lotes HC3 – HC6 fue 76.50, 56.52, 81.66 y 56.46, respeclas formulaciones de matriz flotante de polímeros mezclados tivamente. Durante la prueba de flotación in vitro, se observó
con el copolímero PSDVB, revelaron que no hubo una dife- un cambio significativo en el tiempo de demora de flotación
rencia mayor observada en el perfil de disolución del fármaco de la formulación con una cantidad aumentada de PSDVB. La
con la variación en el porcentaje (ver Figura 3). El cambio flotación deseada de las tabletas no fue alcanzada en las conPharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
27
InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón
Índice de hinchamiento (Wt – W0) W0
Figura 4: Comparación del perfil de disolución antes y después de los
estudios de estabilidad del lote HC3.
centraciones más bajas del copolímero PSDVB (es decir, hasta
8%). El tiempo de demora de flotación para el lote HC5, el
cual contenía aproximadamente el 15% de concentración del
copolímero de baja densidad fue de 0 s.
Selección del mejor lote. Los resultados comparativos de diversos lotes de la formulación fueron comparados con el perfil
de disolución utilizando la prueba del factor de similitud f2 y
el tiempo de demora de flotación de cada lote. Los resultados
de las pruebas de similitud describieron que entre todos los
lotes, el lote HC3, que contenía 40 mg de HPMC K15M, 20 mg
de chitosan y 30 mg de copolímero PSDVB, mostró un valor
f2 >>50, indicando un buen ajuste con el perfil de disolución
teórico. Otros criterios para la selección del mejor lote fueron
que la formulación debía liberar el fármaco de manera pronosticable y controlada y tener un tiempo de demora de flotación
menor de 15 s. Además de evaluar la similitud completa, se
consideraron dos puntos de verificación (t30 y t80) en los perfiles de disolución de todos los lotes. Los resultados en la Tabla
II indican que el t30 de 1.9 h y t80 de 6.3 h del lote HC3 muestran que la liberación del fármaco se da de manera sostenida
para esa formulación.
Índice de hinchamiento. El índice de hinchamiento de las
tabletas fue determinado en HCl 0.1N (pH 1.2) a temperatura
ambiente. El peso hinchado de las tabletas se determinó en intervalos de tiempo pre-definidos. El índice de hinchamiento se
calculó utilizando la siguiente ecuación:
en donde W0 es el peso inicial de la tableta y Wt es el peso
de la tableta en el tiempo t.
Las tabletas compuestas de matrices poliméricas construyen una capa de gel alrededor del núcleo de la tableta
cuando entran en contacto con el agua. Esta capa de gel
gobierna la liberación del fármaco. La cinética del hinchamiento es importante ya que la barrera de gel está formada
por la penetración de agua. El hinchamiento es también un
factor viral para asegurar la flotación. Para obtener la flotación, debe restaurarse el balance entre el hinchamiento y
la aceptación de agua (17, 18). El índice de hinchamiento
del mejor lote después de 8 h fue de 1.686, lo cual puede
atribuirse a las propiedades de alta viscosidad y de alta retención de agua del HPMC K15 M.
Estudio de estabilidad acelerada del lote optimizado.
Las tabletas gastrorretentivas de famotidina, formuladas en
el presente estudio, fueron sometidas a estudios de estabilidad acelerada en bolsas de aluminio-aluminio, también
conocidas como blister de aluminio (utilizando una enblistadora Alu-Alu, Pam Pac Machines, Mumbai, India).
Como la forma farmacéutica está formulada para la entrega del
fármaco en el sitio específico en el estómago, no debe ocurrir
ningún cambio en su tiempo de demora de flotación y en el perfil
de disolución del fármaco. El vaciado de la dosis y las fallas de
flotación son efectos probables anticipados durante el estudio de
estabilidad de dichas formas farmacéuticas. Las tabletas del lote
HC3 fueron empacadas en un sobre de aluminio y se montaron
en estudios de estabilidad acelerada a 40°C y 75% de humedad
relativa durante 3 meses en un recipiente para humedad. Se llevó
a cabo el tiempo de demora de flotación y el perfil de disolución
del fármaco de las muestras expuestas. Los resultados de los
estudios de estabilidad acelerada se muestran en la Figura 4.
El factor de similitud f2 se calculó para la comparación del
perfil de disolución antes y después de los estudios de estabilidad. El valor de f2 fue 50 (aproximadamente 76.42), lo cual
indica una buena similitud entre ambos perfiles de disolución.
De manera similar, no se observó ninguna diferencia significativa en el tiempo de demora de flotación después de los estudios
de estabilidad. Por lo tanto, los resultados de estos estudios de
estabilidad revelaron que la formulación desarrollada tuvo buena estabilidad.
Conclusión
Las matrices mixtas de HPMC K15M y chitosan pueden ser utilizadas para modificar las velocidades de liberación en las tabletas con matriz hidrofílica preparadas por compresión directa. La
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28
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
incorporación del copolímero altamente poroso de baja densidad (aproximadamente
12%) en la matriz de las tabletas proporciona densidades que fueron menores a las del
medio de liberación. Estas tabletas flotaron casi inmediatamente con el contacto con
el medio de liberación, sin mostrar tiempos de demora (a diferencia de los sistemas de
flotación convencionales) en la conducta de flotación debido a que la baja densidad se
da desde el principio (t = 3 s). Se alcanzan tiempos de flotación prolongados debido
al aire atrapado dentro de las partículas del copolímero de baja densidad, el cual sólo
se elimina del sistema lentamente en contacto con el medio de liberación. Como era
de esperar, las tabletas sin copolímero de baja densidad (p.ej., consistentes en 40
mg de polímero y 40 mg de famotidina) se hunden en el fondo del vaso sin mostrar
un comportamiento de flotación. La liberación más rápida del fármaco de la matriz
hidrofílica fue probablemente resultado de una disolución más rápida del fármaco
altamente soluble en agua del núcleo y su difusión fuera de la matriz formando los
poros para el ingreso de las moléculas de solvente. Por lo tanto, se pueden formular
formas farmacéuticas que pueden mostrar excelentes tiempos de demora de flotación
utilizando copolímero de baja densidad y alcanzar el perfil de liberación deseado.
Junio 22-25
CIUDAD DE MÉXICO
Reconocimientos
Referencias
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Un evento de
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Con el apoyo de:
ENERO / FEBRERO 2010
29
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No.24
Se agradece el apoyo de James R. Benson (Director, CEO, presidente), de Nai-Hong
Li (director de investigación y de Finny Bhathena (representante en India) de Polygenetics por su amable apoyo del trabajo de investigación.
Formulación
Granulación en seco activada
con humedad
Parte I: Guía para la selección de excipientes y
equipo y para el desarrollo de la formulación
E
Ismat Ullah, Jennifer Wang, Shih-Ying Chang, Gary J. Wiley, Nemichand B. Jain y San Kiang
La granulación húmeda, la granulación seca
y el mezclado directo son los procesos de
granulación más populares en la industria
farmacéutica, aunque cada uno de ellos tiene
distintos inconvenientes. Hace más de 20
años, se describió un proceso de granulación
seca activado con humedad (MADG), pero
no ha encontrado una aceptación extendida.
Los autores explican este proceso en detalle,
proveen la guía para la selección de excipientes y
equipo y dan instrucciones para el desarrollo de
formulaciones basadas en el MADG.
Ismat Illah es presidente de Simple Pharma Solutions (Cranbury, NJ).
Jennifer Wang* es investigadora senior, Shih-Ying Chang es directora
científica, Gary J. Wiley es científico de investigación retirado, Nemichand
B. Jain es director de investigación biofarmacéutica y desarrollo y San
Kiang es colega de investigación en Bristol-Myers Squibb, 1 Squibb Dr., New
Brunswick, NJ 08903, tel. 732.227.5684, [email protected].
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
Sometido: Enero 15, 2009. Aceptado: Febrero 23, 2009.
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
n la industria farmacéutica, los tres procesos de
granulación más comunes para las formas farmacéuticas sólidas son la granulación húmeda,
la granulación seca (es decir, la compactación
con rodillos), y el mezclado directo. A pesar de
su popularidad, cada uno de los procesos origina inquietudes conforme se practican.
El uso obligatorio de un líquido de granulación durante la
granulación húmeda genera grandes gránulos durante las etapas del amasado húmedo y de mezclado. La cantidad típica de
agua usada en la formulación es de 20 – 50% del peso de la
mezcla de polvos seca. Después de la granulación, la mayoría
del agua agregada generalmente se elimina con secado, seguida por un paso de dimensionamiento de los gránulos. En cierta
forma, el proceso de secado cancela el paso de adición de agua
y el paso del dimensionamiento encoge los gránulos grandes
formados durante el proceso. Un problema exasperante, aunque afortunadamente infrecuente, con el proceso de granulación húmeda es que produce una distribución de tamaño de
partículas bimodal del granulado final que puede resultar en un
flujo y compactación del granulado poco satisfactorios.
En el proceso de granulación seca, la mezcla de polvos se
compacta con rodillos en forma de listones que se muelen en
gránulos. A diferencia del proceso de granulación húmeda, el
proceso de compactación con rodillos comúnmente obtiene
una granulación final con una distribución bimodal del tamaño
de partícula. Los procesos de compactación con rodillos tienen
el problema agregado de dar material con baja compactación
durante la formación del listón, resultando así en tabletas suaves y friables.
El proceso de mezclado directo, seguido por la compresión
de tabletas u otra acción posterior, depende con frecuencia de
la consistencia de lote a lote y de proveedor a proveedor de
los fármacos y los excipientes. El potencial para segregación y
para un flujo inadecuado del material son riesgos con frecuencia asociados con este proceso.
En lo que es discutible del papel fundamental del proceso
de granulación seca activada con humedad (MADG), los autores propusieron un proceso simple, económico y novedoso de
granulación que utiliza una pequeña cantidad (1-4%) de agua
para causar la aglomeración sin requerir posteriormente un
paso de secado (1). En la literatura aparecen pocos estudios de
este proceso (2 – 3).
potencial para la segregación del fármaco en
la formulación. El intento del proceso MADG
es no hacer grandes partículas, sino más bien
aglomerar los finos y aglutinar el fármaco con
los excipientes para crear gránulos que fluyan
fácilmente, compactables y sin agregación.
La esencia del proceso MADG es agregar
suficiente agua para lograr la aglomeración
sin agregar un exceso de agua que requeriría
un paso de secado. Es igualmente importante
que sólo se logre un agrandamiento suficiente
del tamaño de partícula para asegurar un flujo
y compactación satisfactorios de la granulación sin segregación. El proceso MADG tiene las ventajas de no requerir por lo general
una reducción adicional del tamaño y evitar
la regeneración de los finos como resultado
del molido. Y, a diferencia de los procesos de
granulación húmeda y seca convencionales, el
MADG no exagera y después cancela lo que
había sido exagerado.
El proceso MADG incluye dos etapas principales, la etapa de aglomeración y la etapa de
distribución y absorción de humedad. La Figura 1 muestra un diagrama de flujo del proceso
MADG.
Etapa de aglomeración. En esta etapa, todo
o parte del fármaco se mezcla con los materiales de relleno y un aglutinante para obtener
una mezcla uniforme. Durante el mezclado, se
rocía una pequeña cantidad de agua (1 – 4%)
Figura 1: Diagrama de flujo del proceso de granulación seca activado con humedad.
sobre la mezcla de polvos, humectando así el
aglutinante y haciéndolo pegajoso. El aglutinante
funciona
conforme
el fármaco y los excipientes se mueDada su simplicidad y potencial ahorro en costos, los auven
con
el
movimiento
circular
causado por los propulsores o
tores esperaban que el proceso MADG hubiera sido ampliaaspas
del
mezclador.
Los
aglomerados
resultantes son pequemente adoptado en la industria farmacéutica para esta época.
ños
y
esféricos
debido
a
que
la
cantidad
de agua usada en el
Sin embargo, el proceso MADG no se ha popularizado, quizás
proceso
MADG
es
mucho
menor
que
la
que
se usa en la granudebido a su inusual simplicidad aunada con la incertidumbre
lación
húmeda
convencional.
Los
aglomerados
por lo tanto no
acerca de las especificaciones del equipo y a la ambigüedad
pueden
crecer
en
grumos
grandes
y
húmedos.
El tamaño de
acerca del proceso de manufactura.
partícula
de
los
aglomerados
está
generalmente
en
el rango de
Este artículo explicará el proceso MADG y proporcionará
150
–
500
µ
m.
la guía para la selección de los excipientes y del equipo necesaEs posible, con base en la técnica de carga del fármaco,
rio para su implementación exitosa. Los autores también darán
agregar
sólo parte del mismo a la formulación durante la etapa
instrucciones para el desarrollo de formulaciones basadas en
de
aglomeración.
El fármaco restante puede agregarse después
el MADG.
de que se han formado los aglomerados húmedos. Las partículas de fármaco agregadas se adhieren a los aglomerados húmeEl proceso MADG
dos y se incorporan a ellos.
Como lo dice su nombre, el MADG es un proceso en el cual
Etapa de distribución y absorción de humedad. En esta etala humedad se utiliza para activar la formación de gránulos (es pa, se agregan los absorbentes de humedad tales como la celudecir, la aglomeración) sin la necesidad de aplicar calor para losa microcristalina y el dióxido de silicio conforme continúa
secar los gránulos. La formación de los aglomerados húmedos el mezclado. Cuando estos agentes entran en contacto con los
es seguida por la adición gradual y el mezclado de ingredientes aglomerados húmedos, recogen humedad de los aglomerados
farmacéuticos comunes que absorben y distribuyen la hume- y la redistribuyen dentro de la mezcla. La mezcla completa se
dad, resultando así en un granulado uniforme, que fluye con hace así relativamente seca. Aunque se elimina algo de humefacilidad y compactable. Este proceso permite que el fármaco dad de los aglomerados húmedos, algunos de éstos permanese una con los excipientes después de la fase de aglomeración, cen casi intactos, y algunos, generalmente las partículas más
resultando así en pequeños gránulos casi esféricos con bajo grandes, pueden romperse. Este proceso da como resultado
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una granulación con una distribución uniforme del tamaño
de partícula. El proceso continúa con la adición de un desintegrante a la mezcla, seguida por el mezclado durante unos
cuantos minutos. Después, durante el mezclado, se agrega el
lubricante y se mezcla el suficiente tiempo para alcanzar la
lubricidad adecuada. Este paso completa el proceso de granulación MADG.
Excluyendo la carga de material, el tiempo real de proceso
para el MADG es de sólo 10 – 20 min. Incluso para un lote a
escala comercial, el tiempo de proceso es esencialmente el mismo de lo que sería para un lote de escala de laboratorio o piloto.
Empezando por el premezclado del fármaco y los excipientes, la
granulación final podría estar lista para el tableteo, el encapsulado o el llenado de polvo en cerca de una hora.
Excipientes para el proceso MADG
Materiales de relleno para el proceso MADG durante el aglomerado. Es crítico seleccionar los excipientes adecuados para un
proceso MADG de éxito. A diferencia del proceso convencional de granulación húmeda, el cual emplea con frecuencia celulosa microcristalina o almidón como materiales de relleno,
el proceso MADG utiliza materiales de relleno no absorbentes,
fáciles de humectar, tales como lactosa monohidratada y manitol. La razón principal de esta selección es que la celulosa
microcristalina y los excipientes basados en almidón absorben
y retienen una cantidad considerable de humedad durante la
aglomeración. Debido a esta característica, debe utilizarse más
de la cantidad deseada de agua durante el proceso para formar
aglomerados húmedos apropiados. Para asegurar la aglomeración apropiada, las partículas del material de relleno no deben
ser demasiado gruesas o demasiado finas. En general, las partículas gruesas no se aglomeran fácilmente y las partículas finas
requieren más humedad para la aglomeración.
En casos raros, el propio fármaco podría ser soluble y volverse pegajoso con la humectación. Dichos fármacos se clasifican como auto-granulantes. Para estos tipos de fármacos, es
benéfico incluir absorbentes de humedad durante la etapa de
aglomeración si se desea una formulación con alta carga del
fármaco en el MADG. La celulosa microcristalina o los productos de almidón pueden ayudar a evitar la sobrehumectación
y la sobregranulación del producto incluso cuando se utiliza
poca humedad.
Aglutinantes para aglomeración en el proceso MADG. Los aglutinantes utilizado en la etapa de aglomeración deben ser fácilmente humectables y hacerse pegajosos con la adición de una
pequeña cantidad de agua. Los estudios previos indican que las
polivinilpirrolidonas (PVPs) de baja viscosidad, tales como el
PVP K-12 son ideales para este propósito. Si la PVP no es una
elección aceptable debido a problemas con la formulación tales
como compatibilidad química, pueden usarse en su lugar aglutinantes tales como hidroxipropil celulosa (HPC), copovidona,
maltodextrinas, carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC), o
hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Los aglutinantes pueden
usarse solos o en combinaciones múltiples para lograr los efectos deseados o resolver problemas específicos.
Si se dispone de los aglutinantes en diversos grados de
viscosidad, es deseable usar los que tengan baja viscosidad
debido a que éstos tienden a no retardar la disolución de la
32
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
tableta o la cápsula. Sin embargo, los aglutinantes con muy
baja viscosidad pueden no proveer suficiente adhesión para la
aglomeración. En general, los aglutinantes de alta viscosidad
se requieren en pequeñas cantidades. La cantidad de aglutinante necesario no depende de la viscosidad sola; deben considerarse otros factores tales como la masa del aglutinante. Por
ejemplo, si es suficiente 5% de PVP K-12 para una formulación, 2% de PVP K-30 puede no ser la proporción correcta
para la misma formulación. Los experimentos han demostrado
que se requeriría alrededor de 3% o más de PVP K-30 para una
aglomeración apropiada. Esta diferencia resulta del hecho que,
además de la viscosidad y adhesión del aglutinante, la masa del
aglutinante también juega un papel importante en la cobertura
y el recubrimiento de las partículas de la mezcla que van a ser
aglomeradas. Los aglutinantes con tamaño de partícula pequeño y gran área superficial también serían ventajosos.
Generalmente, los aglutinantes tales como el HPC, Na CMC
y el HPMC requieren más agua y un tiempo de hidratación
más prolongado en comparación con el PVP o maltodextrina.
Por otro lado, los aglutinantes tales como el Almidón 1500 no
serían adecuados para el proceso MADG debido a que este
aglutinante tiene un porcentaje significativo de componentes
de almidón no hidrolizados que podrían absorber cantidades de
agua considerables. Como resultado, la cantidad de agua necesaria para efectuar la aglomeración cuando se utiliza Almidón
1500 no sería práctica para el desarrollo de una formulación
MADG típica. El almidón completamente hidrolizado no se
recomienda porque no tiene la suficiente adhesión para causar
aglomeración. En todos los casos el aglutinante seleccionado
debe tener partículas finas y suficiente adhesión con la humectación para causar una aglomeración adecuada.
Absorbentes de humedad para el proceso MADG. Alrededor
de 70 – 95% de cualquier formulación MADG está aglomerada, y la porción restante de excipientes se agrega tal cual. En
general, la porción no aglomerada consiste en absorbentes de
humedad, desintegrantes y lubricantes. Es deseable que los excipientes no aglomerados tengan una distribución del tamaño
de partícula cercana a la de la porción aglomerada de la formulación para minimizar el potencial de segregación.
La celulosa microcristalina, la cual se duplica como material de relleno y absorbente de humedad, está disponible en un
tamaño de partícula aproximado de 200 µ m. También se dispone de bajos grados de humedad. El Avicel PH 200 LM (FMC,
Filadelfia) es un excipiente con bajo contenido de humedad (<
1.5% en peso, determinado por pérdida por secado). El Aeroperl 300, un absorbente de humedad en la forma de un sílica
granulada sin grumos, que fluye fácilmente, consistente en partículas esféricas de ~30 µ m está también disponible en Evonik
Industries (Essen, Alemania). El Aeroperl 300 granular tiene
una capacidad de absorción de humedad excelente y su área de
superficie es mucho menor que la de la sílica coloidal utilizada
como deslizante para la granulación. La cantidad de Aeroperl
300 típicamente necesaria para la formulación MADG es pequeña, lo cual es una ventaja desde el punto de vista de prevención de problemas de eyección de las tabletas.
El desintegrante crospovidona está disponible en grados de
tamaño de partícula grueso de ISP (Wayne, NJ) y BASF (Ludwigshafen, Alemania). Este material no sólo es un desintegran-
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from early development and market launch, right through to the post patent stage.
InvestIgacIón arbItrada: FormulacIón
te sino que también es compactable y actúa como absorbente
de humedad.
En general, los excipientes tales como el Avicel PH 200
LM, el Aeroperl 300 y el grado grueso de crospovidona para
la porción no aglomerada del proceso MADG pueden mejorar
significativamente la calidad de la formulación y facilitar el
proceso. Si los excipientes recomendados no están disponibles, la celulosa microcristalina regular (p.ej., Avicel PH101,
PH102 y PH200), el dióxido de silicio regular y la crospovidona pueden utilizarse como sustitutos.
Desarrollo de la formulación MADG
Evaluación de la humectabilidad del API. La solubilidad del
fármaco, la distribución del tamaño de partícula y la carga de
fármaco deseada en la formulación son los factores primarios
a ser considerados para un desarrollo basado en el MADG. En
general, son necesarias una gran cantidad de aglutinante para la
aglomeración y de agua para crear los aglomerados cuando se
desea una alta carga de fármaco para un fármaco con baja solubilidad y tamaño pequeño de partícula. Lo contrario también
es cierto. Se requiere menos aglutinante para la aglomeración
y agua si el fármaco es soluble en agua, el tamaño de partícula
no es pequeño (p.ej., > 10 µ m), y la carga del fármaco es baja
(p.ej., < 25%). Los fármacos auto-granulantes no requieren de
ningún aglutinante y necesitan menos agua para granular.
Los atributos del fármaco tales como las características de
humectabilidad y aglomeración deben determinarse experimentalmente si todavía no se conocen. Los científicos pueden
agregarle agua al fármaco en un vial o en un pequeño vaso de
precipitados utilizando una jeringa y agitando la mezcla con una
pequeña espátula. Generalmente, el fármaco es un candidato
adecuado para un proceso MADG si puede ser humectado con
1-2% de agua. Si, por el contrario, el fármaco no se humecta
fácilmente con 1-2% de agua, la formulación probablemente
necesita más material aglutinante y agua. Por lo tanto, a mayor
porcentaje de agua necesaria para humectar el fármaco, es necesaria más agua o aglutinante para la etapa de aglomeración.
Según se mencionó previamente, es difícil desarrollar un proceso MADG si se requiere una alta cantidad de agua o aglutinante
para la formulación.
Evaluación de la formulación. El siguiente paso que debe
completarse es la evaluación de la propia formulación una
vez que se ha establecido la humectabilidad del fármaco. Para
la mayoría de los fármacos, puede iniciarse una evaluación
preliminar del desarrollo de la formulación con un pequeño
lote. Utilizando el esquema de la formulación de inicio que se
muestra en la Tabla I, puede prepararse un lote de 5 – 10 g en
vial de centelleo de 20 mL.
Para fármacos no humectables o formulaciones con alta
carga de fármaco, podrían requerirse aglutinante de aglomeración adicional (p.ej., PVP) y más agua durante la etapa de
aglomeración. Adicionalmente, para fármacos que son más
difíciles de granular, puede usarse manitol (p.ej., Perlitol 160
C, Roquette, Francia) u otro material de relleno humectable en
lugar de la lactosa monohidratada para lograr la granulación
deseada. Contrariamente, se necesitan pequeñas cantidades de
aglutinante y agua si el fármaco es fácilmente humectable y
34
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
auto-granulante. La relación de Aeroperl 300 u otro excipiente
del tipo del dióxido de silicio con respecto al agua debe mantenerse al menos en 1:1 por peso en la formulación. Si el PVP no
se desea en una formulación dada, pueden usarse otros aglutinantes de aglomeración, como se describió anteriormente.
Formulación final y optimización. Utilizando el conocimiento adquirido de los experimentos de selección de la formulación descritos antes, puede manufacturarse un gran lote
de varios gramos con un granulador de alto cizallamiento. Sin
embargo, la experiencia de los autores ha demostrado, que se
requiere ligeramente más agua para los experimentos cuando se utiliza un granulador en lugar de un vial. Los estudios
preliminares permiten que se hagan ajustes para mejorar las
características de la formulación tales como la granulación y
el tableteado, lo cual puede optimizarse más según se necesite.
Al término con éxito de los ejercicios de optimización, puede
evaluarse la estabilidad acelerada de la formulación. Pueden
realizarse estudios de escalamiento y de espacio de diseño según se necesite.
Mecanismo del proceso MADG. El mecanismo de formación
del granulado en el proceso MADG es el mismo que el de la
granulación húmeda convencional. En ambos casos, es un proceso de agrandamiento del tamaño de partícula del polvo, con
frecuencia en presencia de agua y aglutinantes, a través del
mezclado y el amasado húmedo. Las principales diferencias
entre estos dos procesos de granulación son la cantidad del
líquido granulante utilizado y el nivel de aglomeración logrado. En la granulación húmeda convencional, se utiliza sustancialmente más agua para crear gránulos grandes y húmedos,
el secado con calor elimina el exceso de agua. En el proceso MADG, sólo se utiliza una pequeña cantidad de agua para
crear la aglomeración. Siguen los pasos de distribución de humedad y absorción y no son necesarios ni el secado con calor
ni el molido.
Consideraciones adicionales para el proceso MADG
Humedad en la formulación MADG. La cantidad de agua utilizada en el proceso MADG es parte de la composición de la
fórmula. Esta cantidad es un valor fijo en la fórmula y se determina durante el desarrollo de la formulación. Por ejemplo, si
se utiliza 2.0% (p/p) de agua, el resto de los ingredientes deben
llevarse al 98.0% (p/p) de la fórmula. Debido a que el proceso
MADG no incluye un paso de secado con calor, el agua adicionada no debe retirarse intencionalmente de la formulación.
Como la humedad se agrega pero no se retira en el proceso
MADG, lo que le pasa a la humedad y cómo afecta ésta a la
calidad del producto pueden ser causas de preocupación. Para
responder estas preguntas, puede considerarse una formulación MADG que utiliza 1.5% de agua, 20% de Avicel PH 200
LM, 1.5% de Aeroperl 300 y otros ingredientes para un peso
total de 100 g. Primero, se utilizan 1.5 g de agua en la etapa
de aglomeración. Durante la etapa de absorción y distribución
de humedad, los 20.0 g de Avicel PH200 LM (con un nivel de
humedad inherente de 1.5%) puede tomar 0.7 g de humedad,
mientras que los 1.5 g de Aeroperl 300 pueden absorber 2.25
g de humedad de los aglomerados húmedo. Como resultado,
la granulación final alcanza su nivel de equilibrio de humedad,
y ni el Avicel PH200 LM ni el Aeroperl 300 se ven mojados o
grumosos. Dicha formulación MADG no tendría mucha más
agua libre que la producida por un proceso de granulación
convencional típico. Incluso si sólo se utiliza Avicel PH200
(con un contenido de humedad de ~5%) sin Aeroperl 300 en
la misma formulación, la cantidad de la humedad restante (0.8
g) estaría bien distribuida en los otros excipientes de la formulación, resultando así en una granulación final que fluye
libremente. El dióxido de silicio en una formulación MADG
puede ser preferido algunas veces para minimizar el riesgo de
formación de tortas durante el almacenamiento, para evitar
problemas de fluidez, y para reducir la probabilidad de inestabilidad química inducida por la humedad. En general, a menos que el fármaco en la formulación MADG sea sensible a la
humedad, no son de esperar riesgos adicionales de estabilidad
del producto terminado.
Sistema de entrega de agua. La etapa de aglomeración es
crítica en el proceso MADG y depende de las características
del fármaco, tipo y cantidad de aglutinantes y materiales de relleno, y la adición de agua. Como la cantidad de agua utilizada
en el proceso MADG es pequeña (p.ej., 1-4%), es importante
que el agua se entregue con exactitud y se distribuya uniformemente durante la etapa de aglomeración. La selección de un
sistema de rocío que provea una entrega exacta y un patrón de
rocío bien definido es importante. Un sistema de rocío adecuado, el Schlick MADG Spray Kit, está disponible para uso en el
laboratorio de Orthos Liquid Systems (Buffton, SC).
El mecanismo preferido para entregar el rocío de agua consistentemente sería un sistema de rocío sin aire, el cual permite
que el agua sea dirigida sobre el lecho de polvo en un granulador de alto cizallamiento. Sería adecuada cualquier boquilla
de rocío sin aire con una bomba o vaso presurizado, en donde
el patrón de rocío puede ser reproducido y la cantidad exacta
de agua entregada. Las boquillas de rocío con un orificio de
0.1 mm ó 0.15 mm pueden unirse a una jeringa para entregar
un bajo volumen (5 – 10 mL) de agua para experimentos pequeños.
Selección del granulador para el proceso MADG. Aunque se
ha reportado que puede utilizarse un simple mezclador planetario para el proceso MADG, los autores piensan que sería más
adecuado un granulador de alto cizallamiento para el proceso
(1). Un granulador ideal de alto cizallamiento tiene impulsores o aspas eficientes y picadores que permiten un buen movimiento de la masa y el mezclado apropiado. También permite
que el agua se rocíe sólo sobre el lecho del polvo y no sobre las
aspas, picadores, o la pared del granulador. También la configuración de las aspas y del recipiente deberían ser tales que no
permitan bolsas húmedas o puntos muertos que permanezcan
después de las etapas de distribución o absorción de la humedad. Se requiere un tamizado o dimensionamiento adicional
del granulado si se forman dichas bolsas o puntos. En otras
palabras, si se logra una buena distribución de agua, es innecesario un tamizado o dimensionamiento adicional. Utilizando
esta metodología, los autores han fabricado con éxito diversos
productos en tamaños de lote que van desde 100 g hasta 30 kg
utilizando equipo como los granuladores de alto cizallamiento
Bohle, Diosna, Fuji, Collette o PMA Aeromatic-Fielder.
Dimensionamiento y molido del granulado. Una formulación
y proceso MADG optimizados no deben producir grandes grumos en la granulación que requieran dimensionamiento o molido. Por lo tanto, una vez que se mezcla el lubricante con el
granulado, el resultado puede ser una mezcla final que pueda
utilizarse directamente para el tableteado, encapsulación o llenado de polvos. A veces, las pequeñas cantidades de grumos
en el granulado pueden provenir de la acumulación de material
en las aspas, los picadores, las paredes o el fondo del granulador durante la aglomeración. En dichas situaciones, puede ser
necesario pasar el granulado a través de un tamiz como el de
malla 10 o de cualquier otro tamaño adecuado. Con frecuencia,
es necesario el dimensionamiento o el tamizado, sólo si la formulación o el proceso contienen imperfecciones.
Nota
Los estudios de desarrollo de formulaciones basadas en el
proceso MADG llevados a cabo con diversos compuestos
farmacéuticos serán descritos en la Parte II de este artículo,
el cual aparecerá en la próxima edición del Pharmaceutical
Technology.
References
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2.
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Pharm. 20 (14), 2195–2213 (1994). PT
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ENERO / FEBRERO 2010
35
Autoinyectores
Jeringas de plástico pre-llenadas
Un mejor ajuste para los sistemas autoinyectores
Douglas Stout y Vinod Vilivalam
Se pronostica que el número de nuevos
fármacos biológicos y vacunas crezca. Muchos
de estos productos se venden en autoinyectores,
la mayoría de los cuales incorporan jeringas de
vidrio pre-llenadas. A pesar de su popularidad,
el vidrio puede no ser siempre el mejor material
para una jeringa pre-llenada. Las jeringas de
vidrio pueden tener variación dimensional,
un recubrimiento de silicón disparejo en sus
barriles o ser propensas a romperse. Los autores
describen las maneras en las que las jeringas de
plástico pre-llenadas pueden ser una alternativa
que provea un desempeño consistente,
que proteja a los fármacos propensos a la
degradación y que mejore la seguridad del
paciente.
C
ada año se desarrollan y usan más de dos billones de
jeringas pre-llenadas. El ascenso de la jeringa prellenada como el contenedor preferido para fármacos inyectables empezó con la exitosa introducción
de jeringas para heparinas de Sanofi y Rhone-Poulenc Rorer
al mercado europeo a principios de los 80’s. El mercado de
las jeringas pre-llenadas se ha expandido considerablemente
debido a factores tales como el crecimiento de los biofarmacéuticos, la necesidad de eliminar excesos en el llenado, la
necesidad de volúmenes de entrega precisos, el deseo de una
entrega conveniente, la búsqueda de rentabilidad, y el objetivo
de reducir errores de dosificación (1 – 4).
Actualmente, la mayoría de las jeringas pre-llenadas están
hechas de vidrio, pero las jeringas de plástico están ganando
popularidad, particularmente en aplicaciones para las cuales el
vidrio es un sistema de entrega inadecuado. En la última década, las proteínas farmacéuticas y los productos farmacéuticos
peptídicos han sido aprobados para utilizarse con jeringas de
plástico pre-llenadas. Un ejemplo es un producto farmacéutico peptídico en una jeringa (Daikyo Seiko, Tokio) de Daikyo
Crystal Zenith (CZ) (ver Figura 1). Más productos que utilizan
jeringas de plástico pre-llenadas están en diversas fases de desarrollo del fármaco.
Necesidad de sistemas de entrega de fármacos
combinados
Douglas Stout* es director de desarrollo estratégico de mercado y Vinod
Vilivalam es director de mercado estratégico y desarrollo técnico para la
plataforma de prellenables y viales de Daikyo Crystal Zenith, ambos en West,
101 Gordon Dr., Lionville, PA 19341, tel. 732.946.2929, fax 732.945.2189.
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
36
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
Muchas enfermedades crónicas como la esclerosis múltiple y
la artritis reumatoide requieren de la auto-administración de
tratamientos inyectables. Esta necesidad ha incrementado el
interés en los sistemas de entrega de fármacos combinados que
sean seguros, convenientes y que ayuden a mejorar el proceso
de administración.
Los inyectores de pluma y los cartuchos multi-dosis fueron creados para pacientes que necesitan frecuentes inyecciones. Estos dispositivos estaban limitados a terapias específicas
como la diabetes y las hormonas de crecimiento, las cuales
requieren con frecuencia dosis pesadas o titulación de la dosis.
Aunque los inyectores de pluma fueron diseñados para inyecciones frecuentes y para pacientes que requieren capacidades
de dosis variables, no son ideales para los usuarios crónicos de
medicamentos en dosis fijas, incluyendo a los pacientes que
sufren de un deterioro de la destreza. La necesidad de un sistema de inyección de una sola dosis que sea seguro, confiable y
fácil de usar para estos pacientes pronto se volvió evidente.
Los autoinyectores han sido reconocidos como un método conveniente para la entrega de productos farmacéuticos a
Figura 1: Jeringas pre-llenables Daikyo Crystal Zenith (Daikyo
Seiko, Tokio).
Figura 2: Autoinyector ConfiDose (West, Lionville, PA).
través de un mecanismo de activación intuitivo diseñado especialmente para pacientes cuya escasa destreza afecta su capacidad para inyectar un tratamiento farmacológico efectivamente
con una jeringa tradicional (ver Figura 2). Como los pacientes
y los cuidadores se involucran cada vez más en determinar la
mejor opción de tratamiento, las compañías biofarmacéuticas,
farmacéuticas y de dispositivos se están adaptando para cumplir las necesidades de los consumidores.
típicamente enfrentan los retos adicionales de rotura, la presencia de partículas, la reactividad del vidrio al producto farmacéutico y los potenciales lixiviables tales como el silicón,
tungsteno y adhesivo.
Las jeringas de plástico pre-llenadas proporcionan una manera de resolver muchos problemas (7, 8). Las resinas de polímero de olefina cíclico como la CZ, poseen muchas propiedades ventajosas, las cuales permiten la inspección visual de los
componentes manufacturados y de los productos parenterales
que son entregados al usuario final. Los polímeros muestran
alta resistencia al impacto y resistencia a la rotura y forman
una excelente barrera a la humedad (9, 10).
Una jeringa de plástico pre-llenada puede eliminar la necesidad de silicón, tungsteno y adhesivo, dependiendo de los
atributos de calidad del sistema completo de pre-llenado. Por
ejemplo, el sistema CZ de aguja insertada (IN) de 1 mL no usa
silicón para mejorar la funcionalidad de la jeringa, ni tungsteno (el cual se requiere con frecuencia para troquelar las jeringas de vidrio), y no requiere de adhesivo para mantener la
aguja en su sitio.
El tungsteno ha sido identificado como lixiviable en las jeringas de vidrio pre-llenadas. Los reportes describen material
particulado basado en tungsteno que se lixivió e interactuó con
el producto farmacéutico proteínico (11). Típicamente, se utilizan alfileres de tungsteno para mantener el trayecto del fluido
abierto en el extremo de la boquilla de la jeringa durante el
proceso de troquelado de la jeringa de vidrio. Al enfriar, se clava una aguja con adhesivo para hacer una jeringa de vidrio prellenada con aguja clavada (SN). El tungsteno residual puede
migrar al producto farmacéutico y causar que la proteína forme
agregados de proteína-tungsteno. Aunque este fenómeno parece ocurrir sólo con proteínas específicas, es importante probar
la interacción proteína-tungsteno en una etapa inicial de desarrollo del fármaco. Los problemas con respecto a la agregación
pueden ser mitigados con las jeringas de plástico SN.
Las jeringas sin aceite de silicón han demostrado tener fuerzas de trayecto consistentes con el tiempo a diversas temperaturas. La tolerancia dimensional más cerrada de las jeringas de
plástico y la consistencia de funcionalidad de la jeringa hace
pronosticable la operación de los autoinyectores. La resistencia a la rotura del saliente para los dedos en las jeringas de
Problemas de desempeño de los sistemas
tradicionales
Los sistemas autoinyectores tradicionalmente utilizan jeringas
de vidrio pre-llenadas de 1 mL. Estos sistemas han tenido éxito,
pero tienen notables limitaciones, incluyendo problemas en el
desempeño. Los estudios recientes han mostrado que el aceite
de silicón, el cual se utiliza para aumentar la lubricidad, con
frecuencia se distribuye de manera desigual, dejando así ciertas
áreas de la superficie de la jeringa prellenada con insuficiente lubricación (5). El recubrimiento inconsistente con aceite de
silicón puede afectar significativamente el trayecto del pistón
y las fuerzas de deslizamiento en los autoinyectores. En 2006,
se recogieron del mercado, en diversos países europeos, lotes
comerciales de un producto farmacéutico que se administraba
mediante un autoinyector que contenía una jeringa de vidrio prellenada debido a problemas con la entrega lenta o incompleta del
fármaco (6). El recubrimiento disparejo de silicón puede incrementar la fuerza del trayecto y causar fallas tales como inyecciones incompletas.
La alternativa del plástico
Se espera el crecimiento en el mercado para los sistemas de
pre-llenado en plástico como resultado de un aumento en los
nuevos productos biotecnológicos y las vacunas. Este crecimiento estará asociado con retos significativos en el desarrollo
de formulaciones de proteínas y anticuerpos monoclonales, los
cuales se administran típicamente en altas dosis. Las proteínas en alta concentración tienden a interactuar entre sí y con
los componentes del empaque, causando así inestabilidad de
la proteína, especialmente cuando el volumen de entrega es
aproximadamente 1 mL. Las jeringas de vidrio pre-llenadas
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
37
Autoinyectores
plástico es probable que sea significativamente mayor que la
de las jeringas de vidrio. Debido a sus tolerancias dimensionales mayores, las jeringas IN de plástico de 1 mL probablemente
tengan mucho menos volumen residual que las jeringas SN de
vidrio de 1 mL. Esta diferencia significa que se desperdicia
menos producto farmacéutico o se queda atrás en el barril, y
esto podría aportar ahorros significativos para los fabricantes
de fármacos.
Limitaciones de los autoinyectores
Las limitaciones de desempeño de los autoinyectores de vidrio
pueden empezar con su material de construcción. El vidrio es
un producto troquelado que debe calentarse. Los mandriles
troquelan la longitud general de la jeringa de vidrio, la nariz
o punta y las bridas. Este proceso puede crear variabilidad dimensional. Durante la operación manual, la variabilidad de
una jeringa de vidrio generalmente es mitigada por el usuario
humano. Sin embargo, las tolerancias dimensionales pueden
variar tanto que un sistema autoinyector puede estar sujeto a
fallas tales como inyecciones incompletas.
La mayoría de los sistemas actuales de entrega con autoinyector incluyen jeringas de vidrio pre-llenadas que son insertadas por el fabricante farmacéutico. Los productos se venden
como sistemas de inyección desechables, de dosis única.
El vidrio crea la posibilidad de rotura, lo cual es un problema de seguridad. Al activar, el resorte del sistema coloca
toda su presión en la brida de vidrio de la jeringa. La brida es
el punto más débil de una jeringa; ésta se desprende si se somete a suficiente presión. En los autoinyectores se requiere un
resorte fuerte para superar la variabilidad en la fuerza de sustento o la siliconización inconsistente en una jeringa de vidrio
pre-llenada. Los fármacos viscosos requieren más presión para
una inyección completa. Esta presión puede llevar a la rotura
o a una inyección incompleta. Un cambio en el lugar donde
se aplica o registra la presión, puede afectar grandemente la
seguridad del sistema de entrega.
Superando las limitaciones de los autoinyectores
La simple técnica de registrar la fuerza de la inyección en el
hombro o nariz de la jeringa en lugar de la brida crea dos beneficios para las jeringas de vidrio y plástico. Primero, coloca la
presión del resorte en la parte más fuerte de la jeringa, lo cual
reduce el riesgo de rotura del vidrio.
Segundo, la fuerza que se registra en la nariz u hombro
compensa la variabilidad dimensional asociada con las jeringas de vidrio. Por ejemplo, si la longitud general de la jeringa
es demasiado grande, el registro de la presión en la brida podría afectar el comportamiento de la inyección. En contraste,
la fuerza del registro en el hombro hace que sea más fácil saber
precisamente dónde está el extremo de la jeringa durante la
inserción de la aguja y la liberación de la dosis. La profundidad de la inserción de la aguja es mucho más consistente con
esta técnica de lo que es cuando la jeringa está soportada en
la brida.
El sistema autoinyector ConfiDose de West (Lionville, PA)
es un ejemplo de este cambio en el diseño, lo cual pretende
facilitar las inyecciones. El sistema de ConfiDose está sopor38
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
tado en el hombro. El sistema también elimina algunos pasos
del proceso de inyección, lo cual puede ser benéfico para los
pacientes. La operación en tres pasos de ConfiDose inserta automáticamente la aguja, libera la dosis completa y retracta la
aguja del sitio de inyección, dejando así el sistema de entrega
seguro para la disposición. La tecnología de auto-retractación
puede ayudar a aliviar el dolor para las personas con escasa
destreza, contrario a lo que sucede con el retiro manual de la
aguja.
Las jeringas hechas de polímeros de olefina cíclica tienen
ventajas para los sistemas autoinyectores tales como tolerancias dimensionales más cerradas, mayor resistencia a la rotura
y consistencia de las fuerzas de trayecto a través del tiempo.
La combinación de un sistema de entrega con autoinyector con
una jeringa de plástico puede ayudar a asegurar un nivel de
estabilidad del fármaco para los fabricantes y proporcionarles
a los usuarios un comportamiento confiable del producto.
Resumen
A pesar del hecho de que el vidrio es todavía el material predominante, las jeringas de plástico pre-llenadas están ganando terreno debido a los muchos beneficios asociados con las resinas
de polímeros de olefina cíclica. Los fabricantes de fármacos
que buscan tecnología de autoinyectores para sus productos,
particularmente para biológicos y vacunas, deben consultar
con un proveedor que comprenda el desempeño primario del
contenedor. Las dimensiones de las jeringas deben ser tan consistentes como sea posible, y las jeringas deben ser de preferencia moldeadas en lugar de troqueladas, para ayudar a superar el
problema de la variabilidad de la fuerza de rotura. Las jeringas
de plástico también pueden mejorar la seguridad de la entrega
eliminando la contaminación con tungsteno o pegamento. Si es
necesaria una jeringa de vidrio, el propio autoinyector puede
modificarse para ayudar al proceso de entrega registrando la
fuerza en la parte más fuerte de la jeringa. Esta técnica ayuda
a superar la variabilidad dimensional de la jeringa de vidrio
pre-llenada, reducir la rotura, proporcionar una profundidad de
inyección consistente y crear un sistema confiable que entregue fácilmente y efectivamente la dosis al paciente.
Referencias
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Marque en la tarjeta de servicio al lector el No.4
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ENERO / FEBRERO 2010
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Formulaciones asépticas
Perspectivas actuales de la
Formulación Aséptica
Una guía práctica para el desarrollo y
validación de procesos
Dave Abram
Los productos farmacéuticos que requieren
formulación aséptica pueden presentar ciertos
retos. El autor detalla los factores en el diseño de
la formulación, los requerimientos relacionados
en las instalaciones y el equipo y los criterios de
validación.
E
l proceso de formulación para soluciones parenterales o inyectables con frecuencia sigue el método
excesivamente simplificado de combinar agua para
inyecciones (WFI), el ingrediente activo farmacéutico (API) y los excipientes en un recipiente de formulación
(FV) localizado dentro de un cuarto de formulación y mezclar
hasta que se disuelva. La solución formulada se filtra a través
de uno o dos filtros de membrana con grado de esterilización
(0.22 µm) a un recipiente de recepción esterilizado ubicado en
un cuarto limpio tradicional con un flujo de aire unidireccional
Clase 5 de la Organización Internacional de Estandarización
(ISO), un aislador, o un sistema de barrera de acceso restringido (RABS) (1). Sin embargo, ocasionalmente el producto formulado incluye un componente que no puede ser esterilizado a
través de la filtración, ya que el acto de filtración haría que el
producto final no fuera efectivo. Estos componentes no filtrables pueden ser partículas insolubles suspendidas en una solución o podrían ser moléculas demasiado grandes para pasar a
través de una membrana filtrante. Con excepción de la filtración terminal del producto formulado o llenado, la concepción
de un medio para formular el producto asépticamente puede
ser la única solución para asegurar la esterilidad del producto.
Llevar a cabo la formulación aséptica requiere de la consideración de varios aspectos para el proceso completo.
En la elaboración de estas evaluaciones, el análisis en este
artículo asume que las instalaciones y el equipo han sido calificados y aprobados para la producción de parenterales bajo
las buenas prácticas de manufactura (GMPs). El análisis toma
la perspectiva de utilizar un cuarto limpio tradicional para la
manufactura, entendiendo que estas metodologías pueden ser
aplicadas a sistemas avanzados como los aisladores o el RABS
y adaptadas según sea necesario.
Evaluar el producto
Dave Abram es gerente de validación y servicios técnicos en BioConvergence
LLC, 4320 West Zenith Drive, Bloomington, IN 47404, tel. 812.961.1700, fax
812.961.1733, [email protected].
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
El primer paso en la determinación de la estrategia para un
proyecto de formulación aséptica es aprender las características y limitaciones del producto. Esta determinación ayudará a
guiar el proceso de formulación. Los elementos clave son: el
volumen total a ser formulado, ya que esto influirá el tamaño y
el diseño del recipiente de la formulación y los diversos componentes del producto capaces e incapaces de ser esterilizados
por filtración.
El tipo, marca y modelo del filtro de esterilización seleccionado puede influir el proceso de esterilización para los fil-
tros (autoclave o esterilización en sitio [SIP]) y también puede
influir el proceso de formulación. De aquéllos componentes
que pueden ser esterilizados por filtración, debe determinarse
si éstos deben ser filtrados en serie a través del mismo juego de
filtros o si son necesarios filtros separados para algunos o todos
los componentes. Esta selección puede influir el proceso de
esterilización para los filtros y puede también influir el proceso
de formulación.
Para los componentes que no pueden ser esterilizados por
filtración, es importante entender cómo serán esterilizados y
dónde se realizará dicha esterilización (pre-esterilizado o esterilizado internamente en las instalaciones). La esterilización
interna del material podría sumar otra capa de complejidad y
costo al proyecto, dependiendo de las características del material. También importante es conocer cualquier condición de
temperatura específica requerida para el proceso de formulación, ya que estas condiciones influirán el diseño del FV y el
equipo potencial de calentamiento y enfriamiento.
Evaluar la capacidad existente
Las instalaciones existentes y los servicios disponibles pueden
ser adecuados, pueden necesitar modificarse, o pueden necesitar diseñarse y construirse para soportar las necesidades del
proyecto de formulación aséptica. Una fuente de flujo de aire
unidireccional limpio, que cumpla el nivel 5 del ISO, es crítica
para hacer conexiones asépticas y realizar operaciones asépticas generales. Adicionalmente, algunos puntos de conexión
aséptica pueden requerir el uso de flujo de aire laminar horizontal. La toma de decisiones requiere de una buena comprensión del proceso de formulación aséptica así como del proceso
de esterilización que se pretende.
Desde la perspectiva de los servicios, si se va a esterilizar
el FV a través de la SIP, serán necesarios puertos de vapor puro
calificados y puertos de gas inerte en el área destinada para
el SIP. La presión del sistema de vapor puro debe ser lo suficientemente elevada (p.ej., ≥ 40 psig) para asegurar que pueda
ocurrir la esterilización dentro del FV al mismo tiempo que
se alimenta otro equipo que consume vapor (p.ej., autoclaves,
esterilizadores y liofilizadores). La presión del sistema de distribución de gas inerte probablemente excederá 100 psig. Por
lo tanto, serán necesarios reguladores para reducir la presión
para el uso en el secado del FV después de la SIP.
Diseño del recipiente de la formulación
El FV necesita estar diseñado para todos los usos que se pretenden, los cuales incluyen esterilización (autoclave o SIP),
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
41
Formulaciones asépticas
preservación de la esterilidad después de la esterilización, el
proceso de formulación aséptica, y un medio robusto de transferir asépticamente el contenido del FV a la llenadora. Las superficies de contacto del FV deben estar compuestas de acero
inoxidable 316-L electropulido, o deben estar recubiertas de
vidrio si el producto no es compatible con el acero inoxidable.
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Pharmaceutical Technology en Español
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El FV debe tener el tamaño para mezclar perfectamente y contener el volumen final del producto formulado pero también
debe ser capaz de pasar a través de las puertas dentro de las
instalaciones. El diseño del FV debe incluir celdas de carga
para el pesado de materiales requeridos por la formulación.
Debe dársele consideración a las conexiones asépticas, a las
muestras en proceso y a la transferencia del producto formulado desde el FV a la llenadora (vía un tubo sumergido o un
puerto de salida en el fondo). Puede necesitarse que el FV esté
enchaquetado y calificado para presión y vacío dependiendo
de las necesidades del producto y del proceso (p.ej., enfriamiento durante la formulación y SIP). Para facilitar el desempeño de los pasos del proceso, necesitan conectarse diversos
accesorios al FV (ver Tabla I).
En caso de que el SIP sea el método de esterilización seleccionado para el FV, los artículos identificados en la Tabla II
facilitarían el proceso.
Desarrollo del proceso de formulación aséptica
Las instalaciones existentes, los servicios, el equipo y las regulaciones establecen límites para el proceso seleccionado de
formulación aséptica. La experiencia interna en la manufactu-
ra, el desarrollo del proceso y la validación, son todos factores
dentro del éxito del proyecto. El objetivo primario del proceso
de formulación aséptica es producir un producto estéril. Los siguientes lineamientos mejoran las probabilidades de éxito:
•
Minimizar el número de condiciones asépticas.
•
Diseñar el FV de tal manera que cuando se esterilice,
todos aquellos accesorios necesarios en el proceso de
formulación aséptica también sean esterilizados (p.ej.,
filtros, dispositivos de muestreo y válvulas).
•
Exposición de los puntos de conexión aséptica a un
suministro constante de flujo de aire unidireccional
ISO 5. Evitar tener los puntos de conexión cerca del
piso o en otras áreas donde hay un flujo de aire turbulento (es decir, las válvulas de salida en el fondo pueden presentar dificultados para la conexión aséptica).
•
Siempre que el proceso de formulación aséptica haya
sido desarrollado y validado, la capacitación es crítica. Capacite a múltiples operadores en los “cómos”
así como en los “por qués” del proceso. Si los operadores no comprenden los “por qués”, será difícil que
reconozcan las desviaciones y su impacto durante la
manufactura. Puede ser de ayuda incluir a estos operadores en las actividades de validación.
•
Apalancarse, siempre que sea posible, en los procesos
y validaciones existentes.
•
Aunque no está directamente relacionado con el aseguramiento de la esterilidad, uno también puede poner en el sitio una estrategia de análisis de integridad
del filtro. Filtrar y retirar inmediatamente los filtros
para probar su integridad post-uso antes de continuar;
filtrar y proceder con el restos de la formulación antes
de conocer los resultados de la prueba de integridad
o filtrar redundantemente utilizando una serie de dos
filtros. La Tabla III destaca las ventajas y desventajas
de las opciones.
Esterilización del recipiente de la formulación
El método de esterilización para el FV debe decidirse sobre el
proceso desarrollado. La conservación de la esterilidad después del ciclo es tan crítica como el acto de esterilización. Los
métodos comunes de esterilización que podrían ser empleados
son la esterilización por autoclave y el SIP. Si el FV puede
entrar al autoclave, ésta es la opción más simple. Si el FV es
demasiado grande para esterilizar en autoclave, el SIP con vapor del sistema de vapor puro de la planta cubrirá la necesidad.
El SIP es más difícil que la esterilización en autoclave, y presenta algunos riesgos para los operadores. El SIP generará una
humedad sustancial en el área en donde se está realizando. Esta
humedad presenta riesgos de resbalones y caídas, y el calor de
las superficies externas del FV puede causar quemaduras.
Independientemente del método seleccionado, el ciclo de
esterilización necesita ser desarrollado para el FV. Se va a utilizar la esterilización en autoclave, el mismo ciclo utilizado
para esterilizar bienes durables puede ser el punto de partida
más razonable para la esterilización del FV. Se sugiere colocar
filtros de venteo hidrofóbicos en los puertos a ser usados para
las conexiones asépticas para facilitar la remoción de aire y la
penetración de vapor, así como la preservación de la esterilidad después del ciclo del autoclave. Si no se utilizan filtros de
venteo, estos puntos de conexión serán piernas muertas, los
cuales hacen más difícil la remoción de aire y la penetración
de vapor y la esterilización menos eficiente.
Si se va a utilizar el SIP, el desarrollo del ciclo estará más
involucrado. El FV necesita tener a la mano todos los accesorios y cualquier otro equipo necesario. El tener una buena idea
del proceso general de la formulación aséptica y las conexiones a ser hechas ayudarán a organizar los accesorios en el FV
así como a determinar los puntos de entrada y salida. El uso de
herramientas de medición de temperatura (es decir, termopares
o registradores de datos) es necesario para el desarrollo del
ciclo del SIP. Se asume que el SIP será realizado en un área
clasificada más baja y el FV estéril se moverá finalmente a un
cuarto limpio ISO 5 para la formulación aséptica.
Necesita prepararse el flujo del vapor a través del sistema
para asegurar la penetración del vapor y contactar con todas
las superficies interiores y trayectos del producto a lo largo
del FV y los accesorios. Deben evitarse las piernas muertas
debido a que puede quedar atrapado el aire, reduciendo asó la
eficiencia de esterilización. Cuando inicia el ciclo del SIP, el
vapor se condensará en las superficies interiores frías del FV y
saldrá a través de los puertos de salida como agua. Una vez que
se calientan las superficies del FV, el condensado volverá gradualmente al vapor. Las válvulas de entrada y salida necesitan
ajustarse para construir la presión interna deseada y alcanzar la
esterilización. Las válvulas para la chaqueta deben abrirse para
evitar la acumulación de presión causada por el aumento de
temperatura dentro del recipiente. Después de que la porción
vaporizada está completa, el FV necesitará enfriarse y secarse
con un gas inerte filtrado estéril. La transición del vapor al gas
inerte debe hacerse gradualmente manteniendo mientras tanto
la presión positiva dentro del FV.
Después del ciclo de enfriado y secado, es crítica la preservación de la esterilidad. La manera en la cual se preserva la
esterilidad depende del método de esterilización. Si el FV es
esterilizado en autoclave, se secará pero seguirá muy caliente
después del ciclo. El retiro del FV del autoclave debe darse
bajo la protección de flujo de aire unidireccional. Verifique el
apretado de todas las abrazaderas mientras el FV está todavía
caliente. Una vez que el FV se enfría a temperatura ambiente,
puede sacarse del flujo de aire unidireccional y guardarse en
un ambiente de clasificación menor hasta que se use. El exterior debe ser sanitizado antes de que empiece la formulación
aséptica.
Si el FV es esterilizado con SIP, existen las siguientes dos
opciones para preservar la esterilidad:
•
Presurizar el FV con gas inerte filtrado estéril después
del ciclo de enfriado y secado. Todas las válvulas de
salida estarán cerradas, primero las válvulas de salida
más externas y al último la válvula de entrada. Todas
las abrazaderas deben estar apretadas. El exterior del
FV presurizado se sanitizará (el método de sanitización
debe estar calificado). El FV sanitizado se moverá a
un ambiente ISO 5 hasta que se use. El FV puede permanecer en ambientes clasificados más bajos siempre
y cuando la presión interna se mantenga hasta el uso.
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43
Formulaciones asépticas
•
Si se pierde la presión interna antes de colocarlo en
un ambiente ISO 5, necesitan abordarse cuestiones de
contaminación.
Presurizar el FV con gas inerte filtrado estéril después
del ciclo de enfriado y secado y realizar una prueba de
integridad del FV con todos los accesorios. Esta prueba
de integridad involucrará el cerrado de las válvulas y la
medición de la caída de presión como resultado del enfriamiento. Si el FV tiene fugas, la pérdida de presión
será mayor que la pérdida de presión debida al enfriamiento solamente. Una vez que se obtienen resultados
satisfactorios, el FV puede almacenarse en un ambiente
clasificado más bajo hasta que se use. El exterior sigue
requiriendo de sanitización.
Calificación del desempeño de la esterilización del FV
Independientemente del método seleccionado para esterilizar
el FV, debe realizarse la calificación del desempeño (PQ). Si
el método elegido fue la esterilización en autoclave, la PQ del
ciclo seguirá el mismo proceso que se ha utilizado para otras
cargas de durables. Si el método seleccionado fue el SIP, hay
dos partes básicas del ciclo del SIP a considerar: esterilización y secado. Para calificar la porción de esterilización, el FV
necesita ensamblarse como en la manufactura y colocarle termopares, registradores de datos e indicadores biológicos (BI).
La colocación de los termopares y los BIs deben estar en localidades que se piense que representan las áreas del peor caso
con respecto a la penetración de vapor. El ciclo del SIP debe
correrse con los parámetros del peor caso cuando se compara
con los usados para la manufactura de rutina. Por ejemplo, si
los parámetros usados para la manufactura se anticipa que sean
30 min en una presión de vapor de ≥ 18 psig, los parámetros
utilizados para la PQ deben utilizar un marco de tiempo más
corto y menor presión para proveer un aseguramiento adicional de la esterilidad. Un método para controlar la presión durante el ciclo a una presión específica es reemplazar la válvula
de diafragma exterior con una válvula de aguja, permitiendo
un control más preciso del flujo de vapor.
Después de la porción de vapor del ciclo del SIP, el FV
debe secarse utilizando gas inerte filtrado estéril. Después de
la porción de secado, el FV necesitará cerrarse de manera que
conserve la presión positiva y preserve la esterilidad. Si la estrategia para la manufactura es simplemente presurizar el FV
y transportarlo dentro del cuarto limpio ISO 5, este aspecto es
de bajo riesgo y no necesita ser calificado. Si la estrategia es
realizar una prueba de mantenimiento de la presión en el FV
y liberar la presión interna después de lograr resultados satisfactorios, estos criterios de éxito necesitan derivarse de la calificación. Realizar el SIP igual que en la manufactura (mayor
presión y tiempo más prolongado). La temperatura y tiempo
adicionales elevarán la temperatura del FV más allá de lo encontrado utilizando los parámetros de calificación de la esterilización, lo cual impactará la conducta de pérdida de presión
conforme se enfría. Una vez que el FV se ha secado y enfriado,
cerrar todas las válvulas para retener una presión interna positiva. Dejar que el FV permanezca inamovible durante un corto
período de tiempo y después registrar la presión interna de la
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Pharmaceutical Technology en Español
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cámara. Dejar el FV enfriándose durante varias horas hasta que
alcance la temperatura ambiente. Registrar la presión interna y
asegurar que el FV a su vez ha retenido la presión. La baja de
presión como resultado del enfriamiento serán los parámetros
usados para la prueba de integridad durante la manufactura rutinaria de los lotes.
Validación del proceso de formulación aséptica
El proceso desarrollado para formular asépticamente el producto requiere de validación. El método para esta validación
del proceso es la simulación del mismo (es decir., el llenado
simulado). La corrida de una simulación de proceso para el
proceso de formulación aséptica recientemente desarrollado
utiliza el mismo concepto básico que el usado para las simulaciones del proceso de llenados aséptico.
La simulación del proceso debe realizarse por registro de
lote escrito utilizando el mismo personal de manufactura, equipo e instalaciones que estarán involucrados en la manufactura
del producto real. Cuando el proceso de manufactura utiliza
gases inertes, estos serán sustituidos con aire comprimido sin
aceite para promover el crecimiento microbiano en el caso de
que ocurra contaminación. Se realizarán un total de tres lotes
en los cuales se incluirá cada paso del proceso de manufactura
propuesto sustituyendo el producto con el medio. Al término
de la simulación de proceso, puede cerrarse el FV completo e
incubarse o puede transferirse una porción como se hará en la
manufactura rutinaria de lotes y esa porción se incubará. Los
recipientes con medio deben sellarse para evitar que ocurra
contaminación durante la incubación.
La evaluación de los peores casos en las simulaciones de
proceso es un acto de equilibrio de ponderado de los beneficios
del éxito contra los riesgos y las consecuencias de las fallas.
Es deseable crear flexibilidad dentro del proceso, que cubra
el peor caso y algunas intervenciones que no sean rutinarias
para permitir que la manufactura opere dentro de un espacio
de diseño más grande. Este objetivo sólo puede lograrse incluyendo estos escenarios del peor caso e intervenciones en los
llenados simulados exitosos. En el caso de que falle el llenado
simulado, se perderá tiempo y esfuerzo en el llenado simulado
además del tiempo y esfuerzo requerido de una investigación.
Si se incluyeron intervenciones múltiples en un lote de proceso
simulado fallido, la identificación de la causa raíz de la contaminación será desafiante.
Conclusión
Los productos farmacéuticos que requieren formulación aséptica pueden presentar retos. Estos retos pueden ser superados
con personal experimentado y una buena comprensión de los
objetivos del proyecto, los requerimientos regulatorios, las
instalaciones y el equipo. Una vez que los procesos han sido
desarrollados y validados y esté completa la capacitación del
personal, la manufactura de productos asépticamente formulados será capaz de proceder con relativa facilidad.
Referencias
1.
ISO 14644-1, Cleanrooms and Associated Controlled
Environments—Part 1: Classification of Air Cleanliness, First
Edition, Sec. 2.4, p. 3, May 1, 1999. PT
Proceso AséPtico
Gestión del Riesgo para el
Proceso Aséptico
Ed White
El autor discute los riesgos involucrados con
el proceso aséptico, métodos y herramientas
usadas para identificar y controlar el riesgo y
guías regulatorias relevantes para el proceso de
gestión del riesgo.
L
os procesos asépticos son algunos de los procesos
más difíciles de llevar a cabo en la industria farmacéutica. Debido a la naturaleza de los procesos
asépticos, los productos estériles producidos asépticamente presentan un riesgo significativamente mayor para el
paciente que los productos esterilizados terminalmente. Debido al alto nivel de riesgo, es necesario un programa efectivo
de gestión del riesgo de calidad para proteger al paciente. Un
programa efectivo de gestión del riesgo ayuda en el control
cuidadoso del proceso, reduciendo el riesgo de contaminación
así como el esfuerzo desperdiciado en controlar los riesgos
insignificantes.
¿Qué es un proceso aséptico?
El proceso aséptico involucra la manipulación de componentes estériles en un ambiente cuidadosamente controlado, utilizando técnicas cuidadosas para producir un producto estéril.
Aunque el proceso aséptico usualmente incluye el llenado del
producto farmacéutico final, existen otros tipos de procesos
asépticos, incluyendo el ensamblado aséptico de dispositivos
o productos combinados, la cristalización aséptica o la precipitación aséptica del producto farmacéutico para producir una
sustancia farmacéutica a granel estéril y la formulación aséptica del producto farmacéutico final.
Una cosa que tienen en común todos los procesos asépticos
es su alto nivel de riesgo. Éstos requieren un control cuidadoso del ambiente aséptico, de las prácticas personales y procedimientos, de la esterilización del equipo y componentes,
del extenso monitoreo ambiental y muchos otros controles. El
número de controles requeridos y las severas consecuencias
de las fallas en el control, hacen del proceso aséptico uno de
los procesos farmacéuticos de más alto riesgo. La gestión del
riesgo de calidad es una herramienta esencial para asegurar la
calidad del producto.
Gestión del riesgo de calidad
Ed White es especialista de validación QA en Baxter Healthcare Corporation,
1700 Rancho Conejo Blvd., Thousand Oaks, CA, 805.375.6779, ed_white@
baxter.com. Este artículo fue publicado por primera vez en The Journal of
Validation Technology, Vol. 15, Núm. 2, Primavera 2009.
Aunque la gestión del riesgo de calidad (QRM) es un concepto relativamente nuevo para la industria farmacéutica, ha
sido utilizado en otras industrias durante muchas décadas,
con algunas herramientas de evaluación del riesgo que datan
de la Segunda Guerra Mundial. La industria farmacéutica ha
sido lenta en adoptar muchas de estas herramientas debido al
enfoque de la industria en el cumplimiento regulatorio como
la fuerza conductora para la calidad. Esta estrategia tradicional basada en el cumplimiento tiene sus desventajas que se
hicieron más evidentes conforme la industria se diversificó y
Pharmaceutical Technology en Español
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45
Proceso AséPtico
se hizo más sofisticada. La visión de “un tamaño para todos”
para la calidad se volvió cada vez menos aplicable, llevando a
la Administración de Alimentos y Fármacos a desarrollar una
metodología de sistemas de calidad para la regulación.
La metodología de sistemas de calidad para la industria farmacéutica se lanzó a gran escala con la publicación de la FDA
de cGMPs Farmacéuticos para el Siglo XXI – Metodología Basada en el Riesgo, en Agosto de 2002 (1). Esta iniciativa tuvo el
ambiguo objetivo de transformar la metodología regulatoria de
la FDA para la industria farmacéutica en una estrategia basada
en la ciencia y basada en el riesgo con una orientación integrada
de sistemas de calidad.
Desde la publicación del documento, esta iniciativa ha sido
exitosa en gran medida, llevando a la publicación de documentos guía internacionales tales como el ICH Q9 Gestión del Riesgo de Calidad, y el Reporte Técnico No. 44 sobre Gestión del
Riesgo de Calidad para Procesos Asépticos de la Asociación
de Fármacos Parenterales (2, 3). La publicación del ICH Q10
Sistema de Calidad Farmacéutica ha mejorado además la metodología basada en el riesgo para la manufactura farmacéutica.
Existen muchos usos potenciales para la gestión del riesgo
de calidad en la industria farmacéutica, incluyendo:
•
Determinación del alcance, complejidad y frecuencia
de auditorías internas y externas
•
Identificación, evaluación y comunicación del impacto potencial en la calidad de los defectos de calidad,
las quejas, las tendencias y las no conformidades
•
Proporcionar un marco de trabajo para la evaluación
de los datos de monitoreo ambiental
•
Evaluación del impacto de los cambios a las instalaciones, equipo o proceso sobre la calidad del producto
•
Establecer las especificaciones apropiadas e identificar los parámetros críticos del proceso durante el desarrollo del producto y del proceso
•
Apoyo al diseño de las instalaciones (p.ej., determinando el material apropiado, el equipo y los flujos de
personal, el nivel de limpieza apropiado para las áreas
de proceso)
•
Determinación del alcance y extensión de la calificación de instalaciones, edificios y equipo de producción y/o de instrumentos de laboratorio (incluyendo
los métodos de calibración apropiados)
•
Determinación de los límites aceptables de validación
de limpieza
•
Determinación de la frecuencia de revalidación
•
Determinación del alcance de la validación de sistemas computarizados
•
Identificación del alcance y extensión de las actividades de verificación, calificación y validación
•
Determinación de los pasos críticos y no críticos en
un proceso para apoyar en el diseño de la validación
del proceso.
Los usos para las herramientas de gestión del riesgo de
calidad son prácticamente ilimitados. Unos cuantos ejemplos
de los usos de estas herramientas en el proceso aséptico incluyen:
• Diseño del equipo y de las instalaciones. Las herra46
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
•
•
•
mientas del QRM tales como la evaluación de riesgo
3-D puede utilizarse para identificar equipo e instalaciones de alto riesgo, así como equipo e instalaciones
de bajo riesgo; esto permitirá que los esfuerzos del
control de riesgos se enfoquen en la eliminación de
riesgos más elevados (4). El diseño de equipo e instalaciones de alto riesgo puede mejorarse utilizando las
entradas de las herramientas tales como modo de falla
y análisis de efectos (FMEA) y análisis de árbol de
fallas para identificar los modos de falla potenciales.
Esta entrada le permite al diseñador del equipo agregar medidas preventivas al diseño del equipo para
reducir o incluso eliminar la ocurrencia de modos de
falla potenciales.
Calificación del equipo e instalaciones. Las herramientas del QRM pueden usarse para identificar los aspectos críticos del equipo de proceso aséptico o de las
instalaciones que necesitan ser intensamente calificados y los aspectos de bajo riesgo del equipo o la instalación. Las herramientas de QRM también pueden
usarse para determinar la extensión y frecuencia de
los esfuerzos de recalificación.
Control de cambios. Las herramientas del QRM pueden usarse para identificar equipo e instalaciones de
alto riesgo que necesitan ser mantenidas bajo un estricto control de cambios, así como el equipo y las
instalaciones que pueden colocarse bajo un programa
más simple de manejo de cambios de ingeniería.
Validación del proceso. Las herramientas del QRM
pueden usarse para identificar las entradas clave, los
parámetros clave del proceso, y las salidas clave que
necesitan ser monitoreadas y controladas. Esto permite una validación del proceso enfocada que asegure
que los parámetros del proceso que son críticos para la
calidad del producto sean apropiadamente validados.
¿Qué es la gestión del riesgo de calidad?
El riesgo es la combinación de la probabilidad de daño y de la
severidad del daño. Para los propósitos del QRM, es el riesgo
para el paciente lo que es importante, no el riesgo para otros
interesados, como el gobierno, la industria, los médicos, etc.
De acuerdo al ICH Q9, la gestión del riesgo de calidad está
definido como “un proceso sistemático para la evaluación, control, comunicación y revisión de riesgos para la calidad del producto farmacéutico a través del ciclo de vida del producto” (2).
Algunos conceptos clave en esta definición son que el
QRM es un proceso sistemático, y que está diseñado para manejar los riesgos para la calidad del producto a lo largo del
ciclo de vida del mismo. La introducción de un proceso sistemático para manejar la calidad del producto es crucial para
proporcionar de manera consistente un producto de alta calidad para el consumidor.
El ICH Q9 define los dos principios primarios de la gestión
del riesgo de calidad como sigue:
•
La evaluación del riesgo para la calidad debe basarse
en el conocimiento científico y finalmente vincularse
a la protección del paciente
•
El nivel de esfuerzo, formalidad y documentación del
proceso de gestión del riesgo de calidad debe corresponder con el nivel de riesgo (2).
Estos principios llevaron a una necesidad de un programa
formal de gestión de riesgo para los fabricantes de productos
parenterales. Como estos productos, los cuales incluyen la
mayoría de los fármacos derivados de la biotecnología, esquivan muchos de los sistemas de defensa del cuerpo, el nivel de
riesgo para el paciente es significativamente mayor que en los
productos orales o tópicos.
El proceso de la gestión del riesgo de calidad
El ICH Q9 describe el proceso de gestión del riesgo de calidad.
La Figura 1 ilustra los componentes del proceso de gestión del
riesgo de calidad a través del ciclo de vida del producto.
Evaluación del riesgo. La evaluación del riesgo es la primera porción del proceso de gestión del riesgo de calidad. Consiste en identificar los peligros potenciales, analizar los peligros,
y los riesgos asociados con la exposición a esos peligros. Unos
cuantos puntos clave acerca del proceso de evaluación del riesgo incluyen:
•
Las evaluaciones de riesgo deben ser realizadas por un
grupo de trabajo de expertos calificados de disciplinas
tales como ingeniería, aseguramiento de calidad, validación y manufactura, de preferencia dirigido por
alguien familiarizado con el proceso de evaluación de
riesgos. Este grupo de trabajo debe definir claramente
la cuestión de riesgo. Una cuestión de riesgo pobremente definida puede llevar a la carencia de enfoque
en la evaluación del riesgo.
•
Deben responderse tres cuestiones fundamentales en
la evaluación de riesgo: ¿Qué puede ir mal, qué tan
probable es que vaya mal y qué tan severas son las
consecuencias?
•
Un poco de los métodos más populares para la evaluación de riesgo se da en la sección de “Herramientas de
evaluación del riesgo”. Estas herramientas comparten
algo de las características clave de un proceso de evaluación de riesgo:
• Identificación sistemática de los peligros que se refieren a la cuestión de riesgo (identificación del riesgo)
• Estimación del riesgo asociado con el peligro identificado (análisis del riesgo)
• Comparación del riesgo analizado e identificado contra criterios pre-determinados (evaluación del riesgo).
La salida de la porción de evaluación del riesgo del proceso
de gestión del riesgo se utiliza en la porción de control de riesgo del proceso de gestión del riesgo.
Control del riesgo. El control del riesgo consiste en desarrollar un plan para reducir y/o aceptar riesgos. El propósito del
control de riesgo es reducir el riesgo a un nivel aceptable. La
formalidad y esfuerzo del control de riesgo debe ser apropiado
para el nivel de riesgo. Deben hacerse las siguientes preguntas
durante esta fase:
•
¿Es el nivel de riesgo aceptable?
•
¿Qué podemos hacer para reducir o eliminar riesgos?
•
¿Cuál es el equilibrio correcto entre riesgos, beneficios y recursos?
•
¿Los esfuerzos de control del riesgo introducen nuevos riesgos?
Un plan de control de riesgos puede ser la salida del proceso de control de riesgos. Este plan puede estar incluido en
un plan de proyecto o en un plan maestro de validación como
parte del proceso de comunicación del riesgo.
Comunicación del riesgo. La comunicación del riesgo es
simplemente que la comunicación de riesgos entre los que toman decisiones y otras partes interesadas, ya sea dentro o fuera
de la compañía. Esto puede hacerse formalmente o informalmente, según convenga para el nivel de riesgo del producto y
proceso.
Figura 1: Proceso de gestión del riesgo (2).
Revisión del riesgo. La revisión del riesgo es simplemente la revisión periódica de los riesgos como parte del proceso
continuo de gestión de la calidad. Ejemplos de dónde pueden
ser realizados las revisiones formales o informales de riesgo
incluyen la revisión periódica de la gestión como parte de un
programa de control de cambios o como parte de las revisiones
anuales de producto. Siempre que se realiza, la revisión del
riesgo debe integrarse en el sistema de gestión de la calidad.
Herramientas de evaluación del riesgo
La siguiente es una lista parcial de algunas de las herramientas
de evaluación de riesgo usadas en la industria farmacéutica.
Ésta difícilmente es una lista amplia. Existen numerosas hePharmaceutical Technology en Español
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Proceso AséPtico
•
•
Figura 2: Matriz de evaluación de riesgo 3-D (4).
rramientas de evaluación del riesgo disponibles en diferentes
industrias y para diferentes funciones dentro de la misma industria.
Evaluación 3-D del riesgo. La evaluación tri-dimensional
(3-D) del riesgo es una herramienta de evaluación del riesgo
que toma en cuenta una distancia del sistema desde la corriente
del proceso, su localización a lo largo de la corriente del proceso (p.ej., síntesis del ingrediente activo farmacéutico [API], y
purificación, formulación del producto a granel, filtración estéril, llenado y taponado, etc.), y la complejidad del sistema (4).
Esta herramienta se utiliza principalmente para asignar un nivel de riesgo a un sistema global. Cuando así conviene, pueden
usarse herramientas adicionales de evaluación de riesgo para
evaluar riesgos dentro de un sistema farmacéutico. La Figura 2
da una representación visual del proceso 3-D de evaluación del
riesgo para un producto derivado de la biotecnología (4).
Modo de falla y análisis de efectos. El modo de falla y el
análisis de efectos (FMEA) es uno de los métodos más comúnmente usados para la evaluación del riesgo farmacéutico. Es
un método de evaluación de riesgo estructurado basado en el
grupo de trabajo que puede asignar un número de prioridad numérica del riesgo con base en el riesgo relativo percibido. Un
FMEA depende de la experiencia de los miembros del grupo
(ver Tabla I).
Análisis de peligro y puntos de control crítico. El análisis de
peligro y los puntos de control crítico (HACCP) es una herramienta obligada por el Centro para Seguridad de Alimentos y
Nutrición Aplicada de la FDA para usarse en la industria de los
mariscos y otras industrias de procesado de alimentos. Su uso
en la industria farmacéutica fue descrito en detalle por la Organización Mundial de la Salid (OMS) en 2003 (5). Los siete
principios del HACCP incluyen:
•
Realizar un análisis de peligro
•
Determinar los puntos de control críticos (CCPs)
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Establecer límites críticos
Establecer un sistema para monitorear el control del
CCP
•
Establecer la acción correctiva a tomar cuando el
monitoreo indica que el CCP particular no está bajo
control
•
Establecer procedimientos de verificación para confirmar que el sistema HACCP está trabajando efectivamente
•
Establecer documentación concerniente a todos los
procedimientos y registros apropiados para estos principios y su aplicación.
La Tabla II ilustra una hoja de trabajo del HACCP para el
llenado del producto en viales para una compañía biotecnológica hipotética.
Análisis de árbol de fallas. El análisis de árbol de fallas
(FTA) es un método de evaluación de riesgo que empieza con
un evento de falla y utiliza diagramas lógicos para determinar
la secuencia de eventos requeridos para causar la falla. El FTA
se usa frecuentemente como una herramienta de diseño para
sistemas críticos. El FTA puede ser usado con otras herramientas tales como el FMEA para asegurar que todos los modos de
falla estén incluidos y para desarrollar estimados de la frecuencia de un modo de falla particular.
Esta herramienta es excelente para diseño de equipo y puesta en servicio, para determinar los controles del procedimiento
necesarios para evitar un evento de falla y para determinar la
Figura 3: Diagrama de análisis del árbol de fallas.
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49
Proceso AséPtico
calificación y estrategias de control. Con modificaciones, también puede ser usado para asignar probabilidades a cada modo
de falla.
La limitación de esta herramienta es que requiere una gran
cantidad de tiempo y esfuerzo para construirla apropiadamente; puede expandirse rápidamente conforme se agreguen más
detalles. Es más adecuada para sistemas grandes y complejos
que para sistemas simples, debido al esfuerzo requerido.
El FTA involucra los siguientes pasos:
•
Definir la falla (evento indeseado) a estudiar
•
Obtener conocimiento del sistema — reunir un grupo
de expertos para analizar el sistema
•
Construir el árbol de fallas
•
Evaluar el árbol de fallas
•
Desarrollar estrategias de control para los peligros
identificados.
La Figura 3 muestra un diagrama parcial de árbol de fallas
para una falla crítica, contaminación cruzada entre dos productos. El evento superior representa la falla. Cada nivel posterior está conectado por una puerta lógica (Y, Ó, etc.). Según
se muestra en esta figura, un diagrama de árbol de fallas puede
crecer rápidamente y puede volverse muy complejo.
Implicaciones de la evaluación de riesgo en el
proceso
Cuando un paso del proceso u otra actividad está determinado
como de alto riesgo ¿qué debe hacerse? Estas determinaciones deben causar el inicio de un proyecto de actividades para
reducir el nivel de riesgo. Sin embargo, si no es posible la reducción, debe haber controles en proceso adicionales, análisis
adicionales, capacitación adicional y así sucesivamente. En resumen, la organización debe aplicar un esfuerzo adicional para
mitigar o controlar la situación de riesgo. Al mismo tiempo,
pueden minimizarse los esfuerzos en los procesos o actividades que están bien controlados o que no representan riesgo.
Por ejemplo, se planeó un nuevo suministro de agua purificada
(PW) para una instalación de proceso aséptico. Este suministro
de PW era para utilizarse como agua de alimentación para un
destilados de agua para inyección (WFI), para el enjuague ini50
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
cial de agua para la limpieza en sitio (CIP) de la formulación
y del equipo de llenado y para el preparado de las soluciones
de lavado para el CIP del equipo de formulación y llenado. El
WFI se utilizaba para el enjuague final de este equipo. Con
base en estos parámetros, se llevó a cabo una evaluación 3-D
de riesgo en el sistema de PW, dando los resultados que se
muestran en la Tabla III.
La puntuación global determinada mediante esta evaluación de riesgo es 30, que indica que el riesgo global es de bajo
a medio. Esta baja puntuación global indica que no son necesarios métodos formales de evaluación de riesgo como el
FMEA para este sistema. Aunque la puntuación del riesgo glo-
bal indica que son necesarios pocos controles, la distancia a
lo largo de la puntuación de la corriente del producto indica
que se justifican algunos controles de ingeniería y en proceso.
Con base en este análisis, el ingeniero de diseño decida agregar
un sistema de ultravioleta (UV) para controlar la biocarga, así
como alarmas de conductividad para indicar problemas en el
sistema. Adicionalmente, se justifican un monitoreo periódico
y tendencias de la biocarga del sistema.
Un ejemplo contrastante sería una llenadora aséptica destinada para uso multi-productos. Esta llenadora está diseñada
para llenado a alta velocidad y taponado de varios productos
diferentes con cambios rápidos. Esta llenadora está diseñada
para verificación del peso en línea y para el CIP automatizado
y la esterilización en sitio (SIP). Una evaluación 3-D del riesgo
de este equipo dio los resultados que se muestran en la Tabla
IV.
La evaluación de riesgo indica claramente que la llenadora es un sistema de alto riesgo. Con base en esta evaluación,
se llevaron a cabo los FMEAs del diseño y del proceso en la
llenadora para identificar los controles que mitiguen los problemas de alto riesgo. La Tabla V es un ejemplo parcial de
un FMEA del proceso usado pata identificar los controles de
diseño para la nueva llenadora.
Este ejemplo muestra una pequeña porción de un FMEA
detallados para el proceso CIP para un sistema crítico (llenadora aséptica). Un FMEA como este podría ser utilizado para
poner controles adicionales en el sitio durante el diseño del
sistema, así como para identificar los problemas críticos que
necesitan ser verificados durante la validación.
Implicaciones de la determinación del riesgo en la
validación
¿Cuáles son las implicaciones de los procesos o actividades
de alto riesgo en la validación? Cuando se validan procesos o
actividades de alto riesgo, debe haber un muestreo proporcionalmente incrementado, análisis o criterios de aceptación más
rigurosos que provean más seguridad de la aceptación del proceso. El proyecto de guía de validación de procesos de la FDA
en 2008 incorpora específicamente los siguientes principios de
la gestión de riesgo:
•
“Las herramientas para el análisis de riesgo pueden
ser utilizadas para seleccionar las variables potenciales para estudios de DOE (diseño de experimentos)
para minimizar el número total de experimentos realizados maximizando mientras tanto el conocimiento
ganado.
•
“La calificación de las instalaciones y el equipo puede
ser cubierta bajo planes individuales o como parte de
un plan global de proyecto. El plan debe considerar
los requerimientos de uso y puede incorporar la gestión de riesgo para priorizar ciertas actividades y para
identificar un nivel de esfuerzo tanto en el desempeño
como en la documentación de las actividades de calificación” (6).
La Guía para las Buenas Prácticas de Manufactura, Anexo
5, de la Unión Europea, también hace referencia al uso de la
gestión de riesgo en la validación y establece, “Los cambios
significativos a las instalaciones, el equipo y los procesos, los
cuales pudieran afectar la calidad del producto, deben ser validados. Deberá usarse una metodología de evaluación de riesgo
para determinar el alcance y extensión de la validación” (7).
¿Cómo se incorpora esta gestión del riesgo en la validación?
Se utilizan herramientas de evaluación del riesgo para determinar el alcance de la validación y la frecuencia de ésta. Unos
pocos ejemplos prácticos de cómo se utilizan las herramientas
de gestión del riesgo en validación podrían ser valioso.
Sistema de bajo riesgo. Se utilizó un sistema de agua helada
para enfriar un tanque enchaquetado durante la formulación
de un producto antes de la filtración estéril. Este sistema sólo
está en contacto con la chaqueta del tanque. El sistema de agua
helada era controlado por un sistema de control de temperatura
listo para usar con un registrador de carta. Una evaluación 3-D
del riesgo del sistema de agua helada dio los resultados que se
muestran en la Tabla VI.
Debido a que el sistema es de bajo riesgo, no fue necesaria ninguna calificación más allá de la puesta en servicio de
ingeniería del sistema. Una vez puesto en marcha, el sistema
se colocó bajo un programa PM estándar, y el registrador de
carta y el controlador de temperatura fueron calibrados sobre
la base anual.
Sistema de riesgo medio. Se utilizó un tanque de formulación a granel para mezclar un producto parenteral antes de la
filtración estéril. Este tanque fue conectado a un sistema de
control distribuido (DCS) que controla la velocidad de mezclado y la temperatura de acuerdo a los puntos de ajuste ingresados
por el operador desde un panel local en el área de mezclado. Se
agregaron otros ingredientes aparte del WFI manualmente por
los operadores. El WFI se agregó desde una caída de WFI en
el tanque de mezclado, el cual fue abierto por el operador desde el panel local del DCS. Un transmisor de nivel conectado
al tanque indica el volumen de WFI agregada al tanque. Una
evaluación 3-D del riesgo del tanque de formulación dio los
resultados mostrados en la Tabla VII.
Con base en la puntuación del riesgo de 60, el sistema fue
designado como un sistema de riesgo medio. La construcción
y operación del tanque de formulación fueron verificadas bajo
los protocolos de calificación de la instalación (IQ) y de calificación de la operación (OQ). El propio proceso de mezclado
fue verificado bajo un protocolo de calificación del desempeño
(PQ). Después de completar el IQ, el OQ y el PQ, el tanque de
formulación se colocó bajo control de cambios. No se requirió
ninguna recalificación periódica pero se requirió la evaluación
periódica del sistema para asegurar que mantenía su estado de
control validado.
Sistema de alto riesgo. Un producto terapéutico de proteína
inyectable no es estable en forma líquida y requiere liofilización. El liofilizador está altamente automatizado, con CIP y
SIP automatizados, monitoreo automatizado de contenido de
humedad y temperatura del producto utilizando metodología
de ascenso de presión y un control de vigilancia y sistema de
adquisición de datos que contiene las recetas de liofilización
“Gestión del Riesgo para el Proceso Aséptico”
continúa en pág 58...
Pharmaceutical Technology en Español
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InspeccIón VIsual
Retos y Estrategias para la
Implementación de la Inspección Visual
Automatizada para Biofarmacéuticos
Nitin Rathore, Cylia Chen, Oscar González y Wenchang Ji
La manufactura de productos estériles
parenterales requiere de la inspección visual del
producto final llenado en contenedores sellados
para asegurar que no existe contaminación con
partículas visibles extrañas. Dicha inspección
puede ser realizada por humanos o a través
de una máquina de inspección automatizada
(AIM). Actualmente se dispone en el mercado de
diversos sistemas comerciales que se apoyan en
la transmisión de luz o en tecnología basada en
cámaras para llevar a cabo la inspección visual
automatizada (AVI) de lotes de producción. Los
autores utilizaron un sistema de división estática
basado en la transmisión de luz para detectar
partículas de contaminantes extraños en viales
llenados con producto líquido y evaluaron
el efecto de la formulación del producto, la
configuración del llenado y de los parámetros de
la máquina sobre el desempeño de un AIM.
Nitin Rathore* es científico senior, Cylia Chen es científico asociado senior,
Oscar González es ingeniero senior y Wenchang Ji es científico jefe, todos
en desarrollo de productos farmacéuticos y dispositivos en Amgen, Thousand
Oaks, CA, [email protected], tel. 805.313.6393.
*A quien debe dirigirse la correspondencia.
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Pharmaceutical Technology en Español
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L
a manufactura de productos farmacéuticos parenterales estériles involucra una serie de operaciones unitarias (1) y proceso aséptico realizado bajo estrictos
requerimientos con respecto a la calidad del producto. El proceso de manufactura está diseñado y validado para
manejar dichos requerimientos y para asegurar el suministro
de productos eficaces y seguros. Inspeccionar visualmente
cada contenedor llenado y sellado en busca de contaminantes
o partículas extrañas asegura que se cumplan estos elevados
estándares y que el producto farmacéutico sea seguro para el
uso del paciente (2).
La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) proporciona
guías con respecto al proceso de inspección para productos farmacéuticos inyectables (2, 3). De acuerdo al Capítulo General
<1> de la USP, el proceso de inyección debe estar diseñado
y calificado para asegurar que cada lote de todas las preparaciones parenterales esté esencialmente libre de partículas
visibles y todo contenedor cuyo contenido muestre evidencia
de partículas visibles deberá ser rechazado. Se emplean principalmente dos métodos en la industria farmacéutica para cubrir
la necesidad de la inspección visual de contenedores llenos y
sellados: la inspección visual manual (MVI) que se apoya en la
capacidad humana y la inspección visual automatizada (AVI)
basada en máquinas.
Beneficios de la inspección visual automatizada
Como lo sugiere el nombre, una inspección visual se apoya en
la capacidad de los operadores humanos para detectar contaminantes extraños en los contenedores llenos. La inspección
requiere inspectores capacitados y certificados para realizar la
tarea. El uso de auxiliares de la inspección tales como colores
contrastantes y vidrios de aumento pueden mejorar la exactitud de la inspección humana. A pesar de esto, la subjetividad
involucrada con la inspección manual impacta la efectividad
y la velocidad con la cual puede hacerse la inspección. Adicionalmente, el proceso no puede ser validado. El logro de los
resultados de inspección requeridos para un gran lote comercial requeriría un gran número de inspectores, lo cual puede
sumarse a los costos de mano de obra.
Por el otro lado, los sistemas de inspección automatizada
se apoyan en una máquina para detectar partículas visibles. En
comparación con la inspección manual, un proceso de AVI es
más consistente y puede ser más redituable durante un período de tiempo de uso más prolongado. El sistema AVI requiere
calificación y validación, lo cual asegura que el desempeño es
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 20
InspeccIón VIsual
consistente y similar a, o mejor que, la inspección humana. Diversos estudios amplios de Knapp y colaboradores [4, 5] ponen
de relieve la naturaleza probabilística del proceso de inspección y proporcionan un marco matemático para comparar el
desempeño de un sistema de inspección automatizado con la
capacidad humana.
Proceso de inspección automatizada:
tecnologías y principios
La máquina de inspección automatizada (AIM) utilizada en
este estudio contiene un sistema de doble chequeo con transmisión de luz para detectar partículas en contenedores llenos
y sellados de producto farmacéutico. El AIM utiliza un sistema de división estática (SD) que divide el fotodetector en
bits independientes que abren una ventana de detección desde
la base del contenedor hasta justo por debajo del menisco. El
primer paso en el proceso de inspección es el giro del contenedor a una velocidad especificada. Conforme el vial gira, el
líquido dentro del vial forma un torbellino y, debido a la fuerza
centrífuga, le imparte un momento a las partículas insolubles.
Estas partículas suspendidas son forzadas hacia la pared del
contenedor. El vial se detiene después con un tiempo preciso
a través de la aplicación de frenos en la máquina. Debido al
arrastre friccional el torbellino se colapsa, levantando y rotando las partículas suspendidas. La imagen de las partículas
en movimiento se proyecta sobre el sensor SD y pueden ser
percibidas a través de la variación en la intensidad de la luz
transmitida la cual se convierte a una señal eléctrica de los bits
afectados. La cantidad de cambio en la señal eléctrica es proporcional al tamaño de la partícula y se compara con un nivel
de sensibilidad pre-establecido. Si la señal excede el límite establecido mediante el nivel pre-establecido de la sensibilidad,
el vial se considera defectuoso por la máquina y es enviado
a la caja de defectuosos. Los defectos cosméticos tales como
raspaduras o manchas en la superficie del vial no producen
ningún movimiento durante la inspección y no son detectados
por el sensor SD.
La industria también utiliza un sistema basado en una cámara para detectar defectos en contenedores llenos con producto farmacéutico. A diferencia del sensor SD, el cual se apoya en la transmitancia de la luz, un sistema de cámara utiliza
la reflexión de la luz para detectar partículas. Debido a que el
juicio del sistema de cámara depende de la intensidad de la
luz reflejada, su desempeño depende de la reflectividad y el
color de la partícula. Además de las partículas que se mueven,
un sistema basado en cámaras también puede capturar la luz
reflejada de las ralladuras de la superficie y otros defectos del
contenedor. Dependiendo de la sensibilidad del sistema, esto
puede resultar en un aumento de falsos rechazos. De manera
alternativa, el sistema puede ser calibrado para detectar defectos cosméticos especificados.
Además de los defectos cosméticos, el beneficio potencial
de un sistema basado en cámaras incluye la mejora del desempeño en niveles de llenado más bajos. Para volúmenes de llenado muy bajos, la ventana de inspección para un sistema basado
en un sensor SD se reduce grandemente, resultando así en un
deterioro del desempeño. Dichos retos pueden ser abordados
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
mediante la colocación estratégica de cámaras que apunten a
una ventana de volumen de llenado bajo. Los sistemas híbridos
que buscan combinar el beneficio de la tecnología basada en
cámaras y la basada en el sensor SD se están desarrollando
para proporcionar un mejor desempeño tanto para partículas
como para defectos cosméticos.
Sin importar la tecnología seleccionada para la inspección
automatizada, los diversos parámetros operacionales (p.ej.,
ajustes de la máquina) y las propiedades del producto juegan
un papel clave en la determinación del desempeño del sistema.
La caracterización y optimización detalladas de estos parámetros es crítica para el desarrollo de un proceso AVI. Necesita
calificarse la capacidad de cada tecnología para detectar contenedores defectuosos y para asegurar que no se rechazarán
contenedores no defectuosos. Esta calificación requiere una
serie de experimentos que utilizan series de defectos estándar
para desafiar el AIM. La cuidadosa selección de condiciones
experimentales (es decir, series de defectos y ajustes de máquina) es importante para minimizar el número de evaluaciones y
aún así generar datos concluyentes para el espacio completo
del proceso. Este estudio utiliza un AIM basado en el sensor
SD para evaluar el efecto de los parámetros clave del proceso
sobre el desempeño de la máquina para la inspección de productos líquidos en los viales. Los parámetros probados incluyen ajustes de la máquina, propiedades de la formulación y
configuración del llenado.
Métodos y materiales
Se utilizó la Máquina de Inspección Automatizada Eisai (Modelo 587-2, Eisai Machinery de EUA, Allendale, NJ) para realizar una inspección automatizada. Se prepararon soluciones
imitadas agregando una cantidad estimada de PEG 1000 dentro de una solución buffer deseada para alcanzar un valor blanco de viscosidad. Con el mezclado apropiado, se probó una
muestra para confirmar la viscosidad. La solución imitadora
fue filtrada después a través de un filtro de 0.22 µm y se llenó
asépticamente en viales seguido por la inspección manual para
asegurar la ausencia de partículas extrañas. Estos viales limpios fueron adicionados con esferas de vidrio estándar de tres
diferentes tamaños: 70 µm, 100 µm y 400 µm (Duke Scientific
Soda Lime Glass, Palo Alto, CA). Cada vial fue sembrado con
una sola esfera de vidrio. Los viales sembrados fueron inspeccionados manualmente una segunda ocasión para asegurar
que cada vial tenía solamente una partícula y ningún otro contaminante extraño. Se utilizaron dos diferentes formulaciones
buffer (con y sin polisorbato) para preparar las soluciones de
PEG de diferentes viscosidades. Las formulaciones consistían
en un excipiente estabilizador comúnmente usado (sacarosa o
sorbitol) y un agente amortiguador (acetato). Las formulaciones están listadas como sigue y se hace la referencia correspondiente a ellas en las siguientes secciones de este artículo:
Formulación A = PEG 000 en buffer de acetatos +
sacarosa + Polisorbato 20
Formulación B = PEG 1000 en buffer de acetatos +
sorbitol
Figura 1: Mecanismo de detección de partículas visibles a través de
un sistema AVI basado en un sensor de división estática.
Figura 2: Comparación de los índices de detección para partículas
de diferentes tamaños cuando se utilizan dos diferentes niveles de
sensibilidad (Formulación A). El impacto de la sensibilidad sobre
el índice de detección para partículas más pequeñas es mayor y
la mayor sensibilidad puede resultar en rechazos falsos (es decir,
rechazo de viales limpios).
La tasa de detección puede ser entonces calculada para cada
tipo de vial (limpio, 70 µm, 100 µm y 400 µm) promediando
los valores de %DR para los seis viales en cada grupo. Para
las corridas que fueron realizadas por triplicado, también se
calcularon el promedio y la desviación estándar para la tasa de
detección para cada tamaño de partícula. Para los datos generados a través de los DOEs, se generaron gráficas para describir
las tasas de detección para el tamaño de partícula de 400 µm en
diversos ajustes de giro y freno.
Resultados y discusión
Diseño experimental. Los viales sembrados con partículas
fueron inspeccionados en la máquina Eisai a través de un sistema de doble verificación comprendido en dos estaciones de
inspección. Se inspeccionó una serie de 24 viales (seis limpios
y seis de cada siembra con partículas de 70 µm, 100µm y 400
µm) en cada estación de inspección. Cada vial se inspeccionó
32 veces en una sola corrida. Se llevaron a cabo un total de
tres corridas para estimar el error estadístico en el desempeño. Para experimentos seleccionados, se realizó un diseño de
experimentos (DOE) utilizando un diseño de llenado espacial
y abarcando un rango de ajustes de giro y freno para una configuración del llenado de 1.7 mL en 3 cc. Todos los experimentos del DOE fueron realizados para soluciones con diferentes
viscosidades utilizando la solución de PEG en la Formulación B.
Análisis de datos. Los datos de inspección obtenidos de la
AIM Eisai fueron analizados calculando la tasa de detección
(%DR) como sigue:
%DR = # de veces que la máquina rechaza el vial x 100
# de veces que el vial es inspeccionado
Se llevaron a cabo estudios sistemáticos para evaluar el efecto
de los parámetros clave del proceso, incluyendo los ajustes de
la máquina, las propiedades del producto y la configuración del
llenado sobre el comportamiento del sistema AVI.
Papel de los parámetros de la máquina. Los parámetros de
operación clave para el proceso AVI incluyeron los ajustes de
la máquina utilizados durante la inspección (ver Tabla I).
Impacto de la sensibilidad de la máquina. El mecanismo
de operación de un sistema basado en el sensor SD involucra
la percepción de la variación en la señal eléctrica (nivel de
voltaje) como resultado de una interferencia de la luz por las
partículas extrañas. La sensibilidad de la máquina se refiere a
la señal umbral de voltaje DC que debe ser excedida para considerar defectuoso el vial. Una mayor sensibilidad mejoraría
la capacidad de la máquina para detectar partículas extrañas,
especialmente aquéllas de tamaños más pequeños que las mostradas en la Figura 2. Sin embargo, hay un umbral de sensibilidad superior al cual llegan las tasas de detección mejoradas
al costo de falsos rechazos. Incluso los viales limpios sin contaminantes extraños fueron considerados como defectuosos
por la máquina (ver la Figura 2). Debe hacerse una selección
cuidadosa de los niveles de sensibilidad para maximizar las
tasas de detección minimizando al mismo tiempo los costos
asociados con el rechazo de viales no defectuosos.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
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InspeccIón VIsual
Figura 3: Efecto de la velocidad de giro y de los ajustes del freno
sobre el índice de detección de la máquina. Un ajuste de 1600 x 7
representa una velocidad de giro de 1600 rpm y un ajuste de freno de
7. El desempeño mejora conforme la velocidad de giro aumenta y la
inspección se realiza rápidamente después de detener el vial.
Impacto de la velocidad de giro y la posición del freno. El requerimiento clave para afinar la capacidad de la máquina para
detectar partículas fue ajustar el balance entre la rotación del
vial y el momento y posición precisos en que el vial se detiene
y se inspecciona. En un entorno óptimo, la superficie líquida
(ver Figura 1) sería completamente restaurada justo antes de su
inspección. Si termina la rotación del vial demasiado tarde (es
decir, representado por un ajuste más grande del freno aquí) el
nivel del líquido puede no estar restaurado en el momento de la
inspección y el menisco en movimiento puede enviar la señal
de defectuoso al detector, resultando en un rechazo falso. Por
otro lado, si la rotación termina demasiado pronto, el líquido
se desaceleraría y la partícula extraña empezaría a hundirse
incluso antes de alcanzar la estación de inspección. Esta desaceleración podría resultar en que la máquina perdería un vial
defectuoso y lo clasificaría erróneamente como “aceptación”.
La Figura 3 muestra que las tasas de detección para todos los
tamaños de partícula fueron mejoradas cuando se aumentaron
los ajustes del freno de 7 a 9, significando un mejor desempeño cuando la inspección se realizó más cercana al término
de la rotación. Se observó una mejora similar en el desempeño cuando la velocidad de giro aumentó de 1600 rpm a 2200
rpm. Las velocidades con rpm más altos parecieron impartir
un momento mayor al líquido y las partículas suspendidas y
las mantiene por lo tanto moviéndose durante un tiempo más
prolongado, haciéndolas más fáciles de detectar. La magnitud
de este efecto podría depender de la propiedad del producto
(p.ej., viscosidad) y configuración del llenado (p.ej., tamaño
del contenedor y volumen de llenado) según se discute en las
siguientes secciones.
Papel de las propiedades del producto. Además de los ajustes de la máquina, las propiedades del producto pueden tener
un impacto significativo sobre el desempeño del sistema AVI.
Las propiedades de la solución tales como densidad, viscosidad
y tensión superficial, gobiernan el movimiento de la partícula
extraña en el campo de flujo generado por el giro del vial. La
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Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
Figura 4: Las propiedades del producto pueden tener un impacto
significativo sobre el desempeño de la máquina. Los índices de
detección (promedio de partículas de 100 µm y 400 µm) se reducen
en mayor viscosidad y mejoran con el aumento de la velocidad y
los ajustes del freno. Las soluciones con viscosidad similar también
pueden mostrar diferencias en los índices de detección debido a las
diferencias en la densidad y la tensión superficial. Un ajuste de 1600
x 7 representa una velocidad de giro de 1600 rpm y un ajuste de freno
de 7. El color amarillo representa la Formulación A mientras que el rojo
representa la Formulación B.
velocidad a la cual se recupera el menisco, así como el tiempo
que le toma a la partícula extraña descender y detenerse después
de la aplicación de los frenos, depende de estas propiedades de
la solución. La Figura 4 muestra el deterioro en el desempeño
del sistema AVI conforme aumenta la viscosidad del producto.
Conforme la solución se hace viscosa, el movimiento de la partícula con relación a la solución se detiene y se hace difícil que
la máquina la detecte. Las tasas de detección pueden mejorarse
incrementando los ajustes de la velocidad de giro y del freno
según se muestra en la figura mediante las tres señales de color (azul, rojo y verse). El inserto en la Figura 4 muestra un
acercamiento de los datos ajustados para 2.3 cP. Se observó que
las dos formulaciones con la misma viscosidad pero diferentes
densidades y tensiones superficiales (la Formulación A está representada en amarillo y tiene una densidad de 1.046 g/mL y una
tensión superficial de 48 mN/m2; la Formulación Bm2 está representada en rojo y tiene una densidad de 1.033 g/mL y una tensión superficial de 61 mN/m2 a temperatura ambiente) muestran
tasas de detección ligeramente diferentes (alrededor de 7% de
variación). Este hallazgo demuestra que la variación en las propiedades físicas aparte de la viscosidad puede afectar la manera
en que las partículas están suspendidas y se mueven durante la
inspección, afectando así sus tasas de detección. Sin embargo,
conforme se incrementó su velocidad de giro, el desempeño global mejorado y las diferencias entre las tasas de detección para
las dos formulaciones se redujeron.
Además de las propiedades físicas discutidas anteriormente, otras propiedades inherentes de la solución de proteína podrían afectar la capacidad de la máquina para diferenciar entre
rechazos verdaderos y falsos. Si la proteína tiene propensión
para formar o atrapar partículas, dichas partículas de proteí-
Figura 5: Gráficas de contorno que representan el desempeño de la
máquina sobre un amplio rango de ajustes de velocidad y freno para
soluciones de diferentes viscosidades. El área negra representa el
rango del parámetro operacional que no fue estudiado.
Figura 6: Comparación de los índices de detección para viales de
diferentes tamaños y volúmenes de llenado. Los volúmenes de
llenado más pequeños son consistentemente más complicados para la
inspección automatizada.
na pueden ser percibidas por el sistema AVI como rechazos.
En tales casos, la cinética de la formación de partículas debe
estar caracterizada para evaluar la factibilidad de usar una inspección automatizada. La formulación líquida también puede
tener propensión a formar microburbujas de aire que pueden
ser percibidas por el sistema de inspección como partículas
extrañas. Debido a que las burbujas de aire tienen una tendencia a elevar el menisco, la altura de visión de inspección puede
seleccionarse cuidadosamente para evitar cualquier interferencia con las burbujas. Algunos AIMs utilizan un pre-giro para
facilitar la remoción de las burbujas de aire antes del giro de
la inspección. Tales problemas del proceso de AVI podrían ser
muy específicos del producto y pueden causar costosos retrasos durante la calificación del desempaño. La selección de una
solución imitadora apropiada para las corridas de desarrollo es
por lo tanto crítica para identificar y resolver dichos problemas
al principio durante el desarrollo del producto.
Puede realizarse un diseño de experimentos para caracterizar el desempeño del sistema AVI sobre un amplio rango de
parámetros operacionales. Puede entonces crearse un espacio
de diseño sobre el rango que de un comportamiento aceptable.
Dicha caracterización del especio de diseño ofrece la garantía
de un proceso consistente y robusto. La Figura 5 muestra los
resultados de un estudio de DOE realizado en un amplio rango de ajustes de velocidad de giro y de freno para un volumen
de llenado de 1.7 mL en un vial de 3 cc utilizando la Formulación B. Los colores del contorno representan las tasas de
detección medidas mediante el sistema de inspección automatizado para soluciones de diferentes viscosidades. Conforme se
discutió anteriormente, el desempeño se deteriora claramente
con el aumento de la viscosidad en la solución. Mientras que
las velocidades de giro mayores y los ajustes del freno mayores resultan en tasas de detección mejoradas, pueden entrar en
juego otros asuntos de la operación bajo dichas condiciones.
Por ejemplo, una velocidad de giro muy alta puede causar que
los viales se salgan de los ejes haciendo que el proceso sea
poco amigable operacionalmente. Los ajustes de freno muy
altos (inspección muy cercana al término de la rotación del
vial) pueden no dar el tiempo adecuado para que se recupere
el menisco. El menisco a su vez, pone una sombra sobre el
sensor y puede ser clasificado erróneamente como un defecto.
Todos estos problemas de operación deben ser completamente
caracterizados para crear un espacio de diseño que ofrezca un
desempeño aceptable durante la manufactura comercial.
Papel de la configuración del llenado. Además de los ajustes
de la máquina y las propiedades de la formulación, la configuración del llenado de la presentación final del producto
farmacéutico (es decir, tamaño y forma del contenedor y volumen de llenado del líquido) juega un papel significativo en
la determinación del desempeño de un sistema de inspección
automatizado. El radio del contenedor tiene un impacto directo
sobre la forma del torbellino formado cuando el vial se gira y
el recobro del menisco cuando se aplica el freno. Los barriles
de jeringas generalmente tienen radios más pequeños que los
viales y poseen un mayor reto para la inspección. Son necesarias velocidades de giro más elevadas para que las jeringas
obtengan un desempeño comparable a los viales. La altura del
nivel del líquido juega un papel igualmente importante también. Para un tamaño de vial dado, conforme se reduce el volumen de llenado, el nivel del líquido se baja y el tamaño de
la ventana de inspección (es decir, distancia entre la base y el
nivel del menisco) se encoge. La Figura 6 demuestra que el
desempeño de la máquina automatizada fue consistentemente
mejor para volúmenes más grandes de llenado para cada uno
de los tres tamaños de vial. La inspección muy cercana del
nivel del menisco puede resultar en falsos rechazos debido a
que la sombra del menisco está siendo percibida por el sensor
como partícula extraña. Es crítica la selección cuidadosa de la
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
57
InspeccIón VIsual
altura de visión de la inspección para minimizar dichos falsos
rechazos maximizando mientras tanto el tamaño de la ventana
de inspección.
Conclusiones
El AVI de productos farmacéuticos inyectables ofrece diversas
ventajas sobre la inspección manual, incluyendo consistencia
del proceso, velocidad y rentabilidad potencial. Este estudio
investigó el papel de los ajustes de la máquina, las propiedades de la formulación y la configuración del llenado sobre el
desempeño de un AVI. Las velocidades de giro más elevadas
y los ajustes del freno demostraron que mejoran las tasas de
detección del sistema de AVI. Las propiedades del producto
tales como la viscosidad, densidad y tensión superficial afectan la manera y duración de la suspensión de las partículas en
solución y por lo tanto afectan el desempeño del proceso. Otras
propiedades inherentes de la solución, tales como la propensión a formar burbujas de aire y/o partículas de proteína también pueden causar interferencia potencial con el sistema de
inspección, resultando en rechazos falsos. Los bajos volúmenes de llenado también son desafiantes debido a que la ventana
de inspección es más pequeña. Se sugiere que cualquier trabajo
de calificación de equipo o de caracterización de proceso debe
evaluar el desempeño del sistema sobre un amplio rango de
estos parámetros del proceso y propiedades de la solución para
llegar a un proceso robusto y consistente de inspección visual.
Pueden llevarse a cabo DOEs para estudiar estos parámetros y
cualquier interacción potencial. Las propiedades de la formulación y las configuraciones del llenado pueden agruparse para
minimizar el número de experimentos.
Reconocimientos
Los autores desean agradecer a Aarti Gidh, Deborah Shnek,
Erwin Freund y Ed Walls de desarrollo de procesos en Amgen
por las útiles discusiones y sugerencias para este artículo. También agradecemos a Jeff Stephens, Ari Levy y Damien Villanueva en manufactura clínica en Amgen por proporcionar valioso apoyo experimental para la ejecución de estos estudios.
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
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J.Z. Knapp and L.R. Abramson, Jrnl. of Parenteral Sci. and
Technol., 44 (2), 74–107 (1990).
J.Z. Knapp, PDA Jrnl. of Pharma. Sci. and Technol., 75 (2),
131–147 (2007). PT
“Gestión del Riesgo para el Proceso Aséptico”
continuación de la pág 51...
para cada forma farmacéutica del producto. El producto se carga en el liofilizador mediante un sistema automático de carga.
Una evaluación 3-D del riesgo del liofilizador dio los resultados mostrados en la Tabla VIII.
Con base en la puntuación del riesgo de 125, se designó
al liofilizador como un sistema de alto riesgo. Se llevaron a
cabo extensos esfuerzos de validación, incluyendo validación
del sistema computarizado (CSV), validación del CIP y del
SIP, IQ y OQ incluyendo mapeo de los anaqueles, capacidad
del condensador y velocidad de sublimación y otras pruebas,
para caracterizar el desempeño del liofilizador. El PQ del liofilizador incluyó lotes sustitutos con muestreos específicos del
sitio para contenido de humedad, apariencia de la torta y reconstitución, seguido de llenados simulados y conformidad de
los lotes para la proteína. El liofilizador se colocó bajo control
de cambios con recalificación periódica que incluyó mapeo de
anaqueles y recalificación de los procesos de CIP y de SIP.
Los llenados simulados se realizaron utilizando el liofilizador
trimestralmente.
La gestión de riesgo de calidad es una herramienta esencial
para la calificación de procesos asépticos. No es sólo una herramienta para el cumplimiento de las CGMP; ofrece benefiPharmaceutical Technology en Español
Referencias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Conclusión
58
cios reales para el proceso de validación identificando los riesgos y asegurando que los riesgos críticos están controlados.
Mediante el enfoque del manejo de riesgos para el paciente, los
fabricantes farmacéuticos pueden asegurar que se aplican los
recursos correctos en el lugar correcto y en el momento correcto, mejorando la seguridad del paciente y eliminando mientras
tanto los esfuerzos de validación que no son necesarios.
ENERO / FEBRERO 2010
FDA, Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century—A Risk
Based Appoach (Rockville, MD, Aug. 2002).
ICH Q9 Quality Risk Management, Nov. 9, 2005.
PDA, Technical Report No. 44, Quality Risk Management for
Aseptic Processes, 2008 Supplement, Volume 62, No. S-1.
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Control Point (HACCP) Methodology to Pharmaceuticals,
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Principles and Practices (Rockville, MD, Nov. 2008).
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Working Party on Control of Medicines and Inspections, Final
Version of Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing
Practice: Qualification and Validation, Sept. 2001. PT
DENTRO DE LA USP
STOCKBYTE/GETTY IMAGES
Caracterización de
Productos de Heparina
Anita Y. Szajek y Tina S. Morris
Los participantes en el taller de la USP apoyan nuevos
métodos para salvaguardar los productos de heparina
pero desean la homologación internacional.
C
ontinuando con la ayuda para
asegurar la identidad, pureza
y calidad de la heparina, la
Convención de la Farmacopea
de EUA (USP) ha modificado los estándares escritos y físicos para el adelgazador de la sangre ampliamente usado. En
febrero de 2009, la USP publicó estándares de heparina actualizados a solicitud de la Administración de Alimentos y
Fármacos en respuesta a la crisis de salud pública de 2008, en la cual muchos
pacientes murieron como resultado de
heparina adulterada. Una segunda fase
de las modificaciones a la monografía
de la heparina se refleja en los estándares recientemente enviados (1). Estos
desarrollos y las nuevas herramientas
de caracterización analítica para la heparina fueron discutidos por los científicos y reguladores en el Tercer Taller
Internacional de Heparina realizado en
la casa matriz de la USP en Rockville,
Maryland, en julio 27 – 28, 2009 (2).
El taller, co-patrocinado por la USP,
el Instituto Nacional Británico de Estándares y Control Biológico (NIBSC), y la
Mesa Directiva Europea para la Calidad
de Medicamentos (EDQM), reflejaron la
naturaleza global tanto del problema de
adulteración como de los recursos disponibles para combatirlo. Los asistentes
Anita Y. Szajek, PhD, es científico senior de
enlace, Tina S. Morris, PhD, es vicepresidente
de biológicos y biotecnología, ambas en la
Farmacopea de EUA, 12601 Twinbrook Parkway,
Rockville, MD 20852-1790, tel. 301.816.8325,
[email protected].
vinieron de más de 17 países. Las deliberaciones del taller se concentraron en
la salvaguarda del suministro de heparina, las actualizaciones farmacopeicas, y
el avance en heparinas biosimilares de
bajo peso molecular (LMWHs).
Heparina sin fraccionar
A principios de 2008, la FDA confirmó
reportes de eventos de salud adversos
asociados con el uso de heparina que
había sido contaminada con sulfato de
condroitina sobresulfatada (OSCS) originaria de China (3, 4). En junio de 2008,
la USP respondió a la crisis de heparina
modificando sus monografías de heparina sódica y heparina cálcica. La etapa 1
de modificación de la monografía incorporó los métodos analíticos de la FDA
para la identificación del OSCS en la
heparina: espectroscopía de resonancia
magnética nuclear protónica (1H RMN)
y electroforesis capilar (EC). Otras farmacopeas siguieron la demanda.
Aunque esta medida a corto plazo
evitó que la heparina contaminada ingresara a la cadena de suministro, la USP y
los implicados se dieron cuenta que sería
necesaria una profunda modernización
de las monografías existentes para asegurar la calidad continua de la heparina.
Desde entonces, la USP ha emprendido
una segunda etapa de modificaciones a
la monografía de heparina sódica, agregando nueva identificación, potencia,
y pruebas de impurezas que controlen
mejor la calidad del ingrediente activo
farmacéutico (API) heparina. La Farmacopea Europea (FE) y la Farmacopea Japonesa (FJ) también están tomando una
estrategia gradual para la modificación
de sus monografías de heparina.
LMWHs
Los LMWHs se definen como sales de
heparina que tienen un peso molecular
promedio de < 8000 Da y para las cuales al menos el 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular de < 8000
Da. Las LMWHs se preparan a partir de
heparina sin fraccionar (UFH) mediante
diversos procesos químicos o de depolimerización enzimática. Por lo tanto,
el material de inicio de las LMWHs es
de origen biológico, y el proceso de manufactura define las características de la
sustancia farmacéutica. Debido a que el
proceso de manufactura no necesariamente elimina todas las impurezas presente en la UFH, los fabricantes deben
asegurarse de que el material de inicio
cumpla con los últimos requisitos regulatorios.
Diversas LMWHs autorizadas difieren en su material de origen, proceso de
manufactura, propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas e indicaciones
terapéuticas. El desarrollo de productos
LMWH biosimilares se ha incrementado globalmente durante la década pasada. Anticipándose a la llegada de más
LMWHs biosimilares en el futuro cercano, los participantes del taller discutieron el marco regulatorio para los productos biológicos de continuación. Los
temas adicionales incluyeron problemas
regulatorios (p.ej., inmunogenicidad) y
herramientas analíticas dirigidas a demostrar la comparabilidad de los productos autorizados.
Retos de la caracterización de
heparina
La heparina es estructuralmente el miembro más complejo de la familia glicosaminoglicano (GAG) de los polisacáridos,
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
59
DENTRO DE LA USP
la cual también incluye el sulfato de
condroitina, el sulfato de dermatan, y el
sulfato de queratina. La heparina comercialmente disponible en EUA se deriva
principalmente de la mucosa intestinal
porcina. La selectividad y el énfasis en el
rendimiento en los pasos de purificación
afectan el perfil de impurezas del API
resultante con respecto a las impurezas
comunes tales como el sulfato de dermatan y los solventes residuales. Como los
diferentes GAGs coexisten en sus fuentes
naturales, no es inusual obtener preparaciones de GAG contaminadas con un polisacárido estructuralmente similar.
Debido a este complejo entorno, los
retos son cuantificar de manera suficiente las impurezas del proceso que no son
depuradas por los pasos de purificación
y detectar concurrentemente cualquier
contaminante potencial agregado intencionalmente a la heparina. Los participantes del taller convinieron en que
la calidad de la heparina cruda sólo
puede alcanzarse mediante la completa
rastreabilidad y las buenas prácticas de
manufactura (GMPs) a lo largo del ciclo
de vida de la manufactura y mediante la
calificación del proveedor.
Actualizaciones farmacopeicas
Los participantes del taller acordaron
firmemente que era necesaria la modernización de las monografías de la heparina pero discutieron con las cuestiones
de los métodos, las especificaciones y la
velocidad de implementación. La USP
anunció que su Etapa 2 de la modificación de las monografías de heparina se
hará oficial el 1o. de octubre de 2009.
Para respaldar estas extensas modificaciones, la USP publicó cinco nuevos
estándares de referencia (SR): SR de
clorhidrato de galactosamina USP, SR
de clorhidrato de glucosamina USP, SR
de sulfato de condroitina sobresulfatado
USP, SR de sulfato de dermatan USP,
y SR de heparina sódica para ensayos
USP.
Como parte de las modificaciones
secundarias a la monografía de heparina sódica, la USP ha adoptado un nuevo
ensayo de la potencia para heparina, la
prueba del antifactor cromogénico IIa.
La alta especificidad de este ensayo
proporciona una salvaguarda adicional
contra los adulterantes potenciales que
60
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
pueden mostrar una actividad similar a
la de la heparina en el ensayo actual de
la USP basado en el plasma.
La FE también planea afinar su prueba de 1H RMN para detectar contaminantes potenciales, incluyendo el OSCS.
Una posibilidad en consideración es un
procedimiento de RMN 2D. Al igual que
la USP, la FE recomienda adoptar el ensayo del antifactor IIa e incrementar la
especificación de potencia a No Menos
de 180 UI/mg. Para sustancias relacionadas, la FE está evaluando ocho procedimientos sometidos por los laboratorios
de la industria y académicos. Un criterio
crucial para la selección de un procedimiento para sustancias relacionadas es
la capacidad para diferenciar entre las
impurezas naturales y los contaminantes
químicamente modificados, pero no se
considera necesario diferenciar las impurezas que se presentan de manera natural. La FE planea establecer el límite
para el sulfato de dermatan, una sustancia relacionada con la heparina, en No
Más de 2.0%.
Para la monografía de heparina sódica de la FJ, las modificaciones planeadas
incluyen dos nuevas pruebas de identificación, cromatografía de líquidos de
alta resolución (HPLC) con intercambio
aniónico débil y 1H RMN, y dos nuevas
pruebas de impurezas, una prueba para
galactosamina y una prueba actualizada
de 1H RMN para la ausencia de OSCS.
También están planeadas modificaciones
adicionales para impurezas proteínicas
e impurezas nucleotídicas. Para la monografía de la heparina de calcio, la FJ
planea incorporar la prueba de identificación por 1H RMN y la impureza galactosamina en una etapa posterior. Es de
hacer notar que el ensayo de potencia en
la monografía para heparina de la FJ es
un ensayo basado en el antifactor Xa.
Retroalimentación de la Industria
En el taller, se invitó a los interesados
de la industria a presentar sus experiencias con la Etapa 2 propuesta de las
monografías de heparina modificadas de
la USP. En general, la industria coincidió y respaldó los esfuerzos de modernización, aunque los fabricantes están
preocupados acerca de la ausencia de
homologación entre las farmacopeas.
Surgieron diversas recomendaciones,
incluyendo la optimización adicional de
las impurezas proteínicas y las pruebas
de identidad cromatográfica para mejorar los protocolos y los requerimientos
de resolución. Se presentó un procedimiento mejorado de EC como una alternativa al procedimiento propuesto de
HPLC de intercambio aniónico. Varios
fabricantes expresaron sus preocupaciones con respecto al tiempo límite para
la implementación de estas modificaciones. La industria señaló que la carencia
de una nueva SR de potencia, SR de heparina sódica para ensayo USP, durante
el período de comentarios del público
contribuyó a su incapacidad para evaluar el nuevo requerimiento de potencia
de la USP (No Menos de 180 unidades
de heparina USP/mg). (La USP liberó la
nueva SR de potencia a finales de julio).
Adicionalmente, muchas observaciones
que se hicieron en el taller y durante el
período de observaciones del público
fueron incorporadas en las monografías
finales modificadas Etapa 2 de la USP.
La Etapa 3 de modificaciones de monografías de heparina de la USP incluirá la
optimización de procedimientos según
fue sugerido por los participantes del
taller.
Actualización del avance
– LMWHs biosimilares
El taller revisó la guía de la Agencia Europea de Medicinas (EMEA) para
LMWHs biosimilares, la cual establece
los requerimientos no clínicos y clínicos
para los medicamentos que contienen
LMWH y que afirman que son similares
al que ya está en el mercado (5). La recomendación actual de la EMEA es que
el mayor peso de la demostración de que
dos LMWHs tienen propiedades medicinales biológicas similares es por medio de un estudio clínico. Los estudios
clínicos son preferidos ya que el modo
de acción del producto no está completamente entendido y es incierto si los
marcadores farmacodinámicos son representativos para el resultado clínico.
En contraste, EUA todavía no ha
finalizado una vía regulatoria para la
aprobación de los biológicos de continuación. Los participantes del taller
“Caracterización de Productos de Heparina”
continúa en pág 62...
PUNTO DE VISTA
RUPERT KING / GETTY IMAGES
Avances en el Camino de
los Biosimilares
Jim Greenwood
BIO apoya la reciente acción del Congreso para un
período de 12 años de exclusividad de datos para los
innovadores.
L
a Sociedad Americana de
Cáncer estima que 1.5 millones de estadounidenses serán
diagnosticados con cáncer en
2009, y de acuerdo con la Asociación
Americana de Diabetes, uno de cada 12
estadounidenses tiene diabetes. Estos individuos y otros incontables que luchan
contra enfermedades crónicas cada día
son los que tienen más que ganar o perder en el debate nacional de la reforma
de salud. Conforme continúa el debate,
el Congreso debe tener en mente su responsabilidad para ayudar a los pacientes
de hoy, y de mañana.
Muchos pacientes buscan los biológicos, medicamentos de vanguardia desarrollados a través de la biotecnología,
para mejorar su calidad de vida y darles
esperanzas para el futuro. Los biológicos son medicamentos altamente sofisticados hechos en sistemas vivos tales
como animales, plantas o células bacterianas. Los pacientes que sufren de condiciones previamente intratables como
la diabetes, el ALS y el VIH/SIDA han
mejorado y prolongado sus vidas con los
biológicos. Los futuros avances biotecnológicos mantienen la promesa de nuevas terapias y posiblemente curas para
Jim Greenwood
es presidente y CEO de la
Organización de la Industria
Biotecnológica, tel. 202.962.9200,
[email protected].
enfermedades tales como el cáncer, la
enfermedad de Parkinson, el Alzheimer
y muchas enfermedades raras.
Como parte de la reforma de salud,
el Congreso está considerando actualmente darle a la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA la autoridad
para aprobar biosimilares, los cuales
son similares a, pero no lo mismo que,
los biológicos innovadores. La Organización de la Industria Biotecnológica
(BIO) es un defensor líder para la creación de una vía para la aprobación de
biosimilares, la cual reducirá los costos
a través de una mayor competencia, ampliará el acceso a los medicamentos para
salvar vidas, protegerá la seguridad de
los pacientes, y promoverá más innovaciones biomédicas.
Los biosimilares no son como los
farmacéuticos genéricos, los cuales son
copias exactas de fármacos químicos típicamente hechos mediante el mezclado
de químicos bien definidos siguiendo las
fórmulas y las reglas pronosticables de
química orgánica. El mismo producto
final de un fármaco químico puede obtenerse algunas veces a través de un proceso muy diferente y el producto puede ser analizado en un laboratorio para
confirmar que es exactamente lo que se
supone que es.
Los biológicos son enormemente más
complejos que los farmacéuticos tradicionales, y producir un duplicado exacto
no es posible con la ciencia actual, como
ha reconocido la FDA. Debido a su complejidad, incluso los cambios ligeros en
la manufactura de biológicos pueden
causar cambios no detectados en la com-
posición biológica del producto. Estos
cambios pueden afectar la seguridad y
efectividad del producto en pacientes,
de manera que la aprobación de biosimilares debe estar basada en los mismos
estándares rigurosos de seguridad, pureza y potencia que la FDA aplica a las
terapias biotecnológicas pioneras.
Mucho del debate que rodea a los
biosimilares se ha centrado alrededor
del período apropiado de exclusividad
de los datos. Durante este periodo, los
desarrolladores de biológicos tendrían
derechos exclusivos de la propiedad de
sus datos de seguridad y eficacia antes
de que la FDA pueda usarlos para aprobar un producto competidor. El establecimiento de un período demasiado breve
socavaría los incentivos necesarios para
atraer financiamiento para continuar con
investigación y desarrollo. BIO piensa
que se requiere un mínimo de 12 – 14
años de exclusividad de los datos para
establecer el balance correcto entre la
competencia en expansión y la preservación de los incentivos para los avances
biológicos continuos.
Los reclamos de la industria de fármacos genéricos de que 12 – 14 años de
exclusividad de los datos garantizaría
un monopolio para las compañías biotecnológicas están completamente equivocados. Incluso dentro de ese período,
un biológico innovador podría enfrentar
la competencia de otras compañías que
realizaran sus propios estudios clínicos,
como es actualmente el caso con terapias biotecnológicas tales como la insulina y aquéllas que son para tratar la
artritis reumatoide.
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
61
PUNTO DE VISTA
Un período de 12 – 14 años establecería una paridad con el paradigma de
Hatch-Waxman para los farmacéuticos,
el cual provee la restauración del plazo
de la patente hasta por 14 años. En promedio, los farmacéuticos son comercializados en los Estados Unidos durante
13.5 años antes de enfrentar la competencia de los genéricos. Una vía para
los biosimilares puede proporcionar el
mismo grado de protección efectiva del
mercado a través de la exclusividad de
los datos.
Afortunadamente, el Congreso parece estar encabezando la dirección
correcta para establecer una vía justa y
razonable para los biosimilares. En julio, los comités de la Casa Blanca y del
Senado incorporaron las provisiones de
biosimilares en los proyectos de reforma
de salud.
El Comité de Salud, Educación,
Trabajo y Pensiones (HELP del Senado
aprobó una enmienda bipartita para los
biosimilares con un voto de 16 a 7 que
incluye 12 años de exclusividad de los
datos. El Comité derrotó a otra enmienda la cual hubiera proporcionado sólo
siete años de exclusividad de los datos.
El Comité de Energía y Comercio de
la Casa Blanca adoptó una enmienda de
biosimilares para la legislación de la reforma de salud mediante un voto aplas-
tante de 47 a 11. La enmienda se basó
en las Vías para el Acta de Biosimilares
(H.R. 1548) y en la enmienda del Comité HELP del Senado. Ésta proporciona 12 años de exclusividad de los datos
más seis meses adicionales para estudios
pediátricos.
Una amplia diversidad de interesados se unió a BIO en apoyo de las
dos enmiendas exitosas. La Asociación
Americana de Enfermedades Autoinmunes Relacionadas, la Asociación de Universidades Americanas, La Asociación
Nacional de Capital de Riesgo, y Retiro Seguro estuvieron entre los muchos
interesados en expresar públicamente
su respaldo de ambas enmiendas. Muchos más grupos – desde sindicatos de
trabajadores hasta grupos de pacientes
y hasta gobernadores – han señalado su
apoyo para un período significativo de
exclusividad de los datos.
Las enmiendas en ambos Comités del
Congreso recibieron un fuerte soporte
bipartidario el cual es un buen presagio
para los votos de planta. Adicionalmente, las Vías para el Acta de Biosimilares
proporcionarían 12 años de exclusividad
de datos y tiene 142 co-patrocinadores.
El proyecto de ley de la competencia, el
H.R. 1427, el cual daría 0 – 5 años de
exclusividad de datos, tiene sólo 14 copatrocinadores.
Este sólido soporte bipartito de los
legisladores en los dos Comités y los
142 co-patrocinadores de la Vía para
el Acta de Biosimilares para 12 años
de exclusividad de los datos es crítico. La gran mayoría de las compañías
biotecnológicas a lo largo del país son
pequeñas empresas sin productos en el
mercado. Éstas se apoyan en capital de
riesgo para el largo y costoso proceso de
investigación, desarrollo y estudios clínicos. Sin seguridad de un retorno de las
inversiones, los inversionistas pondrán
sus fondos en empresas menos riesgosas. Esto podría socavar la capacidad
de la industria biotecnológica para usar
nuestro conocimiento del ADN para
mejorar drásticamente la salud humana
y reducir el sufrimiento.
Aunque todavía se están debatiendo
muchos aspectos de la reforma de salud,
una vía justa y razonable para los biosimilares tiene un fuerte apoyo en ambas
Cámaras y entre ambas partes. La vía correcta para la aprobación de biosimilares
equilibrará nuestro deseo compartido
para expandir el acceso a medicamentos
que salvan vidas con el imperativo de
proteger la seguridad del paciente y de
promover más innovación biomédica.
Afectar este balance es crítico para los
pacientes de hoy y de mañana. PT
“Caracterización de Productos de Heparina”
continuación de la pág 60...
apoyaron que se le otorgue a la FDA la
autoridad para aprobar biológicos que
se refieran a un biológico previamente
aprobado por el Acta de Servicios de
Salud Pública y que la carga se quede
con los patrocinadores para demostrar
la seguridad, pureza y potencia. Esta vía
debería estar disponible inmediatamente, aplicar estándares regulatorios consistentes, permitir una designación de
intercambiabilidad, y ser lo suficientemente flexible para incorporar desarrollos científicos.
Conclusiones
Las expectativas regulatorias con respecto a la calidad de la UFH se han incrementado desde la crisis global de heparina en el 2008. La industria ha testi62
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
ficado la modernización de los métodos
farmacopeicos que demandan criterios
más elevados para todos los atributos de
calidad. Se han implementado pruebas
ortogonales para identificar la heparina
y para demostrar la ausencia de contaminantes. En el taller, la USP y la FDA
anunciaron conjuntamente su intento
para modificar más las monografías de
heparina para asegurar el suministro
continuo de heparina segura y efectiva
para los pacientes. La USP actualizará a
los interesados en la heparina acerca del
estatus de las modificaciones de la heparina y garantizará el tiempo suficiente
para una evaluación pública de los procedimientos, especificaciones y fecha de
implementación.
Referencias
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Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 21
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
63
¿Estamos abandonando
el IQ y el OQ?
Louis A. Angelucci
Los nuevos estándares de la FDA y del ASTM
pueden pasar por alto las necesidades de
calificación críticas.
E
ste artículo compara los aspectos pertinentes del proyecto de guía del 2009 de la
Administración de Alimentos
y Fármacos de EUA para la industria
sobre la validación de procesos (1) y
la guía estándar del ASTM E2500-7
del 2007 sobre la especificación, diseño y verificación de sistemas y equipo
de manufactura farmacéutica y biofarmacéutica (2). Existen diversas inconsistencias entre los dos documentos en
términos de terminología y expectativas
para calificación de equipo y sistemas.
Adicionalmente, los tiempos de ambos
documentos dan la impresión de que las
prácticas de documentación de la calificación previamente comprendidas están
siendo abandonadas por la terminología
y prácticas propuestas más nuevas.
Durante los pasados pocos años,
parece haber sido un esfuerzo dirigido
para eliminar el concepto y la necesidad
de calificación de la instalación (IQ) y
calificación de la operación (OQ). La
industria desarrolló estas técnicas para
abordar el requerimiento de validación
de la FDA. El propósito de la IQ y la
OQ era el de verificar que el equipo y
los sistemas eran capaces de comportarse como era de esperar.
Louis A. Angelucc es director de validación
corporativa en MedImmune, One MedImmune
Way, Gaithersburg, MD 20878, tel. 301.398.2949,
[email protected].
64
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
Hoy día, muchas compañías aún siguen la premisa del IQ y del OQ, pero
la introducción de otros términos ha
rebajado la importancia de estas actividades. En particular, el término puesta
en servicio ha sido introducido en el
vocabulario de la industria para definir
ción y el proyecto de guía no menciona
específicamente los términos IQ u OQ
en sus discusiones sobre la calificación
de equipo y sistemas. (El proyecto de
guía lo menciona como desempeño y
calificación de proceso [PQ] como parte
de la validación global del proceso).
Parece que ha sido un esfuerzo
dirigido para eliminar el concepto y
la necesidad de la calificación de la
instalación y de la calificación de la
operación.
las pruebas tradicionales del IQ y OQ,
entre otras pruebas. Actualmente, el IQ
y el OQ han sido reducidos a listas que
indican que las pruebas de puesta en
servicio se han completado y apalancado apropiadamente.
La situación actual
Con la introducción del estándar ASTM
y del proyecto de guía de la FDA, la
industria necesita ajustar su comprensión de la palabra calificación para los
sistemas y equipos nuevamente. Por
ejemplo, ambos documentos le quitan
importancia al IQ y al OQ. El estándar
ASTM no menciona la palabra califica-
Puede argumentarse que los dos documentos abordan dos asuntos diferentes pero relacionados dentro del alcance
de la validación. El estándar ASTM, por
ejemplo, está dirigido hacia la aceptación del equipo y sistemas antes de la
calificación del desempeño, y el proyecto de guía de la FDA hace énfasis en el
PQ.
Papel de aseguramiento de
la calidad
Tradicionalmente, el aseguramiento de
calidad (QA) era realizado por un revisor y aprobador independiente. El de-
RUPERT KING / GETTY IMAGES
PUNTO DE VISTA
partamento de QA no tenía un papel directo en el diseño o
proceso de manufactura del producto farmacéutico y tenían
una estructura de reporte independiente de ingeniería y manufactura. Con el inicio de la puesta en servicio, el papel de QA
en el esquema de calificación global es dudoso. En ningún lado
de las guías de la industria se establece que QA debe revisar
y aprobar las pruebas de puesta en servicio o documentación
relacionada. La revisión de QA era estrictamente para los sistemas y equipo críticos.
El proyecto de guía de la FDA sobre la validación de procesos le da más responsabilidad a la unidad de calidad (QU)
que el estándar ASTM. Se supone que la QU aprueba el plan
de calificación así como los protocolos y reportes de PQ. El
proyecto de guía de la FDA señala que la QU debe aprobar las
calificaciones individuales de equipo y sistemas, así como el
plan de calificación y el reporte sumario.
El estándar ASTM no menciona formalmente la QU aparte
de que sugiere que la QU apruebe el plan de verificación y los
documentos de revisión de la verificación y que decida si los
documentos del proveedor aplican para la criticalidad. La QU
no participa en la revisión o aprobación de los documentos
de verificación sino solamente en los documentos de la revisión final. Adicionalmente, el grupo de QA ha sido típicamente responsable de asegurar que los vendedores y proveedores
estén actualizados y cumplan con las prácticas vigentes de las
buenas prácticas de manufactura (CGMP). El estándar ASTM
no le da esta responsabilidad a QA pero la FDA, en otra documentación, le da a QA la responsabilidad para la certificación
global del vendedor.
de procesos. Pero apoyándose únicamente en procesos de verificación y eliminando el papel de QA y QUs no es suficiente
para asegurar la calidad. La situación actual es más complicada
por la variedad de metodologías y estándares no homologados
a lo largo de la industria global. Incluso dentro de las regulaciones existentes, existe inconsistencia en el significado y la
implementación.
Algunas soluciones potenciales incluyen:
•
Incluir a QA desde el inicio para participar en la revisión y aceptación de la documentación del vendedor
y la puesta en servicio y verificación de la documentación relacionada.
•
Pruebas de puesta en servicio y verificación para cada
sistema aplicable. Las pruebas deben ser completadas
con un revisor de QA y aprobadas en un reporte de
cierre.
•
Sobre todo, debe tener lugar la recalificación y la revalidación conforme se necesite y cuando sea necesario.
Referencias
1.
2.
FDA, Draft Guidance for Industry—Process Validation: General
Principles and Practices (Rockville, MD, Nov. 2008).
ASTM, Standard E2500-07 Standard Guide for
Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and
Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment (West
Conshohocke, PA, 2007). PT
FDA
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 6
Lo que es más intrigante es que, con base en las reuniones
del comité industrial que incluye instituciones regulatorias, la
FDA e incluso la Unión Europea están de acuerdo con los conceptos de puesta en servicio y el de reducción de IQ y OQ. La
FDA no sólo participó en el anteproyecto de los documentos,
sino también tácitamente los aprobó. Como resultado, la mayoría de la industria instituyó las nuevas metodologías.
Incluso aunque la FDA no ha abandonado el concepto de
calificación, la agencia establece en el proyecto de guía que la
verificación debe ser lograda a través de la calificación. En el
estándar de ASTM, la palabra calificación es reemplazada por
verificación. Sin embargo, parece que la verificación es un paso
retirado de la calificación; estas palabras no son necesariamente
intercambiables.
Pensamientos finales
A través de los años, la práctica de la validación ha sido truncada, modificada y reinventada. Los antiguos suplentes de IQ,
OQ y PQ han sido criticados por algunos como no a la par
con la tecnología y la práctica actual. Muchos en la industria
argumentaron que la mayoría de las personas entendían las
GXP, incluyendo las GEP. Aunque la industria puede haber
madurado en este sentido, la naturaleza humana no. Todavía
ocurren problemas de calidad y recuperaciones de producto del
mercado.
La FDA no ha abandonado completamente el concepto de
calificación como señaló en su proyecto de guía de validación
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
65
Seguridad contra velocidad en el
desarrollo de fármacos
Jill Wechsler
El elevado enfoque sobre los riesgos origina preocupaciones acerca
de los retrasos en la aprobación de nuevos fármacos.
E
l trueque no establecido para
la inversión aumentada de los
fabricantes de fármacos en el
monitoreo post-aprobatorio de
la seguridad de fármacos se supone que
será la mayor flexibilidad de la Administración de Alimentos y Fármacos de
EUA en la aprobación de nuevos fármacos para el mercado. En realidad, la
carga de la agencia para implementar
una multitud de nuevas políticas y programas de seguridad de fármacos ha
abrumado al personal y ha alentado el
proceso de revisión de nuevos fármacos.
Las críticas externas y las discrepancias
internas han aumentado los temores de
los revisores acerca de la aprobación de
nuevos productos que generen problemas de seguridad, exacerbando así el esfuerzo de la FDA para cumplir sus muchos nuevos requerimientos estatutarios
y para cumplir los objetivos de revisión
establecido por el Acta de Retribución
para Usuarios de Fármacos de Prescripción (PDUFA).
Janet Woodcock, directora del Centro para la Evaluación e Investigación
de Fármacos (CDER), reconoce estos
retos. Los fármacos se están aprobando,
aunque más lentamente, explicó ella en
el Simposio Regulatorio de la FDA en
septiembre de 2009. El problema es que
el Acta de Enmiendas de la FDA de 2007
Jill Wechsler
es editora en Washington
del Pharmaceutical Technology, 7715 Rocton Ave.,
Chevy Chase, MD 20815,
tel. 301.656.4634, [email protected].
66
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
(FDAAA) agregó nuevos requerimientos para evaluar estudios post-comercialización y determinar la necesidad para
la Evaluación de Riesgo y Estrategias de
Mitigación en el momento de la aprobación, pero sin extensión en los tiempos
para la revisión. El CDER ha contratado más personal y está implementando
nuevos procedimientos para hacer más
eficiente el proceso de revisión. El sometimiento electrónico y los sistemas de
revisión para las solicitudes de fármacos
ayudarían, señaló Woodcock. Pero estas innovaciones permanecen lejos de
la realidad y muchas solicitudes toman
mucho más que un ciclo de revisión para
obtener la aprobación para la comercialización.
Como resultado, EUA puede estar
quedando detrás de Europa en la aprobación de terapias innovadoras para pacientes. En una reunión en septiembre
de 2009 patrocinada por el Instituto de
Medicina (IOM) para evaluar las iniciativas de seguridad establecidas por el
FDAAA, Peter Honig, vicepresidente
ejecutivo de Merck (Whitehouse Station, NJ), señaló que las aprobaciones
del primer ciclo están abajo y que las fechas de aprobación para la retribución de
los usuarios se “omiten rutinariamente”
debido al mayor escrutinio de asuntos de
seguridad. La FDA está “luchando claramente” con las demandas de seguridad
post-comercialización, dijo, agregando
que el “rezago de los fármacos” puede
ser irritante una vez más conforme los
reguladores europeos aprueban algunos
nuevos fármacos para el mercado más
rápido que los reguladores de EUA.
La desaceleración de la aprobación
está afectando notablemente a los fár-
macos a los cuales la agencia les ha
otorgado un estatus de revisión prioritaria, una designación tradicionalmente
reservada para las nuevas terapias más
innovadoras e importantes. En el pasado, alrededor del 70% de las solicitudes con revisión prioritaria obtenían la
aprobación de primer ciclo, pero esta
proporción cayó a 50% en 2008, de
acuerdo a un reporte reciente de Parexel
Consulting. Los objetivos de aprobación
de retribución a usuarios son de 10 meses para solicitudes de nuevos fármacos
(NDAs) y de seis meses para solicitudes
prioritarias. Esto es particularmente difícil para que los revisores aceleren el
último objetivo de la revisión.
Las buenas nuevas son que las señales indican una oleada de NDAs sometidos a la FDA y una proyección más
robusta para nuevos fármacos. Parexel
citó 147 NDAs pendientes en la FDA a
principios de 2009, un incremento notable de los 86 en revisión un año antes.
En Washington en Noviembre
de 2009
• Las proyecciones están abultadas, pero las aprobaciones
de nuevos fármacos se están
desacelerando
• La guía REMS de la FDA detalla
el contenido, el formato y las
evaluaciones futuras
• Los fabricantes están completando las obligaciones de
estudio post-comercialización
según lo previsto
JASON REED/GETTY IMAGES
WASHINGTON REPORT
El número de solicitudes para nuevas
entidades moleculares (NMEs) parece
ser que permanece estancado, aunque el
porcentaje que disfruta de las revisiones
de primer ciclo ha estado cayendo ligera
pero sostenidamente.
La seguridad primero
El principal culpable en el desaceleramiento de la revisión de NDAs es la
presión sobre la FDAAA para implementar los requerimientos de seguridad
post-comercialización, lo cual es una labor enorme para la agencia y una carga
creciente sobre los fabricantes. La iniciativa de Primera Seguridad del CDER
apunta a cumplir el desafío integrando
las actividades de seguridad de fármaco
y estableciendo una metodología más
amplia para asegurar el uso apropiado
de fármacos a lo largo del ciclo de vida
del producto.
El programa REMS es la nueva asignación más visible. El CDER ha aprobado 63 nuevos REMS en los últimos dos
años, 47 de los cuales sólo requieren que
los farmacéuticos manejen las Guías de
Medicación para los pacientes con nuevas prescripciones. Diez de los REMS
tienen planes de comunicación adicionales que generalmente involucran cartas a los profesionales de la salud acerca
de los riesgos del producto y cómo evitarlos, y seis REMS incluyen Elementos
para Asegurar el Uso Seguro, los cuales
pueden imponerle restricciones a los
que prescriben o a los pacientes, limitan
la distribución del fármaco o requieren
un monitoreo especial.
La Oficina de Vigilancia y Epidemiología del CDER ha expandido su personal para evaluar los planes del REMS,
entre sus otras asignaciones, pero la
acumulación de evaluaciones del REMS
está creciendo y hay más trabajo por llegar conforme surgen las solicitudes para
evaluaciones periódicas. El proceso de
idear, proponer y negociar un REMS
con la FDA es complejo y consume
tiempo, como se vio en el proyecto de
guía esperado por mucho tiempo sobre
el contenido y el formato del REMS
para fármacos y biológicos, y que emitió la FDA el 30 de septiembre de 2009.
Incluso un REMS sólo con la Guía de
Medicación requiere que el fabricante
explique por qué es suficiente una moderada estrategia post-comercialización
La FDA modifica el proceso de aprobación para los productos
combinados y los dispositivos médicos
Además de modernizar el proceso de aprobación de nuevos fármacos, la Administración de
Alimentos y Fármacos de EUA busca clarificar los procedimientos y requerimientos para desarrollar
y revisar nuevos dispositivos médicos y combinaciones de productos médicos. Para los productos
combinados, un asunto clave es qué estándares de manufactura deben seguirse para productos
con fármaco y componentes de dispositivo médico. La Oficina de Productos Combinados (OCP)
de la FDA designa si un producto combinado debe ser revisado como fármaco, como dispositivo o
como producto biológico con base en el modo de acción primario del producto y su uso propuesto.
La OCP está solicitando observaciones sobre las formas de hacer transparente el proceso de
designación y en cómo deben cumplir los fabricantes con los requerimientos de las buenas
prácticas de fabricación (GMP).
Una nueva propuesta [Requerimientos Vigentes de Buenas Prácticas de Manufactura para Productos
Combinados, publicada el 23 de septiembre de 2009 en FDA.gov] explica cómo deben los fabricantes
seleccionar ya sea el fármaco o el dispositivo como el sistema primario de operación para el producto
y cumplir completamente con los estándares de manufactura y calidad para ese componente.
Se permite una metodología dinámica para cumplir los estándares de manufactura para el otro
componente. Sin embargo, el cumplimiento con los requerimientos de calidad estará basado en el
producto combinado total, y no en cada parte.
La FDA también se ha embarcado en una re-evaluación mayor de su proceso de aprobación del
dispositivo médico en la oleada de quejas de que la agencia se ha vuelto muy laxa y ha aprobado
productos riesgosos sin suficiente análisis. En un cambio inusual, los líderes de la FDA revelaron
un reporte interno de la controversia que rodea la aprobación del producto para reparar la rodilla,
Menaflex, de ReGen Biologics (Hackensack, NJ) en septiembre de 2009. El análisis cáustico describió
irregularidades del procedimiento dentro de la FDA y la presión exterior inapropiada sobre la agencia
y los comités consultores. En respuesta, el Instituto de Medicina (IOM) examinará la notificación precomercialización acelerada o el programa 510(k), lo cual permite que los fabricantes le notifiquen a
la FDA que un dispositivo de bajo riesgo es equivalente a un producto similar aprobado y no requiere
estudios clínicos extensos pre-aprobatorios.
El Centro para Dispositivos y Salud Radiológica también ha establecido una fuerza de tarea interna
para evaluar el uso de la ciencia en la toma de decisiones regulatoria. El reporte del IOM, el cual
se emitirá a principios de 2011, evaluará si el proceso 510(k) necesita ser cambiado y si el cambio
requerirá legislación. La FDA también está revisando si el producto de ReGen debería permanecer en
el mercado. Una consecuencia de este escrutinio de los asuntos de seguridad del dispositivo es que
los fabricantes están detectando retrasos en las aprobaciones para nuevos dispositivos médicos y
temen una estrategia de cautela para las revisiones del 510(k) mientras avanza la evaluación del IOM.
para asegurar el uso seguro del producto, y para permitir que la FDA determine
que la información para el paciente o las
indicaciones más detalladas para el uso
podrían evitar eventos adversos serios.
La necesidad de un programa REMS
restringido, el cual requiere de considerable análisis para desarrollar e implementar, estará determinado con base en
el tamaño de la población de pacientes,
la gravedad de la enfermedad, los beneficios del fármaco, la duración del tratamiento y el perfil conocido de eventos
adversos. Las regulaciones del REMS
para fármacos genéricos son incluso
más complejas y serán abordadas en una
guía posterior.
El proyecto de guía describe cómo
deben someter los fabricantes una propuesta de REMS a la FDA para explicar
apropiadamente los riesgos abordados,
los objetivos y elementos del programa, los materiales involucrados y cómo
y cuándo se implementará el plan. Un
documento de soporte del REMS debe
proporcionar una detallada explicación
de la justificación para el programa y
dar detalles acerca de cómo se espera
que los elementos o herramientas en el
REMS mitiguen los riesgos sin alterar
la distribución establecida del fármaco
y los sistemas de dispensado.
Un componente importante del
REMS es un cronograma para evaluar
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
67
WASHINGTON REPORT
el programa después de 18 meses, tres
años y siete años, o con más frecuencia
si se justifica. La política explica procedimientos detallados para modificar un
REMS después de que es aprobado y
adoptado si no se cumplen los objetivos
o si cambian las circunstancias. La FDA
también puede modificar unilateralmente un REMS si surge nueva información
de la seguridad o efectividad.
Un reto mayor para los patrocinadores y para la FDA es determinar cómo
medir mejor si un REMS es efectivo.
La FDA sugiere que los patrocinadores
lleven a cabo encuestas, colecten información del que prescribe, o establezcan
sistemas activos para evaluar estos programas. Aunque es bastante simple verificar que las piezas de papel han sido repartidas como parte de un programa de
distribución de la Guía de Medicación,
es mucho más complicado determinar si
la información del riesgo influye la conducta del que prescribe y del paciente. Y
los fabricantes no pueden hacer mucho
para obligar a los médicos a reportar
eventos adversos o a limitar la prescripción inapropiada si los médicos ignoran
las advertencias y restricciones.
Las páginas de la guía detallada sobre los sometimientos de REMS muestran explícitamente porqué la revisión
de la FDA de estos planes toma tanto
tiempo. Los fabricantes reportan que
las solicitudes de información y las negociaciones con la FDA sobre el REMS
pueden continuar durante meses. Si la
FDA determina muy tarde en el proceso
de revisión que un producto requiere un
programa REMS más amplio de lo que
inicialmente esperaba el patrocinador,
es improbable que la solicitud sea aprobada en un ciclo de revisión, explicó
John Jenkins, director de la Oficina de
Nuevos Fármacos del CDER en el taller
del IOM.
Una decisión importante para los
fabricantes es si es mejor proponer un
REMS voluntariamente antes de someter un NDA, o esperar a ver si los revisores de la FDA determinan que dicho
programa es necesario. Nadie quiere
implementar un REMS si no es requerido, debido a que el proceso consume
considerables recursos y eleva el riesgo
asociado con el producto. Pero la FDA
parece estar requiriendo REMS para la
mayoría de los NMEs y desarrollar un
68
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
REMS durante el período de revisión
de la solicitud hará más lento el proceso
de aprobación. Más fabricantes de fármacos están hablando acerca de llevar
los temas del REMS a las reuniones con
la FDA al final de la Fase II para evitar
sorpresas posteriormente.
Cualquiera que sea el rumbo que
tome la compañía, es importante obtener los detalles de un REMS correcto y
establecer objetivos razonables y prácticos y cronogramas. Los fabricantes
que violen un requerimiento de REMS
enfrentan multas tan elevadas como $10
millones de dólares y la posibilidad de
que la FDA saque el producto del mercado.
Estudios post-comercialización
oportunos
Las evaluaciones periódicas del REMS
también incluyen información actualizada acerca de los estudios post-aprobatorios o estudios clínicos emprendidos
por el patrocinador, que incluyen estatus
del estudio, fecha de término esperada, y si se han encontrado dificultades
en cumplir los objetivos establecidos.
De manera similar, esta información es
proporcionada en reportes anuales sobre
los estudios post-aprobatorios, de acuerdo a lo requerido por el FDAAA, para
abordar las quejas de que las compañías
farmacéuticas no han podido completar
en el tiempo convenido de los estudios
post-comercialización de manera oportuna. El Congreso autorizó a la FDA a
obligar los estudios post-aprobatorios
que alcancen objetivos específicos y a
imponer multas a las compañías que no
cumplan con los tiempos acordados.
El resultado es que los revisores de
la FDA tienen que determinar ahora el
alcance y los tiempos de los estudios
post-comercialización como parte del
complejo proceso de revisión de la solicitud. En lugar de solamente inspeccionar las propuestas de estudio de los
fabricantes, el personal de la agencia
debe examinar qué datos científicos
pueden evaluar mejor los riesgos serios
conocidos y desconocidos y establecer
los marcos de tiempo apropiados para el
término de estudios y ensayos post-comercialización.
Este escrutinio de estudios post-comercialización parece estar teniendo un
efecto notable. El último reporte anual
de la FDA sobre el programa mostró
un avance considerable de la industria
en el logro del estatus “en programa”
para cumplir las obligaciones del estudio post-comercialización. Alrededor
del 20% de los estudios está en curso
(es decir, se empezaron en programa) o
sometidos a la FDA, y la mayoría están
“pendientes” (es decir, todavía no empezados, pero no retrasados). Esta categoría incluye muchos estudios que involucran poblaciones pediátricas, las cuales
tienen que esperar hasta que toda la otra
información de seguridad sea sometida
y revisada.
La FDA debe mejorar su capacidad para rastrear y revisar los estudios
post-comercialización siguiendo el análisis de Booz Allen Hamilton de estas
obligaciones. Los analistas contratados
limpiaron la confusa base de datos de
la FDA de alrededor de 1531 estudios
post-comercialización,
identificando
muchos que habían sido sometidos a la
FDA o que la agencia ya no consideraba
necesarios y determinaron que más del
80% están avanzando de acuerdo a las
fechas establecidas.
El FDAAA también autoriza a la
FDA a requerir estudios post-comercialización adicionales para fármacos
aprobados y a requerir cambios en el
etiquetado cuando surge nueva información de seguridad. La agencia envió 14
cartas requiriendo estudios adicionales
desde mediados de 2008 a mediados de
2009 y emitió 18 cartas de notificación
de etiquetado de seguridad durante este
período. Estas labores adicionales golpean los recursos de la agencia.
Como algunos estudios post-comercialización probablemente involucran
miles de pacientes, el CDER planea pedirle a los comités consultores que intervengan en los diseños de estudio, números de pacientes y puntos finales aceptables. Estas sesiones de comité abordarán los diseños de estudio por clases
de fármacos, más que por cada producto
individual, la cual sólo prolongaría aún
más los períodos de aprobación. Y una
adquisición pública más amplia para
“Seguridad contra velocidad en
el desarrollo de fármacos”
continúa en pág 70...
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
69
El Grupo Italiano CAM anuncia la Apertura de las
Nuevas Instalaciones de La Fiduciaria
Con ocasión de los 60 años de la fundación del Grupo Italiano CAM,
se realizó la apertura de las nuevas instalaciones de LA FIDUCIARIA en Bologna, Italia, cuartel general y empresa coordinadora del
servicio post-vendita de CAM. Dentro de un área de 3,000 m2, La
Fiduciaria representa el contacto principal de soporte para los Centros de Asistencia CAM distribuidos alrededor del mundo y provee
soporte directo a todos nuestros clientes en los países donde no ha
sido aun establecido un centro de asistencia propio. El servicio es
efectivo para todas las maquinas fabricadas e instaladas desde al
año de 1949 hasta ahora, así como el abastecimiento de refacciones,
partes de formato, grupos suplementarios, actualizaciones, asistencia técnica y capacitación del personal técnico y operativo.
Av. Coyoacán 1035, Des. 9 y 10 Col. Del Valle, C.P.03100 México, D.F.
Tel.: 52 (55) 5335-1995 / Fax: 52 (55) 5335-1996
E-mail: [email protected]
“Seguridad contra velocidad en el desarrollo de fármacos”
continuación de la pág 68...
los estudios de innovadores puede ayudar a la FDA a evitar
más tarde una segunda conjetura si la investigación se retrasa
o cambia.
Revisiones agilizadas
Woodcock espera que la iniciativa de Revisión del Siglo 21 del
CDER se enfrente a estos nuevos desafíos gestionando mejor
el proceso de revisión de solicitudes. El objetivo es comprimir
los tiempos de revisión por adelantado para proporcionar más
libertad de acción al final del período de revisión para abordar
los temas de seguridad y resolver disputas internas y externas.
Pero la agilización de las revisiones es un reto considerable,
explicó Woodcock en el simposio, debido a que el NDA promedio consta de 10 gigabytes de material. Puede ser que los
datos ya no lleguen más en camiones, pero los revisores del
CDER todavía tienen que digerir una cantidad masiva de información.
El CDER realizó un programa piloto el año pasado que
revisó 17 solicitudes para NMEs y solicitudes de licencia para
70
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
nuevos biológicos y se prevé que afecte a todas las solicitudes
y suplementos para el 2012. El sistema agilizado incluye reuniones por anticipado con los fabricantes para identificar los
asuntos clave y asegurar que las solicitudes estén completas
cuando se sometan. Se han establecido fechas límite internas
iniciales para establecer grupos de revisión multidisciplinarios
para identificar las deficiencias de la solicitud y para revisar el
etiquetado del producto. La FDA evaluará por adelantado si es
necesaria una reunión del comité consultor, qué requerimientos
potenciales de seguridad post-comercialización pueden aplicar
y otros posibles “aguafiestas” que pudieran retrasar el proceso
de aprobación.
La agencia y la industria están optimistas de que estos esfuerzos, junto con la expansión del personal y la capacitación,
reactivarán al CDER con objetivos de revisión y fechas límite.
Pero cualquier cambio debe soportar la capacidad de la FDA
para evaluar y evitar problemas de seguridad de fármacos y
asegurar el uso seguro de un fármaco a lo largo del ciclo de
vida del producto. PT
Directorio Clasificado
EQUIPO DE PROCESO / ENCAPSULADORA DE
GELATINA BLANDA
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
DOSIFICADORAS DE POLVOS FARMACÉUTICOS
GRANULADORES/MOLINOS
REVISADORAS DE AMPOLLETAS Y VIALES /
DETECTORES DE FISURAS
MAQUINARIA DE ACONDICIONAMIENTO /
AGRUPADORAS Y ENVOLVEDORAS
SISTEMAS CRÍTICOS
Pharmaceutical Technology en Español
ENERO / FEBRERO 2010
No. PAGINA
ÍNDICE DE ANUNCIANTES
EMPRESA
33
11
6, 7 y 70
4a. DE FORROS
53
15
29
71
19
69
23
65
ARGE CONSULTING SERVICES, S.A. DE C.V.
BASF MEXICANA, S.A. DE C.V.
BRUKER MEXICANA, S.A.
CAMPAK, S.A. DE C.V.
CATALENT
EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V.
EXPOFARMA-INTERPREX 2010
EXPOPACK 2010
FITZ PATRICK - PACK & PROCESS
HAPA
INSTRUMENTACIÓN AVANZADA JR S.A DE C.V.
LAETUS MÉXICO, S. DE R.L. DE C.V.
No. PARA TARJETA
DE SERVICIO AL LECTOR
6
2
1
10
3
20
23
24
16
7
5
8
EMPRESA
MAR - PACK & PROCESS
MILLIPORE
OPTREL - PACK & PROCESS
PACK & PROCESS
PACK & PROCESS - MANTENIMIENTO Y SERVICIO TÉCNICO
PACK & PROCESS
POLY PACK - PACK & PROCESS
RGM CONTROL SYSTEMS DE R.L. DE C.V.
SARTORIUS
SKY SOFTGEL CO., LTD - PACK & PROCESS
TGM - PACK & PROCESS
WEILER ENGINEERING, INC.
No. PAGINA
EN ESPAÑOL
71
3a. DE FORROS y 71
71
39
69
69
71
63
1
71
69
2a. DE FORROS
Cuando usted contacte a alguno de estos anunciantes, por favor mencione que vió su anuncio en
No. PARA TARJETA
DE SERVICIO AL LECTOR
14
12
18
4
9
22
15
21
19
13
17
11
Equipo de Proceso / Maquinaria de Acondicionamiento
Equipo de Proceso / Encapsuladoras de Gelatina Blanda
Codificadores y Equipo de Marcado e Impresión
Cápsulas de Gelatina Blanda
Acondicionamiento de aire
Accesorios , instrumentos y Equipo para Laboratorio de Control de Calidad y Proceso
Accesorios para Producción y Mantenimiento / Sistemas de Automatización
INSTRUMENTACIÓN AVANZADA JR S.A DE C.V.
PACK & PROCESS
SKY SOFTGEL CO., LTD - PACK & PROCESS
HAPA
CATALENT
EOLIS AMERICA LATINA S.A. DE C.V.
MILLIPORE, S.A. DE C.V.
RGM CONTROL SYSTEMS DE R.L. DE C.V.
15
69
39
71
19
4a. DE FORROS
53
3a. DE FORROS y 71
63
24
23
5
4
13
7
3
20
12
21
www.pharmaingredients.basf.com / e-mail: [email protected]
www.fitzmill.com / www.packprocess.com
www.expopack.com.mx
www.expofarmainterphex.com
www.inava.com.mx / e-mail: [email protected] / [email protected]
www.packprocess.com / e-mail: [email protected]
www.packprocess.com / www.skysoftgel.com
www.hapa.ch
www.catalent.com / e-mail: [email protected]
www.eolis.com.mx / e-mail: [email protected]
www.millipore.com.mx / e-mail: [email protected]
www.rgmcontrol.com.mx / e-mail: [email protected]
DIRECCIÓN WEB / CORREO ELECTRÓNICO
Equipo e Instrumentos de Medición y Monitoreo
EXPOFARMA-INTERPHEX 2010
29
16
NO. PARA TARJETA DE
SERVICIO AL LECTOR
Exposiciones
EXPOPACK 2010
71
2
No. PÁGINA
Exposiciones
FITZ PATRICK - PACK & PROCESS
33
EMPRESA
Granuladores / Molinos
BASF MEXICANA, S.A. DE C.V.
PRODUCTO/SERVICIO
Ingredientes Activos Farmacéuticos / Otras Materias Primas
Validación y Calificación de Equipos y Sistemas
Revisadoras de Ampolletas y viales - Detectores de fisuras
Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje / Llenadoras de tubos depresibles
Maquinaria de Acondicionamiento y Embalaje
Maquinaria de Acondicionamiento / Soplado, Llenado, Sellado
Maquinaria de Acondicionamiento / Dosificadoras de Polvos Farmacéuticos
Maquinaria de Acondicionamiento / Agrupadoras y Envolvedoras
Maquinaria de Acondicionamiento
Mantenimiento Preventivo y Correctivo / Servicio Técnico
Instrumentos y Equipos Analíticos - Biotecnología
Instrumentos y Equipos Analíticos
Inst. y Equipo para Inspecc. Control y Monitoreo de Procesos
ARGE CONSULTING SERVICES, S.A. DE C.V.
OPTREL - PACK & PROCESS
TGM - PACK & PROCESS
CAMPAK, S.A. DE C.V.
WEILER ENGINEERING, INC.
MAR - PACK & PROCESS
POLY PACK - PACK & PROCESS
PACK & PROCESS
PACK & PROCESS
SARTORIUS
BRUKER MEXICANA, S.A.
LAETUS MÉXICO, S. DE R.L. DE C.V.
65
71
69
6, 7 y 70
2a. DE FORROS
71
71
69
69
1
11
23
6
18
17
10
11
14
15
22
9
19
1
8
www.grupoarge.com / Tel. 52 (55) 9151-9726
www.packprocess.com / email: [email protected]
www.packprocess.com / email: [email protected]
www.campak.com.mx / e-mail: [email protected]
www.weilerengineering.com / e-mail: solutions@ weilerengineering.com
www.packprocess.com / www.margroup.it
www.packprocess.com / email: [email protected]
www.packprocess.com / email: [email protected]
www.packprocess.com / email: [email protected]
www.sartorius.com / e-mail: [email protected]
www.brukeroptics.com / e-mail: [email protected]
www.laetus.com
ENERO / FEBRERO 2010
Pharmaceutical Technology en Español
72
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 12
Marque en la tarjeta de servicio al lector el No. 3