CAPITULO 1 –GOODMAN (Seminario 3) LA INVENCIÓN DE FÁRMACOS Y LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA -Descubrimiento: Hallazgo de algo que ya existe, pero que nadie lo conocía. -Invención: Originar algo por la aplicación de conocimientos adquiridos. -Hoy los fármacos útiles rara vez son descubiertos escondidos, esperando ser encontrados. -El término invención enfatiza el proceso por el cual los fármacos son creados sobre la base de la experimentación y optimización de propiedades independientes; esto no ocurre por casualidad. -Las plantas producen compuestos nocivos para defenderse, compuestos que los animales han aprendido a evitar y los humanos a conocerlos y explotarlos. -La invención de fármacos se inclinó hacia el uso de la química orgánica sintética, durante los últimos 150 años, comenzando en la industria de los colorantes. -Paul Ehrlich postuló la existencia de receptores químicos en los tejidos que fijaban los colorantes. -Ehrlich culminó su trabajo con la invención de la Arsfenamina en 1907, patentada “salvarsán”. -Éste y otros arsenicales orgánicos se utilizaron para la quimioterapia de la sífilis. -Domagk demostró que otro colorante, el prontosil (primera sulfonamida), fue eficaz contra las infecciones por estreptococos, iniciándose la era de la quimioterapia antimicrobiana. -La colaboración de la farmacología con la química y con la medicina clínica, ha sido el principal contribuyente al tratamiento eficaz de las enfermedades, desde mediados del siglo XX. Las moléculas pequeñas son la tradición -La mayoría de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (<500 Da). Enfoque estratégico habitual para la invención de un fármaco de molécula pequeña 1-identificar una colección de sustancias químicas (“biblioteca”) con las características deseadas. 2-Sintetizar compuestos químicos relacionados a una sustancia que participa en una reacción biológica de interés (congéneres de sustrato enzimático, para inhibir una reacción enzimática). Investigación del prototipo en biblioteca de sustancias química -Se basa en el cribado de bibliotecas que contienen cientos de miles o, millones de compuestos, que se identifican por interactuar con una molécula blanco específico. -Las moléculas blanco: proteína humana, se obtiene por traducción del gen humano clonado. -Los fármacos potenciales que se identifican en el cribado se conocen por reaccionar con la proteína humana altamente similares (ortólogos) obtenidas del ratón u otras especies. -Entre las variables consideradas en el cribado se encuentran la “Farmacobilidad” del blanco y la rigurosidad del cribado en términos de las concentraciones de los compuestos que se prueban. Farmacobilidad -Facilidad con que la función del blanco, puede ser alterada de la manera deseada por una molécula orgánica pequeña. -Si el blanco de la proteína tiene un sitio de unión bien definido para una molécula pequeña (catalítico o alostérico), hay excelentes oportunidades para obtener prototipos satisfactorios. -Si el objetivo es emplear una molécula pequeña para imitar o interrumpir la interacción entre dos proteínas, el desafío es mucho mayor. Desde los prototipos hasta las moléculas lideres con potencial terapéutico -Los prototipos iniciales de cribado, rara vez son fármacos comercializables, tienen afinidad modesta por el blanco, carecen de la especificidad y de las propiedades farmacológicas deseadas. -Los químicos sintetizan derivados de los prototipos: definen la relación estructura-actividad, optimizan afinidad por el blanco, actividad agonista/antagonista, permeabilidad en las membranas celulares, absorción, distribución en el cuerpo, metabolismo y efectos no deseados. -En el pasado, este enfoque fue impulsado por la intuición y por procedimientos de ensayo error. -En el presente, se toman ventaja de la determinación de una estructura de alta resolución compatible con un posible fármaco unido a su blanco. 1 -La cristalografía de rayos X: ofrece información estructural más detallada, si la proteína blanco se puede cristalizar con el fármaco principal unido a ella. -Técnicas de modelado molecular y química computacional: la estructura proporciona al químico, información sobre sustituciones que pueden mejorar la afinidad del fármaco al blanco. -La RMN del complejo fármaco-receptor: proporcionan información útil, con la ventaja de que el complejo no necesita ser cristalizado. -El ideal de la estrategia de invención de fármacos: lograr éxito completo en computación: 1) una base de datos con información detallada sobre millones de sustancias químicas. 2) una base de datos con información estructural detallada sobre todas las proteínas humanas. -El enfoque computacional es comparar todas las sustancias químicas sobre la proteína de interés, para encontrar aquellas sustancias con interacciones de alta afinidad. -El sueño se vuelve más audaz si adquirimos la capacidad de comparar los compuestos químicos que se unen al blanco de interés, para descartar los que tienen interacciones indeseables. -Queremos predecir las consecuencias funcionales y estructurales de un fármaco que se une a su blanco, así como todas las propiedades farmacocinéticas relevantes de las moléculas de interés. -Los enfoques estratégicos computacionales han sugerido nuevos usos para fármacos antiguos y explicaciones para fracasos en etapas avanzadas del desarrollo clínico (Xie et al., 2007, 2009). Blancos de la acción de los fármacos -Comienza suponiendo que una proteína desempeña un papel esencial en la patogénesis, y la alteración de la actividad de la proteína sería eficaz contra esa enfermedad. -De esto surgen preguntas cruciales: • ¿Puede encontrarse un fármaco que ocasione el efecto deseado en el blanco terapéutico? • ¿La modulación de la proteína blanco afecta el curso de la enfermedad? • ¿Este proyecto tiene sentido económicamente? -El esfuerzo está determinado por el grado de confianza de respuestas a las dos últimas preguntas. Es el blanco “drugable” (la unión con el fármaco modifica su función) -La posibilidad de que una molécula de bajo peso molecular modifique un blanco, se basa en la presencia de un sitio de unión para el fármaco que exhibe afinidad y selectividad considerables. -Si el blanco es una enzima o un receptor para un ligando pequeño, se tiene un incentivo. -Si el blanco está relacionado con otra proteína conocida por tener, por ejemplo, un sitio de unión para un ligando regulador, se tienen esperanzas. -Si los ligandos conocidos son péptidos o proteínas grandes con un conjunto extenso de contactos con su receptor, el desafío es mucho mayor. -Si el objetivo es interrumpir las interacciones entre dos proteínas, será necesario encontrar un “punto activo” crucial para la interacción, y dicha región podría no ser identificada. -La accesibilidad del fármaco a su blanco también es fundamental. -Los blancos extracelulares son más fáciles de abordar y sólo los blancos extracelulares son accesibles a fármacos macromoleculares. ¿Se ha validado el blanco? -Las técnicas de biología molecular ofrecen herramientas para validar posibles blancos a fármacos, en la medida en que la biología de los sistemas modelos se asemeja a la biología humana. -Se pueden crear modelos de enfermedad en animales o imitar los efectos de la interrupción a largo plazo o la activación de un proceso biológico dado. -Si la interrupción del gen que codifica una enzima o receptor tiene efecto benéfico en un modelo murino válido de una enfermedad humana, el blanco de un fármaco potencial ha sido validado. -Las mutaciones en humanos también pueden proporcionar información muy valiosa. -Las mutaciones con pérdida de la función del gen PCSK9 disminuyen las concentraciones de colesterol LDL en sangre y reducen el riesgo de infarto de miocardio (Horton et al., 2009). 2 -Sobre esta base, dos compañías ahora comercializan anticuerpos que inhiben la acción de PCSK9. -Estos anticuerpos reducen el colesterol LDL en sangre y son aditivos a los efectos de las estatinas. -Hay estudios a largo plazo para determinar si reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. ¿El esfuerzo de invención de fármacos es económicamente viable? -La invención de fármacos es costosa y las realidades económicas influyen en la investigación. -Las compañías que son propiedad de inversionistas, por lo general no realizan esfuerzos para enfermedades raras o aquellas que son comunes, en partes económicamente subdesarrolladas. -Los fondos para crear fármacos destinados a enfermedades raras o que afectan a los países en desarrollo, provienen de contribuyentes o filántropos ricos. Investigación preclínica -Al seguir el camino recién descrito se puede producir una molécula de un fármaco potencial. -Se deben considerar todos los aspectos de la molécula: afinidad y selectividad para interaccionar con el blanco, farmacocinéticas, síntesis a gran escala, propiedades farmacéuticas y seguridad. -Se espera corregir alguna deficiencia obvia, modificando la molécula o su forma de presentación. -Los fármacos potenciales son probados para identificar toxicidad, monitorizando a largo plazo, la actividad de varios sistemas en dos especies animales: un roedor (ratón) y un no roedor (conejo). -También se evalúan: carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad reproductiva. -El efecto indeseable: ¿se debe al mecanismo, o efecto del fármaco no relacionado con el blanco?, -Se podría minimizarse con optimización mayor de la molécula. -Antes de llevar a cabo estudios clínicos, el patrocinador debe presentar ante la FDA una aplicación IND (investigación nuevo fármaco), para tener permiso y usar el fármaco en investigación humana. -El IND describe los fundamentos y evidencia preliminar de la eficacia en sistemas experimentales, la farmacología, toxicología, química, fabricación, etc., del posible medicamento. -También describe el plan (protocolo) para investigar el fármaco en sujetos humanos. -La FDA tiene 30 días para revisar la solicitud IND, tiempo en el cual la agencia puede desaprobar la solicitud, solicitar más información o permitir que se realicen las pruebas clínicas iniciales. Papel de la FDA (Administración de drogas y alimentos) -Garantiza la eficacia y seguridad de: los fármacos humanos, veterinarios, producto biológico, dispositivo médico, alimentos, cosméticos y producto radiactivo. -Promueve la salud pública: acelera innovaciones que hacen a los medicamentos y alimentos más efectivos y seguros, ayuda a obtener información científica precisa de medicamentos y alimentos. -La primera legislación de fármacos en USA: Ley Federal de Alimentos y Medicamentos de 1906. -En 1938, la ley fue enmendada, exige estudios de toxicidad, antes que un fármaco sea promovido. -Se tenía que demostrar la seguridad de un fármaco nuevo, no se requería prueba de su eficacia. -En 1962 el Congreso de USA aprobó las enmiendas de Harris-Kefauver: establece el requisito de presentar pruebas de eficacia y seguridad relativa en términos de relación riesgo-beneficio. -Hoy, la FDA enfrenta un desafío enorme, especialmente cuando se tiene la creencia generalizada de que su misión no puede lograrse con los recursos asignados por el Congreso. La realización de estudios clínicos -Los estudios clínicos, están diseñados para adquirir información de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco candidato para emplearse en humanos. -Se debe probar eficacia y seguridad adecuado para que un fármaco sea aprobado para su venta. -El NIH identifica siete principios éticos, antes de que se pueda comenzar un ensayo clínico: 1. Valor social y clínico. 2. Validez científica. 3. Selección adecuada de los sujetos. 4. Consentimiento informado. 5. Relación favorable de riesgo-beneficio. 3 6. Revisión independiente. 7. Respeto por los sujetos potenciales e inscritos (NIH, 2011). -Los estudios clínicos se realizan en cuatro fases: -Fases I-III: están diseñadas para establecer la seguridad y la eficacia. -Fase IV: nuevas indicaciones, riesgos, dosis y programas óptimos. -La tabla 1-1 resumen las características importantes de cada fase de los estudios clínicos. -La deserción en cada etapa sucesiva durante un proceso relativamente largo y costoso. -Completado la fase III, el patrocinador solicita a la FDA su aprobación para comercializar. -La solicitud contienen información completa, incluidos los informes sobre casos individuales de personas que han recibido el medicamento durante las pruebas de fase III. -La solicitud es revisada por especialistas. la FDA puede recurrir a la ayuda de paneles de expertos. -Disposiciones de la PDUFA (1992, renovada/cinco años, 2012): las compañías farmacéuticas proporcionan parte del presupuesto de la FDA, para agilizar la revisión para la aprobación. -Una vez que se envía una NDA (solicitud) a la FDA, la revisión toma de 6 a 10 meses. -Se llevan a cabo numerosas funciones de revisión: reuniones del comité asesor, enmiendas, inspecciones de las instalaciones de fabricación y revisiones de los nombres de propiedad. -Antes de que un medicamento sea aprobado, la compañía y la FDA deben acordar el contenido de la “etiqueta” (prospecto del envase): información oficial para la prescripción. -La etiqueta describe: indicación aprobada para el uso del medicamento, información de la dosis, reacciones adversas las advertencias y precauciones especiales. -El médico no está obligado a limitarse a la información del prospecto; un médico en puede legalmente prescribir un medicamento para los propósitos que considere razonables. -Sin embargo, las compañías de seguros y otros, no reembolsarán al paciente el costo de un medicamento, si se prescribió para una indicación no contenida en la etiqueta. -Además, un médico es vulnerable a litigio, si los efectos adversos son de un uso no aprobado. Determinación de la “seguridad” y la “efectividad” -Demostrar eficacia a la FDA: requiere “investigaciones adecuadas y bien controladas”. -Dos estudios clínicos repetidos: aleatorios, doble ciego y controlados con placebo. -En un estudio sencillo: una manifestación de enfermedad que es el punto final a valorar, que se cree predictivo de los resultados clínicos, se mide en grupos tratados con fármacos y placebo. -Ejemplos: LDL como predictor de IMA, densidad mineral ósea como un predictor de fracturas. -Estudios más estrictos: requerirían demostración de la reducción de la incidencia de infarto de miocardio en pacientes que toman un fármaco candidato, en comparación con aquellos que toman un inhibidor de la HMG CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL. 1-Se supuso que la disminución del colesterol LDL era un punto final sustituto de ezetimiba para reducir el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular, y el medicamento se aprobó. 2-Un ensayo clínico posterior, demostró que la combinación de ezetimiba-estatina no reducía el grosor de la íntima media de la arteria carótida (una medida más directa de la acumulación de colesterol subendotelial), en comparación con la estatina sola, a pesar de que la combinación de ambos fármacos redujo las concentraciones de LDL, más que cualquier fármaco (Kastelein, 2008). -Los críticos argumentaron: los pacientes en estudio tenían hipercolesterolemia familiar, fueron tratados con estatinas años y no tenían engrosamiento de la arteria carótida al inicio del estudio. 3-Un estudio seguido durante siete años con más de 18 000 pacientes (IMPROVE-IT) vindicó la decisión de aprobar la ezetimiba (Jarcho y Keaney, 2015). -En combinación con una estatina, el fármaco redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo. -Todos los fármacos producen: en alguna dosis, algún efecto indeseable, en algunas personas. 4 -Muchos efectos indeseables y graves de los fármacos ocurren quizás sólo una vez en varios miles de pacientes, por lo que pasan inadvertidos, en el estudio clínico estándar de fase III. -En el verdadero espectro y la incidencia de efectos adversos se conocen sólo después de que un fármaco se lanza a un mercado más amplio y es utilizado por un gran número de personas: fase IV. -Estrategias para identificar reacciones adversas después de la comercialización: 1-Estudios de seguimiento o “cohorte” de pacientes que reciben un fármaco en particular. 2-Estudio “casos y controles”: la frecuencia del uso de fármacos en casos de respuestas adversas. 3-El metaanálisis de estudios previos y posteriores a la comercialización. 4-El informe voluntario de eventos adversos: forma efectiva de generar una señal temprana. -Fuentes de los informes: médicos responsables, administradores de beneficios farmacéuticos, compañías de seguros, los consumidores, enfermeras, farmacéuticos y estudiantes. -Los comités de farmacia y los comités de control de calidad en el hospital, se encargan de monitorizar las reacciones adversas a medicamentos en pacientes hospitalizados. -Los formularios para informar se pueden obtener las 24 horas del día llamando al 800- FDA-1088. -Los profesionales de la salud, pueden ponerse en contacto con el fabricante farmacéutico, que está legalmente obligado a presentar informes ante la FDA Medicina personalizada -Los inventores de fármacos se esfuerzan por “ajustar” el medicamento al paciente individual. -Este enfoque: requiere conocimiento de la heterogeneidad de la población de pacientes. -Los avances en genética y genómica, dan herramientas para comprender esta heterogeneidad. -La herramienta más eficaz: la capacidad de secuenciar el DNA de forma rápida y económica. -El costo de secuenciar un genoma humano ha disminuido en seis órdenes de magnitud desde el inicio del siglo XXI, y la velocidad del proceso ha aumentado de modo correspondiente. -Enfoque actual: análisis de enormes cantidades de datos que se obtienen de miles de personas. -Biomarcadores de enfermedad: son complementos de información de la secuencia del DNA. -Las pruebas: químicas, radiológicas o genéticas son útiles para monitorizar la terapia, predecir el éxito o el fracaso, anticipar los efectos indeseables del tratamiento o reconocer las variables farmacocinéticas que pueden requerir ajustes de la dosis o de elección de los medicamentos. -Estas pruebas: ya determinan la elección de los medicamentos para la quimioterapia contra el cáncer, y la lista de fármacos diseñados específicamente para “alcanzar” un blanco mutado. -Esta información, es útil en la elección de pacientes para estudios clínicos de agentes específicos. -Reduce costo y tiempo de los estudios, define mejor la población que se beneficia con el fármaco. Consideraciones acerca de la política pública y críticas sobre la industria farmacéutica -Los fármacos pueden salvar vidas, prolongarlas y mejorar la calidad de vida de las personas. -Sin embargo, en una economía de libre mercado, el acceso a los medicamentos no es equitativo. -Hay quienes consideran que los medicamentos son un bien social: argumentan que un derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a medicamentos y otros cuidados de salud y critican a las compañías que se benefician del negocio de fabricar y vender medicamentos. -Hay quienes consideran que son productos de alta tecnología, de una sociedad capitalista: sin un beneficio económico, no se genera recursos requerido para el desarrollo de fármacos nuevos. -Las compañías farmacéuticas son propiedad de inversionistas, tienen un motivo financiero. -El precio de los medicamentos causa consternación entre consumidores, porque muchos seguros de salud tratan de controlar los costos al optar por no cubrir ciertos productos “de patentes”. -USA es el único país que no impone controles sobre los precios de los medicamentos y donde el precio no desempeña ningún papel en el proceso de aprobación de los medicamentos. -Muchos medicamentos de USA cuestan mucho más en USA que en otras partes del mundo. -Los consumidores de USA subsidian los costos de los fármacos para el resto del mundo. -El proceso de desarrollo de fármacos es largo, costoso y arriesgado (figura 1-1 y tabla 1-1). 5 -Los fármacos deben tener un precio para recuperar los costos de la invención y financiar los esfuerzos de comercialización para introducir nuevos productos a los médicos y pacientes. -Las reducciones drásticas en los precios de medicamentos que limitarían la invención de nuevos fármacos, reducirían el presupuesto general de atención médica más que en pequeño porcentaje. ¿Los márgenes de ganancia son excesivos para las principales compañías farmacéuticas? -El sistema de mercado libre en USA ofrece mayores recompensas para campos de trabajo arriesgados e importantes; las recompensas deben ser mayores para quienes corren el riesgo. -La industria farmacéutica es claramente una de las empresas de alto riesgo: • Los costos de llevar productos al mercado son enormes. • El margen de éxito es bajo. • Contando el tiempo de desarrollo, la protección efectiva de la patente es una década. • La regulación es estricta. • La confiabilidad del producto es grande. • La competencia es feroz. -Muchos piensan: los precios de medicamentos deben ser establecidos por su impacto terapéutico y sus necesidades médicas, que por el libre mercado; hay un movimiento en esta dirección. -Involucran la medición del valor, y hay muchos elementos en esta ecuación (Schnipper, 2015). -No existe un enfoque bien aceptado para responder la cuestión del valor. ¿Quién paga? -Los consumidores, las aseguradoras privadas y los programas de seguro públicos. -Iniciativas de los minoristas y farmacias de pedidos por correo administradas por aseguradores privados ofrecen incentivos al consumidor para la compra de medicamentos genéricos. -Pero, más de un tercio de los costos de venta minorista en USA se paga con fondos públicos. -La atención médica en USA es más costosa, pero no es demostrablemente mejor, en promedio. -El sistema de USA se queda corto con respecto al acceso a la atención médica. Propiedad intelectual y patentes -La invención de fármacos da origen a propiedad intelectual, para la protección de patentes. -La protección de patentes de USA es durante 20 años, a partir de que se registra la patente. -El titular de la patente tiene los derechos exclusivos para comercializar y vender el medicamento. -Cuando la patente expira, productos equivalentes (genéricos) no patentados llegan al mercado. -Un producto genérico debe ser: terapéuticamente equivalente al original, contener cantidades iguales del mismo ingrediente químico activo y alcanzar concentraciones iguales en sangre. -Estos preparados genéricos se venden más baratos que el medicamento original. -El prolongado desarrollo de fármacos (más de 10 años), reduce el tiempo de protección de patentes funcional según lo previsto. -La Ley de Precios de Medicamentos y Restablecimiento de Patentes de 1984, permite a titulares de patentes solicitar extensión de término de patente, para compensar demoras en comercializar. -No obstante, el nuevo fármaco, sólo tiene 10-12 años de protección de patente. -La protección de patentes vale poco si se inventa un producto competitivo superior. Ley Bayh-Dole -La Ley Bayh-Dole de 1980 creó fuerte incentivo a los científicos financiados con fondos federales en centros médicos académicos, para la invención de fármacos con espíritu emprendedor. -La ley transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y sus respectivas instituciones (en lugar de al gobierno), con el fin de alentar asociaciones con la industria. -Este fomento de las colaboraciones de investigación público-privadas ha suscitado inquietudes sobre los conflictos de intereses de científicos y universidades (Kaiser, 2009). 6 Biosimilares -El camino para la aprobación de una molécula pequeña sintetizada químicamente, que es idéntica a un compuesto aprobado y cuya protección por patente ha expirado, es bastante sencillo. -No sucede lo mismo para moléculas grandes, que por lo regular se derivan de un organismo vivo. -La modificación covalente de proteínas (glicosilación) o diferencias conformacionales pueden influir en la farmacocinética, farmacodinámica, inmunogenicidad u otras propiedades. -La demostración de la equivalencia terapéutica puede ser un proceso complejo. -La Ley de Competencia de Precios e Innovación de Productos Biológicos se promulgó como parte de la Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible en 2010. -La intención era hacer una vía abreviada de licencia para ciertos productos biológicos “similares”. -Biosimilaridad: producto biológico similar a un producto de referencia, a pesar de pequeñas diferencias en componentes inactivos y no hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en seguridad, pureza y potencia del producto. -En general, una solicitud de licencia de un biosimilar debe proporcionar datos satisfactorios de estudios analíticos, estudios en animales y un estudio, o estudios, clínicos. -Esto implica una discusión interminable, y las reglas duras y rápidas parecen poco probables. Promoción de fármacos -En un mundo ideal: los médicos deberían aprender de la literatura médica todo lo que necesitan saber sobre los fármacos, y los medicamentos mejores se venderían por sí mismos. -En el mundo real: contamos con publicidad impresa, visitas de vendedores dirigidas a los médicos, y publicidad directa al consumidor y dirigida al público en general (impresos, radio y televisión). -Existen 80 000 representantes farmacéuticos de ventas en USA que visitan 800,000 médicos. -El gasto de promoción se aproxima al gasto en investigación y desarrollo, incluso lo excede. -Las compañías farmacéuticas son vulnerables a las críticas, por sus prácticas de comercialización. -Los materiales promocionales no pueden desviarse de la información contenida en la etiqueta. -Debe haber un equilibrio aceptable entre las declaraciones terapéuticas y los efectos indeseables. -Hay médicos que sucumben a las dudas sobre medicamentos, impulsadas por los pacientes. -Los pacientes están condicionados por publicidad y en muchos casos buscarán atención médica, especialmente para determinadas condiciones que pueden haber estado negando (Avery, 2012). -La principal crítica involucra prácticas utilizadas para influir en el comportamiento del médico. -Los obsequios de valor ahora están prohibidos, pero las cenas donde representantes no vendedores proporcionan información para prescribir fármacos, están muy extendidas. -Se paga a un número de médicos como “consultor” para realizar presentaciones en dichas cenas. -En 2009, la junta directiva de PhRMA adoptó un Código: prohíbe distribución de artículos no educativos, prohíbe a los representantes de ventas proporcionar comidas en restaurantes a profesionales de la salud (excepto cuando un vocero de terceros realiza la presentación). Consideraciones sobre la injusticia global -El desarrollo de nuevos fármacos es costoso, la inversión privada en innovación farmacéutica se centra en productos que tendrán mercados lucrativos en países ricos como USA. -Existe preocupación sobre el grado en que las leyes de protección de patentes de USA y Europa han restringido el acceso a medicamentos que pueden salvar vidas en países en desarrollo. -Para reducir costos, las compañías farmacéuticas prueban sus fármacos experimentales fuera de USA, en países en desarrollo, hay menos regulación y acceso fácil a un gran número de pacientes. -De acuerdo con el DHHS de USA, ha habido un incremento de 2 000% en los estudios clínicos en el extranjero de fármacos de USA durante los últimos 25 años. -Cuando estos fármacos obtienen la aprobación de comercialización, los consumidores de los países donde se realizaron los estudios a menudo no pueden pagarlos. 7 -Esta práctica viola el principio de justicia articulado en el Informe Belmont (1979), que establece: “la investigación no debe involucrar a personas, que no estén entre beneficiarios de aplicaciones”. -Un argumento en contra es que la realización de estudios clínicos en países en vías de desarrollo también, a menudo, brinda atención médica necesaria a las poblaciones desatendidas. Responsabilidad del producto -Leyes de responsabilidad del producto está destinadas a consumidores de productos defectuosos. -Las compañías pueden ser demandadas por errores de diseño, fabricación, práctica promocional engañosas, violación de requisitos, o por no advertir a los consumidores de los riesgos conocidos. -Las reclamaciones por falta de advertencia (información insuficiente sobre los riesgos) pueden hacerse contra los fabricantes, incluso cuando el producto ya está aprobado por la FDA. -Los tribunales están encontrando empresas que comercializan medicamentos recetados directo a consumidores, estos no proporcionan una advertencia adecuada de posibles efectos adversos. -Los efectos negativos de las demandas de responsabilidad por productos defectuosos, contra las compañías farmacéuticas, pueden ser considerables: 1-el temor a la demanda de responsabilidad puede hacer que las compañías farmacéuticas sean demasiado cautelosas con respecto a las pruebas, retrasando así el acceso al fármaco. 2-el costo de fármacos incrementa para los consumidores, cuando las compañías farmacéuticas aumentan la duración y el número de pruebas que realizan para identificar riesgos, incluso los más pequeños y cuando las agencias reguladoras incrementan el número de las revisiones regulatorias. 3-los costos por demandas de responsabilidad crean pocos incentivos para el desarrollo de los medicamentos huérfanos, productos que benefician a un pequeño número de pacientes. ¿Deben las compañías farmacéuticas ser responsables por no advertir, de riesgos, cuando se siguieron todas las reglas para que el producto fuera probado por la FDA y los efectos indeseables no se identificaron debido a su rareza u otro factor de confusión? -La única forma de encontrar “todos” los efectos indeseables de un fármaco serían al comercializarlo y realizar un “estudio clínico” fase IV o estudio observacional. -Esta fricción básica entre el riesgo para los pacientes y el riesgo financiero del desarrollo de medicamentos no parece que se resuelva, excepto caso por caso, en la Corte. -La aprobación de la etiqueta por la FDA no protege a una compañía de responsabilidad o impide que los estados individuales impongan regulaciones más estrictas que el gobierno federal. El ritmo de desarrollo de nuevos fármacos -El término en inglés “Me too” (yo también) es usado para describir un producto farmacéutico que, por lo general, es estructuralmente similar a un medicamento que ya está en el mercado. -En casos, un “me too” es una molécula diferente, desarrollada deliberadamente por una empresa competidora, para compartir el mercado con los medicamentos existentes en el comercio. -Otros fármacos “me too” son resultado, por casualidad, de numerosas compañías que desarrollan productos simultáneamente, sin saber qué medicamentos se aprobarán para la venta. -Hay críticas válidas sobre los fármacos “me too”. 1-un énfasis excesivo en las ganancias puede sofocar la verdadera innovación. De los 487 fármacos aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, la FDA consideró que sólo 67 (14%) eran NME. Entre 1998 y 2011, en promedio, sólo 24 NME fueron aprobados por el CDER de la FDA. 2-algunos fármacos “me too” son más caros que versiones anteriores que buscan reemplazar, lo que aumenta los costos de la atención médica sin el correspondiente beneficio para los pacientes. -Sin embargo, para algunos pacientes, estos fármacos pueden tener una mejor eficacia o menos efectos secundarios o promover el cumplimiento del régimen de tratamiento. -Por ejemplo, el fármaco que se puede tomar una vez al día, en lugar de con mayor frecuencia, es conveniente y promueve la adherencia al tratamiento. -Algunos fármacos “me too” añaden un gran valor desde el punto de vista médico y empresarial. 8 -La atorvastatina fue la séptima estatina, se convirtió en el fármaco más vendido en el mundo. -Los críticos argumentan que las compañías farmacéuticas no son innovadoras y no toman riesgos, que el progreso médico se hace más lento por la cantidad excesiva de los productos “me too”. -NME, entre alrededor de dos docenas al año, logró la aprobación de la FDA entre los años 1980 a 2011, con la excepción del aumento de varios NME, años después de la introducción de PDUFA. -De 1980 a 2010, la inversión en investigación, creció de $2 mil millones a $50 mil millones. -La desconexión entre inversión y los nuevos fármacos aprobados se produjo en el momento que la química combinatoria estaba floreciendo, el genoma humano se estaba secuenciando, se desarrollan técnicas de detección altamente automatizadas, y las nuevas técnicas de biología molecular y genética ofrecían nuevos conocimientos sobre la fisiopatología humana. -En los últimos años, ha habido un modesto aumento en la aprobación de NME (inhibidores de varias proteínas cinasas) y de nuevos productos biológicos (numerosos anticuerpos terapéuticos). -Existen argumentos sólidos de que el desarrollo de fármacos mucho más específicos e individualizados, basados en una nueva generación de técnicas de diagnóstico molecular y una mejor comprensión de la enfermedad en pacientes individuales, mejorará tanto la atención médica como la supervivencia de las compañías farmacéuticas. -Muchos de los avances en genética y biología molecular aún son recientes, particularmente cuando se miden en el marco de tiempo requerido para el desarrollo de fármacos. -Se espera que la medicina molecular sostenga el desarrollo de los tratamientos farmacológicos más eficaces y más específicos para un espectro cada vez más amplio de enfermedades humanas. (Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas) 9
