Farmacologia para Apurados

RAÚL PÉREZ FLORES
LORETO GUERRERO MOYANO
Medicina Oriente
Universidad de Chile
Farmacología
PARA APURADOS
2009
Agradecemos a todos quienes usaron este manual,
encontraron errores y nos los hicieron saber para corregirlos,
en especial a nuestros compañeros Orientales.
01 | FARMACOCINÉTICA
RAÚL PÉREZ FLORES
Farmacocinética se define como ―lo que el organismo le hace a los fármacos (X)‖, es decir, describe el proceso que sigue
el fármaco entre su administración y su llegada al sitio de acción. Consta de los procesos absorción, distribución, fijación y
eliminación, el que a su vez se divide en biotransformación y excreción.
Absorción
Es el paso de fármacos hacia la sangre desde el sitio de administración.
[X]p
CMT
Cmáx
CME
ABC
PL
Tmáx
tiempo
En la figura se muestra un gráfico de niveles plasmáticos de cierto fármaco
([X]p o Cp) administrado por vía distinta a la intravenosa en función del
tiempo. El tiempo al que se alcanza la concentración plasmática de fármaco
máxima es llamado Tmáx. Este fármaco tendrá efecto toda vez que la [X]p
sea mayor a la Concentración Mínima Efectiva (CME) y menor a la
Concentración Mínima Tóxica (CMT). El período que transcurre entre la
administración del fármaco y el cruce del umbral CME es llamado Período
de Latencia (PL). El área bajo la curva (ABC o AUC) corresponde al total
de fármaco administrado.
Generalmente, los fármacos son ácidos o bases débiles, por lo que
coexisten las formas disociada y no disociada. Es esta última la que puede atravesar la membrana fosfolipídica a través de
difusión, que es el mecanismo por el que la mayoría de los fármacos entra a la célula.
La velocidad de absorción de un fármaco de administración oral dependerá de la forma farmacéutica. De forma
decreciente: soluciones, suspensiones, cápsulas, comprimidos y grageas. Sus limitantes son la velocidad de desintegración
y la velocidad de disolución.
La biodisponibilidad absoluta (F) es el porcentaje de la concentración de cierto fármaco (iguales dosis) que llega a la
sangre mediante una vía de administración determinada, en comparación con la vía de administración absoluta: la
intravenosa (ej., vía oral versus vía venosa).
La biodisponibilidad de un fármaco administrado por vía oral nunca es de un 100%, ya que está sometido a una pérdida
presistémica, dada por el primer paso hepático a través del sistema porta. El fármaco puede ser metabolizado en hígado
o intestino, o excretado con las heces; también puede desviarse hacia la circulación sistémica.
La biodisponibilidad relativa es la comparación de las concentraciones de cierto fármaco (iguales dosis) alcanzadas en
sangre logradas por formas farmacológicas distintas que usen una vía de administración común (ej., comprimidos versus
cápsulas, ambos orales).
La bioequivalencia es la comparación de las concentraciones de cierto fármaco (iguales dosis) alcanzadas en sangre
logradas por iguales formas farmacológicas, pero fabricadas por distintos laboratorios (ej., Frenaler® comprimidos versus
Lontadex® comprimidos, siendo el compuesto activo de ambos loratadina).
Existen diversas vías de administración de fármacos. Entre las más comunes están la tópica (que tiene formas
farmacéuticas sólidas, semisólidas y líquidas estériles) y la oral (segura, conveniente y económica; el contenido gástrico
puede apurar o retrasar la absorción del fármaco, y hasta puede interactuar con éste, formando compuestos insolubles
por ejemplo; el fármaco está en distribución sólo luego de salir del ventrículo izquierdo). Otras vías de administración
pueden ser elegidas al evaluar sus ventajas e inconvenientes (sublingual, rectal, respiratoria, percutánea o por parches,
subcutánea, intramuscular y endovenosa).
Distribución y fijación
Es el paso del fármaco (X) desde la sangre a los distintos tejidos. La cantidad de fármaco trasladado y la velocidad del
proceso son distintas en cada caso.
Farmacocinética
1
La cantidad (ABC) y velocidad de distribución del fármaco (graficada mediante [X]p en función del tiempo) dependerán de
diversos factores, tanto del sitio de absorción (características endoteliales, superficie de absorción, irrigación del tejido, pH
en el sitio y afinidad del fármaco por el tejido o Kat) como del propio fármaco (concentración o dosis administrada, grado
de liposolubilidad o coeficiente de partición lípido-agua, constante de disociación o pKa, peso molecular en fármacos más
hidrosolubles, afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas o Kap, forma farmacéutica y excipientes).
El tejido puede reaccionar ante el fármaco (tejido susceptible o blanco), cambiarlo (tejido de metabolización o activo),
eliminarlo (emuntorio) o serle indiferente (tejido de fijación). De este último tipo pueden nombrarse el adiposo,
muscular, óseo, el esmalte dental y las proteínas plasmáticas (PP).
El tejido adiposo es un gran reservorio de fármacos debido a que gran parte de ellos son liposolubles. Dada su baja
irrigación, la llegada del fármaco es lento, pero es retenido en el tejido. Allí, la liberación del X es lenta. Un fármaco puede
sufrir redistribución, es decir, cambiar de tejido a través de la sangre (ej., el tiopental, un anestésico de efecto corto, se
dirige rápidamente al cerebro ya que su irrigación es abundante, para luego redistribuirse hacia el tejido adiposo).
Las dos principales PP que unen fármacos son la albúmina (une ácidos débiles y bilirrubina) y las α-glicoproteínas (que
unen bases débiles). La concentración de X fijado dependerá de la dosis administrada, Kap, cantidad de PP y del número
de sitios de fijación por molécula de PP.
La unión del X a las PP no es selectiva, por lo que pueden existir interacciones. Por lo general son desplazados los
fármacos con estrecho margen terapéutico y que suelen estar unidos a PP en gran porcentaje. Por el contrario, los
desplazadores tienen alta Kap y están en gran parte libres en sangre.
Barreras fisiológicas
La barrera hematoencefálica (BHE), presente en todo el encéfalo a excepción del gatillo quimiorreceptor y del hipotálamo,
tiene un endotelio sin poros y sus vasos están rodeados de glía y tejido conectivo. Debido a esto, sólo fármacos
liposolubles la atraviesan por difusión. Esta barrera no existe en las dos a tres primeras semanas de vida del recién nacido,
o puede estar dañada. En estos casos, un fármaco hidrosoluble también podría pasar a través de ella.
La barrera placentaria puede ser, en cambio, atravesada por la mayoría de los X liposolubles, e incluso por hidrosolubles
con algo de resistencia. A partir del 4° mes de gestación, aumentan la permeabilidad y la superficie de intercambio de la
barrera. Las bases pueden quedar atrapadas dentro del feto toda vez que el pH de su sangre es 0,1 a 0,2 unidades menor
que la de la madre.
Volumen de distribución (Vd)
Es un parámetro farmacocinético que indica el volumen de líquido que se requeriría para que la dosis de X administrada
esté en todo éste a la misma [X] que en el plasma. Está definido por
. Este valor es cercano al volumen
plasmático en fármacos que están unidos en gran porcentaje a proteínas plasmáticas, y por tanto quedan en el
intravascular, y es alto (muchas veces el volumen plasmático) en los que son ―secuestrados‖ en los tejidos.
Biotransformación
Existen variadas estrategias que el cuerpo utiliza para metabolizar los fármacos o xenobióticos hacia compuestos que
pueda manejar. Los X liposolubles, por ejemplo, son modificados y transformados en hidrofílicos excretables. Hay también
enzimas con múltiples isoformas, que permiten el procesamiento de muchos xenobióticos, y otras que son inducidas por
éstos (generando un proceso llamado tolerancia metabólica). Estas enzimas procesan también endobióticos y participan
en el metabolismo lipídico. La biotransformación de xenobióticos (BTX) ocurre predominantemente en el REL y citosol del
hepatocito.
La primera etapa de la BTX, llamada polarización, es especialmente oxidativa. Es una transformación química que
convierta al X en hidrosoluble o le permita interactuar con otras moléculas. En ella participan el sistema microsomal del
citocromo P450, deshidrogenasas y oxidasas específicas, y requiere de poder reductor y oxígeno como aceptor de
electrones.
2
Farmacología para Apurados
El sistema microsomal del citocromo P450 puede ser inducido reversiblemente por cientos de inductores diferentes de
forma inespecífica, pero las combinaciones de isoformas del sistema inducidas son específicas para cada fármaco. Este
aumento transitorio de la capacidad de BTX explica la pérdida de efectividad de cierto X luego de un consumo crónico. La
isoforma CYP2E1, por ejemplo, es transcrita al nacer y durante el ayuno, además es reprimida por la insulina y es
estimulada por el alcohol a bajas concentraciones, aumentando su concentración sin afectar el nivel de mRNA, dado que
lo protege de su degradación. Asimismo, este sistema puede ser inhibido competitivamente por alcohol, aumentando la
acción biológica de los xenobióticos.
La segunda fase de la BTX, o de conjugación, donde el fármaco sigue haciéndose hidrosoluble mediante la unión a otra
molécula, como por ejemplo ácido glucorónico (formando UDP-glucoronato), sulfato activo (formando fosfoadenosil
fosfosultafo, PAPS) o derivados del glutatión (GSH). Este sistema puede saturarse en sobredosis, haciendo incluso que un
fármaco vuelva a la primera etapa y forme quinonas (ej., paracetamol).
La tercera etapa, la síntesis de mercapturatos, es sólo para los xenobióticos conjugados con GSH, que acetilan la amina
de la cisteína y descartan la glicina y el glutamato.
El proceso de BTX implica toxicidad inherente a tres aspectos: las especies reactivas del oxígeno (ROS), los radicales libres
—implicando ambos estrés oxidativo— y formación de metabolitos electrofílicos mediante la unión covalente a proteínas
y ácidos nucléicos, causando la pérdida de la viabilidad celular.
El alcohol participa en la inducción del CYP2E1, puede también ser un agente de endotoxemia portal por proliferación de
bacterias Gram(-), lo que activa a las células de Kupffer (macrófagos hepáticos), que activan sus NADPH oxidasas (con
formación de superóxido) y citoquinas proinflamatorias, causando estrés oxidativo.
Excreción
Tanto la biotransformación como la excreción son procesos que dan cuenta de la eliminación del fármaco. A nivel renal,
un fármaco hidrosoluble sólo es filtrado y secretado, no reabsorbido. Uno liposoluble, en cambio, no puede ser procesado
por el riñón sin una previa metabolización. Este proceso, que es la forma de excreción de xenobióticos más importante,
requiere de una hemodinamia normal, y puede ser modulada por el pH plasmático y el uso de diuréticos.
La excreción biliar-fecal es seguida por fármacos cuyo peso molecular sobrepasa los 500 Da, y por los liposolubles no
biotransformados, a pesar de que hay glucorónidos que se concentran en la bilis. También hay excreción pulmonar (gases
anestésicos y otros compuestos volátiles; la tensión superficial es proporcional a la volatilidad), mamaria (el pH cercano a
7,4 promueve una acumulación leve de aminas en la leche, junto con el alcohol y la cafeína), salival (acumulación de
macrólidos) y sudoral (que tiene importancia médico-legal).
Por vía renal, los fármacos unidos a albúmina u otras PP no se filtran, por lo que un alto porcentaje de unión a PP se
correlaciona con una excreción renal lenta. A nivel de los túbulos renales hay secreción de ácidos y bases orgánicas.
El epitelio tubular tiene sistema microsomal del citocromo P450, aunque en menor cantidad que en hígado. Las
glicoproteínas P son transportadores desde el citosol al túbulo. Éstas se acumulan en el segmento proximal, son poco
selectivas y realizan transporte activo sin osmosis. A este nivel no importa la unión a PP. Anteriormente, se usaba
probenecid (bloqueador del transportador de ácidos orgánicos hacia el lumen tubular) en asociación a penicilina (un ácido
orgánico con función antimicrobiana), con el fin de aumentar el efecto. Hoy, en cambio, se usan cristales de penicilina.
Sólo fármacos lipofílicos y sin carga eléctrica pueden ser reabsorbidos. Esto permite el manejo de intoxicaciones por
medio de la modificación del pH del ultrafiltrado (ej., más de tres gramos de ácido acetilsalicílico (AAS) intoxica a niños de
4 a 5 años, lo que puede ser tratado con la administración de bicarbonato; asimismo, una sobredosis de anfetaminas —de
+
+
pH básico— puede ser contrarrestada con vitamina C (ácido ascórbico), desplazando la reacción R-NH3 ↔ H + R-NH2
hacia la izquierda por adición de protones, hacia la forma cargada que no puede ser reabsorbida).
La excreción renal de un fármaco es inversamente proporcional a la metabolización hepática del mismo (ej., el etanol es
completamente biotransformado en el hígado, por lo que no aparece en la orina).
Los diuréticos impiden la reabsorción de sales, ya que bloquean transportadores. En este proceso se impide también la
reabsorción de fármacos, por lo que la administración de diuréticos puede ocultar su presencia. Por ello, por ejemplo, la
presencia plasmática de furosemida es considerada como doping positivo.
Farmacocinética
3
La excreción por vía biliar permite que los glucoronatos (fármacos conjugados) puedan hidrolizarse por la microbiota y,
de esta forma, se posibilita su reabsorción al hígado, formando un circuito enterohepático.
Cinética de eliminación
La eliminación de un fármaco se refiere a la sumatoria de todas las formas de salida de éste, incluyendo al metabolismo y
la excreción. La cinética de eliminación es la cuantificación de la velocidad de desaparición de un fármaco desde el
organismo.
[X]p
i.v.
La concentración plasmática de un fármaco a un tiempo determinado
depende del tiempo y de la concentración plasmática a tiempo cero
(Cp°). Esta gráfica se puede ver solo si la distribución del fármaco en el
organismo es uniforme e instantánea luego de la administración. En la
práctica esto último no ocurre, por lo que Cp° debe ser calculada usando
regresión lineal.
Cp°
Este gráfico representa la cinética de orden uno, en la cual un porcentaje
constante del fármaco es eliminado por unidad de tiempo. Está dada por
-
tiempo
ln
[X]p
i.v.
Cp°
Cp1 = 2Cp2
Cp1
.
Si se traza el logaritmo natural de la Cp en función del tiempo se obtiene
este gráfico. La fórmula que define este comportamiento es
- . Ke, la pendiente de la recta, es la constante de
eliminación, es decir, la probabilidad de que una fracción del fármaco se
elimine por unidad de tiempo. Puede calcularse como
Cp2
-
-
.
La cinética de orden uno no funciona si los sistemas excretores y
metabólicos están saturados.
t1
t2
tiempo
En algunos casos, como el del alcohol, la biotransformación por citocromo
P450 es saturable incluso a bajas concentraciones plasmáticas, dando paso a una cinética no lineal, saturable, o cinética de
orden cero, donde se elimina igual cantidad de fármaco por unidad de tiempo.
[X]p
i.v.
ORDEN CERO
Vmáx
desaturación
log
[X]p
i.v.
desaturación
ORDEN CERO
ORDEN UNO
ORDEN UNO
no saturada
tiempo
log
[X]p
i.v.
DISTRIBUCIÓN
central
ELIMINACIÓN o
REDISTRIBUCIÓN
periférica
tiempo
En el modelo de distribución bicompartimental, existe un compartimento
central, compuesto por la sangre y órganos muy perfundidos (riñón, hígado,
pulmones), donde la distribución del medicamento es inmediata, y otro
periférico, compuesto por músculo, tejido adiposo y hueso, donde el acceso
del fármaco es más lento. Pasado un tiempo desde la administración, las
concentraciones tienden a equilibrarse. La vida media de un fármaco con
este modelo de distribución se calcula en la fase lenta.
tiempo
4
Farmacología para Apurados
Depuración o clearance (Cl)
Describe el proceso de eliminación, independientemente del mecanismo responsable (metabolismo o excreción). Se
refiere a la capacidad de todo el cuerpo (como si fuera un único y gran sistema eliminador) eliminar cierto volumen de
fármaco por unidad de tiempo. Se calcular por
siendo Vdap el volumen de distribución aparente. En la cinética
de orden uno, el clearance es constante, ya que se elimina una fracción constante, a diferencia de la cinética de orden
cero, en que se elimina una cantidad constante, y que por tanto hace variar al clearance.
Vida media o semivida de eliminación (t1/2)
Es el parámetro farmacocinético que indica el tiempo necesario para que la mitad de la concentración plasmática de un
fármaco sea eliminada. En la cinética de orden uno, este valor es constante. Depende directamente del volumen de
distribución e inversamente de la depuración (siempre y cuando V dap sea constante). Se calcula usando
.
Regímenes de dosificación
La cinética de orden cero es excepcional, pues la mayoría de los fármacos a concentraciones terapéuticas tiene cinética de
orden uno. Mientras un fármaco se administra en dosis intermitente (constante a intervalos regulares), se dan
simultáneamente los procesos de absorción y eliminación. El fármaco se acumulará si la absorción supera a la eliminación,
o la velocidad de absorción es mayor que la de eliminación, o la dosis es administrada a intervalos menos a la vida media.
Cuando las velocidades de absorción y de eliminación son iguales (lo que requiere de intervalos de administración y dosis
constantes), se habla de un equilibrio estacionario. En él, las fluctuaciones entre [F]p máxima y mínima son idénticas, y el
promedio de las [X]p es constante. Este equilibrio se alcanza luego de entre 4 y 7 vidas medias. La magnitud del equilibrio
(CpEE) es dependiente de la dosis, no así el tiempo en que se alcanza. La magnitud del equilibrio no se relaciona
directamente con el efecto del X, pero si la dosis y el intervalo son terapéuticos, la [X]p se mantendrá entre CME y CMT. Si
el margen terapéutico es estrecho, es necesario establecer regímenes de dosificación.
La dosis de mantención es la necesaria para reponer el fármaco eliminado en la dosis anterior, para que CMT > [X]p >
CME. La [X]p es arbitraria, pero depende del margen terapéutico y de los efectos deseados. Asimismo depende del
clearance del X. Si la administración del fármaco es oral, debe dividirse por su biodisponibilidad, y si se da de forma
intermitente, debe multiplicarse por el intervalo de administración (τ):
. La mayoría de las veces coincide
con la vida media, excepto si los efectos se prolongan.
La dosis de carga es la que debe ser administrada para que el fármaco alcance rápidamente la Cp EE. Evita el proceso
paulatino de acumulación y es especialmente útil con fármacos de vida media prolongada cuyo efecto se requiere en
corto tiempo. No está relacionada con un intervalo, pero sí con Vd:
.
Es necesario monitorear [X]p en algunos casos. Las muestras plasmáticas de un fármaco de infusión continua pueden ser
tomadas en cualquier momento, al contrario de lo que sucede con las de administración intermitente. Debe tomarse en
cuenta el intervalo de 4 a 7 vidas medias para medir el estado estacionario; ser tomada justo antes de la siguiente
administración para ajustar dosis; si se desean evaluar los efectos tóxicos de un fármaco, la muestra puede ser tomada en
cualquier momento.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 9 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (1996).
a
Flórez, J.: ―Farmacología Humana‖, 3 edición. Editorial Masson, Barcelona (1997).
―Distribución‖, en ―Farmacología y Toxicocinética‖. Toxicologia.net, de la Universidad de Zaragoza.
<http://wzar.unizar.es/stc/toxicologianet/pages/t/04/t0403.htm>. Último acceso: 5 de abril de 2009.
Farmacocinética
5
02 | FARMACODINAMIA
RAÚL PÉREZ FLORES
La farmacodinamia estudia el efecto de los fármacos para el organismo, o ―lo que el fármaco le hace al organismo‖. Se
preocupa por los receptores farmacológicos y el efecto que produce la interacción entre el receptor y el ligando.
Receptores farmacológicos
En general, a mayor especificidad del un receptor por sus ligandos, mayor será su efecto específico. Están presentes en la
membrana pre y postsináptica. Los receptores presinápticos pueden regular la liberación de sus propios
neurotransmisores (NT).
Antiguamente se podían dividir los receptores en cuatro tipos: 1, los ionotrópicos controlados por ligando; 2, los
metabotrópicos o acoplados a proteínas G; 3, los ligados a enzinas; y los 4, nucleares, modulando la síntesis proteica.
Existen proteínas transportadoras de NT, como las ABC, presentes en la BHE y en muchas otras células. Éstas pueden
translocar también glucosa, aminoácidos, electrolitos y fármacos. Pueden ser inhibidas farmacológicamente. Incluso tienen
la capacidad de eliminar un fármaco desde el interior celular, lo cual ocurre en células tumorales. También hay
+
transportadores vesiculares de monoaminas en el terminal presináptico, como el que es un antiporter de H desde el
interior vesicular hacia el citoplasma y de noradrenalina en sentido contrario. La reserpina, un antihipertensivo, bloquea
este transportador.
La unión receptor-ligando activa sistemas de transducción de señales, como la relacionada con proteína G, con
formación de segundos mensajeros.
Los receptores pueden ser modulados por su concentración en la membrana plasmática o bien por su misma respuesta.
Ante exposición temprana, por ejemplo, se desensibilizan (taquifilaxis), por fosforilación de residuos aminoacídicos del
asa terminal de la sitio de unión del receptor (es decir, a pesar de que el ligando se una, no habrá efecto). También puede
haber una desensibilzación tardía (down-regulation), en que la dosis debe aumentarse progresivamente por pérdida de
efecto, dado que los receptores son secuestrados hacia un punto de la membrana, donde son endocitados y, en ciertos
casos, degradados. Esto ocurre en casos de exposición prolongada. Asimismo, puede existir sensibilización mediada por
up-regulation.
Efectos de la interacción receptor-ligando
La teoría ocupacional indica que el efecto del fármaco es dependiente de la cantidad de receptores que ocupe. La teoría
de la velocidad, en cambio, señala que depende de la velocidad con que se una al receptor. Una síntesis de esto podría
ser la teoría de los dos estados, que reconoce la coexistencia del receptor en dos estados: de reposo (R) y activado (R*).
Un agonista completo desarrolla el efecto máximo, por lo que requiere de afinidad por el receptor y que éste tenga
actividad intrínseca (α). Un agonista parcial presenta una respuesta intermedia. Estos dos agonistas tienen mayor afinidad
por R*. Por el contrario, el agonista inverso tiene igual grado de afinidad por el receptor en estado R, y actividad
intrínseca, pero el efecto es el opuesto. El antagonista tiene afinidad por los receptores en cualquier estado, pero no
presenta eficacia, ya que sólo compite con el agonista por el receptor.
α
α
SEGMENTO
LINEAL
Curva
Aritmética
Curva
Logarítmica
dosis
6
log dosis
Farmacología para Apurados
Las curvas de dosis versus respuesta pueden ser aritmética, en gráfica
hiperbólica, o logarítmica, que presenta un segmento prácticamente lineal.
α
1
(A)
(B)
(C)
0,5
Para comparar los efectos de agonistas completos, parciales o inversos, se
usa un parámetro llamado dosis efectiva 50 (DE50), que es la dosis a la cual
el fármaco produce el 50% del efecto máximo. La potencia de un fármaco
tiene que ver con la afinidad del fármaco por su receptor y es inversamente
proporcional a DE50.
En la gráfica, (A) es un agonista completo, pues alcanza un efecto máximo
(α = 1), y tanto (B) como (C) son agonistas parciales. Esto es una medida
de la eficacia del fármaco. El fármaco más potente, es decir, que requiere menor dosis para lograr un mismo efecto, no es
necesariamente más eficaz. En la comparación entre los agonistas parciales, (B) es más eficaz que (C), pero este último es
más potente (DE50C < DE50B).
DE50A
DE50C
DE50B
log dosis
Interacción entre fármacos
Dos fármacos pueden presentar aditividad o sumación, en que el efecto de los fármacos es la simple suma de sus
efectos individuales; subaditividad o antagonismo, en que el efecto conjunto es menor; o supraaditividad o sinergia,
en que el efecto conjunto es mayor, pudiendo reducir las dosis de cada fármaco manteniendo el efecto deseado, con el fin
de reducir los efectos secundarios.
El antagonismo puede ser químico (ej., los antibióticos que ligan covalentemente calcio, por lo que se inactivan al ser
ingeridos con leche), fisiológico (ej., la administración concomitante de un hipertensor y un hipotensor) o farmacológico,
en que la interacción está a nivel de receptores.
Podemos hablar de un antagonismo competitivo si hay una unión iónica, débil, entre el antagonista y el receptor. En
este caso, a medida que aumenta la dosis de antagonista competitivo, la DE 50 del fármaco se desplazará hacia la derecha,
pero la eficacia de éste no se verá comprometida. El bloqueo es superable por un aumento de la concentración de
agonista.
En cambio, en el antagonismo no competitivo, la unión entre el antagonista y el receptor es covalente, fuerte. A medida
que se administra más antagonista no competitivo, la DE50 del fármaco aumenta y la eficacia disminuye progresivamente.
El bloqueo en este caso no es superable.
Las interacciones farmacológicas pueden compararse estadísticamente, cuantificando los efectos, o usando parámetros
como la DE50. Un método más complejo pero exacto de estudio de interacciones es el isobolograma, que grafica las dosis
equiefectivas de dos fármacos. Una línea, llamada isobolo, une las DE 50 de los dos fármacos, cada una de las cuales está
dispuesta en uno de los ejes coordenados. Si la línea que los une es recta, se trata de una relación de aditividad. La
subaditividad está representada por una curva convexa y la supraaditividad, por una cóncava.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 9 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (1996).
Poveda, R.; Fernández, V. (coordinadores): ―Construcción de Isobologramas‖, en ―Interacciones Farmacológicas‖.
Áreas Temáticas.com, de la Sociedad Española del Dolor.
<http://im.areastematicas.com/generalidadesreali.php>. Último acceso: 5 de abril de 2009
Farmacodinamia
7
03 | SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
RAÚL PÉREZ FLORES
En el sistema nervioso autónomo (SNA) hay diversos receptores, que en alguna medida son específicos. En el sistema
nervioso simpático (SNs), o toracolumbar, la neurona preganglionar corta se comunica con la postganglionar larga a
nivel de las cadenas ganglionares paravertebral o prevertebral usando acetilcolina (ACh) que interactúa con receptores
nicotínicos (nACh) postsinápticos. Esto se da incluso a nivel de las células cromafines productoras de adrenalina (A) en la
glándula adrenal. Las glándulas sudoríparas, que reciben inervación simpática, lo hacen a través de ACh liberada por la
neurona postganglionar que se liga a sus receptores muscarínicos (mACh). Sin embargo y en general, la inervación
simpática postganglionar usa como NT preferencial la noradrenalina (NA).
El sistema nervioso parasimpático (SNps), en cambio, usa en la comunicación con todos sus efectores ACh tanto en las
neuronas pre como postganglionares. La diferencia es que los receptores postsinápticos son distintos en cada caso, nACh
a nivel ganglionar y mACh en los efectores.
La farmacología del SNA se divide en diversas categorías dependientes del receptor involucrado.
Farmacología de los Ganglios Autonómicos
Debido a que las acciones de ACh en el cuerpo son múltiples, los fármacos que imitan sus acciones se han sistematizado
en categorías diferentes según el receptor que se vea estimulado o bloqueado. La farmacología ganglionar estudia los
fármacos que estimulan o bloquean los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Agonistas Nicotínicos
Tejido
Predominio
Arteriola
Corazón
SNs – A
SNps – Ach
TGI
SNps – Ach
Urinario
G Salival
G Sudor
SNps – Ach
SNps – Ach
SNs – Ach
Antagonista
Agonista
HEXAMETONIO
NICOTINA
VsD, HipoT
Taquic.
Tono, motil.,
secreciones
Retenc. urin.
Xerostomía
Anhidrosis
VsC, HiperT
Bradic.
Tono, motil.,
secreciones
Diuresis
Secreción
Secreción
Tabla 3-1. Farmacología de los Ganglios Autonómicos. Debe recordarse que
los efectos son dosis-dep. (VsD: vasodilatación; VsC: vasoconstricción;
HipoT/HiperT: hipo/hipertensión). Fuente: clase del Dr. Diego Bustamante.
La nicotina, la lobelina y el tetrametilamonio son
considerados agonistas nicotínicos ya que tienen afinidad
por nACh y tienen, además, actividad intrínseca, imitando
las acciones de la acetilcolina sobre el receptor.
Se absorben y distribuyen fácilmente debido a su alta
lipofilicidad. Se acumulan en la leche. Son metabolizados
en más de un 90% por el hígado, pulmón y riñón. Su vida
media es de 2 horas.
Dado que la nicotina estimula los receptores nACh, que
pueden encontrarse por todo el SNA, sus efectos incluirán
acciones típicas simpáticas y parasimpáticas, y serán
dependientes de la dosis.
Entre las acciones de los agonistas de nACh pueden contarse: la estimulación de los ganglios autónomos del SNs y SNps
y quimiorreceptores, variando la frecuencia cardíaca (FC); la estimulación de la liberación de A (lo que aumenta la presión
arterial (PA) y la FC (la vasoconstricción es compensada por una bradicardia refleja, así como la vasodilatación por
taquicardia); aumenta el flujo de secreciones (saliva, sudor, glándulas del tracto gastrointestinal (TGI)), y a nivel del sistema
nervioso central (SNC) causa excitación, dependencia y vómitos.
Dado que la lobelina como el tetraetilamonio imitan los efectos de la nicotina sobre los receptores nACh, y que es ésta la
sustancia que causa adicción pero no el daño, son usados como terapia contra el tabaquismo. Entre las reacciones
adversas al medicamento (RAM), se encuentran la pérdida del apetito, el insomnio, el estreñimiento, las náuseas, los
vómitos y las convulsiones.
Antagonistas Nicotínicos
El hexametonio, el trimetafán y la mecamilamina son antagonistas nicotínicos.
La absorción de estos fármacos a nivel del TGI es incompleta o impredecible, son mal distribuidos entre los tejidos y el
riñón los elimina intactos. Esto ocurre dado que el hexametonio es una amina cuaternaria.
8
Farmacología para Apurados
Sus acciones son opuestas a las de los agonistas nicotínicos. Son antihipertensivos en desuso dadas las RAM que provoca
(trastornos visuales, xerostomía, hiperemia conjuntival son las menos graves, íleo paralítico o adinámico, hipotensión
severa y retención urinaria son las más), pero son usados en cirugía para generar hipotensiones controladas. Muchas
drogas pueden participar de la sinapsis colinérgica nicotínica, modulándola.
Colinérgicos
La farmacología colinérgica estudia los fármacos que modulan
la acción mediada por receptores del sistema nervioso
parasimpático, en específico las neuronas postganglionares, y
por tanto se relacionan con las acciones de los receptores
muscarínicos
de
ACh
(mACh).
Son
llamados
parasimpaticomiméticos (psm).
Existen cinco subtipos de mACh, de los cuales tres son más
importantes: M1, presente en neuronas y glándulas de
secreción gástrica; M2, en los miocardiocitos; y M3, en el
músculo liso y las glándulas salivales. A pesar de estas
definiciones, aún no existen fármacos específicos para algún
subtipo de mACh.
En general, las funciones de los fármacos colinérgicos son
ejercidas en diversas estructuras:
En el ojo, miosis por contracción del músculo esfínter de
la pupila, disminución de la presión intraocular por
despeje del conducto de Schlemm y posterior
facilitación del drenaje del humor acuoso, y contracción
del músculo ciliar, lo que ―abomba‖ ( convexidad) al Figura 3-1. Blancos y efectos de fármacos que participan en el
espacio sináptico.
cristalino y permite ver de cerca.
En el sistema cardiovascular (CV), vasodilatación y disminución transitoria de la PA, debido a estimulación de
mACh endoteliales, que inducen la síntesis de óxido nítrico (NO) y causan el efecto.
En el corazón, disminución del cronotropismo (frecuencia cardíaca, FC), inotropismo (contractibilidad) y
dromotropismo (conductividad auriculoventricular).
En el bronquio, broncoconstricción (BcC) y aumento de las secreciones bronquiales, por lo que se contraindican
en asmáticos.
En TGI, aumentan el tono y peristaltismo estomacal e intestinal, como así también la secreción gástrica ácida, por
lo que se contraindican en pacientes con úlcera péptica.
En el sistema urinario, contrae el detrusor de la vejiga, y relaja el trígono y esfínter vesicales, estimulando el
vaciamiento.
En las glándulas exocrinas (salivales, lagrimales y sudoríparas), promueven la secreción.
Suelen usarse como tratamiento contra la constipación por íleo adinámico y atonía vesical postoperatorios y la depresión
del tono TGI por anestésicos generales.
Colinérgicos Directos
Estos fármacos estimulan por sí mismos el mACh en el órgano efector. Deben presentar, por tanto, afinidad por el
receptor y actividad intrínseca.
Pueden ser naturales (derivados de alcaloides y plantas), como la pilocarpina (de acción rápida debido a que es
liposoluble, sin carga, y se une directamente a mACh; es presentada en colirios para tratar glaucoma agudo) y la
muscarina (derivado de Amanita muscaria, un hongo habitualmente fuente de intoxicación; no es usado en clínica), o
bien sintéticos, como el carbacol (usado como inductor de miosis en cirugía oftalmológica), la metacolina y betanecol.
Sistema Nervioso Autónomo
9
Colinérgicos Indirectos
Este grupo de fármacos comprende a los inhibidores de la hidrólisis de ACh por parte de la acetilcolinesterasa (AChE),
maximizando la exposición de los mACh a su ligando. Estos fármacos estimulan acciones mediadas por receptores tanto
metabotrópicos (mACh) como ionotrópicos (nACh).
La AChE tiene dos sitios, uno aniónico y otro esterático. ACh se une al sitio aniónico. Su grupo acetilo interacciona con el
sitio esterático, hidrolizando a ACh en colina, que se libera, y ácido acético, que queda unido a la enzima. Luego, la AChE
se reactiva por liberación del ácido acético. Esta hidrólisis se lleva a cabo en 100 milisegundos, aproximadamente. Los
colinérgicos indirectos se unen a AChE para ser hidrolizados, pero este proceso se realiza mucho más lentamente, por lo
que compiten con la ACh por esta unión.
Hay colinérgicos indirectos reversibles, que inhiben AChE por 4 a 6 horas, como la neostigmina y la fisostigmina. La
primera no atraviesa la BHE, por lo que no ejerce funciones a nivel del SNC ni tampoco ganglionar, dado que tiene un
amonio cuaternario, y por tanto es hidrosoluble. Permite la acumulación de ACh en la placa motora, por lo que suele
usarse como tratamiento contra la miastenia gravis (una enfermedad autoinmune en que anticuerpos bloquean nACh en
la placa motora; la hidrosolubilidad permite mayor selectividad). Asimismo es utilizado como terapia contra el íleo
adinámico y atonía vesical postoperatorios. La segunda, en cambio, es muy liposoluble porque no presenta carga eléctrica.
Puede atravesar la BHE y tratar la intoxicación atropínica por floripondio, revirtiendo los síntomas y signos centrales.
Además hay colinérgicos indirectos irreversibles. En general, estos son los organofosforados, que unen covalentemente
fósforo al sitio esterático. A esta irreversibilidad se le llama ―envejecimiento del receptor‖. Este proceso se produce en 12
horas, en caso del paratión, o tan rápido como 5 minutos con gas sarín o gas somán. Si la unión se hace covalente, es
decir irreversible, la recuperación se produce solo al regenerar AChE. Estos fármacos inducen la acumulación de ACh en
todas las sinapsis, y por tanto estimulan tanto mACh como nACh. Son, además, muy liposolubles: se absorben incluso a
través de la piel sana. Causan:
Miosis, incontinencia urinaria y fecal, vómitos, diarrea, aumento excesivo de secreciones nasofaríngeas y
bronquiales y insuficiencia respiratoria por broncoespasmo (1).
Efectos ganglionares poco notorios por enmascaramiento causado por estimulación muscarínica.
En la placa motora, en una primera etapa, contracciones desordenadas (fasciculaciones) en la lengua y
extremidades inferiores. Luego, se aprecian defectos de la conducción neuronal como debilidad muscular e
hipoventilación. Finalmente, se bloqueará la placa motora por depolarización mantenida, evidenciándose parálisis
muscular (2), incluso de los músculos respiratorios.
A nivel SNC, sobreexcitación neuronal (irritabilidad y convulsiones), y finalmente fatiga neuronal, expresada como
pérdida de conciencia y depresión del centro respiratorio (3).
(1), (2) y (3) causan un paro respiratorio conducente a la muerte de no ser tratado a tiempo mediante reanimación,
despeje de la vía aérea de secreciones, intubación en pacientes inconscientes y ventilación asistida, más atropina (un
anticolinérgico) intravenosa en dosis única o infusión continua, de tal forma que se vean signos de intoxicación atropínica
(midriasis, disminución de secreciones, taquicardia y eritema cutáneo). Los efectos de este fármaco no afectan a la placa
motora (nACh), por lo que se requiere además de reactivadores de la AChE, como la pralidoxima, que no atraviesa la BHE
dada su carga eléctrica. Ella separa la organofosforado de la enzima, dejando ambos sitios libres. Será efectiva toda vez
que no se haya producido el envejecimiento.
Anticolinérgicos
Los fármacos de este grupo actúan sobre los receptores mACh, bloqueándolos, y por tanto antagonizan los efectos del
SNps.
La atropina (Atropa belladona) es el fármaco tipo de este grupo, y junto con la escopolamina o hioscina (Hyoscyamus
niger) son alcaloides naturales con función anticolinérgica. El estramonio o floripondio contiene estos compuestos.
Dado que es muy liposoluble, es muy permeable a través de las membranas, incluso de la BHE, lo que explica que medie
la intoxicación atropínica típica de la infusión de floripondio. Su vida media es de 2,5 a 4,5 horas, se une a PP en 50% y es
eliminada por BTX o excreción.
10
Farmacología para Apurados
Actúa sobre mACh ya que tiene una mayor afinidad por este receptor que la ACh, y lo bloquea dado que no presenta
actividad intrínseca. Esto plantea un antagonismo competitivo superable, ya que es reversible por un aumento de la
concentración de ACh en la sinapsis, que puede ser provocada por colinérgicos indirectos.
La acción de la atropina es específica por todos los subtipos de mACh, dejando a los nACh intactos. In vitro no es posible
observar su acción farmacológica, dado que no tiene actividad intrínseca. De esto podemos entender que su acción está
dada por el desbalance entre el tono simpático y parasimpático.
A nivel del SNC, la atropina produce una leve estimulación, por lo que se prefiere en clínica a la escopolamina, que
seda y promueve amnesia. Este último fármaco se usa para inhibir la cinetosis (el mareo que causa el movimiento),
dado que bloquea la transmisión colinérgica en el vestíbulo, siendo administrado por vía percutánea.
En el ojo producen midriasis, y secundaria a ella fotofobia (útiles para facilitar el examen de fondo de ojo),
aumentan la presión intraocular solo en pacientes con glaucoma, por lo que se les contraindica, y causan
cicloplejia (paralizan al músculo ciliar, relajan o ―aplanan‖ el cristalino), facilitando ver de lejos. Los efectos de la
aplicación cutánea de atropina en el ojo duran aproximadamente siete días, ya que ésta se fija al pigmento ocular.
Sobre el corazón y sistema CV causan taquicardia por inhibición vagal y consecuente predominio SNs, aumentan
el cronotropismo, inotropismo y dromotropismo y evitan la bradicardia refleja vagal, por lo que se indican como
premedicación anestésica. A dosis terapéuticas tienen escasa acción sobre los vasos sanguíneos, pero a dosis
tóxicas producen el ―rubor atropínico de mejillas‖, posiblemente relacionado con liberación de histamina a nivel
local. No se usa clínicamente con estas funciones.
En el sistema respiratorio, broncodilata (BcD), por lo que solía indicarse en cuadros de asma y bronquitis. Sin
embargo disminuye concomitantemente la motilidad ciliar. Disminuye además las secreciones nasal, faríngea,
salival y bronquial, siendo útil para evitar broncoespasmo anestésico.
Disminuyen el tono y peristaltismo del TGI, y el tono de la vesícula biliar. Es usado como antiespasmódico
asociado a dipirona (analgésico) y papaverina (relajador del músculo liso). Causa xerostomía, por lo que los
odontólogos lo administran antes de intervenir. Disminuyen además la secreción gástrica ácida, por lo que se usó
contra la úlcera péptica (descontinuado debido a sus efectos secundarios; a concentraciones crecientes se puede
ver: ↓ salivación, ↓ sudor, midriasis, taquicardia, constipación y a dosis muy altas ↓ secreción gástrica y globo
vesical).
En el sistema urinario disminuyen el tono y contractibilidad vesical, el tono y motilidad de los uréteres e impiden
el vaciamiento (se ve globo vesical en intoxicación atropínica). Se usan como fármacos de segunda línea (tras los
antiiflamatorios no esteroidales) contra el dolor cólico renal. Se contraindican en personas que presentan
retención urinaria, producida, por ejemplo, por hipertrofia prostática.
En las glándulas exocrinas (salivales, lagrimales y sudoríparas), inhiben la secreción.
Antagoniza los efectos causados por organofosforados y hongos que contienen muscarina.
Cabe destacar que estas acciones se producen como resultado del levantamiento del freno parasimpático sobre la
actividad simpática, por lo que, por ejemplo, la broncodilatación por atropina será discreta en personas ya
broncodilatadas por aumento del tono simpático.
Además de los naturales, existen anticolinérgicos sintéticos con usos más específicos: el ciclopentolato y la tropicamida,
ambos sin carga eléctrica, son administrados tópicamente para que ejerzan función midriática y ciclopléjica previa a
examen oftalmológica (las duraciones de los efectos, un día y seis horas respectivamente, son menores a las de la
atropina); el bromuro de ipratropio es un broncodilatador administrado por vía tópica (inhalado), dado que no inhible la
limpieza mucociliar y casi no presenta efectos secundarios, ya que al ser un amonio cuaternario no es absorbido por
membranas; el metilbromuro de escopolamina y la anisotropina son derivados de amonio cuaternario, poco
liposolubles y poco absorbidos por vía oral, por lo que su efecto es local en el tratamiento de la hipermotilidad del TGI;
asimismo, aminas terciarias como la diciclomina relajan el músculo liso aliviando los cólicos biliares e intestinales, efecto
que es causado solo en un 10% anticolinérgicamente y un 90% por estimulación de otros receptores; la pirenzepina es
antagonista específico de los receptores M1, presentes en glándulas gástricas, inhibiendo su secreción ácida.
Adrenérgicos
Los adrenérgicos simulan las acciones de las catecolaminas endógenas (específicamente noradrenalina (NA) y adrenalina
(A)) sobre los receptores adrenérgicos.
Sistema Nervioso Autónomo
11
La noradrenalina es ligando de los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2, postsinápticos, y los autorreceptores α2 en la
neurona presináptica, que modula negativamente su liberación de NA.
La tirosina es el precursor de las catecolaminas endógenas. Por acción de la tirosina hidroxilasa es transformada en LDOPA, la que a su vez es transformada a dopamina (DA) por la L-aminoácido aromático descarboxilasa (ALAAD). La
dopamina queda intacta en neuronas dopaminérgicas, pero en neuronas noradrenérgicas es transformada por la
dopamina β-hidrolasa (DBH) en noradrenalina. La reacción de conversión de esta última a adrenalina es catalizada por la
feniletanolamina N-metiltransferasa.
La NA en el espacio sináptico puede estimular receptores adrenérgicos, difundir o ser recaptada (uptake) hacia alguna de
las células involucradas. El sistema 1 de recaptación lleva la NA de vuelta a la célula presináptica, donde puede volver a
liberarse o bien ser metabolizada por la monoaminoxidasa (MAO) para producir metabolitos desaminados que pueden
salir de la célula. En la célula postsináptica y en el hígado es posible encontrar la catecol ortometiltransferasa (COMT), que
metaboliza la NA que ha sido ingresada a través del sistema 2 de recaptación a normetanefrina, producto susceptible de
eliminación.
Este proceso puede ser modulado a distintos niveles por drogas: la cocaína y los antidepresivos tricíclicos (TCA)
bloquean el sistema 1 de recaptación; las anfetaminas bloquean este mismo sistema, junto con estimular receptores
+2
presinápticos que inducen la liberación de las vesículas de NT disponibles, en un mecanismo independiente de Ca , es
decir, de la depolarización de la terminal (el efecto de las anfetaminas es sobre todas las aminas biogénicas: DA, A y NA); y
la moclobemina y selegilina inhiben a la MAO.
Agonistas α adrenérgicos
La NA tiene un efecto mucho mayor sobre los receptores α1 que la A. Este receptor está unido a proteína GoGq, que
estimula a la proteína quinasa C (PKC), aumentando las concentraciones intracelulares de IP3 y concomitantemente la de
+2
Ca , causando contracción de la musculatura lisa (vasoconstricción (VsC), broncoconstricción (BcC), contracción de
esfínteres y el músculo dilatador de la pupila, etc). El estímulo α1 además induce glucogenolisis y aumento de la kalemia.
Los agonistas α1 son la fenilefrina, la oximetazolina, la nafazolina, estos dos últimos usados como descongestionantes
de la conjuntiva ocular, y la pseudoefedrina, que es utilizada como descongestionante nasal por VsC, pero que causa
taquicardia debido a que también tiene acción β adrenérgica. La VsC nasal extrema que produce la cocaína termina por
perforar el tabique nasal por necrosis del tejido.
Los receptores α2 también tienen mayor afinidad por NA que por A, pero a diferencia del α 1, este está unido a proteína Gi,
+2
inhibitoria, disminuyendo la concentración intracelular de cAMP, causando una disminución de Ca en los efectores,
deprimiendo la liberación de NA). Uno de sus efectos es la disminución en la producción de insulina y la promoción de la
agregación plaquetaria. Los agonistas α2 son la clonidina y la metildopa. Esta última es utilizada como antihipertensiva,
causando secundariamente xerostomía, sedación y disfunción sexual. Debido a ello, es utilizada solo durante el primer
trimestre del embarazo.
Agonistas β adrenérgicos
El isoproterenol (isoprenalina) es el fármaco tipo de este grupo. Es un agonista β exclusivo y casi no se usa en clínica. Es
muy afín por el receptor. De las catecolaminas, es la adrenalina la que presenta mayor afinidad, ya que NA casi no se une a
este receptor. Ambos compuestos son agonistas β inespecíficos (β1 y β2).
La adrenalina, usada para tratar el shock anafiláctico (VsC mediada por α 1, BcD mediada por β2 y mejoramiento de la
función cardíaca, por β1) no puede administrarse por vía oral ya que en el intestino existe gran cantidad de MAO, y si
llegara a ser absorbida, sería metabolizada por la COMT hepática, así que se puede administrar intravenosa, subcutánea o
localmente. Lo mismo ocurre con NA y DA. Ninguna de ellas, además, llega al SNC, a diferencia de la L-DOPA, que es
usada como tratamiento contra la enfermedad de Parkinson, ya que es transformada a DA en neuronas dopaminérgicas.
La dopamina puede interaccionar con distintos receptores, y sus efectos son modulados directamente por la dosis (a dosis
bajas, se une a sus receptores D1, promoviendo la diuresis; a dosis medias, se une a β1; a dosis más altas, se une a α1,
causando VsC y posterior isquemia cerebral, coronaria o renal en pacientes en shock sin oliguria, causándoles la muerte;
sin embargo, se usa para tratar el shock con oliguria). Tiene una vida media corta, por lo que debe ser administrado en
infusión continua, lo que es ventajoso dado que las concentraciones plasmáticas se pueden regular.
12
Farmacología para Apurados
Tanto β1 como β2 están unidos a proteína Gs, estimulatoria, que por acción de la proteína quinasa A (PKA) aumenta la
+2
concentración de cAMP, lo que aumentará la [Ca ] en los cardiomiocitos, pero la disminuirá en el músculo liso. Sus
efectos, por tanto, incluyen la estimulación cardíaca (crono, ino y dromotropismo positivos, por tanto aumenta el gasto
cardíaco (GC) y con ello el consumo miocárdico de O2 y el trabajo cardíaco, pero también aumenta la velocidad de
relajación miocárdica para poder elevar la FC), por acción específica sobre el receptor β1 de tolbutamina y dobutamina
(la que genera tolerancia por down-regulation, y es usada para aumentar el GC sin VsC en el shock cardiogénico), y la
relajación de la musculatura lisa vascular (VsD), bronquial (BcD), uterina, entre otras, por acción específica sobre el
receptor β2 de salbutamol, fenoterol y salmeterol. Su especificidad, sin embargo, se pierde a dosis más altas.
Estos análogos de catecolaminas son resistentes a la acción de la COMT, por lo que su vida media es larga (6 a 12 horas), y
pueden ser administrados por vía oral, o bien inhalatoria, ya que son pobremente absorbidos y con ello carecen de efecto
sistémico. El salbutamol es utilizado como broncodilatador, y además aumenta la función mucociliar, disminuye la
permeabilidad microvascular y produce poca liberación de mediadores químicos de inflamación (leucotrienos, histamina)
por parte de los mastocitos. Sin embargo, se produce tolerancia al uso crónico (y posterior exacerbación del asma), mayor
riesgo de enfermedad CV subyacente, temblor, ansiedad y taquicardia.
Los agonistas β además promueven la glucogenolisis y gluconeogénesis hepática, la secreción de renina y glucagón, la
+
captación muscular de K , el temblor muscular y disminuyen la producción de humor acuoso.
Acciones de los agonistas adrenérgicos endógenos sobre el sistema cardiovascular
El tono de la musculatura lisa vascular depende de la
[A] plasmática: a bajas dosis se estimulan los
receptores β2, que vía NO dilata los vasos esqueléticos,
del hígado y del intestino; a altas dosis, se estimulan
también los receptores α1, por lo que se contraen las
venas y arteriolas de resistencia.
La infusión de adrenalina vía intravenosa causará la
estimulación de los receptores β1 cardíacos (aumenta
actividad cardíaca) y los α1 vasculares (VsC),
aumentado la presión arterial sistólica (PAS). En
cambio, si la administración es subcutánea o
intravenosa en baja dosis, se estimulará β2 vascular
(VsD) junto con β1, por lo que habrá un discreto Figura 3-2. Efectos sobre la presión arterial sistólica, diastólica y media, la
frecuencia cardíaca y la resistencia periférica de la administración intravenosa de
ascenso de la PAS y una disminución marcada de la
adrenalina, noradrenalina e isoproterenol.
presión arterial diastólica (PAD).
NA, en cambio, al unirse a receptores α1 (VsC) producirá una bradicardia refleja por aumento de la poscarga. Además la
estimulación α2 presináptica disminuirá la liberación de NA endógena.
Bloqueadores adrenérgicos
Bloqueadores α adrenérgicos
La fentolamina es un bloqueador α no selectivo, es decir, bloquea tanto a α 1 como a α2. La prazosina, la terazosina y la
doxazosina, en cambio, son bloqueadores α1, y no reconocen diferencias entre los subtipos α1A, α1B y α1C. Producen:
VsD arterial y venosa, y por tanto disminuyen la resistencia periférica total (RPT) y también la PA.
Al ser VsD, producen leve taquicardia refleja (a diferencia de VsC, que causa bradicardia refleja).
Aumentan la concentración de renina plasmática, activando el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), y
con ello promueven la retención de sodio y agua.
Causan hipotensión ortostática brusca dependiente de la volemia, la que produce un síncope (efecto primera
dosis).
Los bloqueadores α1 específicos están por lo general muy unidos a PP, tienen una biodisponibilidad moderada a buena
(llegando al 90% en el caso de la terazosina) y una vida media larga, a excepción de la prazosina (2 a 4 horas). Se indican a
Sistema Nervioso Autónomo
13
pacientes con hipertrofia prostática o con hipertensión arterial (HTA), asociados a un diurético o bloqueador β. Su eficacia
no está comprobada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o con cardiopatías coronarias (CC).
Bloqueadores β adrenérgicos
Los antagonistas competitivos de los receptores β adrenérgicos o bloqueadores β son utilizados como tratamiento contra
la HTA, enfermedad coronaria, arritmias, glaucoma, insuficiencia cardíaca, entre otros. Del dicloroisoproterenol, un
agonista β parcial, pudo sintetizarse un derivado llamado propranolol, antagonista β no selectivo, el que es el fármaco
tipo de este grupo. Existen otros, como el timolol, el nadolol, el pindolol y el levobunolol. Hay, además, bloqueadores
cardioselectivos (β1), como atenolol, metoprolol, acebutolol y betaxolol. Otros fármacos tienen una acción combinada,
como carvedilol y labetalol (bloqueadores β1, β2 y α1), que causa VsD o celiprolol (bloqueador β1 y agonista β2).
El propanolol tiene una biodisponibilidad oral del 25%, ya que, debido a su alta liposolubilidad, sufre BTX durante el
primer paso hepático. Está unido a PP en 95%. Por esta misma razón, además, tiene una corta vida media (3-5 h). Es un
estabilizador de membrana (mantiene el potencial de membrana de la célula a niveles de reposo, incluso después de ser
estimulada, por lo es un antiarrítmico y puede ser anestésico a concentraciones muy superiores a las terapéuticas). El
atenolol, en cambio, es hidrosoluble, tiene una F de 50%, un 5% de éste está unido a PP, se elimina renalmente y su vida
media es de 5 a 8 horas.
Pindolol y acebutolol tienen actividad simpaticomimética intrínseca (que representa la capacidad de los bloqueadores β
de bloquear, pero también estimular los receptores adrenérgicos; es decir, poseen actividad agonista parcial). Nadolol, a
diferencia de propranolol, es hidrosoluble.
Los efectos de los bloqueadores β incluyen:
En el sistema CV, reducen el cronotropismo, inotropismo y dromotropismo, el efecto metabólico de las aminas
biógenas, el GC, el consumo miocárdico de O2 y la PA. Aumentan, sin embargo, la RPT.
Inhibe la secreción de renina.
Son broncoconstrictores y vasoconstrictores.
Disminuyen la presión intraocular (específicamente timolol, betaxolol y levobunolol por vía tópica).
Se usan bloqueadores β en pacientes con infarto agudo al miocardio (IAM) ya que disminuye la actividad adrenérgica
(contractibilidad, FC, PA) y el consumo miocárdico de O 2 (evitando la angina), limitando la extensión de la injuria y
previniendo una nueva ruptura ventricular. Asimismo, aumenta el umbral de fibrilación ventricular (FV), que causaría la
muerte.
En insuficientes cardíacos, los bloqueadores β son útiles ya que disminuyen la actividad adrenérgica, previene la apoptosis
debida a la toxicidad inherente a las catecolaminas, produce up-regulation de receptores β, por lo que las catecolaminas
endógenas serán en adelante mejor aprovechadas, reduce la arritmia, el funcionamiento del SRAA, la síntesis de
endotelina y el volumen del ventrículo izquierdo.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 11 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (2006).
a
Flórez, J.: ―Farmacología Humana‖, 3 edición. Editorial Masson, Barcelona (1997).
Prathvi Raj, P.: ―Tratamiento práctico del dolor‖, Editorial Elsevier España, Madrid (2001), pág 591.
―β-bloqueantes‖, en ―Guía de Prescripción Terapéutica‖. iMedicinas. <http://www.imedicinas.com/
GPTage/Open.php?Y2EwMnNlMDQ%3D>. Último acceso: 26 de abril de 2009.
14
Farmacología para Apurados
04 | DOLOR, FIEBRE E INFLAMACIÓN
RAÚL PÉREZ FLORES
Tanto los antiinflamatorios no esteroidales (AINE) como los opioides presentan función analgésica. Junto con ellos,
otros fármacos, llamados coadyuvantes o coanalgésicos (antidepresivos, antiepilépticos, canabinoides, ansiolíticos,
antibióticos, agentes quimioterapéuticos, antihipertensivos y anestésicos locales), aportan también al tratamiento del
dolor de manera indirecta.
Antiinflamatorios No Esteroidales (AINE)
La agresión tisular genera endoperóxidos
cíclicos a través de una reacción en que los
fosfolípidos, por acción de la fosfolipasa-A,
son transformados en ácido araquidónico, y
este a su vez en mediadores inflamatorios
(prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos
y tromboxanos) en reacción catalizada por
ciclooxigenasas (COX) o lipooxigenasas.
Existen tres isoformas de ciclooxigenasas:
COX-1 (constitutiva en la mayoría de los
tejidos, y la primera en ser identificada),
COX-2 (inducible por estímulos químicos,
como factores de crecimiento, citoquinas,
estrés oxidativo e hipoxia, pero constitutiva
en riñones y cerebro) y COX-3 (de
descubrimiento reciente y codificada por el
mismo gen que codifica COX-1; tal vez es
constitutiva, está presente en SNC, corazón, Figura 4-1. Síntesis de prostaglandinas y tromboxanos derivados de ácido araquidónico, en
reacción catalizada por ciclooxigenasa.
pulmón, estómago, etc.; participa en la
percepción del dolor y en la respuesta febril). Estos fármacos suelen ser clasificados químicamente:
Anilínicos (derivados del paraaminofenol). Paracetamol (acetaminofeno).
Salicilatos o derivados de ácidos carboxílicos. Ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) y diflunisal.
Pirazolónicos. Dipirona (metamizol), propifenazona y fenilbutazona.
Derivados del ácido acético. Diclofenaco, etodolaco, indometacina, ketorolaco (cetorolaco), sulindaco y
tolmetina.
Derivados del ácido propiónico. Fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno (cetoprofeno),
naproxeno y oxaprozina. Son muy efectivos, pero también muy agresivos. Han sido sintetizados isómeros
dextrógiros (dexketoprofeno y dexibuprofeno) que causan menos RAM y tienen igual efectividad.
Ácidos fenámicos. Meclofenamato, mefenamato y clonixinato de lisina.
Ácidos enólicos u oxicámicos. Meloxicam, tenoxicam y piroxicam.
Coxíbicos. Celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y rofecoxib.
No acídicos. Nabumetona, que es una prodroga, ya que de ella deriva el 6-MNA (ácido 6-metoxi-2-naftilacético)
que es un potente inhibidor no selectivo de COX.
Otros. Azapropazona (apazona) y nimesulida.
El efecto primario de los AINE es la inhibición de de la biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos mediante la
inhibición de COX, y por tanto presentan función antiinflamatoria y analgésica, sin causar tolerancia. Además presentan
otras funciones:
Son antipiréticos. Promueven la termolisis (disipan calor por VsD y aumento de la sudoración), inhiben la síntesis
de prostaglandinas en el SNC inducida por los pirógenos bacterianos y disminuyen la termogénesis (bloquean la
respuesta hipotalámica a IL-1 sintetizada por macrófagos inflamatorios.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
15
Son antiagregantes plaquetarios. Inhiben la síntesis de tromboxanos (dado que pueden inhibir también a la
lipooxigenasa). Los inhibidores irreversibles de COX-2 (como el AAS) obligan a la síntesis de nuevas plaquetas,
proceso que demora 8 días. De esta forma previene el IAM.
Son antitumorigénicos. Investigaciones recientes señalan una disminución de hasta un 50% en el riesgo de
padecer cáncer de colon en personas que usan frecuentemente AAS.
Se sugiere que son protectores contra el asma y tienen función preventiva de la enfermedad de Alzheimer.
En general, los AINE presentan una excelente absorción oral, alta unión a PP, se acumulan en sitios de inflamación y se
eliminan preferentemente por excreción renal.
Diferencias entre los AINE
Las propiedades farmacocinéticas de los fármacos antiinflamatorios no esteroidales son diferentes. Existen, por ejemplo,
distinciones entre la vida media de éstos.
Vida media corta (<10 horas). AAS, paracetamol, dipirona, diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido
mefenámico, ketorolaco.
Vida media larga (>10 horas). Naproxeno, piroxicam, meloxicam, celecoxib, rofecoxib.
Asimismo, hay diferencias en la selectividad de los fármacos por las isoformas de COX, y por tanto en sus funciones
1
preferenciales . Es notable que tanto paracetamol como dipirona son más afines a COX-3, siendo este último fármaco
también afín a los receptores de canabinoides (CB1).
Mejor Analgésico (se cree, debido a que COX-1 es constitutiva)
I: Altamente selectivos por COX-1. Ketorolaco.
II: Muy selectivos por COX-1. Flurbiprofeno.
III: Débilmente selecivos por COX-1. Indometacina, AAS, naproxeno, ibuprofeno.
IV: No selectivos. Fenoprofeno (inhibidor total), salicilato (inhibidor parcial).
V: Débilmente selectivos por COX-2. Diflunisal, piroxicam, meclofenamato, sulindaco, diclofenaco, celecoxib.
VI: Muy selectivos por COX-2. Valdecoxib, etoricoxib.
VII: Altamente selectivos por COX-2. Rofecoxib.
Mejor Antiinflamatorio (se cree, debido a que es inducible en condiciones inflamatorias)
La relación isoforma de COX-efecto suele ser una sobresimplificación. Ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, diclofenaco,
meloxicam, piroxicam, celecoxib y rofecoxib han demostrado ser buenos antiinflamatorios; en tanto, paracetamol,
dipirona, ácido mefenámico, clonixinato de lisina y también el ketorolaco presentan buen efecto analgésico.
Ácido acetilsalicílico (AAS)
La Tmáx de los comprimidos de AAS es de 1 hora, y de los preparados efervescentes de 30 minutos. Tiene una cinética de
eliminación saturable: a bajas dosis, sólo se alcanza la cinética de orden 1 (t 1/2 = 4 h), pero a dosis más altas se elimina con
cinética de orden cero (t1/2 > 15 h). Su excreción urinaria aumenta al alcalinizar la orina. Se usa como antiagregante
plaquetario (325 mg al día, debido a una acetilación presistémica irreversible de COX), analgésico, antipirético y
antiinflamatorio.
Sus RAM más comunes incluyen: gastritis y úlcera gástrica (si supera los 10 g; es más acentuada en adultos mayores),
hipersensibilidad (―pseudoalergia‖), síndrome de Reye (en niños con infección viral, que implica encefalopatía aguda y
degeneración grasa del hígado, y es mortal en el 20% a 40% de los casos), intoxica a dosis altas, ya sea moderadamente
(―salicilismo‖: tinnitus, vértigo, disminución de la audición) o francamente (los síntomas anteriores más acidosis metabólica
y alcalosis respiratoria, fiebre, deshidratación, shock, coma, insuficiencia respiratoria, renal e incluso la muerte).
1
Datos extraídos de ―Rang and Dale’s Pharmacology‖ (2007). En la clase del Dr. Hugo Miranda (2009) se indicó lo siguiente: I: ketorolaco, ketoprofeno. II:
fenoprofeno, piroxicam. IV: AAS, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, oxaprozina, tenoxicam, tolmetina, 6-MNA. V: diclofenaco, etodolaco, nimesulida.
VI: meloxicam. VII: celecoxib.
16
Farmacología para Apurados
Paracetamol (acetaminofeno)
Es bien absorbido por vía oral. Su Tmáx es de 30 a 60 minutos. Su t1/2 va entre las 2 y 4 horas, pero a dosis tóxicas puede
aumentar, llegando a 4 a 8 horas. Es usado como analgésico y antipirético por su acción a nivel del SNC.
El paracetamol es un AINE muy seguro, ya que no provoca daño a la mucosa gástrica, y causa daño hepático solo si la
dosis administrada supera varias veces a la terapéutica (> 8 g). El daño hepático es potencialmente mortal y es causado
por la formación de un metabolito tóxico (N-acetil-p-benzoquinona). Para contrarrestar el daño, se administra
acetilcisteína, que aumenta el glutatión, ayudando a la fase de síntesis de mercapturatos de la BTX.
Dipirona (metamizol)
Puede ser administrado por vía oral o parenteral. Su Tmáx es de 1 a 1,5 h, y su t 1/2 de 6 a 9 h. Es analgésico y antipirético.
Causa menos daño a la mucosa gástrica que otros AINE, pero puede producir anemia aplástica y agranulocitosis en niños.
No obstante, estudios europeos sugieren que el riesgo de causarlas es similar que el de paracetamol, y la mitad que el de
aspirina. A pesar de esto, sigue prohibida en USA. La intoxicación aguda con dipirona provoca convulsiones, coma, paro
respiratorio e insuficiencia hepática.
Reacciones Adversas a los AINE
Los AINE comúnmente generan RAM. Entre las más
comunes se encuentran hemorragias (secundarias a
disfunción plaquetaria), gastritis y ulcera péptica, daño
renal (ambos tratados más adelante), nefropatía
analgésica (insuficiencia renal crónica causada por el uso
prolongado de AINE), prolongación del embarazo e
inhibición del parto, hipersensibilidad (no inmunológica,
sino dada por la inhibición de las prostaglandinas),
disfunción hepática, etc.
Uno de las RAM más comunes de los AINE es el daño a la
mucosa gástrica, debido a la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas, y con ella, disminuye la síntesis de
Figura 4-2. Riesgo relativo de daño gástrico de diversos AINE, con
–
mucina y de HCO3 , aumenta la de HCl y se causa ibuprofeno = 1, intervalo de confianza de 95%.
isquemia. Esto causa erosión de la mucosa y úlcera. En la
figura 4-2 se muestra el riesgo relativo de daño gástrico de diversos AINE en comparación con el ibuprofeno, que a su vez
dobla el riesgo relativo en comparación con placebo.
En pacientes que presentan insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, nefropatías crónicas y estados de
hipovolemia, los AINE suprimen la vasodilatación renal mediada por prostaglandinas, predominando VsC mediada por
angiotensina y noradrenalina. Esto disminuye el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular. Esto causa
edema debido a la retención de sodio (por inhibición de la reabsorción tubular de cloro) y de agua (por inhibición de la
acción de la hormona antidiurética en el túbulo), hiperkalemia y la interacción con algunos antihipertensivos, reduciendo
sus efectos. En un tratamiento crónico con AINE puede producirse insuficiencia renal aguda y nefritis intersticial, como
también el empeoramiento de patologías renales concomitantes. Cabe destacar que el daño renal mediado por AINE no
ocurre en pacientes sin antecedentes de enfermedades del riñón.
Los AINE selectivos por COX-2 (coxíbicos) provocan pocos efectos adversos en el TGI, pero pueden aumentar la frecuencia
de eventos trombóticos, además de nefrotoxicidad potencial. Esto ha llevado a que varios de ellos (rofecoxib, entre otros)
hayan sido retirados del mercado al poco tiempo de su comercialización.
Existen AINE donadores de NO, como el nitroketoprofeno, que contribuyen a disminuir el daño gástrico. Con este mismo
fin se han creado inhibidores selectivos de COX-1 con recubrimiento entérico, para su liberación en el TGI bajo.
Otros efectos adversos incluyen la disfunción plaquetaria (por inhibición de la síntesis de TXA 2), prolongación de la
gestación (disminuyen la contracción uterina o tocolítico, por inhibición del efecto uterotrópico de las prostaglandinas),
cierre precoz del ductus arterioso.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
17
Blancos terapéuticos y analgesia multimodal
Centrales
Centrales y
Periféricos
Periféricos
Fármaco
Paracetamol
Antidepresivos
Canabinoides
Opioides
Bloqueadores de canales
de Na+
Antagonistas de NMDA
Catecolaminas
Antagonistas de los
aminoácidos excitatorios
AINE
Antagonistas de NK1
Acción
Inhibición de COX-3
Inhibición de la recaptación
de 5-HT y/o NA
Unión a receptores CB1
Unión a receptores M, K y D
Inhibición de canales de Na+
Inhibe las funciones de
glutamato sobre NMDA
Activación SNA
Inhibe las funciones de
glutamato y aspartato
Inhibidores de COX
Inhibe las funciones de la
sustancia P
Tabla 4-1. AINE y coanalgésicos.
Los coanalgésicos tienen distintos blancos terapéuticos en el
SNC, tanto central como periférico, que contribuyen a
disminuir el dolor.
También existen otras terapias analgésicas, como la
estimulación eléctrica transcutánea y percutánea; métodos
no invasivos como la acupuntura y la fisioterapia; y otros
invasivos, como la cirugía.
Se han desarrollado esquemas terapéuticos que hacen uso
de interacciones sinérgicas para mejorar los síntomas. Los
más comunes son el uso de paracetamol con codeína (un
opioide suave, analgésico y depresor respiratorio), tramadol
(análogo sintético de la codeína) o ibuprofeno, o bien
ibuprofeno más tramadol.
Además, la OMS ha recomendado el uso de una escala
analgésica de cuatro escalones, que indica el tratamiento de elección para el alivio del dolor causado por cánceres:
Escalón 1. AINE, con o sin coanalgésicos.
Escalón 2. Opioides débiles (codeína, tramadol), con o sin coanalgésicos.
Escalón 3. Opioides fuertes (morfina, oxicodona, fentanilo, metadona, buprenorfina), con o sin coanalgésicos.
Escalón 4. Métodos invasivos, con o sin coanalgésicos.
Criterios de Elección de AINE
Finalmente, el AINE elegido para uso terapéutico dependerá de múltiples factores, entre los que se encuentran:
El efecto buscado (analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario o combinación de estos).
La edad y la condición del paciente (en niños se puede usar naproxeno, diclofenaco, ibuprofeno y paracetamol, si
tiene una enfermedad viral, la administración de AAS puede causar síndrome de Reye; en embarazadas, no se
recomienda la administración de AINE).
El costo (en general, el de los AINE es bajo).
La duración del tratamiento (por la aparición de RAM).
Debe tenerse en cuenta la dosis a administrar, la frecuencia, la vía de administración (por vía parenteral: dipirona,
diclofenaco, ketoprofeno, ketorolaco, piroxicam, meloxicam y clonixinato de lisina), el uso de coadyuvantes y debe
siempre evaluarse la terapia no farmacológica. Todos los analgésicos, además, presentan efecto techo. Esto significa que
la analgesia que producen tiene un límite, que en los AINE es más bajo que en los opioides.
Bibliografía
Apuntes de clases (2009) y presentación de la clase de 2008.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 11 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (2006).
a
Rang, H. P.; Dale, M. M.: ―Rang and Dale’s Pharmacology‖, 6 edición. Churchill Livingstone, Filadelfia, Pensilvania
(2007).
18
Farmacología para Apurados
05 | FARMACOTERAPIA CARDIOVASCULAR Y RENAL
Antiguamente, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) consistía en mejorar el inotropismo para así aumentar el
gasto cardíaco (GC). Para ello se usó el extracto de Digitalis purpurea (digitálicos). Hoy se sabe que la lesión cardíaca, que
causa una depresión de la función ventricular, es la que disminuye el GC, gatillando una serie de respuestas
compensadoras (sistema nervioso simpático, eje renina-angiotensina-aldosterona, vasopresina), reteniendo el cuerpo
agua y sodio y causando una vasoconstricción excesiva, lo que acentúa el daño: se intenta cortar el círculo vicioso y los
inótropos no son parte de la terapia convencional de IC pues causan arritmias.
La IC se trata con diuréticos, vasodilatadores, inhibidores de la enzima convertidora o antagonistas del receptor de
angiotensina II, bloqueadores β y espironolactona, los que han demostrado aumentar la sobrevida. En algunos casos se
justifica usar antiarrítmicos y anticoagulantes. Los digitálicos se usan solo en descompensaciones, y no han demostrado
mejora en la sobrevida.
La hipertensión arterial (HTA), en tanto, es tratada más comúnmente con los fármacos incluidos en el GES: diuréticos
(hidroclorotiazida y furosemida), bloqueadores β adrenérgicos (atenolol y propranolol), inhibidores de la enzima de
conversión (enalapril) o bloqueadores del receptor de la angiotensina II (losartán), antagonistas de aldosterona
(espironolactona), bloqueadores de canales de calcio (nifedipino) y agonistas α2 adrenérgicos (metildopa).
Por otra parte, la cardiopatía coronaria (CC), con la que contribuyen la ateroesclerosis, la diabetes mellitus, la HTA, el
tabaquismo y la hipercolesterolemia, es tratada con estatinas, además de los antiagregantes plaquetarios, los
anticoagulantes, los inhibidores de la enzima de conversión y los bloqueadores β adrenérgicos.
Como se puede notar, tanto los bloqueadores β adrenérgicos como los inhibidores de la enzima de conversión son el
denominador común del tratamiento de estas patologías.
Diuréticos
RAÚL PÉREZ FLORES
Son fármacos renales que afectan la función cardiovascular. Según el nivel del nefrón y el blanco sobre el que actúan se
clasifican en diversos grupos.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
+
-
En el túbulo contorneado proximal (TCP) se reabsorbe gran parte de la carga filtrada de Na junto con HCO3 y muchos
otros iones. El sodio se reabsorbe a través de un antitransportador con protones (figura 5-1). Los protones luminales se
unen a bicarbonato, generando H2CO3, el cual se transforma en CO2 y agua por acción de una anhidrasa carbónica (AC)
luminal. Estos productos difunden a través de la membrana a la célula epitelial, donde por una forma citoplásmica de la
anhidrasa carbónica revierte esta última reacción. El ácido carbónico formado se disocia en bicarbonato y un protón, el
+
cual vuelve a salir mediante el antitransportador con Na . El bicarbonato y el sodio salen al intersticio mediante un
+ +
cotransportador. El sodio, además, es capaz de salir a través de una bomba Na /K ATP-asa basolateral, reciclándose el
potasio a través de un canal basolateral (ambas moléculas ausentes en la figura 5-1).
Los inhibidores de la AC, como acetazolamida, inhiben la acción de las formas luminal y citoplásmica de la anhidrasa
+
carbónica, impidiendo la reabsorción de Na mediada por protones, y por tanto aumentando la carga luminal de sodio.
Sin embargo, este fármaco es un mal diurético, dado que el aumento de la carga luminal de sodio en el TCP aumenta
+
también la carga de Na que sensa la mácula densa (retroalimentación túbulo-glomerular), regulando la hemodinamia de
las arteriolas renales de forma de retener sodio. Así, se perderá menos sodio, cloro y consecuentemente agua por la orina.
Entre las RAM de este fármaco se encuentra la acidosis metabólica por pérdida de bicarbonato (el que no es reabsorbido
en forma de CO2 por medio de difusión), depresión de la médula ósea, toxicidad dérmica, alergia, somnolencia,
parestesias y nefrotoxicidad. Estas RAM son típicas de los fármacos con estructura de sulfa, como la acetazolamida.
Los inhibidores de CA son terapéuticos para glaucoma (ya que el humor vítreo se sintetiza de forma similar a la orina,
incluyendo a la CA; la menor formación de líquido disminuye la presión ocular), la enfermedad aguda de montaña o
―puna‖ (se ve mejor efecto como profiláctico que como aliviador de síntomas) y la parálisis periódica familiar (ambos
posiblemente por inducción de acidosis metabólica) y contra la alcalosis metabólica, no sin antes buscar su causa.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
19
Figura 5-1. Resumen de los mecanismos moleculares de acción de los diuréticos. CA: anhidrasa carbónica. MR: receptor de
mineralcorticoides. MRA: antagonista del receptor de mineralcorticoides. Aldo: aldosterona.
Diuréticos osmóticos
La capacidad diurética de estos fármacos, como manitol, isosorbida, glicerina y urea, se relaciona directamente con sus
propiedades coligativas. Deben ser fácilmente filtrables y reabsorberse solo en una fracción mínima. Son
farmacológicamente ―inertes‖, ya que no actúan sobre un receptor, sino mediante sus propiedades físico-químicas. Son
mínimamente metabolizados en hígado.
Su mecanismo de acción dependerá de la porción del nefrón en que actúe. En el TCP aumentará la osmolalidad del fluido,
lo que provoca la retención de agua en el sitio donde está el compuesto, es decir, en el lumen. Así habrá una dilución del
sodio de tal magnitud que inhibirá la reabsorción neta de este ión. La reabsorción de sodio y bicarbonato disminuye,
aumentando su concentración en el fluido tubular.
Inicialmente se pensó que este era el mecanismo principal de acción de estos fármacos, pero investigaciones posteriores
indicaron que otros mecanismos eran aún más relevantes que este último. Al extraer agua intracelular, estos diuréticos
expanden el volumen extracelular (VEC), disminuyen la viscosidad sanguínea e inhiben la secreción de renina. De esta
forma aumenta el flujo plasmático renal (FPR) y con ello la velocidad de filtración glomerular (VFG). El aumento de flujo
elimina urea y NaCl de la médula renal, y así baja también la tonicidad medular. Las prostaglandinas pueden contribuir al
aumento del flujo por VsD y al ―lavado medular‖.
La caída de la tonicidad en la médula disminuye la reabsorción de agua en la rama delgada descendente, limitando la
concentración de NaCl del ultrafiltrado a ese nivel, tal como ocurrió previamente en el TCP. Así, disminuye la reabsorción
pasiva de NaCl en la rama delgada ascendente. El efecto total es una gran capacidad diurética.
+2
Es notable la capacidad que tienen estos diuréticos de inhibir la reabsorción de Mg a nivel de la rama ascendente gruesa
del asa de Henle, por lo que se sugiere que pueden actuar también a este nivel a través de un mecanismo que no se ha
precisado. En la orina aumentará la concentración de prácticamente todos los electrolitos.
20
Farmacología para Apurados
La administración de diuréticos osmóticos está contraindicada en pacientes con sangrado cerebral activo (por su efecto
expansor del VEC que empeoraría el cuadro), edema pulmonar (en pacientes con insuficiencia cardíaca o congestión
pulmonar, también por la expansión del VEC), anuria (ya que el fármaco no se elimina) e insuficiencia renal.
Son útiles como antiglaucomatosos de urgencia y reductores del edema cerebral sin hemorragia (ya que extraen agua
intracelular hacia el extracelular), como asimismo en la insuficiencia renal aguda (mantiene FPR y atenúa la reducción del
VFG asociada a necrosis tubular aguda al ser suministrada antes del fenómeno isquémico o al daño por nefrotóxicos,
debido quizás a una combinación de eliminación de cilindros tubulares obstructivos, dilución de nefrotóxicos en el
ultrafiltrado y reducción de tumefacción de células secundaria a la extracción osmótica de agua).
Diuréticos de asa o de límite alto
+
+
-
Los fármacos de este grupo, como furosemida y bumetanida, inhiben la actividad del simporte NKCC (Na /K /2Cl )
ubicado en el compartimento apical de las células del asa gruesa ascendente del asa de Henle (figura 5-1).
+
Los diuréticos que actúan en túbulos proximales (los cuales reabsorben aproximadamente 65% de la carga filtrada de Na )
tienen eficacia limitada debido a que la rama gruesa ascendente tiene gran capacidad reabsortiva de agua. Estos
diuréticos, en cambio, son sumamente eficaces ya que en esta sección el nefrón reabsorbe aproximadamente el 25% de la
carga filtrada de sodio y a que los segmentos posteriores no tienen una capacidad masiva de reabsorción de agua para
rescatar el líquido rechazado a este nivel.
+2
+2
El bloqueo del transportador NKCC aumenta además la excreción de Ca y Mg , ya que su reabsorción transcelular es
+
dependiente de la diferencia de potencial transluminal producida por la reabsorción de K a través de él, diferencia que es
abolida con este bloqueo. Furosemida tiene además una leve función inhibidora de AC, aumentando la excreción de
+
+
HCO3 y PO4 (este último debido a un mecanismo desconocido). Aumenta también la excreción renal de K y H (ya que el
+
aumento del aporte de Na al túbulo colector cortical favorece la secreción de estos dos iones, en un mecanismo mediado
por aldosterona).
Si se evita la excesiva depleción de VEC reemplazando las pérdidas de líquido, los diuréticos de asa aumentan el FPR
mediante, probablemente, prostaglandinas (los AINE atenúan la respuesta diurética a estos fármacos, probablemente
debido a que inhiben prostaglandinas). Asimismo estos fármacos bloquean la retroalimentación túbulo-glomerular al
bloquear el canal sensor, y por tanto la mácula densa es incapaz de detectar las concentraciones de NaCl en el fluido
tubular, y debido a esto no disminuyen la VFG, a diferencia de los inhibidores de AC.
Si hay depleción de volumen, se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el simpático, generando una gran
retención de iones una vez finalizado el efecto del diurético, y por tanto existe un largo período retenedor tras un período
diurético relativamente corto (―efecto rebote‖). Es por esto que los diuréticos de asa no pueden darse en tratamientos
cortos o dosis bajas, sino que en esquemas prolongados.
En un efecto no mediado por el riñón (aunque requiere indemnidad funcional de éstos), los diuréticos de asa pueden
también aumentar la capacitancia venosa, lo que disminuye la presión de llenado del ventrículo izquierdo, beneficiando a
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar, incluso antes de que aparezca el efecto diurético.
Entre sus RAM se cuentan hiponatremia, depleción de volumen, hipokalemia y alcalosis metabólica hipoclorémica
(especialmente en hiperaldosteronismo por sus efectos en el túbulo colector), hipomagnesemia, hipocalcemia,
hiperuricemia (debido a que furosemida se secreta en TCP por un transportador de ácido úrico, bloqueando de esta forma
su secreción), hiperglicemia (que casi nunca desencadena diabetes mellitus), dislipidemia (aumento de LDL y disminución
de HDL), ototoxicidad reversible (riesgo aumenta al coproporcionar otros fármacos ototóxicos, como los
aminoglucósidos), erupción cutánea y otros efectos derivados de la estructura sulfa (ver inhibidores de la anhidrasa
carbónica). Los efectos secundarios disminuyen al titular la dosis.
Los diuréticos de asa son capaces de interaccionar con otros medicamentos:
AINE: pueden anular el efecto diurético.
Tiazidas: sinergismo.
+
+
Digitálicos: estos fármacos inhiben la Na /K -ATPasa con afinidad inversamente proporcional a la kalemia. Por
tanto, en hipokalemia mediada por furosemida los digitálicos pueden tener mayor efecto.
Aminoglucósidos (en especial gentamicina): aumenta ototoxicidad.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
21
Estos fármacos se usan para la terapia contra edema pulmonar agudo (debido al efecto diurético y aumentador de la
capacitancia venosa), insuficiencia cardíaca crónica, síndrome nefrótico (restablecen el flujo urinario) e hipertensión arterial
(aunque no son de primera línea debido a su ―efecto rebote‖).
Diuréticos tiazídicos
+
-
Estos fármacos, cuyo principal representante es hidroclorotiazida, actúan inhibiendo al cotransportador Na /Cl en el
túbulo contorneado distal (TCD) (figura 5-1). De esta forma aumentan la excreción de NaCl, como también de HCO 3 y
+
+
PO4 (debido a su capacidad inhibitoria de AC), K y H (de la misma forma en que lo hace furosemida, véase diuréticos de
+2
asa o límite alto, más adelante), Mg (causa magnesuria leve por un mecanismo del cual se sabe poco) y ácido úrico (en la
administración aguda de tiazidas, efecto que no se presenta en la administración crónica). También aumenta la
+2
reabsorción de Ca al ser administrada de forma crónica.
Lo importante es que, debido a su nivel de acción, no desencadena la activación de mecanismos compensadores, pero su
poder diurético es limitado debido a que el transportador que bloquea solo reabsorbe un 5% de la carga filtrada de sodio.
La hidroclorotiazida tiene una cinética favorable, que permite administrarla solo una vez al día. Tiene buena
biodisponibilidad (65%). Tiene poco metabolismo hepático. Se secreta en el riñón sin competencia.
Puede producir efectos tóxicos si es administrada a dosis mucho más altas (25 mg al día) que la dosis usual máxima (6,25
mg al día), lo que implica que tiene un buen perfil de tolerancia. Tiene una vida media corta, pero sus efectos son largos.
Las tiazidas son secretadas por un transportador de ácidos orgánicos bloqueado por probenecid, y es dependiente de esta
secreción para actuar. Son además económicos.
Sus efectos secundarios incluyen la depleción del volumen, hipotensión, hipokalemia, alcalosis metabólica, hipocloremia,
hipomagnesemia, hipercalcemia, hiperuricemia, hiponatremia, disminución de la tolerancia a la glucosa, dislipidemia
(aumento de LDL y disminución de HDL) e hiperglicemia (quizás relacionada con la depleción de potasio, ya que al
+
suplementar K se reduce el efecto hiperglicemiante).
Se usan como tratamiento de la hipertensión arterial crónica (para esta patología son fármacos de primera línea, ya que
son baratos y seguros, tienen un perfil farmacocinético favorable, poseen efecto sinérgico con otros y sobretodo porque
disminuyen la morbimortalidad hipertensiva), edema (causado por insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, síndrome
nefrótico, insuficiencia renal y esteroides; sin embargo los diuréticos tiazídicos son inefectivos en falla renal con VFG
menor a 40 ml/min, caso en el que se prefiere furosemida, que mantiene la diuresis incluso con VFG menor a 10 ml/min),
osteoporosis y cálculos renales de calcio (ambas debido a la disminución de la calciuria).
Bloqueadores de canales de sodio
Estos fármacos forman parte de los conocidos como antikaliureicos o ahorradores de potasio, e incluyen a la amilorida y
al triamtireno. Estos fármacos bloquean el canal ENaC que reabsorbe pasivamente sodio en el túbulo colector (TC) (figura
+
5-1). La disminución de la permeabilidad a Na en las células principales del TC lleva a la diferencia de potencial a ser más
+
positiva en el lumen, lo cual quita la fuerza electromotriz que en condiciones normales media la secreción de K (a través
+
del canal apical ROMK) y H a este nivel, mecanismo que es normalmente favorecido por aldosterona. La secreción activa
+
de protones a través de la H -ATPasa de las células intercaladas tipo A del TC está también disminuida, ya que es
favorecida por la reabsorción de sodio por ENaC.
Causan incrementos pequeños en la excreción de NaCl (debido al pequeño porcentaje de la reabsorción que se maneja a
este nivel). Disminuyen la secreción de potasio, protones, calcio y magnesio (estos dos últimos también debido a la
atenuación del voltaje negativo luminal). No tienen efecto sobre la hemodinamia renal.
Entre sus RAM están las náuseas y vómitos. El triamtireno causa disminución de la tolerancia a la glucosa, fotosensibilidad
y cálculos renales; es asimismo antagonista del ácido fólico, por lo que está contraindicado durante el embarazo. Debido a
que pueden aumentar la kalemia, se contraindican si existe suplementación de potasio, administración concomitante de
bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina, hiperkalemia o falla renal.
Su uso terapéutico está relacionado con la compensación de los efectos kaliureicos de otros diuréticos, con el fin de evitar
la hipokalemia. Los pacientes con edema extenso (cuyo VEC está disminuido, razón por la cual tienen un
hiperaldosteronismo secundario) suelen ser refractarios a diuréticos, situación que es revertida por la amilorida. En fibrosis
quística puede usarse de forma inhalada.
22
Farmacología para Apurados
Inhibidores del receptor de aldosterona
La espironolactona, que también es un antikaliureico o ahorrador de potasio, bloquea competitivamente los receptores
intracelulares de aldosterona en la célula principal del TC. Esto inhibe el mecanismo secretor de potasio y protones y
retenedor de agua y sodio que es dependiente de esta hormona para funcionar. No necesita ser filtrado ni secretado para
actuar, sino que ejerce su efecto desde la membrana basolateral.
La absorción del fármaco es parcial pero adecuada. Actúa a través de un metabolito llamado canrenona, el cual tiene una
vida media prolongada (frente a la corta vida media de la espironolactona), que como ya se ha dicho no requiere de
acceso al túbulo para funcionar. Puede bloquear otros receptores de esteroides.
Su uso terapéutico es el mismo que el de los bloqueadores de sodio. Se usa en el hiperaldosteronismo primario y
secundario (edema refractario) a falla cardíaca (asociándose a una disminución de aproximadamente 30% de la mortalidad
en casos severos), cirrosis (para la cual es tratamiento de elección), síndrome nefrótico y ascitis extrema.
Vasodilatadores
RAÚL PÉREZ FLORES
Antagonistas de canales de calcio
+2
Los canales de Ca tienen diferentes subunidades que forman un ―poro‖ que une el intra y el extracelular. Existen distintos
tipos, cuya diferencia es la conformación de la subunidad α. Permiten el ingreso a del calcio a la célula a favor de un
-3
-6
-7
gradiente de concentración (10 mol/L en el intersticio, 10 a 10 mol/L en el citoplasma).
Según su sensibilidad a voltaje, se clasifican en canales de umbral bajo (LVA) o rápidos, como el tipo T (presente en SNC,
miocitos y fibroblastos), y de umbral alto (HVA) o lentos, como los tipos L (presente en músculo liso, cardíaco, nodos
sinoauricular y auriculoventricular), N (en SN simpático), P (en neuronas centrales), O y R.
Los antagonistas de canales de Ca
+2
(ACC) pueden ser agrupados según su estructura química:
Fenilalquilaminas. Verapamilo, anipamilo y gallopamilo.
Benzotiazepinas. Diltiazem.
Dihidropiridinas (DHP). Nifedipina, amlodipina, nitrendipina y nisoldipina.
A pesar de que estos fármacos suelen agruparse genéricamente bajo el nombre de antagonistas de canales de calcio,
existen diferencias que los hacen farmacológicamente diferentes.
+2
El aumento la concentración de Ca citosólico contrae las células musculares lisas vasculares (especialmente arteriales
coronarias y musculares, por sobre las arterias viscerales y las venas) y cardíacas. En el músculo liso vascular, es importante
+2
también la liberación de Ca de depósitos intracelulares al citosol para la contracción. Los ACC actúan uniéndose a la
+2
subunidad α1 de los canales de Ca de tipo L, disminuyendo su flujo. Las consecuencias de lo anterior es una disminución
del cronotropismo (frecuencia cardíaca), el inotropismo (contractilidad) y el dromotropismo (velocidad de conducción del
impulso), como también la relajación del músculo liso arterial, vasodilatando.
La relajación del lecho arterial produce una disminución de la resistencia periférica total, y con ello de la presión arterial.
Los tres grupos de fármacos dilatan las arterias sistémicas y coronarias, pero el efecto es algo más notorio en el caso de
las DHP en ambos casos, y con el diltiazem en las coronarias. El flujo sanguíneo aumentará junto con la vasodilatación.
Estos grupos de fármacos difieren en su acción sobre el corazón. La
caída de la presión arterial generada por DHP (nifedipina de acción
rápida, por ejemplo) o la administración intravenosa de diltiazem
desencadena reflejos simpáticos que resultan en un aumento de la
FC y también levemente de la contractilidad cardíaca, lo que
permite indicarlos junto a depresores de la contractilidad, como los
bloqueadores β. Este efecto no ocurre con verapamilo ya que su
menor potencia vasodilatadora provoca caída de la PA a una dosis
mayor que la que necesaria de DHP, lo que se acompaña de mayor
caída del cronotropismo, inotropismo y dromotropismo. Así, el
reflejo simpático se estimulará más ―tardíamente‖ y será superado
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
PAM
VsD arterial
FC
Inotropismo
VsD coronaria
Flujo sanguíneo
Conducción AV
Nifedipina
↓
↑↑↑
↑↑ *
=↑ *
↑↑↑
↑↑↑
=
Diltiazem
↓
↑↑
↓
=
↑↑↑
↑↑↑
↓
Verapamilo
↓
↑↑
↓
=↓
↑↑
↑↑
↓↓
Tabla 5-1. Efectos hemodinámicos de los distintos grupos de ACC.
(=) expresa que no hay cambios significativos, y si está
acompañado por una flecha indica que puede o no haber cambios
en tal dirección. El asterisco indica un efecto reflejo (ver texto).
23
por la depresión de la actividad cardíaca. El efecto inótropo negativo de diltiazem es prácticamente nulo.
+2
Por otra parte, verapamilo no solo disminuye la conductancia del canal lento de Ca , sino que también su velocidad de
recuperación, la que no es afectada por las DHP. El bloqueo del canal por verapamilo o diltiazem es mayor mientras mayor
sea la frecuencia de estimulación (―dependencia de uso‖), y tanto las DHP como los no-DHP actúan más a medida que el
potencial de membrana está más depolarizado (―dependencia de voltaje‖). Verapamilo y diltiazem deprimen la FC al bajar
la frecuencia del marcapaso sinusal, y también disminuyen la conducción auriculoventricular.
Dentro de los ACC, existen diferencias en la selectividad vasos/corazón: nisoldipina es mil veces más selectivo por las
arterias, nifedipina y amlodipina lo son diez veces y tanto verapamilo como diltiazem no distinguen.
Por lo general, todos los ACC se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (a excepción de diltiazem). La farmacocinética
de nifedipina, verapamilo y diltiazem obliga a administrarlos cada 6 a 8 horas, a diferencia de nitrendipino, que puede
indicarse cada 12 a 24 horas, y amlodipina, cada 24.
Se usan clínicamente para tratar la hipertensión arterial debido a sus efectos presores negativos, la angina por la
vasodilatación coronaria que causan y las taquiarritmias supraventriculares, en particular verapamilo y diltiazem, que
deprimen la velocidad de conducción auriculoventricular.
+2
Las RAM más comunes de los antagonistas de canales de Ca son enrojecimiento facial, taquicardia y angina (todos ellos
en especial con nifedipina de liberación rápida), cefaleas (con nifedipina de liberación rápida y lenta), estreñimiento (con
verapamilo) y edema maleolar (con nifedipino de liberación lenta y diltiazem).
Existen diversas preparaciones de estos fármacos, que varían en el tiempo de inicio de acción y el de duración del efecto.
Una destacable es la nifedipina OROS (oral release osmotic system, o ―bomba osmótica‖), que permite que la liberación sea
más lenta pero mantiene una concentración plasmática estable hasta por 24 horas, a diferencia de la nifedipina en
cápsula, cuyas concentraciones plasmáticas se hacen indetectables a las 8 horas.
Nitratos orgánicos
Estos fármacos, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y nitroprusiato de sodio, liberan
óxido nítrico al plasma en un tiempo muy breve por lo que son útiles vasodilatadores coronarios (antianginosos) y
antihipertensivos de urgencia.
El mecanismo de liberación de NO al plasma es la desnitración de los nitratos orgánicos mediante mecanismos que se
estudian (aunque se sabe que involucra tanto vías enzimáticas como no enzimáticas). El óxido nítrico activa la isoforma
soluble de ciclasa de guanililo —posiblemente debido a la unión con grupos sulfhidrilo (–SH), los cuales se oxidan— para
+2
aumentar el GMP cíclico (cGMP). Esto hace que se defosforile la cadena ligera de miosina y disminuya el Ca citosólico, lo
que conduce finalmente a la relajación de la musculatura lisa vascular.
La administración de nitratos a dosis bajas tiene mayores efectos en el territorio venoso (disminuyendo la precarga) que
en los arteriolares (donde causa una pequeña caída de la poscarga), disminuyendo el llenado y tamaño ventricular, por
tanto también la tensión sobre su pared y junto con ella el consumo de O 2, el que posiblemente sea el principal efecto
como antianginoso. La presión arterial puede disminuir ligeramente y la frecuencia cardíaca puede conservarse o verse
levemente aumentada como respuesta a la pequeña caída de la PA. Reducirá también la resistencia coronaria, lo que
mejorará la función endotelial dañada y la perfusión subendocardial, dilatará las colaterales y las coronarias epicárdicas y
aumentará la entrega de oxígeno localmente. Además disminuye el espasmo arterial coronario y la estenosis dinámica.
Las dosis más altas de nitratos pueden causar estancamiento venoso debido a mayor venodilatación, como también
reducir más la resistencia arteriolar y reducir así la PA sistólica y diastólica, el gasto cardíaco, originar signos de bajo
débito y hacer aparecer compensación simpática.
El nitroprusiato de sodio es metabolizado no enzimáticamente y entrega cianuro, el cual pasa a ser tiocianato que es poco
tóxico. En caso de intoxicación, pueden usarse tiosulfato, vitamina B12 activada (hidroxicobalamina) como antídotos. Este
fármaco es fotosensible, por lo que no puede ser expuesto a la luz.
La nitroglicerina puede administrarse por vía oral (biodisponiblidad de 20%) o sublingual (biodisponibilidad de hasta
50%), y tiene una vida media de 1 a 4 minutos si es administrada por esta última (lo cual es beneficioso, dado que el
efecto será dosificable y titulable). El efecto comienza no después de 5 minutos y se extiende por hasta media hora. Las
24
Farmacología para Apurados
sales de isosorbida, administradas tanto por vía sublingual (solo como dinitrato) como oral, tienen una vida media más
larga, un tiempo de inicio de acción levemente mayor y una duración de éste de varias horas.
Los nitratos no deben usarse por más allá de 48 horas pues generan tolerancia a la vasodilatación incluso de forma
cruzada, especialmente al ser dados por vía oral, mediante un mecanismo desconocido pero que es independiente de las
propiedades farmacocinéticas de los fármacos, pero más probablemente debido a la depleción de grupos sulfhidrilo. La
tolerancia se reduce tras un breve ―reposo‖ del tratamiento de hasta 12 horas. Las RAM de los nitratos orgánicos incluyen:
cefalea, que cede espontáneamente o con ácido acetilsalicílico; metahemoglobinemia, por las concentraciones de
nitroglicerina en el plasma vistas en tratamientos prolongados; hipotensión, por arteriodilatación a dosis altas; náuseas.
Son usados para tratar la angina de esfuerzo, de reposo e inestable y también la angina por vasoespasmo (de Prinzmetal),
la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto agudo del miocardio con falla cardíaca.
Está contraindicado su uso en pacientes con infarto del ventrículo derecho, ya que se debe evitar la disminución de la
precarga derecha pues se requerirán mayores presiones de llenado del este ventrículo. También en pacientes con
hipotensión, insuficiencia renal o infarto agudo al miocardio sin falla cardíaca.
Vasodilatadores directos
Este grupo de fármacos no actúan a través de receptores, sino que modifican sus acciones sin ser ligando de ninguno de
+2
ellos. La hidralazina inhibe la salida de Ca desde el retículo sarcoplásmico de las arteriolas, por las que es muy selectiva.
Es, entonces, un vasodilatador arteriolar directo (especialmente coronaria, cerebral y renal), sin afectar la hemodinamia de
las arterias ni a las coronarias. Este efecto se asocia a una estimulación potente de los barorreceptores, lo que incrementa
el tono simpático: aumenta la frecuencia cardíaca y la contractilidad, la actividad de renina plasmática y la retención de
líquido (es buena idea coadministrar diuréticos o un bloqueador β adrenérgico). Además tiene efectos beneficiosos en la
insuficiencia cardíaca, dado que disminuye la postcarga, las resistencias pulmonar y renal y aumenta el flujo plasmático
renal.
Puede ser administrada por vía oral, intravenosa o
intramuscular. Tiene una vida media de 1,5 horas,
pero su efecto alcanza las 12 horas, ya que está
mediado por metabolitos que se unen con alta
afinidad a la pared arteriolar, dejando lo que se ha
llamado
―memoria
arteriolar‖.
Actúa
sostenidamente sobre el factor de relajación
derivado del endotelio (EDRF), que se piensa que es
una molécula de H2O2.
Este fármaco es utilizado para tratar la hipertensión
arterial (pero no debe usarse como monoterapia a
largo plazo, se aplica en tiempo reducido por
goteo; sin embargo, la hidralazina no es un fármaco
de primera línea contra la HTA debido a sus RAM y Figura 5-2. Comparación entre el efecto de un nitrato (izquierda) con el de un
a que si bien vasodilata, aumenta la frecuencia vasodilatador arteriolar (dipiridamol) en la enfemedad coronaria (coronary artery
disease, CAD). La vasodilatación de las colaterales producida por nitratos mejora el
cardíaca, por lo que el efecto total sobre la PA es
flujo de sangre al área isquémica, a diferencia del otro tipo de fármacos que dilata
modesto), las crisis hipertensivas, la hipertensión las arteriolas más distales, aumentando el flujo al miocardio normal y
asociada a preeclampsia (como alternativa al disminuyéndolo al isquémico. Este proceso es llamado ―robo coronario‖.
labetalol) y en la insuficiencia cardíaca congestiva,
más eficazmente si es combinada con nitratos (aunque los IEC han demostrado ser mejores alternativas).
Entre sus RAM están la taquicardia, palpitaciones y aumento del gasto, cefalea, náuseas, rubor por vasodilatación cutánea
y retención hidrosalina, isquemia miocárdica e hipotensión ortostática (más frecuente en ancianos). Un efecto adverso
notable es el síndrome de lupus inducido por fármacos, con anemia hemolítica y glomerulonefritis, luego de al menos seis
meses de tratamiento con hidralazina, en acetiladores lentos.
Se contraindican en pacientes con aneurisma disecante de la aorta, hipertensos con cardiopatía coronaria, debido al
efecto de ―robo coronario‖ (figura 5-2) y posibilidad de taquicardia refleja, e hipertensos mayores de 40 años.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
25
+
El diazóxido es un fármaco que activa canales de K dependientes de ATP en el músculo liso vascular por lo que tienen
efecto vasodilatador, y que al igual que la hidralazina genera reacción simpática. Es inactivado rápidamente. Se usa por vía
intravenosa en emergencias y urgencias hipertensivas refractarias a otros medicamentos.
Como RAM causa riesgo de hiperglicemia al disminuir la liberación de insulina, trastornos gastrointestinales, cefalea,
rubicundez, interrupción del trabajo de parto y reacciones de hipersensibilidad.
+
Minoxidilo, por último, abre de canales de K dependientes de ATP, permitiéndole la salida a este ión, lo que
hiperpolariza a la célula y la relaja. La vasodilatación arteriolar aumenta el flujo hacia la piel, el músculo estriado, el tubo
digestivo y al corazón, y menos al SNC.
Una de sus RAM es la hipertricosis, especialmente en la cara, espalda, brazos y piernas, por lo que suele ser más usado en
cosmética como regenerador capilar. Otras incluyen la retención de líquido y sal, efectos cardiovasculares, exantemas,
síndrome de Stevens-Johnson (un eritema de la piel y las mucosas) e intolerancia a la glucosa.
Eje renina-angiotensina-aldosterona
RAÚL PÉREZ FLORES
Tradicionalmente se ha descrito al eje renina-angiotensina-aldosterona (ERAA) como un sistema humoral, pero lo cierto es
que también es tisular. Esto implica que hay síntesis de aldosterona fuera de los lugares típicos en los que actúa el eje.
La angiotensina II actúa sobre dos receptores. Uno de ellos es el AT1, receptor muy afín por losartán cuya activación inicia
vías de transducción mediadas por proteína Gq, la que activa la vía del IP3, cuyas funciones son:
Vasocontraer directamente arteriolas precapilares y, en menor medida, vénulas poscapilares, lo que aumenta la
resistencia periférica, aumentando rápidamente la presión arterial.
Estimular la respuesta simpática mediante el estímulo a la liberación tanto de noradrenalina en terminales
nerviosos simpáticos, lo que incrementa su actividad neurotransmisora, como también de catecolaminas desde la
médula adrenal. Esta es también una respuesta presora rápida.
+
Regular la función renal. La acción de angiotensina II sobre AT1 aumenta la reabsorción de Na , Cl y HCO3 en el
túbulo proximal. Asimismo, la activación de AT1 aumenta la liberación de aldosterona desde la corteza adrenal, lo
+
+
+
que aumenta la retención de Na y secreción de K y H en el túbulo colector. Además modifica la hemodinamia
renal, ya que contrae directamente la musculatura lisa vascular del riñón. Mediante estos mecanismos, la
activación de AT1 genera una respuesta presora lenta.
Participar del cambio estructural cardiovascular. Aumenta la expresión de protooncogenes y factores de
crecimiento, la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (resultando de esto fibrosis), resultando esto en
modificación hemodinámica: un incremento en la poscarga y en la tensión de la pared vascular. El resultado de
esto es la hipertrofia y remodelación vascular y cardíaca.
El otro receptor es AT2, poco afín por losartán, cuya activación inicia vías de transducción mediadas por proteína G i y que
puede unirse directamente a AT1 y antagonizarlo. Sus efectos fisiológicos no están muy claros, pero se sabe que
incrementa la síntesis de óxido nítrico (NO) y bradiquinina (vasodilatadora), además de inhibir la proliferación celular.
Debido a esto se dice que contrarresta los efectos de AT1.
La enzima de conversión (EC, llamada también quininasa II) no solo degrada a la angiotensina I en angiotensina II (AII),
sino también a bradiquininas (produciendo mayor vasoconstricción) y otros péptidos inactivos.
Inhibidores de la enzima de conversión
Con lo ya expuesto, es fácil darse cuenta que los fármacos inhibidores de la enzima de conversión (IEC), como captopril y
enalapril, aumentan los niveles séricos de angiotensina I y de bradiquinina. Esta última junto al ácido araquidónico forma
prostaglandina E2 (PGE2). Todo esto redunda en vasodilatación. Habrá también menor respuesta simpática. La disminución
de la síntesis de AII baja también la de aldosterona, lo que lleva a menor hipertrofia y fibrosis vascular, como también a
menor reabsorción de sodio y mayor natriuresis. Todos estos efectos contribuyen a la caída de la presión arterial (PA).
Los inhibidores de la enzima de conversión aumentan los niveles de renina y angiotensina I en plasma. La acumulación de
esta última hace que se dirija por otras vías metabólicas (mediadas por carboxipeptidasa o endopeptidasa) causando
aumento de la síntesis de otros péptidos como angiotensina(1-7), que tiene otros receptores y media un aumento de los
niveles de vasopresina, prostaglandinas, vasodilatación y natriuresis.
26
Farmacología para Apurados
Los IEC además bajan la presión glomerular por relajación de la arteriola eferente, lo que reduce la proteinuria en el
contexto de nefropatía diabética.
Captopril se absorbe rápido (peak plasmático en 1 hora), y tiene buena disponibilidad (65-75%), la que puede verse muy
afectada por la ingesta de alimentos, por lo que se usa una hora antes de las comidas. Enalapril, en tanto, es un
profármaco que por hidrólisis en hígado forma enalaprilato. Este fármaco tiene una vida media de aproximadamente 1
hora. Sin embargo su unión estrecha a la EC la eleva a 11 horas, otorgando un excelente perfil farmacocinético. Ambos se
eliminan por la orina. Lisinopril, en tanto, tiene mala biodisponibilidad, no se une a proteínas plasmáticas y se elimina por
las fecas. Su vida media es de 6 a 10 horas.
Sus RAM más notables son una hipotensión al iniciar el tratamiento, tos (en 5-20% de los enfermos, y que es causal de
suspensión de tratamiento con IEC), hiperkalemia, angioedema (inflamación rápida de estructuras de la boca y faringe,
que aparece en las primeras horas de tratamiento en 0,5% de los pacientes) y neutropenia (poco frecuente pero grave).
El uso de IEC tiene contraindicación absoluta durante el embarazo (debido a su efecto teratogénico) y en la hipertensión
renovascular (ya que la AII conserva la VFG en estos pacientes, cuya irrigación renal está disminuida; los IEC pueden por
tanto causarles insuficiencia renal aguda).
Los IEC se usan terapéuticamente en hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca izquierda, nefropatía diabética y
cardiopatía coronaria (ya que disminuyen la tasa de desarrollo de falla cardíaca tras un evento coronario). Se ha visto un
retardo en la progresión de nefropatía tanto diabética como no diabética, y por tanto los IEC pueden usarse en pacientes
con insuficiencia renal crónica (aunque se evita usarlos en pacientes en hemodiálisis, ya que tienen riesgo mayor de
desarrollar angioedema) o diabetes mellitus.
Antagonistas del receptor de angiotensina II
Los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII) entre los que se incluyen el losartán, valsartán, candesartán,
telmisartán e irbesartán, se ligan con 10.000 veces más afinidad al receptor AT1 que al AT2, siendo el más afín
candesartán y el menos losartán. Inhiben potente y selectivamente casi todos los efectos de la angiotensina II. Disminuyen
la activación de AT1 más eficazmente que los IEC y activan de manera indirecta los receptores AT2, ya que estimulan la
secreción de renina y por tanto de angiotensina II que actuará sobre los receptores AT2 que no son bloqueados por el
fármaco.
Son menos absorbidos si son administrados conjuntamente con medicamentos (losartán, telmisartán y en especial
valsartán). La vida media de los ARAII (a excepción de irbesartán, que es de 11 a 15 horas, y telmisartán, que es de 24) es
corta. La de losartán es de aproximadamente dos horas pero la de su metabolito activo (EXP 3174) es larga, por lo que
puede ser administrado una vez al día. Este grupo de fármacos no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, pero sí
en insuficiencia hepática (a excepción de irbesartán). Se unen casi completamente a proteínas plasmáticas.
Su indicación indiscutida es el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con tos inducida por IEC. En algunos
casos se indican en insuficiencia cardíaca (ya que disminuyen la remodelación tisular, al igual que los IEC) o intolerancia a
otros antihipertensivos.
Uso clínico de IEC y ARAII
Ambos grupos de medicamentos son equivalentes en sus efectos fisiológicos. Incluso tienen un patrón similar de efectos
adversos: ambos están absolutamente contraindicados en embarazo e hipertensión renovascular, pueden causar
+
+
hiperkalemia (debido a la disminución de la reabsorción de sodio y secreción de K y H en el túbulo colector dependiente
de aldosterona) e hipotensión en pacientes con hiperactividad del ERAA por depleción del volumen arterial efectivo (como
los insuficientes cardíacos), por lo que debe iniciarse su administración a dosis muy bajas o bien aumentar la ingesta de
sal y suspender el tratamiento diurético antes de comenzar con un IEC o un ARAII.
Quizás la diferencia más significativa es la significativamente mayor producción de tos, que aparece entre una semana y 6
meses de iniciado el tratamiento en 5 a 20% de los pacientes que reciben IEC independiente de la dosis. Este efecto se
debe al aumento de bradiquinina en el pulmón, que normalmente es degradada por la enzima de conversión.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
27
Hipolipemiantes
LORETO GUERRERO MOYANO
Las lipoproteínas son partículas esféricas que presentan distinta densidad y composición entre distintos tipos, y que
contienen una o más apolipoproteínas.
Sus funciones pueden ser organizadas en dos vías (figura 5-3):
Vía exógena. Los quilomicrones (QM) transportan lípidos dietarios, de los cuales 85% son triglicéridos (TG) y el
resto colesterol, desde el intestino hacia el hígado y otros tejidos periféricos.
Vía endógena. VLDL (que transporta principalmente TG endógenos), IDL (que transporta colesterol esterificado y
TG endógenos) y LDL (que transporta colesterol esterificado) transportan lípidos desde el hígado hacia tejidos
extrahepáticos, como el vascular, muscular y adiposo.
Las HDL (que transporta ésteres de
colesterol principalmente), en tanto,
remueven o transportan colesterol de
regreso al hígado desde tejidos periféricos,
incluyendo los vasos sanguíneos, y de ahí
su efecto protector.
Los QM son son catabolizados por la lipasa
lipoproteica (LPL) —una hidrolasa de
triglicéridos, ubicada en la superficie
luminal de capilares de tejido adiposo,
músculo estriado y cardíaco y tejido
mamario de mujeres que amamantan, y
cuya acción permite la incorporación de
ácidos grasos libres a los tejidos en que
esta enzima se expresa— y pasan a ser
quilomicrones remanentes (QMr). El hígado
tiene receptores específicos para QMr, el
cual es un precursor para lipoproteínas de
la vía endógena.
Figura 5-3. Vías endógena y exógena del metabolismo lipoproteico. LPL: lipasa lipoproteica,
HL: lipasa hepática. FFA: free fatty acids o ácidos grasos libres.
La VLDL se sintetiza en el hígado al
estimular la producción de TG endógenos
por aumento de flujo de ácidos grasos libres o incremento de la síntesis hepática de ácidos grasos. Estas partículas son
catabolizadas por la LPL a IDL, las que luego por acción catabólica de la misma enzima más la lipasa hepática (HL), se
transforman en LDL. En general, un aumento de TG en plasma está asociado a un aumento de VLDL.
El LDL tiene dos destinos: se deposita en tejidos extrahepáticos (como en los vasos sanguíneos siendo un determinante de
la ateromatosis; SNC, músculo o adipocitos, etc.) o bien en el hígado. Este órgano tiene receptores de LDL, que hacen de
―barredores‖ de esta lipoproteína, de tal forma que el LDL hepático es inversamente proporcional con el LDL plasmático.
La vida media de las LDL es cercana a los dos días, mayor a la de VLDL e IDL, por lo que su concentración plasmática es
mayor.
Hay dos tipos de dislipidemias. Las hiperlipoproteinemias primarias, de naturaleza genética, incluyen:
Hipercolesterolemia familiar, caracterizada por un gran aumento de colesterol LDL por déficit de receptores de
LDL.
Hipercolesterolemia poligénica, en que se ve un aumento discreto de LDL.
Hiperlipoproteinemia familiar combinada, que presenta altos valores de VLDL, LDL y TG.
Hipertrigliceridemia de tipo 3 o disbetalipoproteinemia familiar, enfermedad relativamente frecuente en que tanto
QM como VLDL se encuentran elevados por caída de su depuración.
Deficiencia familiar de lipasa lipoproteica, enfermedad poco frecuente que se caracteriza por un gran aumento de
quilomicrones y TG y un menor nivel de HDL.
El otro tipo de hiperlipoproteinemias son las secundarias, causadas por una dieta inadecuada, obesidad, concomitancia de
diabetes mellitus, patologías como el síndrome nefrótico, la colestasia y el hipotiroidismo, acompañando otras entidades
28
Farmacología para Apurados
como el embarazo, la anorexia nerviosa y el alcoholismo, o como efecto secundario de algunos tratamientos
farmacológicos (tiazídicos, bloqueadores β adrenérgicos, corticosteroides, anticonceptivos orales y estrógenos).
De esta revisión breve de la fisiología de las lipoproteínas se desprenden los posibles blancos farmacológicos de los
hipolipemiantes:
Aumentar los receptores “barredores” en el hígado, cubierto por las estatinas.
Aumentar la actividad de la LPL, cubierto por los fibratos.
Bloquear la absorción intestinal de colesterol, cubierto por la ezetimiba.
Estatinas
Estos fármacos, que incluyen a la lovastatina, atorvastatina, pravastatina y simvastatina, inhiben competitivamente la
enzima clave del proceso, la hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima es la limitante de la síntesis de
hepática de colesterol, y se encarga de la conversión del HMG-CoA en ácido mevalónico, precursor del colesterol y por lo
tanto bloquean su síntesis hepática. Estos fármacos, por tanto, bloquean las fuentes intracelulares de colesterol.
Otros efectos de las estatinas incluyen el aumento del número de receptores hepáticos de LDL, aumentando el ―barrido‖ o
eliminación plasmática del colesterol LDL; una leve disminución de los TG y VLDL y leve aumento del HDL. Se ve por tanto
una mejora de todo el perfil lipídico.
Recientemente se han demostrado efectos pleiotrópicos positivos de las estatinas, lo que ha incentivado su uso en
patología cardiovascular.
Mejoran la función endotelial. Aumentan el óxido nítrico (NO), disminuyen la endotelina.
Reducen la inflamación vascular, por aumento del NO, además de la disminución de TNF y citoquinas.
Reducen la agregación plaquetaria y aumentan la fibrinolisis.
Estabilizan la placa aterosclerótica, disminuyen los macrófagos y aumentan el colágeno.
Tienen acción antioxidante. Disminuyen la oxidación del LDL y, con ello los radicales libres de O 2.
Disminuyen la hipertrofia cardíaca.
Las estatinas tienen una biodisponibilidad incompleta y un importante efecto de primer paso hepático. Su
biotransformación es en el hígado, donde produce metabolitos tanto activos como inactivos. Se unen en gran medida a
proteínas plasmáticas. Su vida media en general es corta (1 a 4 horas), a excepción de atorvastatina, cuya semivida alcanza
las 14 horas. La excreción de estos fármacos es principalmente por vía intestinal.
Se usan clínicamente en hipercolesterolemias, en especial aquellas de LDL elevado aunque también en las con HDL
disminuido. Son indicadas también para la prevención primaria y secundaria de cardiopatía coronaria e infarto del
miocardio, ya que se ha visto que inducen una disminución de eventos cardiovasculares y de la morbimortalidad general.
Estos efectos favorables se logran también en pacientes con colesterol normal o levemente aumentado.
Sus RAM incluyen una elevación de transaminasas reversible con la suspensión del tratamiento, que traducen una
hepatotoxicidad transitoria (efecto potenciado por el uso concomitante de derivados del ácido fíbrico), aumento de la
fosfoquinasa de creatina, mialgias, miositis y rabdomiolisis.
Algunos fármacos inhiben el metabolismo hepático de las estatinas, lo que sube sus niveles plasmáticos y con ello la
probabilidad de RAM. Entre ellos están la eritromicina, la ciclosporina y los derivados del ácido fíbrico. Estos efectos
deletéreos se pueden soslayar disminuyendo las dosis o buscando medicamentos alternativos.
Derivados del ácido fíbrico
Estos fármacos, llamados también fibratos y que incluyen al gemfibrozilo y fenofibrato, actúan favoreciendo la actividad
de la LPL, lo que estimula la formación de ácidos grasos libres tisulares derivados de las lipoproteínas plasmáticas. Además
disminuyen la síntesis hepática de apolipoproteína C-III, cuyo efecto fisiológico es inhibir el procesamiento lipolítico y de
la depuración mediada por receptor, lo que en consecuencia aumenta la depuración de VLDL (ricas en TG).
Estos fármacos se absorben rápida y completamente, sin interferencia alimentaria. Se unen en gran medida a proteínas
plasmáticas. Se biotransforman en el hígado, conjugándose con ácido glucorónico. La vida media es muy variable:
gemfibrozilo tiene una semivida de una hora, mientras que fenofibrato de 20 horas.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
29
Son clínicamente útiles para disminuir la trigliceridemia de forma importante, lográndose una reducción del 40 al 50%, y
también para elevar el HDL en un 15 a 20% (este último efecto es más potente en el caso del fenofibrato). Son eficaces
para tratar la disbetalipoproteinemia familiar (en que la depuración de VLDL y QM está reducida, por lo que los niveles de
TG en el plasma están elevados) o la hipertrigliceridemia grave (> 1.000 mg/dL, con riesgo de pancreatitis). No modifican
significativamente al LDL plasmático.
Entre sus RAM están el dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento del riesgo de formación de cálculos biliares (lo que
obliga una monitorización constante del paciente), y miositis y rabdomiolisis (cuya incidencia aumenta cuando se asocia a
estatinas, a excepción de la pravastatina).
Inhibidores de la absorción intestinal de colesterol
La ezetimiba, un fármaco de reciente introducción en clínica,
inhibe en forma selectiva a nivel de las vellosidades del intestino
delgado la absorción del colesterol dietario y biliar hasta en un
50%, por lo que reduce las tasas de ingreso y almacenamiento de
colesterol en el hígado disponible para la síntesis de lipoproteínas.
Estatinas
Fibratos
Ezetimiba
LDL
< 20–40%
< 5–20%
< 18% sin estatinas
< 50% con estatinas
HDL
> 5–10%
> 20–35%
TG
< 10–20%
< 40–50%
Tabla 5-2. Efectos en el perfil lipídico de los fármacos
Se utiliza de preferencia en combinación con estatinas, hipolipemiantes. Se destacan los efectos buscados en clínica con
particularmente con la atorvastatina, para disminuir sinérgicamente su administración.
hasta en un 50 % los niveles plasmáticos de colesterol LDL.
Tratamiento de las dislipidemias
Las dislipidemias deben ser tratadas en dos pasos. El primero de ellos, esencial para el éxito terapéutico, es el
mejoramiento del estilo de vida. Los cambios en la dieta (disminuir la ingesta de grasas animales saturadas, grasas lácteas,
manteca, vísceras, huevos, sacarosa), la práctica regular de ejercicio aeróbico (se recomienda 3 a 5 veces por semana con
una duración de 30 a 60 minutos por sesión), la suspensión del tabaquismo y la corrección de la obesidad, es decir la
adopción de nuevos hábitos tendientes a disminuir o eliminar algunos factores de riesgo han demostrado disminuir
sustancialmente la tasa de morbimortalidad cardiovascular.
El segundo paso del tratamiento, que en ningún caso reemplaza al primero, es la farmacoterapia con hipolipemiantes. Su
uso es de segunda línea, por lo que se agrega al anterior en caso de fracaso terapéutico.
Antiarrítmicos
LORETO GUERRERO MOYANO
Los antiarrítmicos son un grupo heterogéneo de fármacos que suprimen o previenen alteraciones en el ritmo cardíaco a
concentraciones que no afectan la génesis y propagación normal del latido sinusal. Esto implica que estos fármacos no
siempre podrán discriminar entre lo que necesita corrección y lo normal. Por esto, su uso debe adecuarse a la patología en
cuestión.
Las alteraciones del ritmo cardíaco pueden darse a distintos niveles, a saber:
En la generación del impulso, es decir, en el automatismo cardíaco. El
impulso puede ser adelantado o retardado, provocando taquicardia o
bradicardia, respectivamente. Esta etapa ocurre en una fase de
depolarización lenta en las células automáticas en las zonas de
marcapaso, o eventualmente pueden ser ectópicas.
En la conducción el impulso, es decir bloqueos o reentradas.
Fallas mixtas en la generación y conducción del impulso.
El marcapaso cardíaco tiene una fase inicial de despolarización lenta que permite
eventualmente la llegada al umbral (figura 5-4). Una vez que las células se
+
despolarizan por una corriente de Na hacia el intracelular, se inicia la
propagación del impulso que recluta al resto de las células.
Hay otros sitios como el nodo auriculoventricular, el haz de His y las fibras de
30
Figura 5-4. Potencial de acción de la célula
automática cardíaca.
Farmacología para Apurados
Purkinje que también pueden depolarizarse espontáneamente. Sin embargo, estos están normalmente comandados por la
actividad del nodo sinusal .
Si el nodo sinusal se enlentece mucho, los otros sitios capaces de depolarizarse por sí mismos pueden hacerse cargo de
tomar el ritmo.
El período refractario (PR) es un período asociado al potencial de acción durante el cual no hay respuesta a un segundo
estímulo.
En la secuencia normal de generación y propagación existen movimientos
+
+2
+
iónicos de Na , Ca y K , cada uno asociado a canales específicos. Estos son los
que pueden ser manejados a través de los distintos fármacos disponibles.
+
+2
Primero ocurre la entrada de Na ; posteriormente entra Ca y luego este
+
potencial de membrana abre los canales de K que permiten su salida de la
célula. Finalmente, se cierran dichos canales.
La pendiente de la curva en la etapa de la despolarización lenta (antes del
umbral, aproximadamente de –40 mV) está bajo control autonómico.
El potencial de acción del tejido contráctil, en tanto, está sujeto al movimiento de
+ +
los mismos iones. Sin embargo, acá interviene la Na /K -ATPasa (figura 5-5).
Tenemos inicialmente un potencial de reposo y, con la activación hay una espiga
+
Figura 5-5. Potencial de acción de la célula asociada a la entrada rápida de Na . Luego, viene un plateau asociado a la
+2
+
contráctil cardíaca.
entrada de Ca . Posteriormente, hay una salida de K y, finalmente el potencial
+
+
se recupera mediante la actividad de la Na /K -ATPasa.
En el electrocardiograma podemos decir que el nodo Grupo
Ejemplo
Mecanismo
sinusal determina la existencia de la onda P, que
Ia
Quinidina
Todos tienen una acción directa
Ib
Lidocaína
sobre la membrana; antagonistas de
denota depolarización auricular. A medida que I
Ic
Propafenona, Flecainida
canales de Na+.
avanza la excitación a través del tejido cardíaco, se
II
Propanolol, atenolol
Bloqueadores β adrenéricos
van generando las otras ondas que indican que este III
Amiodarona
Antagonistas de canales de K+.
se está propagando. Finalmente, hay repolarización IV
Verapamilo, diltiazem
Antagonistas de canales de Ca+2.
Otros
Adenosina,
digitálicos
(la
intoxicación
por digitálicos puede producir
que, en el caso ventricular, se manifiesta con la onda
arritmias; véase estimuladores del inotropismo).
T. En resumen, el ECG pone de manifiesto el
Tabla 5-3. Clasificación de Vaughan-Williams de los antiarrítmicos.
acoplamiento excitación-contracción.
La clasificación de Vaughan-Williams agrupa a los antiarrítmicos según su mecanismo de acción.
Antiarrítmicos de clase I: antagonistas de canales de Na+
+
Se sabe que el efecto bloqueador del canal de Na no es estrictamente igual en todos los antiarrítmicos de este grupo,
debido a se dan distintas relaciones del fármaco con el canal: se unen a él e interactúan de manera diferente. Además se
+
sabe que el canal de Na no es una entidad constante y que puede estar en tres configuraciones distintas: en reposo,
activo e inactivo.
Una interacción rápida con el canal implica que éste se recupera fácilmente, es decir, que hay una asociación y disociación
+
rápida del fármaco con el canal. Esto implica que hay un efecto menor sobre la corriente de Na . Una interacción lenta, en
tanto, es todo lo contrario: el fármaco se asocia al canal, pero toma tiempo para que se disocie y permanece unido a él.
Los antiarrítmicos del grupo I ejercen sus
efectos disminuyendo la pendiente de la
+
entrada de Na en las células contráctiles,
siendo esta disminución mayor en los
fármacos de interacción lenta.
Ia
Ib
Ic
Duración del
potencial de
acción
↑
↓
Sin efecto
Interacción
con el canal
Velocidad de
conducción AV
PR efectivo
Intermedia
Rápida
Lenta
↑
↓↓
↑
↓
-
Contractilidad
↓
↓↓
A pesar de que los tres tipos bloquean los Tabla 5-4. Resumen de los efectos de los antiarrítmicos de clase I.
+
canales de Na , lo hacen de manera distinta
y tienen, por tanto, distintos efectos en la duración del potencial de acción.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
31
+2
El uso de estos fármacos modifica la contracción a través de la movilización del Ca , lo cual implica ciertas
contraindicaciones en su uso.
La quinidina, un antiarrítmico del grupo Ia, está prácticamente en desuso, pero se indicó en arritmias supraventriculares y
ventriculares. Tiene un componente anticolinérgico, lo que inhibe el efecto depresor directo sobre la conducción del nodo
auriculoventricular, por cuanto los efectos de la quinidina sobre el intervalo PR del electrocardiograma son variables.
Sus RAM más notorias son las diarreas (hasta en un 50% de los pacientes), disminución de la contractilidad cardíaca y
otros debido a que también es un anticolinérgico con efectos tanto sistémicos (como sequedad de boca, visión borrosa,
estreñimiento y retención urinaria) como cardíacos (la quinidina puede disminuir la frecuencia auricular en patologías
como el flutter, pero el aumento de la transmisión a través del nodo AV por inhibición del tono vagal aumenta la
frecuencia ventricular; es decir, tiene potencial arritmogénico).
La lidocaína, un antiarrítmico de clase Ib, es útil para tratar arritmias ventriculares secundarias al infarto agudo del
miocardio.
Tiene un gran efecto de primer paso hepático y su vida media es corta, por lo que prefiere administrarse
intravenosamente por infusión contínua, contando así con la posibilidad de modular las dosis.
Causa RAM sobre el SNC: temblor muscular, vértigo, náuseas y vómitos, ataxia, confusión mental y depresión respiratoria.
Los antiarrítmicos del grupo Ic, como propafenona y flecainida, aumentan la mortalidad post IAM, y solo se usan para
arritmias ventriculares refractarias.
La propafenona tiene un efecto notorio de primer paso hepático, por lo que su biodisponibilidad oral es reducida. Este
mismo fármaco tiene además efectos bloqueadores β adrenérgicos, cuya expresión clínica es variable.
Entre las RAM que causa se encuentran algunas gastrointestinales (anorexia, náuseas, sensación de sabor metálico) y
cardiovasculares (depresión de la contractilidad cardíaca, hipotensión, bradicardia y bloqueo AV). Dado este último grupo
de RAM, el uso de estos fármacos es limitado. Pueden además causar toxicidad sobre el SNC, expresada como mareos,
temblor, parestesia, visión borrosa. Estos fármacos, como todos los antiarrítmicos, tienen efecto proarritmogénico,
probablemente similar al inducido por quinidina.
Antiarrítmicos de clase II: bloqueadores β adrenérgicos
Propranolol, un bloqueador β adrenérgico no selectivo, aplana la pendiente de la fase 4 del potencial de acción de las
+
células que depolarizan espontáneamente, es decir, la fase de depolarización lenta dependiente de K . Esto causa una
mayor dificultad para llegar al potencial umbral, y con ello disminución de la frecuencia sinusal y de la conducción AV.
Se usan clínicamente para controlar la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular, en arritmias supraventriculares
asociadas al aumento del tono simpático (como las que se dan en situaciones de estrés, en que aumenta la pendiente de
la fase 4 asociado a una mayor descarga catecolaminérgica) o intoxicación digitálica.
Asimismo, han demostrado disminuir la mortalidad en pacientes que han presentado IAM, pues se ha visto que en el
infarto disminuye el tono simpático; el bloqueo β adrenérgico causaría una regulación positiva de los receptores, lo que
aumentaría el efecto por un mejor ―aprovechamiento‖ del tono. Lo que se logra es modular el consumo de oxígeno y la
remodelación cardíaca, entre otros efectos.
Dentro de sus RAM están el agravamiento de la broncoconstricción en asmáticos, el riesgo de hipoglicemia en diabéticos
insulino-dependientes (lo que también puede verse en bloqueadores β1 selectivos, como atenolol), y algunos
cardiovasculares como agravamiento de la insuficiencia cardíaca descompensada, enfermedad vascular periférica y
trastornos de la conducción asociados al aplanamiento de la fase 4, lo que conlleva bradiarritmias y bloqueo AV.
Antiarrítmicos de clase III: antagonistas de canales de K+
+
La amiodarona es un antiarrítmico de amplio espectro. Bloquea inicialmente los canales de K y por lo tanto, aumenta el
período refractario efectivo. Sin embargo, su selectividad por estos canales no es estricta, por lo que bloquea también
otros, lo que aumenta la duración del potencial de acción.
32
Farmacología para Apurados
+2
A dosis terapéuticas y por vía oral no modifica la contractilidad cardíaca pero sí disminuye la corriente de Ca . Como
+
+2
modifica las conductancias de K y Ca , prolonga la duración del potencial de acción. Si la dosis aumenta, disminuye la
+
contractilidad. No tiene efectos sobre el canal de Na .
Su vida media es de aproximadamente 50 días. Requiere de múltiples dosis de carga por vía oral durante una a dos
semanas.
Se usa en el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares, incluyendo las asociadas al síndrome de WolffParkinson-White y aun las resistentes a otras terapias. Administrada por vía intravenosa, es útil para la reversión del flutter
y fibrilación auricular a ritmo sinusal (cardioversión farmacológica).
Las RAM de amiodarona no tienen relación con mecanismos eléctricos, pero pueden ser muy peligrosas. Su aparición
puede ser aguda o tardía, incluso tras meses de tratamiento. Las más comunes son las oculares (microdepósitos corneales,
fotosensibilidad), dermatológicas (pigmentación cutánea azulada), endocrinológicas (hipo o hiperparatiroidismo),
alteraciones pulmonares (desde neumonitis a fibrosis pulmonar idiopática; pueden darse hasta en el 15% de los pacientes,
10% de los casos son mortales) y hepáticas (alteraciones funcionales expresadas en las pruebas hepáticas).
Antiarrítmicos de clase IV: antagonistas de canales de Ca+2
+2
Los antagonistas de canales de Ca no dihidropiridínicos, verapamilo y diltiazem, y no los dihidropiridínicos (ya que
estos actúan principalmente sobre los canales de calcio vasculares y no cardíacos; véase antagonistas de canales de calcio)
actúan bloqueando dichos canales asociados al acoplamiento excitación-conducción y la depolarización del nodo sinusal.
Disminuyen también la velocidad de conducción AV sin modificar el período refractario efectivo.
Tienen una vida media de hasta 6 horas y gran efecto de primer paso hepático. Las formas farmacéuticas de liberación
lenta permiten dar una dosis diaria, lo que implica mejor adherencia al tratamiento.
Son usados para tratar la taquicardia paroxística supraventricular, la fibrilación auricular y el flutter auricular, pero se
contraindican si la fibrilación auricular se acompaña de un síndrome de Wolff-Parkinson-White. Tampoco se indican a
pacientes en shock cardiogénico, dadas sus capacidades vasodilatadoras. Son ineficaces e incluso peligrosos en el
tratamiento de las arritmias ventriculares.
Presentan RAM sobre el sistema cardiovascular: vasodilatación (hasta un 20%) e hipotensión si son dados por vía
intravenosa, y mayor potencial de inducir depresión de la contractilidad cardíaca (verapamilo). En general, los efectos
adversos dependen de la cardiopatía subyacente y el tratamiento concomitante.
Otros antiarrítmicos
La adenosina actúa a nivel de sus receptores A1 en el tejido cardíaco, en especial en el nodo auriculoventricular. Allí
+
+2
aumenta la salida de K y disminuye la entrada de Ca . Además deprime el automatismo sinusal, aumenta el período
refractario efectivo y disminuye la velocidad de conducción AV. Tiene además una acción inhibidora de los efectos
electrofisiológicos del cAMP intracelular que es la vía de señalización adrenérgica β, por lo que se dice que inhibe el
estímulo simpático.
Tiene una vida media de aproxiamadamente 9 segundos, debido a la captación intracelular por los glóbulos rojos. Una
semivida corta otorga seguridad al efecto. Se administra en bolos intravenosos, es decir, rápidamente.
Se usa en taquicardia paroxística supraventricular. Puede reemplazar el efecto del verapamilo en éstas debido a su perfil
más seguro secundario a su corta vida media.
Tiene RAM fugaces, asociadas a su acción directa sobre los receptores de adenosina: cefalea, náuseas, rubor y calor facial,
bradicardia y bloqueo AV completo (el que, en realidad, es el objetivo terapéutico). En asmáticos puede desencadenar
disnea y broncoespasmos.
+
+
Los digitálicos, en tanto, como la digoxina, bloquean la acción de la Na /K -ATPasa, disminuyendo el período refractario
auricular y ventricular y aumentando el de la red de Purkinje.
Se usan para controlar la frecuencia ventricular en el flutter y la fibrilación auricular.
Las dosis tóxicas de digitálicos desencadenan focos ectópicos ventriculares, por lo que son muy arritmogénicas. Además
son altamente tóxicos, de manera tal que es fácil provocar efectos deletéreos buscando la eficacia terapéutica.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
33
Grupo Ia
Grupo Ib
Grupo Ic
Grupo II
Grupo III
Grupo IV
Duración del
potencial de acción
↑
↓
Período refractario
efectivo
↑
↑
↑↑↑
↓↓
Velocidad de
conducción AV
↑
Contractilidad
cardíaca
↓
↓↓
=o↓
↓
↓↓
↓↓
↓↓
↑↑↑
↓↓↓
Tabla 5-5: Efectos cardíacos de los antiarrítmicos.
Efectos proarrítmicos de los antiarrítmicos
Como ya se ha dicho, todos los antiarrítmicos tienen un potencial arritmogénico cuya magnitud es dependiente del
fármaco. Existen explicaciones electrofisiológicas para estos efectos, pero se pueden resumir en que el movimiento de un
ión provocado por el fármaco obliga a mover otros para mantener un equilibrio eléctrico.
El riesgo de arritmias es mayor en pacientes con cardiopatia isquémica, disfunción ventricular y trastorno de la conducción
intracardíaca (como un bloqueo 2:1, que puede volverse total).
Los antiarrítmicos de clases Ia y III (especialmente esta última) facilitan la aparición de torsión de las puntas (torsade de
pointes), una fibrilación ventricular polimorfa incompatible con la vida.
Anticoagulantes, trombolíticos y antiagregantes
LORETO GUERRERO MOYANO
Cuando se rompe el endotelio, queda expuesto el factor tisular, una
glicoproteína que está situada en el subendotelio. Éste es un potente
factor para gatillar la vía extrínseca de la coagulación. Se le une el
factor VII activado (VIIa) y, a este complejo, si se le une el factor VIIIa,
puede activar al X.
La vía intrínseca es más larga; comienza desde el factor XII, que activa
al XI y éste al IX. El factor IXa activa también al X.
Como se ve, ambas vías convergen en el factor X, que transforma a la
protrombina (PT; también llamada factor II) en trombina (Tr; también
llamada IIa) con la ayuda del Va. La trombina, en tanto, transforma al
fibrinógeno en fibrina (Figura 5-5). Es importante destacar que los
factores VIIIa y Va no tienen actividad enzimática, sino que actúan
como cofactores de la proteolisis de otros factores.
Figura 5-5. Cascada de la coagulación, anticoagulantes
La trombina es una molécula proteica escinde unas porciones del naturales y blancos sobre los que actúan.
fibrinógeno llamadas fibrinopéptidos A y B, activándolo a fibrina. Un
monómero de fibrina puede unirse a otras y formar polímeros, logrando finalmente la conformación una gran molécula
apoyará la formación del coágulo.
La trombina es además un potente pro-agregante plaquetario, y por lo tanto al activar la vía de la coagulación estaremos
también amplificando la agregación plaquetaria. Al romper el endotelio, se expone colágeno y este hecho atrae por sí
mismo a las plaquetas. La coagulación y la agregación plaquetaria son eventos paralelos y simultáneos.
Existen sistemas anticoagulantes naturales que equilibran las acciones de la vía de la coagulación, y de esta forma evitan la
formación espontánea de trombosis (Figura 5-5). Las proteínas C y S, un complejo sintetizado en el hígado cuya actividad
es dependiente de vitamina K, antagonizan a los factores de coagulación VIIIa y Va. La plasmina, en tanto, tiene acción
fibrinolítica. La transformación de plasminógeno en plasmina está mediada por el activador tisular del plasminógeno (AP o
tPA). También tenemos al inhibidor del factor tisular (IFT), que inhibe al complejo VIIa/FT. Finalmente, el que se más se
utilizado con fines farmacológicos es antitrombina III (ATIII) que antagoniza a todos los factores, pero en especial a la
trombina y al Xa.
En cuanto a las pruebas de laboratorio, la alteración de la vía intrínseca, como la hemofilia o déficit de factor IX, aumentará
el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) o su equivalente con caolín (TTPK). En tanto, las anormalidades de la
34
Farmacología para Apurados
vía extrínseca, como un déficit de factor VII, se expresa como una elevación del tiempo de protrombina (TP) o el INR. La
prolongación de TP y TTPA sugiere deficiencia de los factores V, X o de trombina, es decir de la vía común. El tiempo de
trombina (TT) mide cuánto demora la formación de fibrina inducida por la trombina y la agregación de ésta.
Heparina y derivados pentasacáridos
La heparina no fraccionada o estándar (HNF), heparina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux (pentasacárido
de la heparina, que es la unidad mínima activa que produce anticoagulación) e idraparinux (pentasacárido con vida
media más prolongada que fondaparinux) se unen a la ATIII y aumentan su actividad entre 100 y 200 veces, haciendo de
útiles anticoagulantes.
La heparina estándar se obtiene de la mucosa del cerdo fundamentalmente. Es
captada por el endotelio, cuyas células la metabolizan rápidamente y es por
esto que tiene una vida media muy corta. De allí su mala biodisponibilidad,
razón por la que se administra endovenosa a través de una bomba de infusión
contínua (BIC).
Peso molecular (kDa)
Unidades de sacáridos
Actividad anti Xa:IIa
Biodisponibilidad
Unión a endotelio
HNF
12–15
40–50
1:1
Escasa
Sí
HBPM
4–6
13–22
2:1 a 4:1
Buena
Débil
Si está disponible, se administra HBPM, dado que es más fraccionada y con Tabla 5-6. Parámetros farmacocinéticos de la
heparina no fraccionada (HNF) y de la heparina de
menor peso molecular. Se prefiere ésta a la heparina no fraccionada debido a bajo peso molecular (HBPM).
su perfil farmacocinético más previsible. Su biodisponibilidad es mejor que la
de HNF, por lo que se administra por vía subcutánea. Se puede dar una o dos veces al día dada su mayor vida media.
Antagoniza más al Xa que a la trombina, y por lo tanto el efecto anticoagulante que produce es menor. Esto implica que
las pruebas de coagulación (TTPK) no se alteran como con la HNF. Esta es la principal ventaja de la HBPM, ya que la
monitorización de los parámetros coagulatorios del paciente no debe ser tan intensiva y la eficacia terapéutica, por
ejemplo en angina inestable, es la misma.
HBPM está en presentaciones de 20, 40, 60 y 80 mg, siendo la de 40 mg la más usada. La respuesta anticoagulante es
dependiente de la dosis, y por ello es que las dosis más altas conllevan un mayor riesgo de hemorragia.
Las heparinas se usan clínicamente en la angina inestable (donde ambos tipos presentan efectos terapéuticos
equivalentes), embolía pulmonar y profilaxis y tratamiento de la trombosis venosa profunda.
Anticoagulantes orales
La vitamina K viene de la dieta, en especial de los vegetales verdes. Para
ser funcionante debe activarse por epoxidasa formando epóxido de
vitamina K, primero, y por epóxido reductasa, después. De esto resulta la
vitamina K hidroquinona (reducida), molécula requerida para la
carboxilación de residuos de glutamato (requiere por tanto además de CO2
y O2) de los factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X, y las
proteínas C y S), paso necesario para su activación (Figura 5-6).
Al administrar anticoagulantes orales, como acenocumarol y warfarina, se
inhibe la acción de los factores de la coagulación dependientes de vitamina
K debido a la inhibición de la epóxido reductasa, lo que depleta las reservas
de vitamina K hidroxiquinona necesaria para la carboxilación que activa los
factores.
Figura 5-6. Mecanismo de acción de la vitamina K en la
activación de los factores de la coagulación
dependientes de ella (II, VII, IX, X, proteínas C y S) y
bloqueo de éste por warfarina.
Los anticoagulantes orales no inhiben la acción de los factores de la coagulación ya carboxilados, por lo que existe un
período de latencia entre la administración del medicamento y el inicio de acción clínica, correspondiente con la vida
media de los factores involucrados (VII: 6 horas; IX: 24 horas; X: 40 horas; II: 60 horas). Esta latencia suele de ser de entre
dos y tres días. Para evitar una trombosis en este período, se mantiene la administración de heparina, superponiéndose los
tratamientos.
Tanto acenocumarol como warfarina tienen una biodisponibilidad oral de 100% y circulan casi completamente unidas a
proteínas plasmáticas. Si otro fármaco desplazara esto, disminuyendo en 1% la unión a PP de warfarina, implica que se
duplica la dosis libre y activa, por lo tanto puedo aumentar el riesgo de sangrado al 2%, el doble de lo esperado. Ambos
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
35
fármacos además tienen metabolitos activos. La vida media del acenocumarol es de 24 horas, y la de warfarina de entre 37
y 44 horas.
La función correcta de los factores de la coagulación se recuperará una vez que los factores se sinteticen nuevamente. Por
eso es que al anticoagular se van disminuyendo las dosis gradualmente. Para la medición de la función anticoagulante se
usa el INR (equivalente de tiempo de protrombina).
Trombolíticos
La estreptoquinasa (SK) es un trombolítico extraído del Streptococcus β-hemolítico del grupo C, no patógeno. Es una
proteína no enzimática de cadena única, sin puentes disulfuros, con un peso molecular de 45 a 50 kDa.
Forma un complejo estable no covalente con el plasminógeno endógeno, activándolo. El uso de SK en pacientes
infartados disminuyó la mortalidad a 35 días con respecto al placebo, al igual que el ácido acetilsalicílico. Sin embargo, el
efecto mayor se logró en los pacientes que recibieron ambos fármacos.
Una desventaja de este fármaco es que es antigénico, por lo que puede
desencadenar respuesta inmune, lo que puede disminuir el efecto
trombolítico parcial o completamente. Por este motivo tampoco puede
ser administrada endovenosamente. Puede en algunos casos gatillarse
una respuesta idiosincrática de tipo alérgica que puede generar
hipotensión.
SK
tPA
rPA
TNK-PA
Vida media
(min)
40–80
5–8
13–16
α 22;
β 90–130
Administración
Infusión 30–45 min
Bolus más infusión 90 min
Doble bolus
Bolus
Dada esta serie de problemas, se ha diseñado una molécula símil del Tabla 5-7. Vida media de los trombolíticos y sus vías de
activador tisular del plasminógeno por DNA recombinante, el alteplase administración.
(tPA). El tPA, una proteasa, actúa específicamente donde está formada la fibrina y el coágulo debido a que activa mucho
más selectividamente el plasminógeno unido a fibrina que el plasminógeno circulante, a diferencia de SK que no hace
distinción.
Cambiando algunos aminoácidos por ingeniería genética, se ha podido modificar la vida media y la biodisponibilidad; es
así como se desarrolló reteplase (rPA) y tenecteplase (TNK-PA).
Tenecteplase tiene la ventaja de despejar el lumen arterial más precozmente
para reperfundir (aunque la eficacia en la mejora de la sobrevida tras el IAM no
es diferente a la de tPA). Sin embargo, es cinco veces más cara que SK, por lo
que en la práctica habitual se administra esta última.
Antiagregantes plaquetarios
Las plaquetas son estructuras anucleadas, pequeñas y con organelos, derivadas
del megacariocito. Contienen una serie de gránulos.
Cuando se rompe el endotelio y se expone el colágeno, las plaquetas exponen
receptores específicos para éste, se adhieren y se activan (es decir, liberan sus
gránulos que contienen ADP, tromboxano (TXA2) y serotonina). Aumenta la
agregación plaquetaria para finalmente formar el trombo con la inclusión de
glóbulos rojos y fibrina.
La activación de la plaqueta la induce a cambiar de forma y a agregarse. Las
plaquetas tiene además un receptor IIb/IIIa que cambia de conformación, lo
que permite que se una el fibrinógeno a un extremo y la plaqueta al otro,
formando así la malla.
El colágeno y el factor de von Willebrand son importantes para unir las Figura 5-7. Agregación plaquetaria.
plaquetas al subendotelio del vaso dañado a través de las glicoproteínas de la membrana plaquetaria Ia/IIa y Ib,
respectivamente.
Podemos clasificar los antiagregantes plaquetarios en diversos tipos dependiendo de su blanco terapéutico. Todo ellos
son de acción rápida.
36
Farmacología para Apurados
Inhibidores de la ciclooxigenasa. Ácido acetilsalicílico (AAS). La administración de este fármaco inhibe la síntesis
de TXA2 (a través de la inhibición de la COX-1) a nivel de las plaquetas de manera irreversible. Con solo 50 mg ya
se produce este efecto. Si se da en dosis mayores, se logra también la inhibición de la síntesis de prostaciclina
(PGI2) a nivel del endotelio, lo cual es no deseado dadas las propiedades antiagregantes y vasodilatadoras de ésta.
Antagonistas selectivos del receptor de fibrinógeno plaquetario (GP IIb/IIIa).
Antagonistas selectivos del ADP.
Inhibidores directos de trombina o antitrombínicos.
Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa
La activación plaquetaria vía receptor IIb/IIIa, glicoproteína ubicada exclusivamente en megacariocitos y plaquetas, implica
la movilización de reservorios internos a la superficie plaquetaria luego de la adhesión. Este receptor está conformado por
las subunidades IIb (α) y IIIa (β). Sus ligandos naturales son el fibrinógeno y el factor de von Willebrand, que comparten
una secuencia de tres aminoácidos.
Las plaquetas son activadas por serotonina, adrenalina, el factor activador de plaquetas (PAF), trombina, colágeno, TXA 2 y
ADP.
Puede bloquearse el receptor IIb/IIIa directamente, por distintas moléculas.
Antagonistas naturales. Desintegrinas.
Anticuerpos monoclonales. Abciximab (disponible en Chile).
Inhibidores sintéticos no peptídicos. Tirofibán (disponible en Chile) y lamifibán.
Inhibidores sintéticos peptídicos. Integrilina (disponible en Chile) y eptifibátido (ambos heptapéptidos cíclicos
sintéticos).
Todos estos compuestos se dan por vía venosa, sin embargo no se usan mucho. Dada su vía de administración, pueden
causar antiagregación demasiado potente. Su efecto agudo es distinto al que se da a largo plazo; por esto, se prefiere
usar para intervenciones como las angioplastías, donde se requiere la disolución rápida del trombo. Abciximab, por
ejemplo, se indica en la angioplastía coronaria con instalación de stent, mientras que tirofibán se usa en pacientes con
angina inestable de alto riesgo.
Inhibidores selectivos de ADP
Estos fármacos, como ticlopidina y clopidogrel, impiden la unión del fibrinógeno al receptor plaquetario IIb/IIIa inducida
por ADP. Esto impide la liberación de los gránulos plaquetarios, la interacción entre plaquetas y la adhesión plaquetaria al
endotelio y la placa ateroesclerótica.
Se ha visto que la posibilidad de trombosis del un stent se reduce significativamente utilizando la combinación de dos
antiagregantes, AAS y clopidogrel, por un año. Posteriormente, se continúa usando solo AAS.
Las pautas de manejo de IAM en Europa y EEUU incluyen el uso de esta combinación. En Chile existe la limitante del costo
del clopidogrel. Debido a la menor latencia del clopidogrel, se prefiere su uso en pacientes que ingresan vía urgencias.
El clopidogrel y la ticlopidina tienen estructuras químicas muy
similares, sin embargo, esta última tiene una serie de RAM, que
pueden ser leves (diarrea, rash cutáneo) o bien más graves, como
neutropenia
que
puede
ser
severa,
agranulocitosis,
trombocitopenia, púrpura trombocitopénica, sangramiento y
hepatitis o ictericia colestásica. Actualmente se están investigando
los RAM del clopidogrel en distintas dosis y dosis de mantención.
Antitrombínicos
Absorción oral
Biodisponibilidad
Unión a proteínas
Metabolitos activos
Vida media
Latencia del efecto
Ticlopidina
rápida
80%
98%
sí, desconocidos
8–12 horas
2 días
Clopidogrel
rápida
50%
98%
sí, desconocidos
8 horas
2 horas
Tabla 5-8. Parámetros farmacocinéticos de los inhibidores selectivos
de ADP.
Este grupo de fármacos se une directamente a la trombina. La trombina tiene un sitio catalítico, que es donde se fija el
fibrinógeno, que le confiere la capacidad para gatillar la agregación plaquetaria. Estos compuestos proteicos, como la
hirudina (derivado de la saliva de sanguijuela, Hirudo medicinalis), se unen al sitio catalítico y lo inhiben. Estos
compuestos son potentes anticoagulantes y antiagregantes, y por tanto prolongan el TTPK y el tiempo de protrombina.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
37
La hirudina produce menos efectos coronarios pero tiene mayor riesgo de hemorragia fatal, por esto se desarrolló una
versión recombinante, llamado hirulog.
Antiagregantes plaquetarios en investigación clínica
Existen nuevos antagonistas del receptor de ADP que están siendo probados, y que han mostrado ser mejores que los
actuales: los hay tienopiridínicos (plasugrel), químicamente similares al clopidogrel; como también no tienopiridínicos
(cangrelor y ticagrelor). Otros fármacos nuevos actúan sobre nuevos blancos. Se investigan antagonistas del receptor de
TXA2 (terutrobán) y antagonistas del receptor activado por proteasas (PAR), que bloquea el receptor para trombina a
nivel plaquetario, y por tanto no permite su unión.
Estimuladores del inotropismo
RAÚL PÉREZ FLORES
Los glucósidos cardíacos o digitálicos, como la digoxina, estimulan el inotropismo cardíaco mediante la inhibición
+
+
reversible de la Na /K -ATPasa por unión a un sitio específico de la subunidad α de esta molécula. El bloqueo de esta
+
+
+2
bomba reduce el gradiente de Na requerido para el buen funcionamiento del intercambiador Na /Ca de la membrana
+2
de la célula muscular cardíaca, que expulsa el Ca citosólico que ha permitido la contracción. Es decir, el efecto neto es la
+2
acumulación de calcio intracelular que aumenta la recaptación de Ca por el retículo sarcoplásmico, quedando disponible
para ser liberado por éste durante la siguiente excitación y contracción, aumentando así la contractilidad del miocito.
A dosis terapéuticas, además se ha visto un efecto depresor del cronotropismo (debido a un aumento del tono vagal y
una disminución del simpático) y del dromotropismo (ya que disminuye la velocidad de conducción en el tejido
ganglionar auriculoventricular), por lo que puede provocar bradicardia sinusal y bloqueo AV de alto grado.
La biodisponibilidad oral de digoxina es de un 70% y su efecto máximo se logra luego de 4 a 6 horas de administrada. Se
une en 25% a proteínas plasmáticas. Se excreta a través del riñón y su vida media es de 36 horas.
La digoxina es un fármaco que frecuentemente causa toxicidad, a pesar de que en el último tiempo se ha reducido la
prevalencia de ésta por el uso de nuevos fármacos para el tratamiento de arritmias ventriculares e insuficiencia cardíaca.
Sin embargo, debe aún ser parte del diagnóstico diferencial de arritmias (por los mecanismos descritos anteriormente),
manifestaciones neurológicas (visión borrosa o cromatópsica) y gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) en pacientes
que reciben glucósidos cardíacos.
La intoxicación digitálica se ve favorecida por alteraciones hidroelectrolíticas como la hipokalemia, hipomagnesemia e
hipercalcemia, endocrinológicas como el hipotiroidismo y otras sistémicas como la hipoxia y la insuficiencia renal.
Se han desarrollado otros inótropos orales con mecanismos diferentes, como agonismo β adrenérgico (xamoterol),
agonista dopaminérgico y α y β adrenérgico (ibopamina) e inhibidores de la fosfodiesterasa (enoximona, milrinona y
vesnarinona). Sin embargo, todos ellos han demostrado aumentar la mortalidad.
Farmacoterapia en patologías cardiovasculares
RAÚL PÉREZ FLORES
Según su sitio o mecanismo de acción, estos fármacos (tabla 5-9) son usados en el tratamiento contra la hipertensión
arterial garantizados por el plan GES. En cuanto a esta tabla, es necesario destacar:
Furosemida debe ser usada solo en pacientes con deterioro de la función renal, con creatininemia mayor a 2
mg/dL o un clearance de creatinina menor a 30 ml/min.
Metildopa puede ser usada solo en el paciente hipertenso con hiperplasia prostática benigna o embarazada; no
usar como monoterapia.
La tabla 5-10 resume las indicaciones y contraindicaciones perentorias y posibles de los fármacos antihipertensivos.
Existen pautas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, que se define como la dificultad del corazón para
mantener el gasto cardíaco requerido por los procesos metabólicos, y puede presentarse como un trastorno agudo (en el
contexto de un IAM o una ruptura valvular), o crónico (en pacientes con miocardiopatía dilatada o enfermedad valvular).
Esta patología puede ser desencadenada por estados circulatorios hipercinéticos (infecciones, anemia, embarazo,
tirotoxicosis, estrés), arritmias, fiebre reumática, endocarditis infecciosa, hipertensión arterial, IAM y embolía pulmonar.
38
Farmacología para Apurados
Fármacos
Diuréticos
Antagonistas de aldosterona
Antagonistas β adrenérgicos
IEC
ARAII
Bloqueadores de canales de
calcio
Simpaticolítico de acción
central
Antagonista α1 adrenérgico
Tiazídicos: hidroclorotiazida
De asa: furosemida
Espironolactona
β1 selectivos: atenolol
No selectivos: propranolol
Captopril
Enalapril
Losartán
Valsartán
Nifedipino de acción
retardada
Amlodipino
Nitrendipino
Metildopa
Dosis total
diaria (mg)
6,25 – 25
20 – 240
25 – 100
25 – 100
40 – 160
25 – 100
5 – 40
25 – 100
80 – 320
10 – 60
Nº dosis
diarias
1
1–2
1–2
1–2
2–3
2–3
2
1–2
1
2
5 – 20
20 – 40
250 – 1000
1–2
1–2
2–3
-
1–8
1–2
-
Doxazosina
Evidencia probada
según condición clínica
IC, alto riesgo de EC, DM (tiazídicos en
dosis bajas), NC (furosemida), PACV
IC, post IAM
IC, post IAM, alto riesgo de EC, DM
IC, post IAM, alto riesgo de EC, DM,
NC, PACV
IC, DM, NC
Alto riesgo de EC, DM
Tabla 5-9. Fármacos antihipertensivos garantizados por el GES e indicación de eficacia probada según condición clínica. IC: insuficiencia cardíaca. EC:
enfermedad coronaria. IAM: infarto agudo del miocardio. DM: diabetes mellitus. NC: nefropatía crónica. PACV: prevención del accidente cerebrovascular.
Fármacos
Indicaciones perentorias
Indicaciones posibles
Contraindicaciones
absolutas
Contraindicaciones
posibles
Diuréticos tiazídicos
IC, HTA sistólica, AM,
potenciación de IEC o ARAII
Osteoporosis, diabetes
mellitus
Gota, hiperuricemia, VFG
< 30 ml/min
Hiperlipidemia
Diuréticos de asa
Insuficiencia renal, ICC
Antialdosterónicos
ICC, post IAM
Antagonistas β
adrenérgicos
Insuficiencia coronaria
(angina), post IAM,
taquiarritmias, ICC (dosis
iniciales bajas, previa
corrección del defecto
salino)
Diabetes mellitus, migraña,
temblor preoperatorio
Enf. bronquial
obstructiva, BAV de IIº y
IIIº grado, enf. del
nódulo, Raynaud
IEC
ICC, post IAM, nefropatía
Diabetes mellitus
Embarazo, enf.
renovascular,
hiperkalemia
ARAII
Nefropatía diabética tipo II,
microalbuminuria, ICC, HVI,
reemplazo de IEC por tos
Antagonistas de los
canales de calcio
Angina, AM, HTA sistólica
Migraña, enf. vascular
periférica
Bloqueo cardíaco
(no DHP)
Hiperkalemia, IRC
Hiperlipidemia, atletas, enf.
vascular periférica,
depresión.
IC
Tabla 5-10. Indicaciones y contraindicaciones de los fármacos antihipertensivos. AM: adultos mayores, ICC: insuficiencia cardíaca congestiva. HVI:
hipertrofia ventricular izquierda. VFG: velocidad de filtración glomerular. IRC: insuficiencia renal crónica. BAV: bloqueo del nodo auriculoventricular.
La lesión cardíaca y depresión de la función ventricular que lleva a la caída del gasto puede ser tratada por los inótropos
(como la digoxina, los agonistas β adrenérgicos y dopaminérgicos). La reducción del gasto que estimula respuestas
presoras (simpática, ERAA, ADH) por el cuerpo puede inhibirse con la administración de vasodilatadores. Los efectos
renales de estas respuestas presoras, es decir la retención de agua y sal, más la vasoconstricción, pueden bloquearse con
antagonistas β adrenérgicos, IEC, ARAII y antagonistas de la aldosterona. La retención hidrosalina, que sin terapia
propagaría el daño ventricular, pueden tratarse mediante el uso de diuréticos.
Los antagonistas β adrenérgicos, cuyas propiedades farmacológicas fueron tratadas en el capítulo 3 de este manual (véase
bloqueadores β adrenérgicos), son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca debido a que reducen la actividad
simpática, previenen la toxicidad y apoptosis de los miocitos inducida por catecolaminas, regula hacia arriba los
receptores β adrenérgicos, presta un efecto antiarrítmico, reduce la actividad del ERAA y reduce el volumen del ventrículo
izquierdo.
Farmacoterapia Cardiovascular y Renal
39
Diversos estudios han demostrado la eficacia de los antagonistas β1 selectivos (metoprolol y bisoprolol) y otros con
efecto combinado, como carvedilol (que debido a que bloquea los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2, tiene también
efecto vasodilatador) al disminuir la mortalidad por insuficiencia cardíaca.
En la tabla 5-11 se muestran las medidas no farmacológicas, farmacológicas y procedimentales para el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca según la etapa clínica en que se encuentre.
Objetivos
terapéuticos
Drogas de uso
común
En riesgo de insuficiencia cardíaca
Etapa A
Etapa B
Promover ejercicio y
Iguales medidas que
suspensión de
en la etapa A.
tabaquismo, ingesta
de alcohol y drogas
ilícitas. Tratar HTA,
dislipidemia. Control
del síndrome
metabólico.
IEC/ARAII en
IEC/ARAII y/o
enfermedad vascular
bloqueadores β en
o diabetes.
pacientes
seleccionados.
Drogas de
indicación
específica
Procedimientos
específicos
Defibrilador
implantable.
Insuficiencia cardíaca
Etapa C
Etapa D
Iguales medidas que
Iguales medidas que
en la etapa A.
en la etapa A.
Restricción salina.
Cuidados avanzados.
IEC y/o bloqueadores
β. Diuréticos en
retención hídrica.
Antagonista de
aldosterona, ARAII,
digitálicos,
hidralazina/nitratos.
Marcapaso
biventricular,
defibrilador
implantable.
Uso crónico de
inótropos.
Transplante cardíaco,
soporte mecánico
permanente, cirugía
o drogas
experimentales.
Tabla 5-11. Medidas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca de
American College of Cardiology/American Heart Association, según etapa clínica.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 11 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (2006).
a
Rang, H. P.; Dale, M. M.: ―Rang and Dale’s Pharmacology‖, 6 edición. Churchill Livingstone, Filadelfia, Pensilvania
(2007).
a
Flórez, J.: ―Farmacología Humana‖, 3 edición. Editorial Masson, Barcelona (1997).
Fauci, A. S. et al.: ―Harrison Principios de Medicina Interna‖, 17ª. Editorial McGraw Hill, Ciudad de México (2008).
Ministerio de Salud (Chile): ―Guía clínica de hipertensión arterial esencial en pacientes de 15 años y más‖. Minsal,
Santiago, (2006).
Hunt S. A. et al.: ―2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and
Management of Heart Failure in Adults‖. J Am Coll Cardiol 2009;53;e1-e90.
40
Farmacología para Apurados
06 | FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS
LORETO GUERRERO MOYANO Y RAÚL PÉREZ FLORES
Insulina e insulinoterapia
La insulina es una hormona peptídica de 51 aminoácidos bicatenaria ligada por puentes disulfuro, secretada por las
células β del islote pancreático.
Es sintetizada como preproinsulina y luego pasa a proinsulina, una proproteína contenida en gránulos de secreción. Ésta
se procesa y se libera el péptido C o conector.
La glucosa entra a la célula β pancreática a través del canal Glut-2 y es metabolizada por la glucoquinasa, que actúa como
+
el ―sensor‖ de glucosa. La glucolisis aumenta el ATP intracelular, que bloquea el receptor de K dependiente de ATP,
+2
depolarizando la membrana y abriendo canales de Ca sensibles a voltaje, que permiten la entrada de este ión. El
aumento del calcio intracelular estimula la secreción de insulina.
Fisiológicamente, la glucosa estimula la secreción de insulina en forma
bifásica: la primera fase tiene un peak alto, corto y precoz (1 a 2 minutos
post inicio de la ingesta de glucosa); la segunda, en tanto, presenta un
efecto más prolongado pero de relativa menor cantidad (1 a 2 horas post
ingesta). A las dos horas, la glicemia debiera estar normalizada. En la
diabetes tipo 1 no hay secreción de insulina, y en la de tipo 2 la secreción
es solamente tardía y su cantidad es insuficiente. Por este motivo, en
ambas hay hiperglicemia luego de dos horas de la ingesta (figura 6-1).
La insulina endógena, liberada a la circulación portal, es degradada a su
paso por el hígado al igual que el péptido C. La insulina exógena, en tanto,
no llega a la vena porta sino a la circulación sistémica, por lo que al no
llegar selectivamente al hígado, sus efectos son incompletos a dosis
fisiológicamente euglicemiantes. Además puede sufrir degradación por Figura 6-1. Respuesta hormonal a la infusión
constante de una concentración de glucosa. Se
parte de proteasas renales o hepáticas.
muestra la respuesta normal (en línea negra), la del
diabético tipo 1 (en rojo) y del tipo 2 (en morado).
La terapéutica intenta imitar el modelo natural, pero es difícil lograrlo con
inyecciones subcutáneas. Para poder hacerlo con éxito habría que instalar una bomba de infusión continua, lo que es
engorroso ya que requiere la instalación de un catéter por vía quirúrgica.
La insulina tiene un amplio espectro de efectos farmacológicos. En general reduce la glicemia y promueve el
almacenamiento de glucosa y lípidos. Por cada órgano tiene efectos diferentes:
Hígado: aumenta la glucogenogénesis e inhibe la gluconeogénesis.
Músculo: aumenta la expresión de receptores Glut-4 para aumentar el transporte de glucosa al interior de la
célula.
Tejido adiposo: aumenta los depósitos de grasa e inhibe la lipólisis.
+
+
+
Otros efectos: favorece el transporte de K hacia las células por estimulación de la Na /K -ATPasa.
Insulina recombinante humana
Antiguamente se utilizaba insulina porcina, pero hoy gracias a las técnicas de DNA recombinante, contamos con insulina
humana. Ésta difiere de la porcina en un aminoácido (alanina en la porcina, treonina —que tiene un grupo hidroxilo
adicional— en la humana), que permite una mayor solubilidad. Actualmente se surten las soluciones a pH neutro para
permitir el almacenamiento por varios días a temperatura ambiental.
La insulina regular o cristalina es una solución transparente (―cristalina‖) que puede ser administrada por vía subcutánea,
endovenosa o intramuscular, aunque su absorción es más rápida por esta última. Es un hexámero de seis moléculas de
insulina unidas con un núcleo de zinc. Al pasar a la sangre, quedan dímeros que son efectivos.
Su inicio de acción es rápido (por lo que es llamada ―insulina rápida‖) y sus efectos duran por 4 a 6 horas. Debe inyectarse
30 minutos antes del momento en que se sabe que se empezará a comer.
Farmacoterapia de la Diabetes Mellitus
41
Existen análogos monoméricos de esta insulina, como lispro, que
Inicio de
Peak (hrs
Duración
tiene una lisina contigua a una prolina invertidas entre sí, aspártica,
efecto
post adm)
efecto (hrs)
que reemplaza dicha prolina por ácido aspártico, y glulisina, que tiene Cristalina
30–45 min
2–4
6–8
2–4 hr
4–10
12–18
la lisina nombrada reemplazada por un glutamato y una asparragina NPH
5–15 min
0,5–1
3–4
reemplazada por una lisina. Son llamados ―ultrarrápidos‖, ya que son Lispro,
aspártica,
absorbidos tres veces más que la insulina regular desde sitios glulisina
subcutáneos inician su acción en 15 minutos, por lo que deben ser Glargina
2–4 hr
sin peak
20–24
administrados durante o inmediatamente después de la comida. Tabla 6-1. Parámetros farmacocinéticos de las insulinas de
Disminuye en 20 a 30% la incidencia de hipoglicemia postprandial con uso común administradas por vía subcutánea.
respecto a la insulina cristalina.
La insulina NPH (neutral protamine Hagedorn) o isofana, tiene agregados zinc y una proteína del pescado llamada
protamina, que retardan su liberación. Inicia acción en una hora, alcanzando su peak en 6 horas y dura entre 18 y 24 horas
dependiendo de la dosis inyectada, lo que determina que se mantenga una glicemia basal. Es llamada comúnmente
―insulina lenta‖, aunque en realidad sus efectos son intermedios. Rara vez produce crisis hipoglicémicas.
La glargina es otro análogo que
intercambia el residuo original de
asparragina por uno de glicina y agrega
dos argininas al carbono-terminal de la
cadena B. Tiene una acción lenta, debido a
su absorción predecible con perfil plano.
En la práctica, mantiene niveles basales de
insulina durante 24 horas, tal como la
insulina endógena bien funcionante. En la
práctica no produce hipoglicemia.
Figura 6-2. Inicio y duración del efecto y dosis
alcanzadas de las insulinas comúnmente usadas.
La biodisponibilidad subcutánea de la insulina está afectada por muchos factores:
Sitio de inyección. La absorción es más rápida al inyectarse periumbilical que en el brazo, y éste que en el muslo,
debido al mayor riego sanguíneo de los primeros.
Profundidad de la inyección. La vía intramuscular es de más rápida absorción que la vía subcutánea.
Concentración de la insulina. La insulina de 40 U/mL se absorbe más rápida que la de 100 U/mL, aunque hoy todas
las preparaciones tienen esta última concentración.
Complejidad de la preparación. A mayor complejidad, más lenta absorción. Por lo tanto, la insulina monomérica se
absorberá más rápido que la dimérica, y esta que la hexamérica.
pH. El pH neutro favorece la mejor absoricón.
Dosis de insulina. Las dosis más altas tienen un efecto más prolongado.
Mezclas de insulina. La mezcla de insulina cristalina y NPH altera la absorción de la primera por interferencia de la
protamina.
Ejercicio. Si es realizado en la zona de administración de la insulina, aumenta su absorción.
Calor local o masajes. Aplicados en la zona de adminitración, aumenta la velocidad de absorción.
Entre as reacciones adversas a la administración de insulina están, como parece lógico, la hipoglicemia. También la
lipohipertrofia por efecto anabólico, por lo que conviene ir rotando los sitios de aplicación de la insulina; alergia por
anticuerpos anti-insulina, aunque esto se da más en preparados derivados de animales (como ya se ha dicho, en desuso) o
impuros.
La insulina puede interaccionar con salicilatos, etanol o bloqueadores β adrenérgicos causando una mayor hipoglicemia.
Estos últimos fármacos además pueden hacer que se pierda la señal de alerta simpática de los síntomas de la
hipoglicemia. Además, en coadministración de glucocorticoides o adrenalina puede generarse hiperglicemia.
42
Farmacología para Apurados
Se indica el uso de insulina en pacientes diabéticos tipo 1, el manejo de las crisis de cetoacidosis diabética, el estado
hiperglicémico hiperosmolar, la lactoacidosis diabética, la diabetes gestacional (en la que están contraindicados todos los
otros antidiabéticos) y la DM tipo 2 sin obesidad cuando ha fracasado el tratamiento dietario y antidiabético oral.
Antidiabéticos orales
Secretagogos
Se prefiere hablar de antidiabéticos orales para referirse al conjunto de medicamentos para el control de la hiperglicemia
debido a que los únicos que tienen real efecto hipoglicemiante, y no antihiperglicemiante, son las sulfonilureas —de
primera generación: tolbutamida y clorpropamida; de segunda generación: glibenclamida (gliburida), glimepirida y
glipizida— y la repaglinida.
Este grupo comprende a los fármacos secretagogos, es decir, que estimulan agudamente la liberación de insulina a partir
de las células β pancreáticas.
+
Las sulfonilureas bloquean el canal de K sensible a ATP de la célula β del páncreas. La menor conductancia de potasio
+2
causa depolarización de la membrana y mayor entrada de Ca por sus canales sensibles a voltaje, lo que aumenta la
secreción de insulina. Es decir, imita el mecanismo de la glucosa.
En los primeros 5 años de terapia se ve un aumento de las concentraciones plasmáticas de insulina en ayuno, y también
de la respuesta insulínica a la glucosa oral. En uso más crónico se pierde el efecto insulínico.
Se les ha implicado en algunas enfermedades hepáticas o en la mejoría en la sensibilidad periférica a la insulina, pero no
se han comprobado efectos extrapancreáticos.
Se usan por vía oral y alcanzan su concentración plasmática máxima entre 1 a 4 horas post administración. Se unen en
gran medida a proteínas plasmáticas. Se metabolizan en el hígado en el sistema CYP450.
La vida media larga de las sulfonilureas de primera generación (clorpropamida: 36 horas) contrasta con la corta semivida
de las de segunda (glibenclamida: 10 horas; glipizida: 4 horas; glimepirida: 5 a 9 horas). La hipoglicemia inducida por estos
fármacos es directamente proporcional con de la duración del efecto. La clorpropamida, por ejemplo, causa una
hipoglicemia mayor, aunque la potencia de las sulfonilureas de primera generación es menor que las de segunda. La
duración de acción de las de primera generación (60 horas) es sustancialmente menor que las de segunda
(aproximadamente 24 horas), lo que ofrece un mejor perfil farmacoterapéutico.
La repaglinida tiene un mecanismo de acción similar, aunque no igual, al de las sulfonilureas. Tiene un inicio de acción
muy rápido y una vida media de una hora, por lo que puede usarse una hora antes de las comidas.
Debido a su efecto secretagogo, las sulfonilureas y la repaglinida pueden causar hipoglicemia como RAM (riesgo mayor
en las sulfonilureas de primera generación). Los factores de riesgo para desarrollar esto son la amplia separación entre
administración y comidas, edad avanzada, realización de actividad física (por sensibilización a insulina), desnutrición,
alcohol, enfermedad renal o hepática y polifarmacia (interacción con otros medicamentos).
Las sulfonilureas pueden interaccionar con los salicilatos (que las desplazan de las proteínas plasmáticas, lo que conlleva
un mayor riesgo de hipoglicemia por aumento de los niveles libres), warfarina, sulfonamidas, algunos anticonvulsivantes e
imidizaoles antimicóticos, ya que éstos reducen el metabolismo hepático y pueden disminuir el efecto hipoglicemiante.
Están contraindicados en diabetes mellitus tipo 1 (ya que no tendrán efecto alguno), embarazo (debido a que es
teratógeno), lactancia (pues puede causar hipoglicemia en el lactante) y en insuficiencia renal o hepática.
El tratamiento con sulfonilureas puede fallar, ya sea por factores del paciente (baja adhesión), la terapia (desensibilización
de las células β por terapia a largo plazo) y la enfermedad (aumento de la resistencia a insulina o caída en la síntesis de
esta hormona).
Biguanidas
Estos fármacos, como la metformina (única actualmente en uso) y fenformina, son antihiperglicemiantes, ya que no
tienen acciones importantes sobre la secreción de insulina ni de hormonas contrarreguladoras.
Farmacoterapia de la Diabetes Mellitus
43
No se sabe bien su mecanismo de acción, pero se postula que aminoran la gluconeogénesis hepática por activación
indirecta de quinasa proteica activada por AMP (o AMP quinasa) y aumentan la sensibildad a insulina en el músculo y la
grasa, disminuyen la concentración y oxidación de ácidos grasos libres.
En ratones se ha visto la actividad de la AMP quinasa mejora la sobrevida cuando están sujetos a restricción calórica,
aumenta la sensibilidad a la insulina, disminuyen la glucosa, lípidos y el peso, aumentan las leptinas, disminuyen la
morbilidad pero aumentarían las tasas de cáncer. Sin embargo, estos experimentos no son concluyentes al respecto.
Se ha observado una disminución de la mortalidad por IAM en diabéticos tratados con biguanidas.
La metformina se administra por vía oral, tiene una vida media de 2 a 6 horas y su acción se extiende hasta por 4 semanas.
Se distribuye en los eritrocitos. No es metabolizada. Se elimina por secreción tubular activa, por lo que no puede usarse en
pacientes con disfunción renal.
Por sí mismas, las biguanidas son incapaces de generar hipoglicemia, aunque sí en combinación con otros fármacos
hipoglicemiantes. Las RAM más típicas de la metformina incluyen náuseas, vómitos, diarrea, anorexia.
El uso de fenformina, hoy suspendido, inducía acidosis láctica grave que llevaba a la muerte en insuficientes renales,
cardíacos, pulmonares o hepáticos, pacientes con historia de acidosis láctica, antecedentes de abuso de alcohol o uso
concomitante de medios de contraste endovenosos, debido al posible efecto nefrotóxico (se suspende la terapia con
biguanidas 48 horas antes de la inyección del contraste, y se reanuda una vez que se ha comprobado que no hay falla
renal). Este efecto se produce por aumento del lactato y disminución de las mitocondrias. Se ve en menor medida en la
terapia por metformina, aunque hay que mantenerse atento ante aumento de la lacticidemia o signos iniciales de
disfunción hepática o renal.
Tiazolidinedionas
Estos fármacos, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, son agonistas selectivos del receptor nuclear gamma
activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ), el que activa genes que pueden responder a la insulina y regular el
metabolismo de carbohidratos y lípidos.
Sus principales efectos clínicos son la disminución de la resistencia insulínica periférica, como también la baja de la síntesis
hepática de glucosa. También aumentan el transporte de glucosa al tejido muscular y adiposo pues estimulan la síntesis
de proteínas transportadoras de glucosa. Participa también en la transcripción de gener reguladores del metabolismo de
ácidos grasos libres en el tejido periférico.
Son biotransformadoas por el citocromo P450, aunque no por la isoforma C2A9, por lo que no se ha visto gran interacción
con otros fármacos.
La rosiglitazona y pioglitazona tienen una rápida absorción oral y alcanzan su máximo efecto antihiperglicemiante en 6 a
12 semanas. Están unidas en un 99% a proteínas plasmáticas.
Entre sus RAM están el aumento de peso, edema y retención de líquidos y potencial hepatotoxicidad (efecto que motivó
el retiro de la troglitazona del mercado).
Inhibidores de la α-glucosidasa
Estos fármacos, como acarbosa y miglitol, reducen la absorción intestinal de almidón, dextrina y disacáridos (y no
lactosa, al ser este un β-galactósido) al inhibir competitivamente a la α-glucosidasa del ribete en cepillo intestinal. La baja
en la velocidad de absorción de sacáridos complejos reduce el aumento postprandial de glucosa en sanos y diabéticos.
No producen hipoglicemias al ser antihiperglicemiantes.
La acarbosa tiene una estructura semejante a los oligosacáridos. Se une reversiblemente a la α-glucosidasa para ejercer su
efecto. Es degradada por bacterias en el íleon distal. Tiene una biodisponibilidad menor al 2%. No suelen usarse como
monoterapia antidiabética.
Sus RAM incluyen dolor abdominal, diarrea, flatulencia y borborigmos, dado su metabolismo bacteriano.
Están contraindicados en pacientes cirróticos, con enfermedad inflamatoria intestinal o síndrome de malabsorción.
44
Farmacología para Apurados
Nuevos agentes antidiabéticos
Se han descubierto nuevos agentes capaces de interaccionar con blancos farmacológicos no cubiertos hasta ahora. Ha
llamado la atención el efecto de las incretinas en la disminución de la glicemia, y se ha tratado de imitar sus efectos. La
exenatida, por ejemplo, aumenta la transcripción, síntesis y liberación de insulina inducida por la glucosa oral al ser una
incretina del tipo GLP-1. La sitagliptina inhibe la acción de la peptidasa dipeptídica-4, que degrada la GLP-1.
En diabéticos tipo 2, la secreción de glucagón está relativamente aumentada. A ese blanco se dirigen los análogos de
amilina (un péptido secretado por las células β pancreáticas que inhibe la secreción de glucagón, retrasa el vaciamiento
gástrico y suprime el apetito), como la pramlintida.
Otros fármacos tienen una acción más central, como el rimonabant, antagonista del receptor de canabinoides que reduce
el apetito y la lipogénesis. Este fármaco fue retirado del mercado norteamericano, debido a que aumentó la tasa de
suicidios.
Objetivos terapéuticos de la diabetes mellitus
En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 se espera lograr una glicemia preprandial de entre 90 y 130 mg/dL, menor a
180 mg/dL postprandial y una hemoglobina glicosilada (HbA1C) menor a 7%, además del tratamiento de los factores de
riesgo para complicaciones crónicas macrovasculares: HTA, obesidad y dislipidemia. Un control estricto de la glicemia se
traduce en una mayor sobrevida.
La única terapia disponible para los diabéticos de tipo 1 es la insulinoterapia, de la cual dependen para vivir.
En el caso de la diabetes mellitus tipo 2, el primer paso es la intervención no farmacológica que incluye dieta, actividad
física, pérdida de peso y la evaluación de la HbA1C. Si esta última es mayor al 7%, se procede a la terapia farmacológica o
se sube un escalón, según corresponda:
Monoterapia. Secretagogo o biguanidas.
Biterapia. Secretagogo + biguanida o inhibidores de α-glucosidasa + tiazolidinedionas.
Triterapia.
Insulina.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 11 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (2006).
a
Rang, H. P.; Dale, M. M.: ―Rang and Dale’s Pharmacology‖, 6 edición. Churchill Livingstone, Filadelfia, Pensilvania
(2007).
Farmacoterapia de la Diabetes Mellitus
45
07 | FARMACOTERAPIA DIGESTIVA
LORETO GUERRERO MOYANO
El sistema digestivo o tracto gastrointestinal (TGI) tiene un control extrínseco mediado por el SNA, compuesto tanto por
neuronas colinérgicas o estimuladoras, como por neuronas adrenérgicas o inhibidoras, y además un control intrínseco, a
cargo de los plexos intramurales mientérico (de Auerbach), que modula la motilidad y submucoso (de Meissner) a cargo
de la secreción glandular. Existen también otro tipo de neuronas, las llamadas no colinérgicas no adrenérgicas (NCNA) que
controlan tanto actividad motora como secretora, a través de neurotransmisores como la serotonina y péptidos.
Tratamiento de la úlcera gastroduodenal
La secreción ácida de las células parietales gástricas es regulada por factores neuronales (acetilcolina, ACh), endocrinos
(gastrina, una hormona) y paracrinos (histamina, HA, un autacoide) (Figura 7-1). Tanto ACh como la gastrina tienen su
receptor específico en la membrana de dichas células y además son capaces de estimular la liberación de HA desde las
células parecidas a enterocromafín (ECL).
Las prostaglandinas (PG) inhiben la secreción de ácido estimulada por HA y además promueven la secreción de mucus y
bicarbonato por las células epiteliales superficiales. De esta manera, las PG constituyen factor protector de la mucosa
gástrica.
Figura 7-1. Estímulos promotores e inhibidores de la secreción ácida, de mucus ty de bicarbonato en el estómago.
Se indican también los fármacos que pueden intervenir en los procesos y sus blancos terapéuticos.
+2
La ACh actúa en la célula parietal a través de los receptores muscarínicos. Al estimularlos, se gatilla un aumento del Ca
+
+
intracelular, que a su vez estimula la H /K -ATPasa (―bomba de protones‖). Puede actuar también indirectamente al incitar
la secreción de histamina por la célula ECL (mediante un receptor muscarínico no especificado).
Probablemente, el estímulo más importante sobre la célula parietal es el histamínico. Al estimular este autacoide al
receptor H2 de la célula parietal, estimula la secreción de protones a través de un aumento del cAMP intracelular. La
gastrina promueve la secreción de histamina por la célula ECL, como también activa directamente a la célula parietal
uniéndose al receptor CCK2.
46
Farmacología para Apurados
En la mucosa gástrica normal existe un balance entre los distintos factores agresores y los protectores.
Factores agresores o irritantes. Exceso de secreción ácida, infección por Helicobacter pylori, ácidos biliares, enzimas
proteolíticas, fármacos (AINE y en especial el ácido acetilsalicílico), tabaco, cafeína, alcohol, uso crónico de
corticosteroides, estrés.
–
Factores protectores. Mucosa gástrica (secreción de mucus y HCO 3 , flujo sanguíneo (ejerce un efecto de ―barrido‖
de los factores desfavorables) capacidad cicatrizante del epitelio mucoso, PG (en especial PGE 2 y PGI2 o
prostaciclina; son almacenadas en las células epiteliales).
Los AINE inhiben la síntesis de de PG, y a través de ésta, también la de mucus y bicarbonato, por lo tanto afectan la
integridad de la mucosa desde varios ángulos.
Antagonistas del receptor H2
Estos fármacos, entre los que están ranitidina y famotidina, actúan bloqueando competitiva y reversiblemente los
receptores H2 de la célula parietal gástrica. De esta manera, disminuyen los niveles citoplásmicos de cAMP, y junto con
ello, inhiben completamente la secreción estimulada por histamina, parcialmente la incitada por gastrina (por intermedio
de la histamina sintetizada por la célula ECL) y parcialmente la promovida por ACh. El resultado es una caída en la
secreción de ácido provocada por alimentos en más de un 70%, pero son más eficaces al suprimir la secreción basal.
La famotidina es entre tres y veinte veces más potente que la ranitidina en su efecto, por lo que puede usarse a dosis
menores.
Las RAM que provocan estos fármacos son poco frecuentes. Entre ellas se cuentan diarrea, vértigo, cefalea, mialgia,
erupciones y una hipergastrinemia que intenta vencer el bloqueo de la secreción.
Son terapéuticamente efectivos en la promoción de la cicatrización de la úlcera gástrica y duodenal, ambas muy
recurrentes si no son tratadas; el síndrome de Zollinger-Ellison, las úlceras por estrés agudo y la prevención y tratamiento
del RGE.
Inhibidores de la bomba de protones
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), como omeprazol, esomeprazol y lansoprazol, se usan como segunda
línea en el tratamiento de la enfermedad ulceropéptica. Son más eficaces que los antagonistas del receptor H 2 debido a
que bloquean irreversiblemente la bomba de protones, eslabón final de la secreción gástrica.
Los IBP son profármacos que se activan en un medio ácido. Difunden al citoplasma de la célula parietal, se acumulan en
los canalículos secretores donde son activados por la formación de una sulfenamida tetracíclica catalizada por protón, de
forma que no puede entrar a la célula. Este complejo se une a grupos sulfhidrilo de residuos de cisteína luminales de la
bomba, bloqueándola. lo que se logra en el canalículo secretor; de otro modo son proteolizados. Debido a que requieren
un medio ácido para activarse, los IBP no pueden ser coadministrados con antiácidos o bloqueadores de H 2.
Como el bloqueo es irreversible, la secreción gástrica se reanuda luego de que se han sintetizado y ubicado en la
membrana nuevas bombas, lo que ocurre luego de 24 a 48 horas, lo que es mucho mayor a la corta vida media de estos
fármacos.
A dosis terapéuticas bajan en un 80 a 95% la producción diaria de ácido, logrando hasta un 100% de eficacia con una
dosis diaria de 60 mg de omeprazol.
Las RAM que causan los IBP son poco comunes. Entre las más notorias están la cefalea y diarrea, en general bien
toleradas. Puede provocarse también una hipergastrinemia más frecuente y grave que la que causan los bloqueadores de
H2, que puede darse hasta en un 10% de los pacientes que usan IBP a largo plazo. Ésta puede estimular una
hipersecreción de rebote del ácido gástrico al suspender el tratamiento. El uso permanente de IBP ha producido
carcinoides en ratas, pero no se ha visto el mismo efecto en seguimiento a largo plazo en humanos.
Se usan a corto plazo para tratar el RGE, esofagitis erosiva y la úlcera duodenal activa, úlceras resistentes a antagonistas
de H2 y en esquemas erradicadores de H. pylori (ver más adelante). También a largo plazo en la terapéutica de estados
hipersecretores (por lo que son los fármacos de elección en el síndrome de Zollinger-Ellison).
Farmacoterapia Digestiva
47
Los IBP son metabolizados por el hígado, por lo que pueden interferir en la eliminación de warfarina, ciclosporina,
fenitoína y diazepam.
Antiácidos
Los antiácidos, como bicarbonato de sodio (NaHCO3), hidróxido de magnesio (Mg(OH)2) e hidróxido de aluminio
(Al(OH)3), no suelen usarse en la práctica clínica, pero los pacientes los consumen ya que alivian el dolor gástrico asociado
a un estado de hiperclorhidria. Neutralizan el ácido gástrico de forma menos eficaz que otros fármacos, y presentan efecto
rebote debido a lo corto de su acción, la que se prolonga si son administrados junto con alimentos. El aumento del pH
gástrico inhibe la acción de la pepsina. Posiblemente estimulen la síntesis de PG, por lo que podrían proteger la mucosa
más allá de la regulación del pH.
NaHCO3 tiene una acción rápida y corta y logra pH gástrico de hasta 7. Forma NaCl al reaccionar con el HCl del estómago,
la cual es muy soluble. Entre sus RAM están el rebote de la acidez, alcalosis y retención de líquidos.
En tanto, Al(OH)3 u Mg(OH)2 actúan más lento pero por más tiempo y pueden lograr un pH gástrico de hasta 4. Forman
cloruros de los respectivos metales (AlCl3 y MgCl2), las que son poco solubles. Las concentraciones moderadas de estas
sales pueden ser bien manejadas por un riñón bien funcionante, pero en insuficiencia renal puede contribuir a
osteoporosis, encefalopatía y miopatía proximal (hidróxido de aluminio) o bien causar hipermagnesemia (hidróxido de
magnesio).
El aluminio puede relajar la musculatura lisa del TGI, retrasar el vaciamiento gástrico y causar constipación, mientras que el
magnesio tiene los efectos contrarios y provocar diarrea. La coadministración de concentraciones fijas de hidróxidos de
®
magnesio y aluminio (Maalox ) teóricamente deberían contrarrestar los efectos adversos, pero en la práctica esto no
siempre ocurre.
Protectores de la mucosa
Estos fármacos son menos eficaces que los anteriores, y no suelen ser usados sino como complemento a otras terapias. Su
venta es engorrosa, ya que son caros y se venden con receta retenida.
Recubren con una barrera física las superficies ulceradas, lo que disminuye la inflamación y cicatriza las lesiones existentes.
El sucralfato es un complejo de hidróxido de aluminio con sacarosa sulfatada. Esta última porción inhibe la proteolisis de
la mucosa mediada por pepsina, que contribuye a la formacón de erosiones y ulceraciones, cicatriza las existentes y
previene recurrencias. También se une a sales biliares, por lo que protege en casos de esofagitis o gastritis biliar. Puede
–
estimular la síntesis de PG, mucus y HCO3 .
Su activación es dependiente del medio ácido del estómago, por lo que no se puede administrar en conjunto con otros
fármacos que aumenten el pH.
Las RAM son infrecuentes, pero entre ellas encontramos el estreñimiento, xerostomía, cefalea, náuseas y vómitos.
El bismuto coloidal (subcitrato o subsalicilato de bismuto) promueve la secreción de PG, mucus y bicarbonato, cubriendo
las lesiones, adsorbe pepsina y tiene efectos tóxicos contra Helicobacter pylori, evitando su adherencia a la mucosa o
inhibiendo sus enzimas proteolíticas).
Exiten otros fármacos como el misoprostol, análogo de PG y que por tanto disminuye la secreción gástrica del estómago.
Se contraindican durante el embarazo, ya que la contractilidad uterina es dependiente de PG y misoprostol puede
aumentarla, lo que implicaría interrupción de la gestación.
Erradicación de Helicobacter pylori
Helicobacter pylori es un bacilo Gram negativo muy móviles que pueden atravesar la mucosidad gástrica para adherirse
directamente al epitelio. Su primoinfección se ve facilitada por una disminución de la secreción gástrica y la neutralización
de los ácidos por la actividad de su enzima ureasa. Causa daño tisular localizado, que se expresa clínicamente como úlcera
péptica.
48
Farmacología para Apurados
Para erradicar a H. pylori y frenar el daño directo que causa, se pueden usar antibióticos como amoxicilina,
claritromicina, metronidazol y tetraciclina. La monoterapia con estos fármacos logra un éxito de 20 a 40%, además de
aumentar la probabilidad de resistencia antibiótica.
Pueden utilizarse también los inhibidores de la bomba de protones, que alteran el ambiente gástrico pero que pueden
causar proliferación de la bacteria.
Las pautas más usadas son:
IBP + amoxicilina + claritromicina. Logra una erradicación mayor al 90% en dos semanas.
IBP + subsalicilato de bismuto + amoxicilina + claritromicina. Logra una erradicación de 99 a 100% en dos
semanas.
Al erradicar la bacteria, se acelera la cicatrización de la úlcera péptica, disminuyen las recurrencias y complicaciones
(menor al 15% vs. 60-100% con terapia antisecretora), cura la gastritis en ausencia de otros desbalances de factores
protectores y agresores, mejora la calidad de vida y disminuye los costos derivados de una terapia más larga con
paliativos de los síntomas.
Farmacología de la motilidad gastrointestinal
La motilidad del tracto gastrointestinal está controlado por dos sistemas: hay neuronas colinérgicas que mediante la
acción de receptores muscarínicos en la célula muscular lisa estimulan la motilidad, y también neuronas dopaminérgicas
que determinan la relajación de la célula muscular lisa, posiblemente por la inhibición de liberación de ACh mediada por
receptores D2. La célula muscular lisa cuenta también con receptores de motilina que también llevan a la contracción de la
célula muscular.
Laxantes y purgantes
Los laxantes son, genéricamente, todos los fármacos que promueven el tono intestinal y con ello la defecación. Debe
hacerse la distinción entre estos fármacos: se le llama laxante como tal a aquel fármaco que promueve la evacuación del
material fecal ya formado y pueden generar dependencia, y purgante o catártico a aquél que incita la eliminación de
material fecal no formado, generalmente acuoso, de la totalidad del colon.
Según su forma de acción, estos fármacos pueden ser clasificados pueden ser clasificados.
Formadores de volumen o aumentadores de masa, como celulosa, metilcelulosa y mucílago. Tienen una latencia
de hasta 24 horas. Su efecto es suave y se usan para tratar el estreñimiento simple, el síndrome de intestino
irritable, la formación de hábito y la evitación de esfuerzo o dolor al defecar.
Lubricantes, como la vaselina líquida y la glicerina. Tienen iguales propiedades que los formadores de volumen.
Osmóticos, como el carbonato de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de sodio y fosfato de sodio. Son
purgantes de efecto intenso y hacen efecto dentro de una hora de administrado, por lo que pueden causar
urgencia defecatoria. Se usan para limpiar el colon antes de un procedimiento diagnóstico o terapéutico
(proctoscopía, colonoscopía, cirugía). Sus RAM son debidas a la intensidad de su efecto: náuseas, vómitos, diarrea,
cólicos, flatulencia, pérdida de electrolitos y deshidratación.
Irritantes locales, como el aceite de ricino (con una latencia de hasta 3 horas), cáscara, sen, aloe, fenolftaleína y
besacodilo (con una latencia de entre 6 y 8 horas). Sus efectos purgantes y RAM son similares a los de los
osmóticos.
Procinéticos, a los que nos referiremos más en detalle.
Procinéticos
Estos fármacos, como domperidona, levosulpirida, metoclopramida y cisaprida, mejoran el tránsito del bolo
alimenticio, ya sea aumentando el tono o mejorando la coordinación motora, aumentan el tono del esfínter esofágico
inferior, aumentan el tono y amplitud de las contracciones del estómago, relajan el esfínter pilórico, aumentan la
Farmacoterapia Digestiva
49
peristalsis y reducen el tono muscular basal del duodeno, lo que resulta en una aceleración del vaciamiento gástrico de
sólidos y líquidos.
El mecanismo de acción, sin embargo, es diferente:
Domperidona y levosulpirida son antagonistas del receptor de dopamina D2, por lo que son eficaces procinéticos
al aumentar la motilidad intestinal por ACh. Junto con esto, alivian las náuseas y vómitos al antagonizar receptores
D2 centrales.
Metoclopramida bloquea los receptores D2, pero además es agonista de algunos receptores serotoninérgicos (5HT4) y antagonista de otros (5-HT3), ubicados tanto en el SNC como en la vía vagal, y sensibiliza receptores
muscarínicos en el músculo liso. Todos estos efectos provocan coordinaciones coordinadas del TGI. No tiene
acción clínica importante sobre el colon.
Cisaprida tiene el mismo efecto selectivo sobre receptores serotoninérgicos que la metoclopramida y además
aumenta la actividad de la ciclasa de adenililo en todas las células, aumentando la contracción del músculo liso del
TGI.
Las RAM de metoclopramida son principalmente mediadas por la activación de receptores centrales, ya que puede
atravesar la BHE: ansiedad leve a marcada, depresión, nerviosismo, insomnio, confusión, desorientación, además de
efectos endocrinos como hiperprolactinemia, ginecomastia y galactorrea. Ocasionalmente puede generar diarreas.
Las RAM de domperidona, en cambio, son escasas ya que no atraviesa BHE. Sin embargo, puede causar xerostomía, sed,
cefalea y diarrea o los mismos efectos endocrinos que la metoclopramida. La administración de domperidona por bolo
intravenoso aumenta riesgo de arritmias graves y convulsiones.
Cisaprida se ha retirado del mercado estadounidense debido a que es capaz de inducir arritmias cardíacas que pueden ser
fatales, incluida la taquicardia ventricular y fibrilación ventricular monomorfa y polimorfa (―torsade de pointes‖).
Otros medicamentos, como la eritromicina (antibiótico macrólido que puede estimula el receptor de motilina y por ende,
llevar a un aumento de la contracción del TGI y apresurar el vaciamiento) y el betanecol (un derivado de la colina más afín
por los receptores muscarínicos y resistente a lisis enzimática, que promueve la peristalsis y causa efectos secundarios
típicos de los colinérgicos; véase Colinérgicos) pueden ser también considerados procinéticos debido a sus acciones.
Los procinéticos se usan en clinicamente en RGE, trastornos funcionales digestivos (dispepsias) y trastornos del
vaciamiento gástrico, como por ejemplo los asociados a fármacos.
Antieméticos
El vómito es una respuesta refleja que involucra músculos respiratorios, el aparato gastrointestinal y el sistema
neurovegetativo. El centro del vómito está ubicado a nivel del bulbo y la zona activadora quimiorreceptora del área
postrema en el troncoencéfalo. Esta última presenta receptores dopaminérgicos (D 2), serotoninérgicos (5-HT3) y opioides,
los cuales al ser bloqueados pueden suprimir el vómito.
Existen fármacos antieméticos de acción local, como los antagonistas H2, procinéticos, sales de bismuto, caolín y pectina;
y otros de acción central, como los antagonistas de D2, neurolépticos como proclorperazina y haloperidol,
metoclopramida y domperidona, los antagonistas de 5-HT3 como ondansetrón y granisetrón, corticosteroides como
dexametasona y benzodiazepinas como lorazepam.
Son usados para tratar los vómitos causados por la quimioterapia o radioterapia antineoplásica, la administración de dosis
tóxicas de fármacos como la teofilina y paracetamol, la emesis del embarazo y las náuseas postoperatorias. No han
demostrado utilidad contra el mareo del movimiento.
Espasmolíticos
Son llamados espasmolíticos los antagonistas muscarínicos —atropina, escopolamina, diciclomina, etc—. Estos
fármacos bloquean los receptores MACh de las fibras musculares, y así reducen el tono muscular liso del TGI y la
frecuencia y la amplitud de sus contracciones.
50
Farmacología para Apurados
Algunos analgésicos, como la dipirona y la propifenazona tienen también una ligera actividad espasmolítica. Otros
fármacos tienen acción selectiva y directa sobre la fibra muscular lisa, como la papaverina y la meveberina, que bloquean
+
+
+2
canales de K , Na y Ca , lo que produce su acción antiespasmódica.
Se usan para tratar los aumentos de la contractilidad muscular, como el síndrome de intestino irritable (asociado
generalmente a analgésicos), en el dolor tipo espástico y cólicos gástrico, intestinal, biliar, renal y uterino.
Las RAM de los espasmoliticos son comunes debido a la gran variedad de acciones fisiológicas dependientes de los
receptores muscarínicos y a la poca selectividad de estos fármacos, y pueden llegar a ser intolerables: xerostomía y
xerodermia, visión borrosa y taquicardia, los que no se dan al administrar los fármacos más selectivos.
Antidiarreicos
El síndrome diarreico agudo representa una alteración de los mecanismos de absorción y secreción intestinal, y en una
menor parte de los casos a trastornos de la motilidad refleja. El tratamiento de la diarrea se basa en el restablecimiento
hidrosalino mediante rehidratación oral. Las diarreas agudas, comúnmente de causa infecciosa, pueden requerir ajuste de
dieta y la administración de antibioterapia específica. En el caso de diarreas crónicas, también pueden darse fármacos que
disminuyen la motilidad intestinal.
Dentro de los fármacos antidiarreicos adsorbentes encontramos al carbón activado, caolín (silicato de aluminio
hidratado), pectina y metilcelulosa. Son utilizados para tratar el estreñimiento, pero puedes ser útiles para diarreas
crónicas leves en pacientes con síndrome de intestino irritable. Posiblemente actúen como geles que modifican la textura
y viscosidad de las deposiciones, contribuyendo a percibirlas como menos fluidas. Pueden además unir microorganismos,
toxinas, sales biliares y otros fármacos (por lo que se recomienda separar su uso en dos a tres horas con otros
medicamentos). De esta forma alteran la microbiota intestinal, además de cubrir y proteger la mucosa.
Por otra parte están los antidiarreicos opioides, loperamida y difenoxilato, que mediante el agonismo de receptores
opioides μ (efectos en la motilidad, principal blanco, y absorción) y δ (efectos en la secreción y absorción) ubicados en los
nervios, células epiteliales y músculo liso entérico aumentan el tono y disminuyen la motilidad estomacal, reduciendo el
vaciamiento gástrico; aumentan el tono de la primera porción del duodeno y disminuyen el peristaltismo intestinal.
Este ―íleo‖ farmacológico facilita la absorción de agua y electrolitos e impide la liberación de prostaglandinas, resultando
todo en un efecto antidiarreico. Estos fármacos son preferibles para tratar la diarrea a otros opioides, ya que penetran
pobremente en el SNC.
Los antidiarreicos son usados para el tratamiento sintomático de la diarrea, pero no suprimen la necesidad de buscar y
tratar su causa.
Bibliografía
Apuntes de clases.
a
Goodman, L. S.; Gilman, A.: ―Las bases farmacológicas de la terapéutica‖, 11 edición. Editorial McGraw Hill, Ciudad
de México (2006).
Farmacoterapia Digestiva
51