Marco Teórico Importancia de las Inmunizaciones Contra el Virus del Papiloma Humano en la Población Femenina en Edad Fértil para la Prevención de Cáncer Cervicouterino. Cáncer Cervical: La asociación epidemiológica entre infección por virus papiloma humano (VPH) y carcinoma cervical cumple con los criterios epidemiológicos establecidos para causalidad2,15. La prevalencia de infección por VPH en mujeres jóvenes ha sido estimada entre 20 y 46% en diversos países, pero resultados recientes de estudios en los EEUU sugieren que 60% de las jóvenes en secundaria está infectada con VPH en algún momento, sin conocerse el impacto a largo tiempo, en carcinogénesis2,7,11. El cáncer cervical es considerado como una consecuencia tardía de la infección persistente del epitelio cervical por ciertos tipos de VPH, por fallas en la respuesta inmune o la habilidad del virus de evadirla. Por otro lado, las lesiones cervicales en la mayoría de mujeres infectadas con VPH involuciona, sugiriendo una respuesta inmune mediada por células activa. Estas mujeres también son inmunes a reinfección con el mismo tipo de VPH. En conjunto, más de 95% de los cánceres cervicales contienen secuencias VPH. La mayoría ocurre en la zona de transformación cervical, que consiste de epitelio metaplásico escamoso. Los VPH16 y VPH-18 son los encontrados con más frecuencia y están en 50 a 70% de los cánceres cervicales invasores y sus lesiones precursoras13. Epidemiología: El cáncer de cuello uterino es el cuarto cáncer más común en las mujeres. En 2018, se estima que 570 000 mujeres fueron diagnosticadas con cáncer cervical en todo el mundo y aproximadamente 311 000 mujeres murieron a causa de la enfermedad 1. Las tasas de incidencia más altas se producen en América Central y del Sur, en el África subsahariana y en el sudeste asiático1,4. Se estima que el cáncer cervicouterino causa alrededor de 500.000 muertes al año en el mundo. En países en desarrollo, su incidencia llega hasta 40 por 100.000 mujeres3. En Chile se estima una incidencia de 30 por 100.000 mujeres; anualmente se diagnostican 1.500 casos y fallecen alrededor de 900, siendo la tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000. En los últimos años se ha ido atenuando la marcada declinación en la mortalidad lograda hasta mediados de la década del 80, lograda principalmente en los países desarrollados gracias al aumento de disponibilidad de programas de screening con frotis de Papanicolaou. La incidencia, a su vez, muestra una tendencia al aumento en los años recientes entre mujeres menores de 50 años en USA y Europa, que podría ser real o estar reflejando un aumento de detección por el uso de nuevas técnicas diagnósticas, tales como test de HPV y cervicografía2,13,15. Etiología: La infección crónica del VPH es la causa fundamental en más del 99% de los casos de cáncer de cérvix. Se consideran factores de riesgo todos aquellos relacionados con la adquisición de la infección. Hay otros cánceres relacionados con la infección crónica por VPH como el cáncer de vulva (46%), vagina (70%), anal (88%), pene (50%) y orofaringe (26-50% dependiendo de la región geográfica)4. El cérvix uterino presenta lesiones asintomáticas mucho antes de la aparición del cáncer. Reciben el nombre de neoplasia cervical intraepitelial (NIC). Estas lesiones son las precursoras del cáncer. Consisten en la desorganización o displasia del epitelio exocervical. Con los años, evolucionan hasta transformarse en un carcinoma, aunque también pueden regresar espontáneamente. Estas alteraciones precursoras solo se detectan mediante la citología, la colposcopia y la biopsia y observación al microscopio3,9,13. Según el grado de evolución que presenten al observarlas con el microscopio se clasifican en tres grados: ➢ NIC I: Solo se observa displasia en el tercio inferior del epitelio. La mayoría regresan espontáneamente a los 2 años, pero el 10% progresa a CIN de mayor grado. ➢ NIC II: Hay displasia en los dos tercios inferiores del epitelio. ➢ NIC III: El epitelio es displásico en su totalidad. También recibe el nombre de "carcinoma in situ". La mayoría no regresan espontáneamente, y a los 2 años el 10% se ha transformado en un carcinoma invasor3,9. Factores de Riesgo: Una investigación demostró como factores predisponentes de esta enfermedad a la edad de 45 a 55 años, factores genéticos como el déficit de alfa 1 antitripsina, relaciones sexuales en la adolescencia, promiscuidad sexual, enfermedades de transmisión sexual (ETS), bajo nivel socioeconómico, hábito de fumar, pacientes inmunosuprimidas, con SIDA y el carcinoma de pene en el compañero sexual. Plantean que el herpes virus simple y el papiloma virus son factores iniciadores de la acción carcinogénica, además los condilomas, trichomonas, clamidias, sífilis y la acción del ADN de los espermatozoides4,10. Hoy día se considera el tabaquismo un factor de riesgo de carcinoma de cuello uterino, ya que existe un incremento del riesgo tanto de enfermedades preinvasoras como invasoras entre las fumadoras actuales; las que tienen historia de tabaquismo prolongado, las fumadoras de gran intensidad y las que fuman cigarrillos sin filtros. Diversos estudios han encontrado mutágenos en el moco cervical, algunos a concentraciones muy superiores a las sanguíneas, lo que sugiere un efecto carcinogénico directo, causando modificaciones del ADN aductos en el epitelio cervical, que se incrementa en las fumadoras, encontrando un riesgo relativo de morir por cáncer cervical dos veces superior en las fumadoras comparadas con las que no fumaban10. La infección al VPH y el cáncer cervical resultante cumplen todos los criterios establecidos de causalidad. Aunque el virus es necesario para los cánceres de cérvix asociados a VPH, ello no es suficiente. Numerosos estudios han mostrado que un número de cofactores está asociado con un mayor riesgo de cáncer cervical. Estos son: tabaquismo, un polimorfismo MTHFR, diversas variantes del VPH-16, FHIT LOH, e infecciones por Chlamydia2,10,15. Tabaquismo: Cuando se ajusta los estudios por conducta sexual y estado socioeconómico, se ha identificado el fumar cigarrillo como un factor de riesgo independiente para cáncer cervical. No se conoce el mecanismo por el que el fumar podría inducir cáncer cervical. Sin embargo, se ha identificado más de 4 000 compuestos químicos en el cigarrillo y siete son clasificados como carcinógenos humanos10. Comparadas a mujeres que no fuman, el moco cervical de las mujeres que fumaban dio positivo en un nivel significativamente mayor en la prueba microsomal de Ames Salmonella. La nitrosamina 4- (metilnitrosamino)-1-(3piridil)-1- butona (NNK) específica del tabaco está presente significativamente en mayores concentraciones en el moco cervical de mujeres que fumaban comparadas con las no fumadoras7,10. El número de aductores de ADN es significativamente mayor en los tejidos cervicales de mujeres que fuman comparado con las no fumadoras o exfumadoras, sugiriendo que los carcinógenos relacionados a fumar pueden ser activados a productos de unión de ADN en el tejido cervical. La infección del epitelio cervical por infección a virus papiloma podría inhibir la habilidad de la célula de reparar aductos3,10. Polimorfismo de la MTHFR (Etilenetetrahidrofolato Reductasa): Se ha estudiado extensivamente el folato dietético por el efecto de metilación que el ADN tiene sobre la expresión del gen del virus papiloma. Se requiere ácido fólico para la síntesis de S-adenosilmetionina (SAM), un donante de metilo importante para la metilación del ADN, así como para la síntesis normal y reparación del ADN normal. Las secuencias regulatorias del virus papiloma están localizadas en islas no metiladas CpG en la región regulatoria corriente arriba (URR). La metilación de citoquinas en el URR del VPH-16 o islas CpG VPH18 resultan en represión de la actividad promotora. Además, la metilación de CpG en el transactivador E2 de unión palindrómica inhibe la unión de E210,15. Variantes E6 de VPH: Las variantes de secuencias de nucleótidos del VPH16 muestran diferencias en sus propiedades biológicas y bioquímicas. Las variantes VPH-16 en el URR pueden ser divididas en 6 grupos filogenéticos geográficamente agrupados: europeos (E), dos africanos (Af), asiáticos (As), americanos asiáticos (AA) y norteamericanos (NA)10,13. Se ha identificado polimorfismos en la proteína E7 que varía de acuerdo a la raza y a la geografía. Un total de siete cambios de aminoácidos en la proteína E7, comparado a la secuencia del fenotipo VPH-16, ha sido comunicado en una variedad de cambios normales, displásicos y malignos en tejidos cervicales, de pene y ano. No hay asociaciones consistentes de cualquier variante E7 con el estado de la enfermedad7,10,13. Pérdida de la expresión del gen FHIT: El brazo corto del cromosoma 3 es uno de los lugares más comunes de anormalidad cromosómica en la enfermedad maligna y en 3p14.2 reside el lugar frágil común más activo en el genoma humano, el locus FRA3B. Como en este locus está el gen de la histidina frágil (FHIT), es un blanco de rearreglos cromosómicos. Se ha observado la pérdida de heterocigocidad (LOH) o disminución en la expresión de FHIT en un número de cánceres, incluyendo los cánceres y precánceres del cérvix10. Los ensayos RT-PCR muestran que cerca de 68% de los cánceres expresan transcriptos aberrantes FHIT y 71% no expresan o muestran niveles disminuidos de proteína FHIT. Se sugiere que la pérdida de la expresión del gen FHIT puede ser un marcador para LEIAG, que eventualmente continuará a cáncer cervical4,10. El FHIT es un gen supresor de tumor y la expresión ectópica en una variedad de líneas de células de cáncer reduce la tumorigenicidad. La expresión de FHIT en líneas celulares de cáncer cervical resulta en efectos proapotóticos o supresión del crecimiento in vivo3,10. Chlamydia: La Chlamydia trachomatis es un parásito intracelular obligado que infecta el epitelio cervical, así como otros epitelios columnares. Ha habido fuerte evidencia epidemiológica de que la Chlamydia es un factor etiológico con el VPH en el desarrollo de LEI, así como de cáncer cervical invasivo. La Chlamydia trachomatis es una causa conocida de cervicitis e infección crónica, y produce un grado bajo de inflamación que puede pasar sin ser detectado10. Anatomía Patológica: ➢ Lesiones Escamosas del Cuello Uterino: • • Lesión Intraepitelial Escamosa de bajo grado (L-SIL): incluye lesiones con displasia leve/ CIN 1 y representan la expresión de una infección productiva por VPH. El riesgo de progresión a carcinoma de cérvix es bajo y la mayoría remiten espontáneamente3,5. Lesión Intraepitelial Escamosa de alto grado (H-SIL): incluye lesiones con displasia moderada o severa, CIN 2 y CIN 3. Las lesiones HSIL/CIN2 tienen similar riesgo de remitir como de progresar a cáncer de cérvix. Las lesiones HSIL/CIN3 se consideran de elevado riesgo de progresión y se consideran la lesión precursora necesaria para el desarrollo del cáncer de cérvix3,5. ➢ Lesiones Glandulares del Cuello Uterino: • • ➢ Células glandulares atípicas de significado indeterminado (ASGUS): puede tener su origen en el cérvix o en el útero. En mujeres jóvenes con sangrado anormal se recomendará biopsia endometrial. Lesiones intraepiteliales glandulares (adenocarcinoma in situ): se considera la lesión precursora del adenocarcinoma invasor5,6. Carcinoma de cuello uterino: • • • El carcinoma escamoso constituye el subtipo histológico más frecuente (70-80%). Se reconocen diferentes subtipos histológicos entre los más frecuentes se incluyen el carcinoma escamoso noqueratinizante (70%), queratinizante (25%), basaloide, verrugosa, linfoepitelioma y glassy. El adenocarcinoma es el segundo subtipo histológico más frecuente (20-25%) se caracteriza por la formación de estructuras glandulares. Su origen suele estar en el endocérvix. Entre los subtipos histológicos más frecuentes se incluyen el adenocarcinoma convencional, mucinoso, villoglandular, de células claras y seroso. Existen histologías infrecuentes (<5%) que incluyen al carcinoma neuroendocrino de cérvix, adenosarcoma y leiomiosarcoma entre otros3,5,6. Estadificación: ➢ Estadio I: El carcinoma de estadio I se limita estrictamente al cuello uterino. No se debe tomar en cuenta la extensión al cuerpo uterino. El diagnóstico de los estadios IA1 y IA2 debe hacerse a partir de los exámenes microscópicos de un tejido extirpado, preferentemente un cono, que rodee la lesión entera. • Estadio IA: Cáncer invasor identificado a través de un examen microscópico únicamente. La invasión se limita a la invasión del estroma medida con un máximo de 5 mm de profundidad y 7 mm de extensión horizontal. ▪ Estadio IA1: La invasión medida en el estroma no supera 3 mm de profundidad y 7 mm de diámetro. ▪ Estadio IA2: La invasión medida en el estroma está entre 3 y 5 mm de profundidad y no supera 7 mm de diámetro. • Estadio IB: Las lesiones clínicas se limitan al cérvix, o las lesiones preclínicas son mayores que en el estadio IA. Toda lesión macroscópicamente visible incluso con una invasión superficial es un cáncer de estadio IB. ▪ Estadio IB1: Lesiones clínicas de tamaño máximo de 4 cm. ▪ Estadio IB2: Lesiones clínicas de tamaño superior a 4 cm. ➢ Estadio II: El carcinoma de Estadio II se extiende más allá del cérvix, pero sin alcanzar las paredes pelvianas. Afecta la vagina, pero no más allá de sus dos tercios superiores. • Estadio IIA: Ninguna afección parametrial evidente. La invasión afecta los dos tercios superiores de la vagina. • Estadio IAB: Afección parametrial evidente, pero la pared pelviana no está afectada. ➢ Estadio III: El carcinoma de estadio III se extiende hacia la pared pelviana. En el examen rectal, todas las zonas están invadidas por el cáncer entre el tumor y la pared pelviana. El tumor afecta el tercio inferior de la vagina. Todos los cánceres con una hidronefrosis o una disfunción renal son cánceres de estadio III. • Estadio IIIA: Ninguna extensión en la pared pelviana, pero afección del tercio inferior de la vagina. • Estadio IIIB: Extensión a la pared pelviana, hidronefrosis o disfunción renal. ➢ Estadio IV: El carcinoma de estadio IV se extiende más allá de la pelvis verdadera o invade la mucosa de la vejiga y/o del recto. • Estadio IVA: Extensión del tumor a los órganos pelvianos cercanos. • Estadio IVB: Extensión a los órganos distantes7,9,10. Manifestaciones Clínicas: Las mujeres con cáncer invasor del cuello uterino a menudo tienen como manifestación inicial alguno o varios de los siguientes síntomas: hemorragias intermenstruales, hemorragias poscoitales, menstruaciones más abundantes, flujo seropurulento abundante, flujo fétido, cistitis recurrente, frecuencia y urgencia miccional, dolor de espalda y en la parte inferior del abdomen 12. En los estadios avanzados, las pacientes pueden presentar cansancio por anemia intensa, uropatía obstructiva, edema de las extremidades inferiores, hematuria, obstrucción intestinal y caquexia. En la mayoría de las mujeres, la exploración vaginal con espéculo revela una masa proliferativa ulcerada. En las fases más tempranas de la invasión estrómica, el carcinoma cervicouterino puede no causar síntomas ni manifestaciones clínicas y, por consiguiente, se le conoce como carcinoma invasor preclínico. La forma más temprana del carcinoma invasor se reconoce histológicamente como carcinoma microinvasor. Son cánceres que no han invadido más allá de 5 mm de profundidad y 7 mm de ancho hacia el estroma cervical subyacente3,4. Los carcinomas invasores en estadios tempranos aparecen como un diminuto botón de células invasoras que han penetrado a través de la membrana basal hasta llegar al estroma subyacente. También pueden observarse indicios de reacción estrómica a la invasión, en forma de una colección linfocítica o aflojamiento localizado del estroma alrededor de la invasión. Conforme avanza la invasión del estroma, la enfermedad se vuelve clínicamente evidente y revela varios patrones de proliferación, que a menudo son visibles en el examen con el espéculo. Las lesiones muy tempranas pueden presentarse como una zona de superficie rugosa, rojiza y granulosa que sangra al tacto7,15. Los cánceres más avanzados pueden ser exofíticos, endofíticos o una combinación de ambos. Los carcinomas exofíticos por lo general invaden superficialmente, y la mayor parte de su masa se proyecta hacia la luz vaginal como un hongo o una protuberancia proliferativa similar a una coliflor, con excrecencias polipoides o papilares. Los cánceres endofíticos pueden infiltrar ampliamente el estroma, distorsionando el cuello uterino, con poco crecimiento visible en la superficie. Estas lesiones pueden extenderse hacia el endocérvix al tiempo que dejan intacto el epitelio escamoso del cuello uterino hasta que la lesión rebasa los 5 o 6 cm de diámetro. Dan lugar a un cuello sumamente aumentado de tamaño, irregular y en forma de barril, con una superficie rugosa, papilar o granulosa. Tales cánceres pueden mantenerse asintomáticos durante mucho tiempo 3,7. Los tumores que son a la vez exofíticos y endofíticos generalmente están ulcerados, con infiltración profunda del estroma subyacente. En todos los tipos, la hemorragia al tacto y la necrosis son las características clínicas predominantes. También es común el flujo maloliente, debido a la infección agregada del tejido necrótico por anaerobios3. Diagnóstico: Pese a su éxito, la citología tiene limitaciones importantes, siendo los falsos negativos la principal (cerca de la mitad de los frotis son falsos negativos); cerca de un tercio de ellos atribuibles a errores en su interpretación y dos tercios a la toma de muestra y preparación de la placa2. • Anamnesis: Precisar historia obstétrica y ginecológica, precisar antecedentes de lesiones en el cuello del útero, antecedentes patológicos familiares de cáncer cervicovaginal. Sobre los síntomas actuales, determinar referencias al tiempo y secuencia de aparición de los mismos ➢ Sangramiento post coital y/o dispareunia ➢ Dolor vaginal o pélvico al esfuerzo físico ➢ Secreción vaginal fétida entre otros5. • Examen físico: ➢ General y ginecológico: Examen ginecológico completo que incluya tacto bimanual, vaginal y rectal, examen con espéculo del cérvix y vagina, para describir volumen y características del tumor, así como infiltración de Parametrios y paredes pélvicas, si existe. ➢ Colposcopia: De gran utilidad para dirigir la biopsia por ponche del área sospechosa, en dependencia del patrón colposcópico. Test de Schiller para orientar sobre el área más adecuada para realizar la toma de biopsia5,9. • Exámenes complementarios: ➢ Estudios de laboratorio clínico: el hemograma es muy importante, pues resulta necesario corregir la anemia, si existiera; hemoquímica, serología, sedimento urinario, coagulograma. Otros estudios habituales, según cuadro clínico de la paciente y criterio del médico de asistencia5. • Imágenes: ➢ Rx de tórax: a todos los casos, para descartar metástasis pulmonares y como valoración preoperatoria). ➢ Urograma anterógrado: se utiliza para evidenciar la presencia de dilatación de las vías urinarias excretoras. ➢ Ecografía hepática y abdominal. ➢ Tomografía axial computarizada: del abdomen y la pelvis. Evalúa el estado de los ganglios abdominales y para caracterizar la lesión primaria3,5. • Estudios endoscópicos: ➢ Cistoscopia: Si existe sospecha de infiltración vesical permite descripción de la lesión y brinda posibilidad de biopsia. ➢ Rectoscopia: si existe sospecha de infiltración del recto, al realizar el tacto rectal previo, o en dependencia de la sintomatología de la paciente5. • Estudios de anatomía patológica: ➢ Biopsia por ponche de cérvix: para diagnóstico definitivo, en los casos con carcinoma infiltrante. ➢ Conización: tiene doble objetivo, diagnóstico y terapéutico en los casos de carcinoma in situ. En el carcinoma microinfiltrante permite apreciar la extensión y profundidad de la enfermedad. ➢ Estudio anatomopatológico del espécimen quirúrgico5,9. Tratamiento: Una vez efectuado el diagnóstico por citología, colposcopia y biopsia dirigida por colposcopia, las opciones de manejo para NIE de bajo grado varían ampliamente en el mundo, destaca la simple observación hasta terapias excisionales. Pacientes con NIE de bajo grado persistentes debieran ser tratadas, principalmente con el uso de terapias ablativas ambulatorias. Las guías de manejo para NIE de alto grado están bien establecidas. Se recomienda curetaje endocervical de no existir lesión visible en el ectocérvix. En toda paciente con NIE de alto grado confirmado por biopsia debe realizarse conización con bisturí frío o electroconización para excluir enfermedad invasora2,8,14. Existen técnicas de ablación, que solo serían posibles para las lesiones premalignas (NIC). Se puede usar la electrocoagulación, la criocoagulación o la ablación con láser. Son posibles las técnicas conservadoras, como la conización, en estados muy tempranos. En estadios más avanzados habrá que recurrir a la histerectomía total ampliada, que consiste en la extirpación completa del útero y del tejido adyacente, y que se puede hacer por vía abdominal (técnica de Wertheim-Meigs) o vaginal (técnica de Schauta)8,14. En caso de afectación vesical o rectal se ha recurrido, a veces, a la exenteración pélvica (histerectomía ampliada junto con extirpación de recto y vejiga). También, según el estadio, se procede o no a la linfadenectomía8. Suelen utilizarse técnicas de radioterapia para destruir las células cancerosas posquirúrgicas. Puede ser externa o interna (braquiterapia), con aplicación local de la fuente de radiación. Además, se utiliza también la quimioterapia para destruir las células cancerígenas que haya en el cuerpo. La quimioterapia tiene una utilidad discreta en este tipo de cáncer7,14. Inmunizaciones: Los enfoques eficaces de prevención primaria (vacuna contra el VPH) y secundaria (detección y tratamiento de lesiones precancerosas) prevendrán la mayoría de los casos de cáncer cervical1. La vacuna contra el VPH es realizada a partir de la cubierta o cápsula del virus, constituida por proteínas, entre ellas L1. Las tres vacunas están compuestas por estas proteínas L1, elaboradas a partir de DNA recombinante, que se unen entre sí de manera muy similar a la que está el VPH en la naturaleza; pero sin material genético viral (DNA viral). No pueden dar lugar a una infección u oncogénesis, pero si son capaces de producir anticuerpos protectores exclusivamente contra los subtipos de VPH incluidos en la vacuna. Tienen un buen perfil de seguridad y habitualmente son bien toleradas. Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia son leves en el lugar de la inyección (dolor, eritema e inflamación), cefalea y en menor proporción fiebre4. En junio de 2006 en EEUU y más tarde ese mismo año en Europa se aprobó Gardasil ® la primera vacuna dirigida contra 4 subtipos de VPH (6,11,16 y 18). Está aprobada desde los 9 años y se deben administrar 3 dosis intramusculares a los 0, 2 y 6 meses. En 2007 Cervarix ®, vacuna contra 2 subtipos de VPH (16,18) se aprobó primero en Europa y posteriormente en EEUU. Se considera segura desde los 9 años y se deben administrar dos dosis intramusculares si es <15 años y 3 dosis a los 0,1,6 meses si es > de 15 años. Actualmente la vacuna nonavalente Gardasil 9 ® (6, 11,16,18,31,33,45,52 y 58) aprobada en 2014 en Europa y EEUU es la que tras demostrar su eficacia se tiende a utilizar. Ya hay datos de inmunidad mantenida generada por estas tres vacunas a 8 y 10 años; pero el seguimiento de los pacientes incluidos en los diferentes ensayos clínicos que consiguieron la aprobación de estas vacunas permitirá saber si es precisa una revacunación 4,7. Referencias Bibliográficas: 1. 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