CONTROL NEURONAL DEL GASTO ENERGÉTICO

Control neuronal del gasto energético
Resumen: El aumento continuo de la obesidad es una de las principales
preocupaciones para la gestión sanitaria futura. Muchas estrategias para controlar el
peso corporal se centran en una modificación permanente de la ingesta de alimentos
con un éxito limitado a largo plazo. El metabolismo o el gasto de energía es la otra cara
de la moneda para la regulación del peso corporal, y las estrategias para mejorar el
gasto de energía son un foco actual para el tratamiento de la obesidad, especialmente
desde el (re) descubrimiento del tejido adiposo marrón que agota la energía en humanos
adultos. Por el contrario, varias enfermedades humanas, como las enfermedades
neurodegenerativas, el cáncer o el síndrome de autoinmunidad, sufren un aumento del
gasto energético y una pérdida de peso grave. Por lo tanto, las estrategias para modular
el gasto energético con el objetivo de aumentar o disminuir de peso mejorarían la
esperanza de vida y la calidad de vida en muchos pacientes humanos. El objetivo de
este capítulo del libro es ofrecer una descripción general de nuestro conocimiento actual
y los avances recientes en el control del gasto energético, con especial énfasis en los
mecanismos de control central.
Palabras clave: Circuitos neuronales. Hipotálamo Hormonas Leptina. FGF21.
Hipotálamo dorsomedial. Peso corporal
1. Introducción
El sistema nervioso ha evolucionado para regular y coordinar las funciones corporales
y el comportamiento en un entorno cambiante. Por tanto, el cerebro de los mamíferos
se comunica ampliamente no solo con el mundo externo, sino también con todos los
aspectos de la fisiología interna. Si bien los controles neuronales de las funciones
cardiovasculares y gastrointestinales se han estudiado más intensamente, el control
neuronal del metabolismo se comprende y aprecia menos, probablemente debido a su
complejidad. El control neuronal del metabolismo incluye la producción, el
almacenamiento, la movilización, la conversión y la utilización de energía, según se
logra mediante las acciones coordinadas del tracto gastrointestinal, el hígado, el
páncreas, los músculos, el tejido adiposo blanco (WAT) y el tejido adiposo marrón (BAT).
El control neuronal del metabolismo se puede concebir como que consta de entradas
sensoriales, circuitos integradores centrales y salidas motoras (simpáticas y
parasimpáticas), lo que permite la regulación por retroalimentación típica de funciones
específicas (Fig. 1). La información sensorial al cerebro se logra mediante aferentes
primarios que inervan y por factores humorales secretados por órganos periféricos
relevantes. A su vez, el cerebro controla funciones específicas de estos órganos a través
del sistema nervioso autónomo y el flujo de salida endocrino. La mayoría de estas vías
neuronales sensoriales y motoras han sido bien documentadas desde el inicio de los
métodos de rastreo del tracto neural hace unos 40 años y particularmente el ascenso
de las técnicas de rastreo viral trans-sinápticas. Se sabe mucho menos sobre la
organización de circuitos integradores en el cerebro. Probablemente esto se deba a la
complejidad de estos circuitos y la falta de una metodología adecuada para
desenredarlos. Sin embargo, la reciente disponibilidad de técnicas de grabación y
1
estimulación de neuronas específicas en animales y técnicas de neuroimagen funcional
en humanos está comenzando a proporcionar nuevos conocimientos interesantes.
Fig.1 Vista esquemática de la compleja interacción del cerebro, los tejidos periféricos y el medio ambiente.
Uno de los primeros relatos que demuestran cambios provocados por el cerebro en un
parámetro metabólico se remonta a casi 150 años en la "piqure diabetique" de Claude
Bernard, en la que mostraba un aumento lento de la glucosa en sangre después de
lesiones en el tronco cerebral caudal. Se realizaron investigaciones más sistemáticas
mucho más tarde en el contexto de los estudios clásicos sobre el control hipotalámico
del equilibrio energético y el peso corporal de mediados del siglo XX. Una observación
clave fue el aumento del peso corporal y la adiposidad en ratas con lesiones
hipotalámicas ventromediales (VMH), incluso cuando la ingesta de alimentos se
restringió a las ratas operadas simuladamente; es una clara evidencia de que el
hipotálamo no solo controla la ingesta energética sino también el gasto energético para
lograr el equilibrio energético. Esto llevó al descubrimiento de BAT y su papel en la
producción de calor y la regulación del peso corporal. El descubrimiento de la leptina
hace unos 20 años proporcionó el impulso final hacia la identificación de los circuitos
neurales en el hipotálamo y más allá, responsables de la regulación del equilibrio
energético y el control del metabolismo. En este capítulo, revisamos el progreso reciente
en la identificación de circuitos y vías cerebrales que controlan el gasto de energía a
través de órganos periféricos.
2. Sistemas de entrada y salida para el control del gasto
energético
El gasto energético depende de varios factores externos e internos como la temperatura
ambiente, el estado nutricional o reproductivo, los ritmos circadianos y los niveles de
hormonas circulantes (fig. 1). Estos moduladores externos e internos a veces tienen
efectos fisiológicos opuestos y deben integrarse y traducirse a través del cerebro para
2
permitir cambios fisiológicos apropiados y asegurar la homeostasis. La exposición al frío
es un ejemplo excelente que demuestra el rápido aumento en el gasto de energía
minutos después de tal desafío externo (Fig. 2a). Por el contrario, el aumento de la
temperatura ambiente da como resultado una disminución del gasto de energía (Fig.
2b).
Fig. 2 Los cambios de temperatura inducen adaptaciones robustas en el gasto energético. (a) Las
disminuciones agudas de la temperatura ambiente aumentan de forma rápida y sólida el gasto energético.
(b) El aumento agudo de la temperatura ambiente da como resultado una disminución adaptativa del gasto
energético.
Se pueden distinguir tres componentes del gasto energético de todo el cuerpo: tasa
metabólica basal (TMB), termogénesis adaptativa y actividad física (Fig. 3). La TMB es
el gasto de energía que se mide en termoneutralidad (no se necesita energía adicional
para las adaptaciones defensivas al frío o al calor), posprandialmente (después de la
digestión activa de las comidas) y en reposo (movimiento muscular mínimo) y define el
oxígeno consumido para la producción de ATP. El acoplamiento de los procesos
oxidativos a la producción de ATP no es perfecto y se pierde algo de energía por las
fugas de protones (fuga basal) a través de la membrana mitocondrial. Por lo tanto, la
TMB también incluye tales fugas basales y también se denomina metabolismo
obligatorio, ya que se requiere para mantener las funciones corporales mínimas.
Durante desafíos externos como la exposición al frío, se activan sistemas adicionales y
aumentan el gasto de energía más allá de la TMB. Esto puede ser ejercicio consciente
y voluntario y temblores musculares involuntarios. Además, los sistemas adaptativos se
activan, específicamente durante la exposición crónica al frío, que se conocen como
termogénesis inducida por frío o termogénesis adaptativa. Estos procesos utilizan el
desacoplamiento activo de la fuerza motriz del protón mitocondrial de la producción de
ATP o el ciclo inútil para “desperdiciar” energía y liberar energía en forma de calor. Este
desperdicio de energía activa también se conoce como metabolismo facultativo, porque
es opcional y no se requiere para mantener funciones corporales mínimas en
condiciones termoneutrales. BAT es una invención de animales eutérmicos como aves
y mamíferos y es un tejido generador de calor que está especializado en termogénesis
adaptativa.
3
Fig. 3 Componentes del gasto energético. Los procesos oxidativos dan como resultado una fuerza motriz
de protones en la mitocondria que se utiliza para generar ATP, aunque se observan fugas de protones
basales que “desperdician” energía. La producción de ATP y las fugas de protones basales representan
juntas el metabolismo obligatorio, necesario para las funciones corporales mínimas. El desacoplamiento
activo de la fuerza motriz del protón de la producción de ATP se utiliza para generar calor, por ejemplo, en
el tejido adiposo marrón. Y la proteína de desacoplamiento 1 (UCP1) es un ejemplo bien estudiado de
desacoplamiento activo. El ciclo del sustrato también contribuye activamente a la producción de calor.
Juntos, estos mecanismos explican el metabolismo facultativo, que es opcional y no se utiliza para el
mantenimiento básico de las funciones corporales, por ejemplo, en condiciones termoneutrales.
2.1. BAT y termogénesis adaptativa
En los roedores, el BAT interescapular es el depósito más grande, con depósitos más
pequeños en el mediastino, a lo largo de la aorta cervical y torácica y alrededor del riñón.
En los seres humanos, la BAT está menos centralizada que en los roedores, con
depósitos importantes en las regiones supraclavicular, del cuello y paraespinal. Sobre
la base de numerosos experimentos con denervación de las almohadillas
interescapulares en roedores, así como de estudios farmacológicos que utilizan
agonistas y bloqueadores β3-adrenérgicos, el principal impulsor de la termogénesis BAT
parece ser su inervación simpática noradrenérgica. El rastreo retrógrado y otros estudios
en ratas y hámsteres siberianos han identificado BAT perikarya posganglionar que
inerva en los ganglios estrellados, que se sabe que reciben información de neuronas
preganglionares en la columna de células intermediolateral de la médula espinal cervical
y torácica (Fig. 4).
El BAT también está inervado por fibras nerviosas sensoriales de la raíz dorsal, pero
debido a la falta de marcadores colinérgicos, el BAT no está inervado por el sistema
nervioso parasimpático. La activación simpática de BAT conduce a la activación y
expresión génica de la proteína desacoplante 1 (UCP1), que está bien aceptada como
un verdadero desacoplador con propiedades generadoras de calor. La idea de quemar
el exceso de calorías activando BAT en la lucha contra la obesidad estalló hace 35 años
4
y, tras un largo paréntesis, volvió sólo recientemente porque la existencia de BAT
funcional e inducible se demostró de forma convincente en humanos adultos.
Fig. 4 Descripción esquemática de los circuitos centrales que modulan el gasto energético.
2.2. Músculo, gasto energético y termogénesis
La actividad física contribuye en gran medida al gasto energético de todo el cuerpo y se
puede distinguir en termogénesis por actividad física y no física (NEAT). NEAT implica
actividades ocupacionales, caminar, sentarse, pararse, inquietarse, hablar, actividades
de ocio, etc., pero excluye el ejercicio voluntario, dormir o comer y puede contribuir
sustancialmente al gasto energético total (15-50%). Por tanto, NEAT se ha estudiado
como una variable maleable para la regulación del peso corporal a través del aumento
del gasto energético.
La actividad física está codificada genéticamente, al menos en parte, porque la cría
selectiva para la actividad física en ratas resultó en la distinción genética de corredores
de alta y baja capacidad (HCR, LCR, respectivamente) con incidencias bajas y altas de
obesidad, respectivamente. HCR tuvo un mayor gasto energético total, aunque el gasto
energético en reposo fue similar entre HCR y LCR, lo que sugiere que el aumento de la
locomoción explica en gran medida los cambios en el gasto energético total. Sin
embargo, las ratas HCR tenían un mayor contenido de mitocondrias y un mayor impulso
simpático en su músculo esquelético, y se ha sugerido la existencia de termogénesis
del músculo esquelético, no el ejercicio per se, como un factor que contribuye a la
resistencia al aumento de peso en dietas ricas en grasas. Las HCR también tienen una
mayor expresión de las proteínas de desacoplamiento 2 y 3 (UCP2 y UCP3). Sin
embargo, a diferencia de UCP1, UCP2 y UCP3 no tienen verdaderas funciones de
desacoplamiento. Otro mecanismo potencial para mediar la termogénesis muscular sin
5
escalofríos es el retículo sarcoplásmico / endoplásmico Ca2+ - ATPasa (SERCA) al
desacoplar la hidrólisis de ATP del transporte de Ca2+. Se desconoce si el
desacoplamiento de SERCA también está controlado por la actividad del nervio
simpático (SNA) similar a la UCP1. Por lo tanto, la termogénesis muscular y sus
propiedades reguladoras, por ejemplo, durante la obesidad inducida por la dieta,
permanece mal definida y es un tema futuro urgente.
2.3. Sistema sensorial
La piel es un órgano sensorial muy importante para el control termorregulador del gasto
energético. Funciona como un sistema de retroalimentación, de modo que los cambios
de temperatura ambiente se comunican al cerebro para las adaptaciones defensivas de
la temperatura, aunque la temperatura central no se vea comprometida de inmediato.
Los receptores sensibles a la temperatura (superfamilia de canales de receptores
potenciales transitorios (TRP)) se encuentran en las terminaciones nerviosas de las
células sensoriales en toda la piel. Los cuerpos celulares de estas neuronas sensoriales
bipolares se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal y del trigémino, desde donde
se comunican con estructuras centrales en la médula espinal (lámina del asta dorsal) y
el cerebro. Los cambios de temperatura en la piel provocan la apertura de los canales
de TRP y promueven la activación de neuronas sensoriales. Esto se comunica además
al SNC para modular el SNA en tejidos periféricos (p. Ej., BAT, WAT), que se trata con
más detalle en la Sec. 3.
BAT y WAT también envían información de retroalimentación al SNC a través de nervios
sensoriales que conectan los adipocitos a través de los ganglios de la raíz dorsal con el
cerebro. Los nervios simpáticos entrantes (aferentes) se pueden distinguir de los nervios
sensoriales salientes (eferentes) con trazadores virales multisinápticos anterógrados
(virus del herpes) y retrógrados (virus de la pseudorrabia) que se inyectan en BAT o
WAT. Sorprendentemente, muchos sitios del SNC mostraron conectividad sensorial y
simpática, por lo que es probable que exista un sistema de retroalimentación extenso
para las señales entrantes y salientes. Los nervios sensoriales del tejido adiposo
responden a cambios metabólicos (p. Ej., Lipólisis) y a la adipocina leptina. En las MTD,
la información sensorial puede influir específicamente en las adaptaciones tróficas a los
cambios en la temperatura ambiente. Sin embargo, todavía no tenemos una
comprensión firme del alcance y la forma en que los circuitos de retroalimentación
sensorial influyen en la función fisiológica.
2.4. Regulación de los sistemas endocrinos y del gasto energético
La modulación del gasto de energía en respuesta a desafíos externos e internos implica
entradas y salidas neuronales hacia el cerebro para realizar cambios en el gasto de
energía en los tejidos periféricos (por ejemplo, BAT). Además de este bucle neural,
varias hormonas endocrinas son comunicadores importantes entre los tejidos periféricos
y los sitios centrales para regular el gasto de energía.
2.4.1. Hormonas endocrinas inducidas por el frío
La hormona tiroidea es quizás el regulador humoral más importante del metabolismo y
del gasto energético. Su producción está regulada por el cerebro a través del eje
hipotalámico-pituitario-tiroideo (HPT), en el que la activación de las neuronas de la
hormona liberadora de tirotropina (TRH) dentro del hipotálamo conduce finalmente a un
6
aumento de la señalización de la hormona tiroidea (T4 / T3) en los tejidos periféricos. La
hormona tiroidea actúa en muchos tejidos para promover el metabolismo celular y el
gasto de energía, incluidos los efectos sobre la función cardíaca, el músculo esquelético
y el BAT, y como tal, la hormona tiroidea es un regulador positivo crítico de la TMB. Los
cambios en la temperatura ambiente o en el estado nutricional influyen en la actividad
de las neuronas TRH dentro del hipotálamo paraventricular (PVH), lo que resulta en una
mayor liberación de hormona tiroidea de la glándula tiroides. La leptina también estimula
directamente las neuronas TRH, mientras que el ayuno las inhibe. Por lo tanto, las
neuronas TRH y el eje HPT están involucrados de manera crítica en la regulación del
gasto energético de todo el cuerpo en respuesta a cambios en el medio externo e
interno. El eje de la tiroides también puede modular la termogénesis BAT a través de
circuitos centrales termorreguladores como se describe en la Sec. 3.
Los esfuerzos en curso apuntan a descubrir moduladores endocrinos "periféricos"
adicionales del gasto energético que podrían promover la pérdida de peso. La hormona
irisina derivada del músculo (producida por el gen fndc5) ha recibido una atención
considerable. La irisina aumenta con el ejercicio para promover la transición del WAT
que almacena lípidos a propiedades similares a las BAT que gastan energía, también
conocidas como “pardeamiento” del WAT, y también es inducida por la exposición al
frío. Otra hormona metabólica notable es el factor de crecimiento de fibroblastos 21
(FGF21). El FGF21 se secreta principalmente en el hígado, pero también es inducido
de manera contundente por la exposición al frío en el BAT. Queda por aclarar si el
FGF21 en BAT es inducido únicamente por la exposición al frío o en su lugar requiere
factores de estrés metabólico adicionales como se observa en ratones deficientes en
UCP1. Además, no está claro si la producción y secreción inducidas por el frío de irisina
(del músculo) o FGF21 (p. Ej., BAT) depende de un aumento del flujo simpático hacia el
músculo esquelético y BAT, respectivamente.
2.4.2. Señales endocrinas y respuestas adaptativas a la restricción energética
Los cambios en la disponibilidad de energía (por ejemplo, durante el ayuno) también
inducen cambios adaptativos en el gasto energético. Este proceso de homeostasis
energética requiere que el SNC detecte y responda a las hormonas endocrinas (y
posiblemente a las entradas sensoriales de los tejidos periféricos) que son
desencadenadas por balances energéticos negativos o positivos. Tal disminución en el
gasto de energía suele acompañar al ayuno y la inanición, aunque el ayuno agudo
puede desencadenar inicialmente un aumento del tono simpático para movilizar las
reservas de grasa en WAT. El hipometabolismo inducido por el ayuno involucra una
variedad de hormonas circulantes con acciones centrales, incluida la hormona leptina
derivada del tejido adiposo. Los niveles de leptina circulante descienden rápidamente
con un balance energético negativo, y el hipometabolismo resultante se puede prevenir
restaurando los niveles de leptina sérica o central. En conjunto, el SNC detecta la caída
de los niveles de leptina durante la inanición para cambiar la motivación para comer y
reducir el gasto energético.
La hormona intestinal grelina también contribuye a las respuestas adaptativas inducidas
por la inanición. La liberación de grelina aumenta durante la inanición y suprime el gasto
de energía. Además, la insulina y el glucagón están altamente regulados por la ingesta
de energía y contribuyen sustancialmente a la respuesta de inanición, por ejemplo,
inducción de lipólisis. Teniendo en cuenta la variedad de hormonas que actúan en el
7
cerebro para suprimir la ingesta de alimentos y el gasto de energía simultáneamente,
se sugiere que existe una interacción precisa de los circuitos neuronales de alimentación
y termorreguladores. Sin embargo, falta un conocimiento integral de cómo se coordinan
estos sistemas y es un objetivo clave para el futuro.
2.4.3. Sobrealimentación y gasto energético: termogénesis inducida por la dieta
Un balance energético negativo (p. Ej., Durante el ayuno) se asocia con una reducción
en el gasto energético, mientras que el aumento de la ingesta de alimentos (p. Ej.,
Durante la alimentación rica en grasas) induce respuestas termogénicas, también
conocidas como termogénesis inducida por la dieta (DIT). Rothwell y Stock también
demostraron que la dieta baja en proteínas aumentaba el gasto energético, lo que
sugiere que tanto la sobrealimentación como la restricción de proteínas desencadenan
la DIT. Se sabe que la hormona circulante FGF21 aumenta el gasto de energía y
promueve el pardeamiento de WAT, pero solo un trabajo reciente mostró que FGF21 es
necesario para el bajo gasto de energía inducido por proteínas. No está claro si FGF21
promueve estos efectos dentro de la periferia y / o a través del cerebro.
En resumen, el mantenimiento del peso corporal y la termorregulación en respuesta a
los cambios en la temperatura externa y la disponibilidad de alimentos están mediados
por una intrincada red neuronal y endocrina.
3. Circuitos neuronales que modulan el gasto energético
La red cerebral que regula la termogénesis adaptativa recibe información de las
neuronas sensibles a la temperatura y la energía a través de áreas hipotalámicas y del
tronco encefálico, como el área preóptica (POA), el núcleo arqueado (ARC) y el núcleo
del tracto solitario (NTS). Naturalmente, muchos estados fisiológicos como la fiebre, la
hipertermia inducida por el estrés y la fluctuación diurna de la temperatura corporal
requieren la atención de estos circuitos termorreguladores centrales. Algunos estados
fisiológicos pueden requerir adaptaciones opuestas del gasto energético, p. Ej., La
exposición al frío aumenta el gasto energético, pero el ayuno requiere conservación de
energía y disminución del gasto energético. Por lo tanto, si se combinan la exposición al
frío y los desafíos del ayuno, este conflicto debe ser resuelto por el cerebro para una
modulación adecuada del gasto de energía, que se manifiesta en un cambio de SNA y
secreción de neurohormonas.
La ubicación anatómica de las neuronas del SNC relacionadas con BAT que controlan
la termogénesis de BAT proviene de estudios de rastreo retrógrado multisinápticos con
infecciones de BAT por PRV. Otra herramienta para identificar neuronas
termorreguladoras es rastrear qué neuronas se activan por cambios en la temperatura
ambiente. El gen de respuesta temprana cFos es rápidamente inducido por activación
neuronal y es un marcador confiable y eficiente de neuronas que se activan en respuesta
a cambios de temperatura. Sin embargo, las identidades moleculares y las conexiones
sinápticas de estas neuronas no se comprenden del todo. En esta sección, nos
enfocamos en los circuitos centrales que gobiernan BAT SNA. También discutimos
brevemente los circuitos neuronales que modulan la liberación de neurohormonas que
afectan la termogénesis adaptativa.
8
3.1. Hipotálamo
Gran parte de la literatura que define los sitios centrales que controlan la termogénesis
de BAT proviene de la investigación sobre los estímulos pirogénicos y el
comportamiento de defensa contra el frío. El POA ha recibido atención específica en el
control de tales procesos termorreguladores. Las neuronas termorreguladoras en el
POA reciben impulsos neuronales termosensoriales de la piel, pero muchas neuronas
del POA son sensibles a la temperatura interna. Cambian su actividad de disparo con
los cambios de temperatura locales, lo que permite al POA detectar cambios de
temperatura tanto periféricos como cerebrales. Se propone que estas neuronas son en
su mayoría neuronas GABAérgicas (inhibidoras) sensibles al calor que inhiben
directamente las neuronas premotoras simpáticas BAT en el rafe medular rostral (RMR)
o indirectamente a través del hipotálamo dorsomedial / área hipotalámica dorsal (DMH
/ DHA). Por lo tanto, durante una exposición al frío, las neuronas POA sensibles al calor
se inhiben y permiten que las neuronas termogénicas en el DMH / DHA y RMR
aumenten el BAT SNA.
Algunas neuronas de POA gabaérgicas sensibles al calor expresan el subtipo de
receptor de prostaglandina E EP3 y median las respuestas febriles utilizando los mismos
circuitos POA> DMH / DHA> RMR para BAT. Sin embargo, también se han propuesto
entradas glutamatérgicas estimulantes al DMH / DHA, y las neuronas de POA
glutamatérgicas sensibles al frío pueden proporcionar estas entradas. Debido a que
también hay neuronas colinérgicas activadas en caliente en el DMH que inhiben
directamente las neuronas termogénicas RMR, es muy probable que el POA contenga
neuronas glutamatérgicas sensibles al calor que inervan directamente estas neuronas
DMH.
Otras líneas de investigación que están más relacionadas con la regulación del peso
corporal se han centrado en sitios neuronales adicionales y su efecto sobre el gasto
energético y la regulación del peso corporal. Estos sitios homeostáticos de energía no
se han caracterizado bien por su capacidad de respuesta a las entradas térmicas, pero
claramente modulan el BAT SNA. El ARC es muy sensible a los cambios en el estado
energético / nutricional (p. Ej., Ayuno) y media cambios en BAT SNA. Las neuronas que
expresan pro-opiomelanocortina (POMC) en el ARC son neuronas anorexigénicas que
aumentan la termogénesis BAT. La secreción de hormona estimulante de melanocitos
α, un subproducto de POMC, o melanotan II (MTII), un agonista de MC4R, activa los
receptores de melanocortina 4 (MC4R) para aumentar el gasto de energía y la expresión
de UCP1 a través de BAT SNA, mientras que la pérdida de MC4R disminuye la energía
gasto y promueve el aumento de peso. Aunque los sitios exactos de activación de BAT
mediada por MC4R no se comprenden completamente, los MC4R en el PVH no están
involucrados en la regulación del gasto energético, mientras que las neuronas
colinérgicas en el núcleo intermediolateral (IML) dentro de la médula espinal son
suficientes para restaurar el gasto energético en ratones deficientes en MC4R de cuerpo
entero.
Las neuronas GABAérgicas ARC, las neuronas péptido / neuropéptido Y (AgRP / NPY)
relacionadas con agutí y las neuronas RIP-Cre afectan a BAT SNA. NPY derivado de
neuronas ARC AgRP / NPY inhibe BAT SNA mediante la activación del receptor Y1 en
neuronas diana desconocidas. De manera similar, las neuronas de DMH NPY también
9
inhiben el control simpático de BAT, y la administración central de NPY induce
hipotermia similar a letargo, lo que sugiere una función general de NPY
simpatoinhibidora en el cerebro. Existe otro conjunto de neuronas simpatoinhibidoras en
el DMH que son neuronas activadas en caliente y se proyectan a la RMR. Las neuronas
RIP-Cre son una población distinta de neuronas GABAérgicas dentro del ARC que
inhiben las neuronas PVH para mejorar la activación de BAT.
Curiosamente, varias neuronas homeostáticas de energía y termorreguladoras
centrales expresan receptores de leptina o están controladas por neuronas LepRb. La
acción de la leptina dentro del DMH tiene un claro efecto simpatoestimulador sobre la
termogénesis de BAT y las respuestas cardiovasculares asociadas, que son en gran
medida independientes de los efectos anoréxicos de la leptina. Algunos de estos efectos
mediados por la leptina sobre el gasto energético requieren la señalización del
glutamato, aunque la leptina probablemente ejerce sus efectos mediante la inhibición
compleja y la estimulación de varias poblaciones neuronales, incluida su interacción con
la insulina a través de las neuronas POMC para promover el pardeamiento de WAT.
El PVH es un centro de salida esencial para las señales neuronales y humorales y ha
sido redescubierto como un importante sitio termorregulador. La activación general de
PVH previene el BAT SNA incrementado por frío y prostaglandina E2 al incrementar las
entradas GABAérgicas al RMR. Debido a que el PVH consiste principalmente en
neuronas glutamatérgicas, esto puede involucrar circuitos multisinápticos, posiblemente
involucrando circuitos PVH> NTS> RMR identificados que son modulados por neuronas
ARC RIP-Cre. Con el uso de la caja de herramientas genética moderna, algunas
subpoblaciones de PVH termorreguladoras se han identificado aún más como óxido
nítrico sintasa 1 (NOS1), oxitocina (OXT) o neuronas que expresan el factor neurotrófico
derivado del cerebro (BDNF) que se proyectan directamente a las neuronas
preganglionares simpáticas. en la médula espinal para aumentar la actividad de BAT.
Las neuronas PVH OXT son una subpoblación de neuronas NOS1, y la activación de
cualquiera de las poblaciones activa la termogénesis BAT. Curiosamente, el homólogo
simple 1 que expresa las neuronas PVH, que marca la mayoría de las neuronas PVH,
también aumenta la termogénesis de BAT cuando se activa, lo que contradice los
hallazgos anteriores mencionados anteriormente. De manera similar, las neuronas
posteriores de PVH BDNF parecen regular la termogénesis de BAT porque la deleción
de BDNF específica de PVH reduce el gasto de energía y aumenta el peso corporal. Se
desconoce si las neuronas PVH BDNF también expresan NOS1. Estos hallazgos
concuerdan con estudios anteriores que muestran que el cFos en el PVH es inducido
por exposiciones tanto frías como cálidas. En conjunto, el PVH parece estar involucrado
en ambos controles direccionales de la actividad simpática BAT, y la investigación futura
necesita identificar las propiedades neuroquímicas de las neuronas PVH
simpatoinhibidoras.
Además del control neural de las entradas simpáticas de BAT, el PVH también modula
los efectores humorales de la termogénesis de BAT. La exposición al frío aumenta
mientras que la exposición cálida disminuye los niveles de hormona tiroidea a través de
las neuronas TRH para estimular la actividad de BAT y la TMB. Curiosamente, además
de los efectos periféricos intensamente estudiados de la hormona tiroidea, los datos más
recientes también indican una función central de la hormona tiroidea para aumentar BAT
SNA. Además, las neuronas TRH se encuentran fuera del PVH en sitios
10
termorreguladores importantes como DMH y RMR (basados en datos del Allen Brain
Atlas), y datos funcionales convincentes respaldan los efectos sinérgicos
termorreguladores de TRH y leptina a través de circuitos del tronco cerebral.
Otra neurohormona PVH termorreguladora es la hormona liberadora de corticotropina
(CRH), que aumenta con los niveles bajos de glucosa u otro factor de estrés. La CRH
aumentó la liberación de la hormona adrenocorticotrópica hipofisaria para inducir
hormonas del estrés como los glucocorticoides que, en otras funciones, inhiben la
actividad BAT periféricamente. Al igual que las neuronas TRH, las neuronas CRH
también se encuentran fuera del PVH (según los datos del Allen Brain Atlas) y pueden
funcionar dentro de circuitos centrales termorreguladores, por ejemplo, las infusiones
centrales de CRH en el POA y otros sitios hipotalámicos estimulan la salida de BAT
SNA.
El VMH se ha implicado durante mucho tiempo en el control de BAT SNA y el gasto de
energía, aunque no se han identificado las vías que conducen a las neuronas simpáticas
BAT, debido a la falta típica de etiquetado PRV. No obstante, la insulina, la hormona
tiroidea y el estrógeno afectan al BAT SNA a través del VMH. El estrógeno envía señales
a través de su receptor ERα y promueve diferentes aspectos de la termogénesis a través
de distintas neuronas VMH que expresan ERα. Se necesitan estudios futuros para
explorar los objetivos posteriores involucrados dentro de estos circuitos
termorreguladores.
Finalmente, una subpoblación de neuronas de orexina / hipocretina en el área
hipotalámica lateral (LHA) se proyecta a las neuronas premotoras simpáticas BAT en la
RMR, y la secreción de orexina parece potenciar las señales simpatoestimuladoras de
BAT ya existentes en la RMR. Curiosamente, las neuronas de orexina de LHA no están
involucradas en la termogénesis de BAT inducida por frío o pirógeno, pero son bastante
críticas para la termogénesis de BAT inducida por estrés, aunque la DMH puede estar
involucrada de manera más dominante en la termogénesis inducida por estrés.
3.2. Tronco encefálico
Las áreas hipotalámicas que reciben entradas relacionadas con BAT envían fibras
eferentes a las neuronas premotoras simpáticas en la RMR o se proyectan directamente
a las neuronas preganglionares espinales como se mencionó anteriormente para la
PVH. El RMR incluye el rafe pallidus rostral (rRPa), el rafe magnus, el área parapiramidal
y la médula ventrolateral (VLM) y contiene las principales neuronas premotoras
simpáticas para BAT, vasculatura y corazón. La rRPa es especialmente importante para
la termogénesis BAT y está inervada por muchas fibras neuronales excitadoras e
inhibidoras que se originan en el hipotálamo y el tallo cerebral. Las neuronas rRPa
reciben entradas inhibidoras tónicas en condiciones neutrales, más notablemente por
neuronas POA GABAérgicas sensibles al calor, y la desinhibición de neuronas rRPa por
diversas señales termogénicas aumenta BAT SNA. Las neuronas catecolaminérgicas
en el VLM, incluidas las neuronas A1 / C1, inhiben las neuronas premotoras rRPa BAT
mediante la activación del receptor adrenérgico α2, lo que posiblemente explica la
hipotermia sistémica mediada por agonistas adrenérgicos α2. Se ha propuesto que las
neuronas C1 responden a emergencias tales como hipoxia y glucoprivación, y esta vía
VLM> rRPa puede explicar la inhibición de BAT durante esas situaciones.
11
Las neuronas en el NTS reciben información viscerosensoria e inhiben BAT SNA cuando
se activan. El NTS también regula la actividad BAT independientemente de las entradas
hipotalámicas a través de la señalización de leptina / TRH del rombencéfalo y las
neuronas ARC RIP-Cre, lo que lo implica como un sitio integrador potencial de señales
viscerosensoriales y metabólicas.
Otras áreas del tronco encefálico, como el núcleo parabraquial lateral, el gris
periacueductal y el locus coeruleus, se han asociado con el control simpático BAT como
estaciones repetidoras sensoriales aferentes o efectores eferentes, pero se requieren
más estudios para identificar con precisión su participación en condiciones específicas.
En general, muchos sitios centrales poseen una mezcla de conjuntos de neuronas
simpatoestimuladoras y simpatoinhibidoras que pueden interactuar con la RMR como
un modulador maestro para las entradas simpáticas de BAT. El hipotálamo es
fundamental para la regulación de la termogénesis adaptativa. Los recientes avances
técnicos de varias herramientas de mapeo neuronal, registro y manipulación de una
manera controlada espacial, genética y temporalmente han acelerado nuestra
comprensión de cómo funciona el cerebro. El siguiente paso para comprender cómo el
cerebro regula el gasto de energía sería descifrar dónde y cómo se integran y ramifican
diversas señales ambientales e internas a diferentes termoefectores.
4. Preguntas restantes y conclusión
Las enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes siguen aumentando y
siguen siendo un problema sanitario grave. A pesar de los considerables esfuerzos para
tratar la obesidad, se ha reconocido ampliamente que cualquier tratamiento adolece de
la poderosa capacidad del cuerpo para adaptarse a los cambios en la dieta. Una parte
considerable de la población se ve afectada por el problema opuesto: la imposibilidad
de mantener un peso corporal saludable y una pérdida de peso excesiva debido al
aumento del gasto energético en los pacientes caquéxicos. Este estado se observa en
enfermedades neurodegenerativas y cáncer y en pacientes con síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) progresivo. Por lo tanto, apuntar al sistema nervioso
central o periférico para modular el gasto de energía es un objetivo realista que
beneficiaría a muchos pacientes humanos y actualmente está bajo intensa
investigación.
Un obstáculo importante es que la base molecular de los niveles homeostáticos
defendidos (por ejemplo, el peso corporal y la temperatura corporal) sigue sin estar
clara. Además, cómo se realizan los cambios en los niveles defendidos (por ejemplo,
durante la obesidad) a nivel molecular. Específicamente, la interacción del gasto
energético y la ingesta de alimentos es importante para defender los niveles
homeostáticos. El trabajo revisado en este capítulo recopila investigaciones de los
campos de la termorregulación y la regulación del peso corporal. Sin embargo, se
requieren más estudios con énfasis en la interacción de los circuitos neuronales
reguladores de la ingesta de alimentos y la termorregulación. Solo si somos capaces de
modular el peso corporal homeostático defendido, podremos lograr correcciones
sostenibles en el peso corporal.
12