23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo Página 1 MINIREVISTA crossm Pruebas de citomegalovirus en El embarazo Alda Saldan, un Gabriella Forner, una Carlo Mengoli, un Nadia Gussetti, b Giorgio Palù, una Davide Abate a Departamento de Medicina Molecular de la Universidad de Padua, un Centro de Referencia para las infecciones en Padua Descargado desde Embarazo, Hospital General de Padua, b Padua, Italia RESUMEN La infección congénita por citomegalovirus (CMV) representa una causa relevante de sordera y daño neurológico en recién nacidos. Transmisión intrauterina de CMV puede resultar después de infecciones primarias o no primarias, aunque a tasas diferentes (30% versus 0.2%, respectivamente). En la actualidad, se basa un diagnóstico prenatal de infección por CMV Manuscrito aceptado publicado en línea 28 Diciembre de 2016 Cita Saldan A, Forner G, Mengoli C, Gussetti N, Palù G, Abate D. 2017. Pruebas para principalmente en serología materna, la detección de ADN-CMV en líquido amniótico y fetal citomegalovirus en el embarazo. J Clin Microbiol sangre y ultrasonido (US) y resonancia magnética (MRI). Evi- recientes 55: 693–702. https://doi.org/10.1128/ Dences sugiere que la infección congénita por CMV puede ser una enfermedad inmunomediada y que la evaluación de las inmunidades humorales y especialmente de las células T puede mejorar la http://jcm.asm.org/ JCM.01868-16 . Editora Colleen Suzanne Kraft, Universidad Emory Copyright © 2017 American Society para diagnóstico prenatal general Esta revisión resume los avances más recientes en Microbiología. Todos los derechos reservados . El diagnóstico de infecciones maternas y prenatales por CMV. Dirección de correspondencia a Davide Abate, [email protected]. PALABRAS CLAVE citomegalovirus humano, ensayos de laboratorio, infecciones congénitas, Avidez de IgG, CMV-ELISPOT, CMV-QuantiFERON, inmunoserología, imagenología el 23 de octubre de 2017 por invitado El mortalidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes con infección congénita citomegalovirus humano (CMV) es un betaherpesvirus ubicuo que causa morbilidad neonatos y recién nacidos, lo que resulta en una amplia gama de discapacidades, incluyendo neurosensorial pérdida de audición (SNHL), discapacidad visual y déficits motores y cognitivos. Otro tranLos síntomas importantes de la infección congénita por CMV (cCMV) pueden incluir hepatoesplenomegalia, trombocitopenia e ictericia. La prevalencia global de cCMV se ha estimado en 0.7% ( 1 ), y la transmisión fetal por CMV puede surgir de una madre primaria o no primaria infección. La tasa más alta de cCMV ocurre después de infecciones primarias en seronegativo madres (30 a 40%), mientras que las infecciones no primarias, incluidas las reactivaciones de CMV o reinfecciones, resultan en cCMV en 0.2 a 2% de los casos, lo que sugiere que preconcepcional La inmunidad puede desempeñar un papel en la prevención de la transmisión intrauterina ( 2) . Si la carga principal de las infecciones congénitas en Europa y América del Norte resulta de infecciones primarias, entonces las infecciones no primarias representan la causa principal de cCMV en los países en desarrollo o en contextos socioeconómicos pobres, desde las seroprevalencias entre los residentes las poblaciones son mucho más altas (3) . La gravedad de las infecciones en neonatos y lactantes son altamente variable. Se ha estimado que del 10 al 15% de los recién nacidos con infección congénita son sintomáticos al nacer, y del 40 al 58% de ellos experimentarán permanentemente a largo plazo secuelas Además, el 13.5% de los niños con infecciones asintomáticas desarrollarán secuelas de inicio tardío, que consisten principalmente en deficiencias auditivas y déficits neurológicos. La efectividad del tratamiento antiviral durante el embarazo aún se debate. La mayoría de Las preocupaciones están relacionadas con la posible genotoxicidad y teratogenicidad de los fármacos. los los beneficios clínicos del tratamiento con globulina hiperinmune específica para CMV también se disputan, debido a resultados discordantes obtenidos de diferentes estudios (4 , 5). En la última década, se han realizado grandes esfuerzos para mejorar el laboratorio temprano diagnóstico de infecciones maternas y fetales. A pesar de estos esfuerzos, en la actualidad, muchos países del mundo aún no han adoptado un programa consolidado de detección de CMV para mujeres embarazadas. Esta revisión presenta las herramientas y estrategias disponibles actualmente para Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 Revista de Microbiología Clínica jcm.asm.org 693 Página 2 Minireview Revista de Microbiología Clínica TABLA 1 Métodos para diagnosticar cCMV transmisión cCMV [referencia (s)] Método Utilizar Limitaciones PPV (%) VPN (%) Serología materna a , b IgM anti-CMV Diagnóstico de CMV materno Resultados específicos y de reacción cruzada descritos; 9,8–28,5 [ 51] 100,0 [ 51] https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo infección Seroconversión Diagnóstico de CMV materno infección Avidez de IgG anti-CMV Discriminación entre primaria y materna no primaria Infección por CMV CMV IgM puede persistir mucho después (re) infección Se requieren muestras basales y de seguimiento 25.0 [ 51] Menos informativo después de 18 semanas de 100,0 [ 51] 18,8–26,3 [ 52] 90,9–100,0 [ 52] 64,7 [53] gestación, los umbrales de corte varían entre diferentes ensayos ADN del CMV en la madre sangre a , b Diagnóstico de la madre activa Infección por CMV Disminución de la sensibilidad después del primer mes. postinfección 56,3 [53] Amniocentesis b Cultura CMV ADN CMV diagnóstico de cCMV diagnóstico de cCMV Alto tiempo de respuesta Resultados falsos positivos descritos 100,0 [ 6, 50] 84,6–92,6 [ 6, 50] 93.8–100.0 [ 6 , 50] 92.7–93.1 [6, 50] Cordocentesis c Cultura CMV ADN CMV IgM anti-CMV diagnóstico de cCMV diagnóstico de cCMV diagnóstico de cCMV Alto tiempo de respuesta 100,0 [ 6] Ninguno descrito 100,0 [ 6, 50] Baja sensibilidad; solo 20 semanas de gestación 100.0 [ 6, 50] Predecir el resultado de cCMV y gravedad Sensibilidad dependiente del momento de examen; no específico para CMV; interpretación compleja que requiere altamente Exámenes de imagen Ultrasonido Resonancia magnetica imagen Predecir el resultado de cCMV y gravedad medico especializado consultoría de personal / neurorradiología Sensibilidad dependiente del momento de Descargado desde 64,6 [ 6] 84,4–94,4 [ 6, 50] 70,6–88,0 [ 6, 50] http://jcm.asm.org/ 22,2–70,6 d [42 , 54] 88,3–95,7 d [42, 54] 19,2–66,7 d [42 , 54] 79,5–100,0 d [42, 54] examen; no específico para CMV; interpretación compleja que requiere altamente medico especializado consultoría de personal / neurorradiología el 23 de octubre de 2017 por invitado Correlaciones limitadas con cCMV. a b No asociado con la gravedad de cCMV. c Mayor riesgo de daño / pérdida fetal en comparación con la amniocentesis. d Porcentajes de cCMV sintomático en recién nacidos. diagnostica la infección por CMV en el embarazo y analiza los inconvenientes actuales y futuros perspectivas del diagnóstico prenatal de cCMV. DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN MATERNA POR CMV Signos y síntomas clínicos en mujeres embarazadas. En mujeres embarazadas, CMV la infección a menudo es pauci o asintomática, y por esta razón, puede pasar desapercibida clínicamente Cuando está presente, los síntomas son generalmente inespecíficos y se asemejan a mononucleosis o síndrome seudogripal, con fiebre, linfadenopatía cervical, dolor de garganta, fatiga y mialgia. Los hallazgos de laboratorio pueden incluir linfocitosis y elevación del hígado. enzimas Los síntomas clínicos tienen más probabilidades de estar presentes en embarazadas con infección primaria mujeres que en mujeres con infecciones recurrentes o reactivaciones ( 6) . De este modo, el El diagnóstico de infección materna debe tener en cuenta los datos anamnésicos, incluidos exposiciones al CMV conocidas o accidentales, y datos clínicos y de laboratorio. SEROLOGÍA Detección de IgG por CMV. Los ensayos serológicos son las herramientas principales para evaluar la evaluación primaria. Infecciones por CMV durante el embarazo. La Tabla 1 resume los usos actuales, limitaciones, valores predictivos positivos (VPP) y valores predictivos negativos (VPN) con respecto a infecciones fetales En la actualidad, el estándar de oro para determinar las infecciones primarias es el CMV. seroconversión, que es la detección de CMV IgG en un no inmunitario previamente conocido mujer embarazada. Sin embargo, dado que la detección serológica preconcepcional para CMV no es Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 694 Página 3 Minireview Revista de Microbiología Clínica rutinariamente realizado en varios países, los datos de seroconversión pueden no ser siempre disponible. Como método sustituto, las detecciones de CMV IgM e IgG de baja avidez tienen Se ha demostrado que es eficaz para el diagnóstico serológico de infecciones primarias ( 7) . Detección de CMV IgM. Los anticuerpos CMV IgM están presentes durante la fase primaria y no primaria mary infecciones, y por lo tanto, no son realmente informativos para determinar la seroconversión. CMV IgM puede persistir hasta 6 a 9 meses después de la infección y resultados falsos positivos puede deberse a una IgM de reacción cruzada no específica y aberrante (principalmente por herpes simple) virus [HSV], virus varicela-zoster [VZV] e infecciones por el virus de Epstein-Barr [EBV]) o interferencia del factor reumatoide u otros trastornos autoinmunes. La mayoría de Las pruebas serológicas comerciales se basan en ensayos inmunosorbentes ligados a enzimas. (ELISA) que detectan respuestas de anticuerpos a los lisados virales que cubren un gran repertorio de Epítopos de CMV. Estudios que comparan los rendimientos de inmunoenzimático CMV IgM Las pruebas con antígenos nativos versus recombinantes revelaron que este último tenía menor Descargado desde Sensibilidades y especificidades, probablemente debido a la acumulación de antígeno por un procariota sistema de expresión (8 ). Curiosamente, Busse et al. observó que la mayor especificidad se logró con el Genzyme Virotech CMV ELISA, que combina cruda viral lisados y la proteína recombinante inmediata temprana 1 (IE1) ( 9) . Varias plataformas comerciales semi o totalmente automatizadas que evalúan tanto CMV IgM como IgG están disponibles y permiten el procesamiento y análisis de grandes lotes de muestras, mientras se reducen los posibles errores inducidos por el operador. Los métodos principales incluyen ELISA, http://jcm.asm.org/ inmunoensayos enzimáticos de micropartículas (MEIA) y micropartículas quimioluminiscentes munoensayos (CMIA). Las comparaciones entre estos sistemas destacaron un excelente acuerdo tasas de ment (93%), pero correlaciones subóptimas para la detección de IgM (55 a 79%, dependeing en la plataforma) (10 ). Estas discrepancias pueden deberse a la extraordinaria alta https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo sensibilidades de algunos sistemas, que pueden detectar niveles extremadamente bajos de IgM que fueron producido durante la reactivación del CMV o persistido mucho después de la infección aguda ( 6) . Por las consideraciones anteriores, se recomienda que cualquier resultado positivo de CMV IgM sea el 23 de octubre de 2017 por invitado confirmado por diferentes pruebas e interpretado solo en el contexto de una serología completa panel para CMV (índice de avidez de IgM, IgG e IgG) (6 , 10). Determinación de avidez de IgG por CMV. El ensayo de avidez de IgG contra el CMV se considera primario herramienta para fechar el momento de una infección. Esta prueba se basa en la noción de que la avidez de IgG aumenta con el tiempo; IgG de baja avidez están asociadas con infecciones recientes, mientras que un alto El índice de avidez indica infecciones pasadas. La avidez se determina fácilmente coincidiendo el suero del paciente con y sin urea 6 M como agente disociante en una inmunidad ensayo noenzimático Las limitaciones más importantes de los ensayos de avidez de CMV IgG son el seguimiento. (i) Existe una variabilidad en los rangos de los umbrales de baja y alta avidez entre los diferentes kits comerciales disponibles (11 ). (ii) El momento de la ejecución del ensayo puede afectar críticamente el VPN. De hecho, si bien se detectó un alto índice de avidez de IgG en el primer trimestre identifica adecuadamente infecciones pasadas (VPN, 100%), valores intermedios a altos obtenido después de 21 semanas de embarazo no puede descartar una infección primaria (VPN, 90.9%) (6 ) (iii) La persistencia inusualmente larga informada (18 semanas) de IgG de CMV de baja avidez potencialmente puede dar lugar al diagnóstico erróneo de una infección primaria por CMV, particularmente cuando Las IgM de CMV también son detectables en suero ( 12) . La razón del último fenómeno es Todavía no está claro. Estudios que evalúan la cinética de la maduración de la avidez de IgG por CMV en primaria las mujeres embarazadas infectadas encontraron diferentes patrones dentro de la misma cohorte analizada; los pacientes que mostraron un rápido aumento en el índice de avidez de IgG tuvieron un mayor riesgo de Transmisión vertical CMV ( 13) . Por lo tanto, hay evidencia de que la duración y la intensidad de la viremia por CMV puede afectar directamente la cinética de la maduración de la avidez de IgG. Esta La hipótesis fue corroborada por Fornara y sus colegas (14 ) que compararon IgG títulos y anticuerpos neutralizantes de sintomáticos, paucisintomáticos y Pacientes asintomáticas embarazadas y no embarazadas. Sorprendentemente, los autores también observó que las IgG anti-gB fueron los primeros anticuerpos producidos después de un primario infección, seguida de anticuerpos neutralizantes y, por último, gH / gL / pUL128 / 130/131 y anticuerpos IgG gH / gL. Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 695 Página 4 Minireview Revista de Microbiología Clínica INMUNOBLOTS DE IgG ESPECÍFICOS DE EPITOPE PARA EVALUAR VERSUS PRIMARIO INFECCIONES NO PRIMARIAS La inmunotransferencia de IgG específica de epítopo fue investigada por Eggers et al. ( 15 ) a explorar los patrones potencialmente diferentes en infecciones primarias versus no primarias. los los autores compararon un ensayo de inmunotransferencia de epítopo anti-gB / gH desarrollado internamente con un Método estándar de microneutralización. Los autores demostraron que el CMV neutraliza y los anticuerpos anti-gB / gH aparecieron 10 a 17 semanas después de una infección, lo que sugiere que La inmunotransferencia específica de gB / gH puede representar un bioensayo útil para distinguir primaria de infecciones no primarias. Este Western blot construido internamente presentó un 93.6% de senSitividad y 100% de especificidad para infecciones no primarias. Además, Eggers et al. reportado que una aparición tardía de IgG anti-gB en infecciones primarias se asoció con una disminución riesgo de transmisión intrauterina de CMV. Enders y colegas (16 ) corroboraron el rendimientos del ensayo de inmunotransferencia, lo que sugiere su validez para determinar el momento de Infección por CMV. A pesar de la utilidad diagnóstica mostrada en estos dos informes, el epítopo Descargado desde Los ensayos específicos de inmunotransferencia no se utilizan comúnmente para el diagnóstico serológico de CMV, Dado que el ensayo no está estandarizado, requiere mucho tiempo y requiere datos complejos interpretación. Infecciones no primarias: ¿reinfección o reactivación? Boppana y colegas La hipótesis de que las reinfecciones con una cepa de CMV diferente pueden conducir a un mayor riesgo de El cCMV se compara con el de las reactivaciones virales (17 ). En este escenario, la serología Se propuso evaluar la respuesta de las regiones polimórficas de IgG anti-gB / gH como http://jcm.asm.org/ sistema potencial para distinguir si la infección materna surgió de diferentes Cepas de CMV o por reactivación de CMV ( 18) . En ese estudio, los autores mostraron que 18/96 las muestras de suero analizadas, que se obtuvieron de mujeres seropositivas al CMV, tuvieron resultados positivos para al menos 2 epítopos antigénicos de CMV, lo que sugiere que el análisis serológico puede distinguir la reactivación del CMV de la coinfección y la reinfección. Uno importante La advertencia de este sistema es el requisito para que una muestra de serología previa del paciente se use como una referencia. La evaluación de la respuesta serológica a los epítopos polimórficos de CMV tendría aplicaciones prometedoras en la evaluación del riesgo de cCMV, particularmente en el el 23 de octubre de 2017 por invitado poblaciones caracterizadas por una alta seroprevalencia de CMV, donde las infecciones recurrentes son más propensos a ocurrir DETECCIÓN DE CMV EN FLUIDOS BIOLÓGICOS Los métodos moleculares comprenden los sistemas más comunes y estandarizados para detectar ácidos nucleicos de CMV para diagnosticar la replicación activa de CMV. Alternativamente, directo El aislamiento viral en cultivo celular proporciona la evidencia biológica para replicar activamente virus. Muestras biológicas requeridas para el diagnóstico de CMV. El CMV puede aislarse de varias muestras biológicas, que incluyen sangre, orina, saliva, semen, secreciones vaginales y líquido amniótico. Después de la recolección, las muestras deben almacenarse a 4 ° C e inmediatamente enviado al laboratorio para su análisis, especialmente cuando solicita aislamiento de CMV de la célula cultura. Aunque el CMV se excreta en múltiples fluidos biológicos, la sangre y la orina son Las muestras más utilizadas para la prueba. Se sabe que la eliminación del CMV en la orina persistir intermitentemente durante mucho tiempo después de una infección primaria; por lo tanto, análisis de orina aumenta las posibilidades de detectar una infección en curso. La detección de virus en sangre. se encuentra principalmente en mujeres embarazadas con infección primaria (19 ). La viremia generalmente persiste durante https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo un mes después de una infección primaria; sin embargo, también se ha informado en seropositivo mujeres con infecciones recurrentes, aunque a una tasa menor (20 , 21). Aislamiento directo de CMV. El aislamiento viral en cultivo celular todavía se considera el oro. estándar para diagnosticar la infección por CMV, ya que proporciona evidencia de replicación activa virus. Las muestras de orina se usan muy a menudo para aislar CMV en cultivo celular, mientras que El aislamiento del CMV de la sangre periférica rara vez se realiza, dada la baja sensibilidad de la ensayo ( 6 , 21). Fibroblastos humanos primarios, células epiteliales de pulmón de visón (Mv1Lu), MRC-5 fibroblastos, y más recientemente, las células R-mix son permisivas para la entrada y replicación del CMV y puede usarse para el diagnóstico de CMV (22 ). La primera y más relevante limitación de la El método de cultivo viral es el tiempo de respuesta requerido para la replicación viral. En el Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 696 Página 5 Minireview Revista de Microbiología Clínica presencia de una alta carga viral, los focos de CMV pueden ser evidentes 24 h después de la inoculación, pero siempre que la carga viral sea baja, el efecto citopático del CMV puede ser visible solo después de 10 a 30 dias. La segunda limitación más importante relacionada con el cultivo viral es que la flora microbiana contaminante en las muestras biológicas puede conducir al cultivo celular contaminación y toxicidad. Otras limitaciones del ensayo de cultivo son la estandarización. ción e interpretación de morfologías microscópicas. El aislamiento rápido de CMV por el método del vial de la cáscara se ha propuesto como alternativa al cultivo celular estándar y permite la detección de CMV en 24 h. El método requiere ensayos de inmunofluorescencia directa e indirecta para detectar el CMV inmediatamente primeras proteínas IE1 / IE2, que se correlacionan con la presencia de virus que se replican activamente. Los estudios realizados durante 21 a 30 días mostraron una buena correlación entre rápida y aislamientos estándar de cultivo celular, aunque la citotoxicidad de la muestra es defectuosa y aberrante Las partículas de CMV y los títulos virales bajos pueden afectar el rendimiento del ensayo ( 23, 24). A pesar de Descargado desde El hecho de que el método del vial de concha se considera más sensible que el cultivo estándar, un informe sugiere que ambos ensayos deberían usarse para maximizar la detección de CMV, especialmente cuando se usan muestras de sangre ( 23) . Métodos moleculares para el diagnóstico de CMV. Los ensayos moleculares han revolucionado la diagnóstico de infección por CMV, superando casi por completo los métodos citados anteriormente. Hay varios sistemas disponibles, incluidos los ensayos cuantitativos (secuencia de ácido nucleico) amplificación basada [NASBA], el ensayo de captura híbrido y PCR) y PCR cualitativa, http://jcm.asm.org/ hoy en día rara vez se emplea ( 25) . La PCR en tiempo real es el método más utilizado para El diagnóstico molecular de las infecciones por CMV, debido a su excelente sensibilidad y especificidad. y a la disponibilidad de kits comerciales y plataformas automatizadas. Además, PCR el rendimiento se ve menos afectado por el transporte y almacenamiento de muestras ( 19 ). Un importante La limitación de la PCR cuantitativa radica en la variabilidad entre ensayos y entre laboratorios de determinación del número de copias, lo que podría afectar el manejo del paciente y la clínica decisiones Recientemente, la OMS lanzó un estándar internacional CMV para superar el entre ensayos y cuestiones interlaboratorios con el objetivo de llegar a un interlaboratorio el 23 de octubre de 2017 por invitado variabilidad de 0.5 log 10 UI / ml (26 ). Sin embargo, el estudio multicéntrico realizado con el El estándar de CMV de la OMS mostró una variabilidad entre laboratorios mayor que la meta esperada de 0.5 log 10 UI / ml, por lo que la ruta hacia la armonización y estandarización del CMV todavía requiere futuras mejoras. INMUNIDAD MATERNA DE CÉLULAS T ESPECÍFICAS DE CMV COMO MARCADOR DE INTRAUTERINA INFECCIÓN Los ensayos de liberación de interferón gamma (IGRA) se utilizan ampliamente para detectar células de pacientes inmunidades mediadas (CMI). Punto inmunosorbente ligado a enzimas (ELISPOT) y QuanLos ensayos tiFERON (QFT) son las plataformas más estandarizadas y empleadas y fueron recientemente utilizado para detectar CMI específico de CMV en órgano sólido y hematopoyético alogénico receptores de trasplante de células madre (27 , 28). Aunque sus actuaciones para CMV CMI fueron muy similares, se encontraron diferencias entre ensayos ( 29, 30). Recientemente, varios estudios comosesses el papel de CMV CMI en mujeres embarazadas. Bialas y sus colegas demostraron que El agotamiento de las células T CD4 en macacos rhesus embarazadas infectados condujo a triste y más resultados severos en comparación con los de primates inmunocompetentes embarazadas, por lo tanto sugiriendo un papel protector de las células T CD4 con respecto al cCMV ( 31) . Un estudio previo de mujeres embarazadas con infección primaria ya habían identificado células T CD4 específicas para CMV como jugadores clave en la infección materna por CMV y una baja respuesta linfoproliferativa asociado significativamente con un mayor riesgo de transmisión congénita ( 32) . En un estudio de una cohorte de 80 mujeres embarazadas con infecciones activas por CMV, nuestro grupo observó que Las mujeres embarazadas con infecciones primarias tenían inmunidad significativamente mayor a las células T del CMV respuestas en comparación con aquellos con infecciones no primarias. Además, en primaria casos infectados, la inmunidad materna de células T específicas de CMV se correlacionó positivamente con transmisión congénita (33 ). Aunque los resultados del interferón (IFN) - ELISPOT y Los ensayos CMV-QFT se correlacionaron, solo el ensayo ELISPOT discriminó entre trans madres mitificadoras y no transmisoras (34 , 35). En particular, un mayor riesgo de cCMV fue observado cuando las respuestas maternas de células T del CMV fueron 185 puntos / 2 10 5 periféricos Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 697 Página 6 Minireview Revista de Microbiología Clínica células mononucleares de sangre (PBMC). También se informó una asociación de CMI con cCMV https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo en un estudio reciente que emplea CMV-QFT. Eldar-Yedidia y sus colegas demostraron que un La respuesta CMV-QFT normalizada al control positivo se asoció con un aumento riesgo de infección congénita ( 36). Aunque los estudios mencionados anteriormente de Saldan y colegas y el de Eldar-Yedidia y colegas encuentran que el CMI materno es un predictor de la transmisión vertical del CMV, estos estudios difieren en el rendimiento de CMV-QFT para evaluar cCMV. Se deben realizar estudios más grandes para evaluar si CMV-QFT predice la infección vertical por CMV. ¿LA INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV COMO ENFERMEDAD INMUNITARIA? Los estudios serológicos e inmunológicos encontraron que el cCMV se produjo en presencia de T H 1 alta (IFN-ELISPOT) y T H 2 baja y retrasada (avidez de IgG por CMV) esponjas Estos hallazgos sugieren que hay un desequilibrio inmune desequilibrado materno T H 1 / T H 2 Descargado desde sponse puede conducir a cCMV. Un patrón alterado de citoquinas se informó previamente en el nivel placentario en casos de cCMV. En 2012, Hamilton et al. informó aumento de monocitos proteína quimioatrayente 1 (MCP-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) - niveles en lugar tae de neonatos nacidos infectados con CMV y en histocultivos placentarios después de CMV infección (37 ). Recientemente, también se informó que la infección por CMV de la decidua materna condujo a mayores expresiones de proteína inducida por IFN e IFN 10 (IP-10) ( 38) . Perturbación del equilibrio inmunitario de las citocinas en los niveles placentario y decidual y el http://jcm.asm.org/ el desencadenamiento de una fuerte inmunidad T H 1 puede, de hecho, favorecer la diseminación viral al feto y también reduce la absorción de nutrientes y el intercambio de gases a través de la placenta, una alteración que finalmente podría conducir a hipoxia tisular y explicar las anormalidades neurológicas observado en bebés sintomáticos. Especulamos que una citocina placentaria alterada patrón, junto con una respuesta desequilibrada de células T en sangre periférica, puede conducir a lesiones focales en la placenta, lo que permite el cruce del CMV. DIAGNOSTICO PRENATAL DE cCMV el 23 de octubre de 2017 por invitado En la actualidad, se pueden ofrecer diagnósticos invasivos y no invasivos de infecciones fetales a mujeres embarazadas con infección activa por CMV, particularmente a mujeres con infección primaria en alto riesgo de cCMV (Fig. 1). Los métodos invasivos se basan en la amniocentesis y la cordocentesis, mientras que los métodos no invasivos incluyen ultrasonido (US) y resonancia magnética imagenología (MRI). Amniocentesis. El diagnóstico prenatal de cCMV se puede lograr por virus cultivo o mediante la detección de ADN de CMV en una muestra de líquido amniótico. Debido a un mayor sensibilidad (90 a 100%), actualmente se prefiere el diagnóstico molecular por PCR sobre el CMV cultura (19 ). Como se informa en la Tabla 1, los métodos moleculares muestran los VPP más altos (100%) para diagnosticar infecciones fetales. Sin embargo, los criterios para mejorar el VPN implican realización de amniocentesis (i) 6 a 8 semanas después del inicio estimado de la maternidad infección, y (ii) de 20 a 21 semanas de embarazo en adelante, cuando el CMV se excreta de los riñones fetales en el líquido amniótico se vuelven detectables. Incluso cuando sigas estos indicaciones, se informaron resultados falsos negativos ( 6). Ya sea evaluando cargas virales de CMV en el líquido amniótico predice la gravedad de la enfermedad en los recién nacidos sigue siendo controvertido. Algunos Los autores sugieren que las cargas virales de 10 5 equivalentes del genoma (GEq) / ml son altamente indicativas atento a la enfermedad sintomática, mientras que los valores 10 3 GEq / ml excluyen las formas graves de cCMV (19 , 39, 40). Resultados opuestos a la asociación entre enfermedad sintomática y se han reportado cargas virales en el líquido amniótico. En particular, algunos autores encontraron lactantes asintomáticos con cargas virales 10 5 GEq / ml en el líquido amniótico y síntomas lactantes tomáticos con cargas virales 10 5 GEq / ml ( 19) . Estas discrepancias pueden resultar de diferencias en el momento de las ejecuciones de amniocentesis (19 ). Por esta razón, el ADN del CMV la detección en líquido amniótico debe considerar no solo la carga viral en sí misma, sino también sincronización de la amniocentesis ( 40) . Cordocentesis La cordocentesis permite la evaluación de infecciones de sangre fetal, CMV IgM y otros parámetros hematológicos y bioquímicos. Dado que esta invasión Este procedimiento conlleva un mayor riesgo de eventos adversos en comparación con el de La amniocentesis, su utilidad en el diagnóstico prenatal de cCMV sigue siendo controvertida. De hecho, Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 698 Página 7 Minireview Revista de Microbiología Clínica Descargado desde http://jcm.asm.org/ https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo el 23 de octubre de 2017 por invitado FIG 1 diagrama de flujo de diagnóstico de cCMV. Los nuevos hallazgos sobre el diagnóstico de cCMV están indicados en gris claro. También se informan referencias relevantes para el diagnóstico de cCMV. aunque muestra una especificidad del 100%, la ADNemia fetal por CMV y la serología fetal se han reducido sensibilidades en comparación con la de la amniocentesis ( 39 ). Por otro lado, hay evidencia de que la carga viral del CMV fetal y los títulos de IgM tienden a ser más altos en síntomas fetos (6 ), y más recientemente, la trombocitopenia se informó como un pronóstico biológico marcador para la gravedad de cCMV ( 40) . Dado que la cordocentesis no mejora la prenatal diagnóstico de cCMV y es potencialmente dañino para el feto, el procedimiento no debe ser universalmente recomendado, a menos que razones éticas y médicas específicas sugieran ejecución de este enfoque. Imagen de CMV en el embarazo. Las pruebas de imagen durante el embarazo pueden detectar morfoanomalías fetales lógicas compatibles con cCMV y, por lo tanto, pueden ser útiles tanto para Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 699 Página 8 Minireview Revista de Microbiología Clínica diagnóstico y pronóstico de la gravedad del cCMV. Debido a las preocupaciones por el potencial teratogeLas tomografías computarizadas (TC) no son una opción para evaluar el desarrollo fetal Opment. Los Estados Unidos y la resonancia magnética son los sistemas más utilizados para detectar el feto. anormalidades. La infección por CMV puede causar ventriculomegalia, ecogenicidad periventricular con o sin quistes, calcificaciones intracraneales, microcefalia y migración cortical anormalidades. También se pueden observar anormalidades extracraneales, principalmente hiper- intestino. ecogenicidad, hepatoesplenomegalia y retraso del crecimiento intrauterino. (i) Imágenes de ultrasonido. En ausencia de un programa de detección serológica para CMV infección en el embarazo, hallazgos en EE. UU. durante el segundo o tercer trimestre del embarazo puede proporcionar la primera evidencia de presunta cCMV. Si el diagnóstico de materno y La infección fetal por amniocentesis ya se ha establecido, evaluación regular de los EE. UU. Se recomienda cada 3 a 5 semanas para detectar signos de infección fetal sintomática. Se informaron resultados discordantes de varios estudios sobre predictividad de EE. UU. resultados de fetos infectados ( 41, 42), lo que sugiere que el momento para la ejecución de EE. UU. y Descargado desde Las características morfológicas fetales transitorias pueden influir críticamente en el diagnóstico. De hecho, en presente, solo anormalidades craneales graves, como ventriculomegalia y microcefalia, se han asociado inequívocamente con malos pronósticos ( 43) . Pruebas de neurocirugía puede mejorar el rendimiento del diagnóstico, alcanzando valores de PPV y NPV comparables a los reportados para resonancia magnética ( 44) . Recientemente, la combinación de características estadounidenses y trombocitopenia fetal en el momento de El diagnóstico prenatal mostró 79% de VPP y 91% de VPN al predecir cualquier síntoma al nacer http://jcm.asm.org/ o al final del embarazo, mientras que EE. UU. solo alcanzó el 93% del VPN, similar a los de US y MRI ejecutados durante el tercer trimestre ( 40 e informados en la Tabla 1). los El uso combinado de imágenes y pruebas de laboratorio identifica específicamente los casos de cCMV, desde otras infecciones congénitas comunes (principalmente toxoplasmosis, rubéola, HSV y VZV) infecciones) y trastornos cromosómicos comparten alteraciones neurológicas similares indistintas guishable solo por EE. UU. ( 43) . (ii) resonancia magnética. Se recomienda una resonancia magnética siempre que los EE. UU. Detecten anormalidades intracraneales fetales y debe realizarse durante el tercer trimestre (54 ). MRI demostró ser más el 23 de octubre de 2017 por invitado sensible que EE. UU. ( 45) , aunque los resultados pueden ser más difíciles de interpretar, y especialmente Se requiere una consulta de neurorradiología. En general, se acepta que la resonancia magnética negativa los resultados concomitantes con resultados negativos en los EE. UU. excluyen de manera confiable los resultados graves para fetos infectados ( 46) . PANTALLA O NO PANTALLA: EL DILEMA Y EL FUTURO HAMLETICOS PERSPECTIVAS Como se indicó anteriormente, en la actualidad, un programa de detección universal para la infección por CMV en Las mujeres embarazadas no se han implementado en todo el mundo por varias razones, que incluyen: (i) porque las terapias y vacunas seguras y efectivas para prevenir la transfección intrauterina la misión no existe, (ii) porque el cCMV sintomático puede ocurrir después del primario o infección materna no primaria, y (iii) porque solo una proporción limitada de congénitos Los recién nacidos curiosamente infectados son sintomáticos al nacer o desarrollan un CMV de inicio tardío secuelas Varios países europeos (Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, el https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/8 23/6/2020 Prueba de citomegalovirus en el embarazo Países Bajos, Portugal y España) e Israel de facto ofrecen detección serológica de CMV y asesoramiento para asesorar a mujeres embarazadas sobre estrategias preventivas y eventuales laborareevaluación tory ( 47) . En otros países, como en los Estados Unidos, la prueba de CMV es recomendado solo (i) cuando hay sospecha clínica de infección por CMV, o (ii) fetal Las anomalías se detectan mediante imágenes de rutina ( 48) . En la actualidad, existe un gran debate sobre los costos de la detección del CMV. El estimado Los costos informados por los estudios de EE. UU. se refieren solo al diagnóstico y tratamiento posnatal de cCMV (49 ) . Sin lugar a dudas, cualquier costo para el examen materno debe considerar no solo el costos directos, pero también la carga futura indirecta para el manejo y el detrimento de la discapacidad Impacto social mental. Con base en la experiencia a largo plazo, tenemos razones para creer que El cribado materno proporciona resultados superiores y beneficiosos tanto a corto como a largo plazo. condiciones. Sin embargo, los desafíos relevantes deben superarse en el futuro cercano para optimizar la detección materna de CMV, con la necesidad de desarrollar (i) más sensibilidad y Marzo de 2017 Volumen 55 Número 3 jcm.asm.org 700 Página 9 Minireview Revista de Microbiología Clínica ensayos específicos para identificar específicamente la transmisión vertical en infecciones no primarias, (ii) nuevos biomarcadores maternos no invasivos capaces de evaluar la transmisión temprana de cCMV, y (iii) biomarcadores predictivos de la gravedad de las anomalías fetales. RECONOCIMIENTO Este trabajo fue financiado por una subvención (no. 60A07-8071 / 14) de la Universidad de Padua a DA Abate. Los autores declaran no tener conflictos de intereses. Referencias 1. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. 2007. Nuevas estimaciones de prevalencia. de secuelas neurológicas y sensoriales y mortalidad asociada con infección congénita por citomegalovirus. Rev Med Virol 17: 355–363. https: // doi.org/10.1002/rmv.544. 2. 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