UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA Y GLUCAGÓN INTEGRANTES: ABAD GIRON, ABELARDO ACERO RODRIGUEZ, EVELYN AGUILAR ARTEAGA, VANESSA AGUILAR LOPEZ, YUSARA ALARCON PAREDES, ZAYRA ALVARADO SANDOVAL, JHON ALVAREZ ABANTO, CRISTOFER ALVAREZ LUJAN, ANGELO ARISMENDIZ CASTILLO, SERGIO ARMANDO ATARAMA COTRINA, ROCIO BUSTAMANTE IPARRAGUIRRE, DANITZA BOCANEGRA SALVATIERRA, LIZETH BURGOS VELARDE ROSANA CURSO: BIOQUIMICA I CICLO: 5to TRUJILLO – PERÚ 2019 1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I ÍNDICE Introducción……………………………………………………3 Estructura de la insulina y glucagón……………………... 4 Síntesis de insulina y glucagón……………………………5-6 Regulación de insulina y glucagón…………………………7 Efectos metabólicos de insulina y glucagón…………. 8-10 Mecanismo de acción de insulina y glucagón…….…11-12 Hipoglucemia…………………………….………………... 12-16 Bibliografía…………………………………………………….17 2 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I INTRODUCCIÓN El control y la regulación de la glucosa en el organismo dependen sustancialmente de la interacción entre las hormonas pancreáticas glucagón e insulina secretadas por las células α y β, respectivamente; sus acciones son antagónicas a nivel del metabolismo energético y son claves para mantener un equilibrio de oferta y demanda, en especial de la glucosa. El glucagón aumenta sus niveles sanguíneos y la insulina los disminuye al ayudar a ingresar esta molécula al interior de las células. La insulina tiene como tejidos efectores principales al músculo estriado, el hígado y el tejido graso, ejerciendo acciones anabolizantes de almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno o utilización de la misma en la fosforilación oxidativa. El glucagón, por el contrario, actúa activando principalmente la glucogenólisis y la gluconeogénesis en asocio con el cortisol, una alteración en la producción de estas dos hormonas (exceso de glucagón y déficit de insulina) puede generar diabetes mellitus. Además, se cómo observaremos a continuación se pueden encontrar alteraciones como son la hipoglucemia y hiperglucemia. 3 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA Y EL GLUCAGÓN 1. ESTRUCTURA 1.1 Estructura de la Insulina La insulina es un polipéptido de peso molecular 5800, compuesto por dos cadenas de aminoácidos, que en total tienen 51 aminoácidos. La cadena A, tiene 21 aminoácidos, y la cadena B 30 aminoácidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por 2 puentes de disulfuro ubicados entre los aminoácidos A-7/ B-7, y A-20/ B-19. Además, la cadena A, tiene también un puente interno de disulfuro entre los aminoácidos A-6/ A-11. La integridad de la molécula es indispensable para ejercer las acciones farmacológicas. Las cadenas A o B, separadas luego de la destrucción enzimática de los puentes de disulfuro, carecen completamente de acciones farmacológicas. Los aminoácidos de las posiciones B-22 y B-30, son indispensables para el mantenimiento de las acciones metabólicas de la insulina. Las acciones de crecimiento se relacionan con los aminoácidos A-4; A-20, A-21, B-10, B-13, y B-26. 1 1.2 Estructura del Glucagón. El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos cuya principal función es estimular la producción de glucosa por el hígado, aumentando así la glucemia. Esta hormona tiene un peso molecular de 3485 dalton y es sintetizada por las células alfa del páncreas (en la estructura anatómica denominada islotes de Langerhans).1 4 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 2. SÍNTESIS 2.1 Síntesis de insulina La insulina se sintetiza en las células beta con la maquinaria celular habitual para la síntesis de proteínas; primero, los ribosomas acoplados al retículo endoplásmico traducen el ARN de la insulina y forman una preproinsulina. Esta preproinsulina inicial tiene un peso molecular aproximado de 11.500, pero luego se desdobla en el retículo endoplásmico para formar la proinsulina, con un peso molecular cercano a 9.000 y consistente en tres cadenas de péptidos, A, B y C. La mayor parte de la proinsulina sigue escindiéndose en el aparato de Golgi para formar insulina, compuesta por la cadena A y B conectada a uniones de disulfuro, y la cadena C, y péptidos, denominados péptidos de conexión (péptidos C). La proinsulina es empaquetada en gránulos secretores en el aparato de Golgi. Durante este proceso de empaquetado, las proteasas escinden el péptido conector, con lo que se produce insulina. La proinsulina y el péptido C carecen prácticamente de actividad insulínica. La insulina y el péptido conector escindido son empaquetados juntos en gránulos secretores y cuando la célula b es estimulada, son liberados en cantidades equimolares a la sangre. La secreción del péptido conector (péptido C) es la base de una prueba sobre la función de la célula b en personas con diabetes mellitus de tipo I que reciben inyecciones de insulina exógena. (En estas personas, las concentraciones séricas de insulina no reflejan las tasas secretoras endógenas.) 2 5 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 2.2 Síntesis de glucagón: Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagón, de 180 aa, de los que 20 constituyen el péptido señal y el resto la molécula de proglucagón. La región transcripta del gen de preproglucagón está compuesta por seis exones que comprenden dominios de ARNm funcionalmente diferentes: una región 5’ que no se traduce, la secuencia N-terminal de señal (característica de prohormonas que están destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de biosíntesis), las secuencias que dan lugar a glucagón, GLP-1, GLP-2 y la región 3’ que tampoco se traduce. Uniones alternativas de los exones originarían ARNm distintos, codificando cada uno glucagón o GLP. Se han descrito cinco elementos de control de la transcripción de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3, G4, CRE e ISE. El primero confiere expresión específica del gen de glucagón en el páncreas, y G2 y G3 son activadores de la transcripción en las células de los islotes pancreáticos, pero no se restringen a ellas. CRE estimula la transcripción del gen de preproglucagón mediada por AMPc, e ISE es determinante para la expresión transcripcional del gen en células intestinales. El ARNm del preproglucagón se expresa en páncreas e intestino humanos, así como en células del núcleo del tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagón, en los diferentes tejidos, parece ser el resultado de la expresión diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona convertasas, que tienen capacidad para romper la molécula en lugares específicos de la unión entre aminoácidos. En las células α pancreáticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagón. La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina son los dos estímulos más importantes. 3 6 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 3. REGULACIÓN DE INSULINA Y GLUCAGÓN: El nivel sanguíneo de la glucosa es el regulador más importante de la insulina y del glucagón, varias hormonas y neurotransmisores también regulan la liberación de están hormonas, además las respuestas al nivel de glucosa sanguínea recién descritas. De esta manera la digestión y la absorción de alimentos que contengan tanto hidratos de carbono como proteínas estimulan la liberación de insulina. REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN E INSULINA El glucagón estimula la liberación de insulina directamente, la insulina tiene el efecto opuesto, suprimiendo la secreción de glucagón, a medida que el nivel de glucosa sanguínea decae y se secreta menos insulina las células alfa del páncreas se liberan del efecto inhibitorio de la insulina y pueden secretar más glucagón. de manera indirecta la hormona del crecimiento humano (GH) y la hormona adrenocorticotrófica (ACTH) estimula la secreción de insulina porque elevan glucosa sanguínea. La secreción de la insulina también esta estimula por: Glucagón eleva el nivel de glucosa sanguínea, cuando cae por debajo de lo normal. Las alfa o células A constituyen cerca del 17 % de los islotes pancreático y secretan glucagón. La insulina ayuda a disminuir el nivel de glucosa cuando está muy alto. Las beta o células B contribuyen cerca del 70% de las células de los islotes pancreáticos y secretan insulina, el nivel de glucosa sanguínea controla la secreción de glucagón e insulina por retroalimentación negativa. La acetilcolina, es el neurotransmisor liberado por los terminales axónicos de las fibras nerviosas parasimpáticas del vago que inervan los islotes pancreáticos. Los aminoácidos arginina y leucina que estarían presentes en la sangre en niveles más altos luego de una comida con contenido proteico. El péptido insulinotrópico gucosa-dependiente (GIP) una hormona liberada por las células enteroendocrinas del intestino delgado en presencia de glucosa en el tubo digestivo. 7 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 4. EFECTOS METABÓLICOS DE LA INSULINA Y GLUCAGÓN: 4.1.Efectos metabólicos de la insulina. La insulina actúa a nivel celular, uniéndose a su receptor de membrana, una multisubunidad transmembrana de tipo glicoproteína que contiene actividad de tirosina cinasa estimulada por la insulina. El contenido de receptores de insulina es variable, su número aumenta en células de respuesta al metabolismo energético: músculo, hígado y tejido adiposo. El receptor fue identificado y su ADN clonado en 1985, y su estructura proteínica determinada en 1994.4 ACCIONES DE LA INSULINA: EN EL HÍGADO: • Incrementa la actividad y estimula la síntesis de la glucocinasa, favoreciendo la utilización de la glucosa. • Aumenta la vía de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. • Aumenta la glucólisis por estimulación de la glucocinasa, fosfofructocinasa I y de la piruvatocinasa. • Favorece la síntesis de glucógeno, estimulando la actividad de la glucógeno sintetasa (GS). • Reduce la gluconeogénesis, al disminuir principalmente la síntesis de la fosfo-enol-piruvatocarboxi-cinasa (PEPCK). • Estimula la síntesis de proteínas. • Aumenta la síntesis de lípidos, al estimular la actividad de la ATP citrato liasa, acetil-CoAcarboxilasa, “enzima málica” y de la hidroximetil-glutaril-CoA reductasa. • Inhibe la formación de cuerpos cetónicos. 8 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I EN EL TEJIDO MUSCULAR: 5 • Estimula la entrada de glucosa (por translocación de los GLUT 4 hacia la membrana). • Aumenta la glucólisis por estimulación de la fosfofructocinasa I y de la piruvatocinasa. • Estimula la síntesis de glucógeno al estimular la actividad de la GS. • Favorece la entrada de aminoácidos a la célula y su incorporación a las proteínas, estimula la síntesis e inhibe el catabolismo de proteínas. • Estimula la captación y utilización de los cuerpos cetónicos. • La insulina estimula la bomba Na+ /K+, lo que favorece la entrada de K+ a las células. EN EL TEJIDO ADIPOSO: • Estimula la captación (GLUT 4) y utilización de glucosa por el adipocito. • Aumenta la vía de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. • Favorece la captación de ácidos grasos al estimular a la enzima lipoproteínalipasa 1, que degrada los triglicéridos contenidos en las lipoproteínas. • Estimula la síntesis de triglicéridos (al promover la glucólisis y la vía de las pentosas) e inhibe los procesos de lipólisis, por lo que se favorece la acumulación de éstos en los adipocitos. 4.2.Efectos metabólicos del glucagón El glucagón induce en el hepatocito una cascada catabólica. Su acción se inicia al unirse a la subunidad reguladora del receptor de membrana, activando la adenilciclasa e incrementando los niveles de AMPc intracelular. Este activa a una 6 protein kinasa A, que inicia todas las acciones conocidas del glucagón, fosforilando enzimas clave y redirigiendo su actividad hacia el catabolismo. 6 Existe una segunda vía de acción del glucagón no mediada por AMPc, sino a través de un incremento en el calcio citosólico que activaría una protein kinasa C. Se desconoce qué proteínas son fosforiladas como consecuencia de esta activación. 6 El glucagón desempeña un papel importante como proveedor de combustibles al sistema nervioso central (SNC) en el período de ayuno. En el estado no cetósico, los requerimientos de energía del SNC sólo pueden ser cubiertos por glucosa, sin la cual, la función cerebral se altera y se produce daño celular. Las acciones del glucagón tienen lugar fundamentalmente en el hígado y el resultado final es la liberación de glucosa a la sangre: 7 - Estimula la glucogenólisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a (activa). Esta es la enzima limitante de la glucógenolisis. - Inhibe la glucogenogénesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte ésta en la forma b ó inactiva. -Estimula la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis: disminuyendo los niveles intracelulares de fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que, dependiendo de su estado de fosforilación, puede actuar como: 9 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 1) Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato. 2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reacción convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6-fosfato. La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la glucólisis y un inhibidor de la gluconeogénesis. El resultado de la depleción de fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la producción de glucosa a partir de precursores no glucídicos y una disminución del piruvato, sustrato para la lipogénesis. -----Inhibe la lipogénesis al reducir la concentración de malonilCoA, el primer producto intermedio de la lipogénesis. El glucagón reduce los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo: 8 1.) Inhibiendo la glucólisis (limitando la producción de piruvato). 2.) Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonilCoA. - Favorece la cetosis. La reducción de los valores de malonil-CoA desinhiben la carnitinapalmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que los ácidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde serán oxidados a cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos pueden convertirse así en combustibles del SNC en los estados cetónicos. 9 10 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 5. MECANISMO DE ACCIÓN: 5.1 Mecanismo de acción de la insulina La insulina es una hormona polipeptídica, anabolizante que ejerce un efecto pleotrópico, el cual es mediado por un receptor (IR) de membrana con actividad de tirosina quinasa. IR es un tetrámero, α2β2, el cual presenta una estructura modular; un dominio extracelular formado por la totalidad de las subunidades α, las cuales están glicosiladas, y una pequeña proporción de la subunidades β, esta última se continua con un segmento incluido en la membrana plasmática seguido luego por el dominio citoplasmático. En el dominio extracelular se encuentran los sitios de unión a la insulina y en el dominio citoplasmático radica la actividad de tirosina quinasa. Cuando IR se une al ligando se promueve la autofosforilación del receptor y la fosforilación de substratos específicos de IR (IRS por sus siglas en inglés) iniciándose redes de señalización. Se postula la existencia de tres “nódulos” críticos en la señalización intracelular de la insulina a saber: IR e IRS, la fosfatidilinisitol 3-quinasa (PI3K por sus siglas en inglés) y la proteína quinasa B (AKT/PKB por sus siglas en inglés). Luego de la autofosforilación de IR y la fosforilación de IRS se generan tres diferentes vías de señalización: La de Raf/Ras/MEK/ MAPK, la de PI3K y la alterna que involucra CAP-APS-Cbl-TC10-aPKC; las dos últimas vías están relacionadas con la translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4 por sus siglas en inglés) del citosol a la membrana plasmática con el consecuente incremento de la captación de glucosa por músculo y tejido adiposo. La primera vía está relacionada con la regulación de la expresión genética. También se discute algunos aspectos de la finalización de la señal de la insulina tales como la defosforilación de IR e IRS por tirosina fosfatasas y su fosforilación en serinas/treoninas, defosforilación de otras quinasas fosforiladas en serina/treonina, la hidrolisis del fosfatidilinositol 3 fosfato (PIP3 por sus siglas en inglés) y por último la internalización y degradación de IR e insulina. 11 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I 5.2 Mecanismo de acción del glucagón: La acción biológica del glucagón se realiza a través de su interacción con receptores específicos, se trata de receptores adrenérgicos de la membrana plasmática. El mecanismo de acción del glucagón comienza cuando se une a su receptor en las células diana (principalmente hígado, adipocitos, corazón), estos receptores están acoplados a proteínas G de manera que, al producirse la interacción de la hormona con el receptor, se activa la proteína G y esta a su vez estimula la adenilatociclasa. La adenilatociclasa es una enzima localizada en la membrana que pasa el ATP a AMPc, es por eso que la estimulación de la adenilatociclasa aumenta la concentración de AMPc intracelular, este aumento del AMPc intracelular determina la activación de la proteinquinasa A (PKA). La PKA está formada por unidades reguladoras y catalíticas que al estar unidas hacen inactiva la enzima, el AMPc activa la PKA ya que se une a las subunidades reguladoras y así deja libres las subunidades catalíticas que ahora son activas. La PKA activa tiene como función la fosforilación de residuos de serina y treonina en diversas proteínas, desencadenado vías metabólicas cuyo propósito sea el de aumentar los niveles de glucemia en sangre. 6. HIPOGLUCEMIA: Conceptualmente, la hipoglucemia es consecuencia de un desequilibrio absoluto o relativo entre la tasa de glucosa y su aparición y desaparición de la circulación. El exceso de utilización de glucosa por los tejidos periféricos favorece su desaparición en la sangre circulante y normalmente es el resultado de una concentración de insulina circulante inadecuado para el nivel de glucemia. Sin embargo, en raros casos, puede estar causada por anticuerpos o factores de crecimiento de insulina (IGF) incompletamente procesados que han actuado sobre los receptores de insulina. La hipoglucemia también se presenta por aumento del metabolismo de la glucosa por los tejidos ha sido observado en situaciones de ejercicio intenso, pérdida de peso, sepsis, o embarazo, ya que son situaciones que también favorecen la desaparición de la glucosa circulante y puede dar lugar a hipoglucemia si no se repone glucosa tan pronto como se la utiliza. La tasa de glucosa en apariencia está determinada por la ingesta oral de sustrato y, en el estado de ayuno, por la tasa de producción de glucosa endógena (por ejemplo, glucogenólisis y gluconeogénesis). En el ayuno, las enfermedades asociadas principalmente con compromiso de la producción endógena de glucosa como en la desnutrición, la insuficiencia hepática, la insuficiencia renal, las deficiencias endócrinas, y los defectos enzimáticos en la vía glucometabólica.10 12 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I Los síndromes hipoglucémicos pueden dividirse en dos clases: el que se presenta ante el ayuno (también denominado postabsortivo) y la hipoglucemia reactiva (también denominada hipoglucemia postprandial). La hipoglucemia postabsortiva ocurre horas después de una comida, y la hipoglucemia reactiva se produce en relación con la ingestión de una comida o una carga de glucosa.10 La concentración sanguínea de glucemia (glucosa) es una de las constantes más estables del organismo. Los valores plasmáticos normales en ayunas están comprendidos entre 80 a 110 mg/dl. En la fase postpradial estos valores pueden alcanzar hasta 130 mg/dl. Estos valores oscilan entre 70 mg/dl y 100 mg/dl en ayunas y no han de superar los 120 mg/dl postprandialmente. La hipoglucemia se define como aquella situación clínica en la cual los valores plasmáticos de glucemia en sangre venosa son inferiores a 70mg/dl.11 CAUSAS Más del 90% de las hipoglucemias son exógenas y, por tanto, evitables con una adecuada educación sanitaria: Desequilibrio entre dosis de insulina o hipoglucemiantes orales (HO) de tipo sulfonilureas o glinidas y aporte de hidratos de carbono. Ingesta de alcohol, salicilatos, clofibrato, fenilbutazona o sulfinpirazona, dada la interacción de estas sustancias con los HO. Ejercicio físico intenso. El 10% restante corresponde a hipoglucemias secundarias a enfermedad orgánica: autoinmune, tumoral (insulinoma, mesotelioma) o endocrinometabólica (insuficiencia hipofisaria, insuficiencia suprarrenal, glucogenosis…) (tabla I).12 13 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I MANIFESTACIONES Los síntomas de hipoglucemia pueden dividirse en autónomos (adrenérgicos: palpitaciones, temblor y ansiedad; colinérgicos; sudoración, hambre y parestesia) y por glucopenia neurológica (cambios conductuales, confusión, fatiga, convulsiones, pérdida de la conciencia y si la hipoglucemia es grave y prolongada, muerte). En un paciente consciente con hipoglucemia casi siempre se encuentran los signos de descarga autónoma, como taquicardia, presión sanguínea sistólica elevada, palidez y diaforesis, pero están ausentes en un paciente con glucopenia neurológica pura.11 Cuando hay una concentración por debajo de los 70 mg/d de glucosa plasmática se inicia la contrarregulacion autonómica mediada por hormonas y neutransmisores. Al rededor de los 60 mg /d intervienen las hormonas de ACTH y cortisol y comienzan a notarse los síntomas autonómicos que incluyen palpitaciones, sudoraciones ,etc. Por debajo de los 50 mg /d comienzan los síntomas neuroglucopenicos que afectan el estado cognitivo con presencia de la alteración del estado de consciencia. Por debajo de los 30 mg/d se presenta coma, convulsión y hasta la muerte.13 14 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I DIAGNÓSTICO El diagnostico de laboratorio de la hipoglucemia casi siempre se define como una concentración plasmática de glucosa <2.5 a 2.8 mmol/L (<45 a 50 mg/100 mL), aunque la concentración absoluta de glucosa en la que aparecen síntomas varía entre un individuo y otro. Por esta razón, deberá estar presente la tríada de Whipple: 1) síntomas compatibles con hipoglucemia 2) una concentración baja de glucosa plasmática determinada por un método capaz de medir con precisión valores bajos de glucosa (no un monitor de glucosa) 3) alivio de los síntomas después de la elevación de las concentraciones de glucosa plasmática. El diagnóstico del mecanismo hipoglucémico es crucial para elegir un tratamiento que evite la hipoglucemia recurrente. A menudo es necesario el tratamiento urgente en pacientes con sospecha de hipoglucemia. Sin embargo, debe obtenerse una muestra de sangre al momento de los síntomas, siempre que sea posible antes de administrar glucosa, para permitir la documentación de la glucemia. Si la concentración de glucosa es baja y se desconoce la causa de la hipoglucemia, deben realizarse pruebas adicionales en la sangre obtenida al momento de la hipoglucemia.13 15 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I TRANSTORNOS HIPOGLUCEMICOS CAUSAS ESPECIFICAS 1. Insulina La hipoglucemia inducida por insulina es la más frecuente de las hipoglucemias en adultos diabéticos insulinodependientes que han errado dosis, aumentaron la demanda metabólica (por ejemplo, haciendo más ejercicio del acostumbrado, tomando sol un día de mucho calor, tienen algún problema de salud agudo, etc) o no realizaron ajustes dietarios acordes a la dosis de insulina recibida. Los factores a considerar en la evaluación de hipoglucemia en un paciente con diabetes incluyen errores en el tipo, dosis, modo de aplicación o el calendario de inyección de insulina; otros datos para tener en cuenta son los cambios en la nutrición que afectan a la acción periférica de la insulina (por ejemplo, pérdida de peso, ejercicio) o el aclaramiento (por ejemplo, insuficiencia renal); contra regulación y alteraciones como consecuencia de enfermedad subyacente o drogas (por ejemplo, beta-bloqueantes).10 2. Sulfonilureas La hipoglucemia asociada a la administración de sulfonilurea puede ocurrir por sobredosis y por ingestión accidental. Los factores de riesgo asociados con sobredosis de sulfonilurea incluyen: edad avanzada, interacción medicamentosa, y por disminución del clearence renal (por ejemplo, clorpropamida) o hepático (por ejemplo, tolbutamida, glipizide, glubúrido). La sobredosis accidental también puede ocurrir por ingesta accidental. 10 3. Etanol El etanol inhibe la gluconeogénesis. Este fenómeno se ha atribuido al consumo de un cofactor de limitación necesario para la gluconeogénesis como resultado del metabolismo de etanol. La hipoglucemia inducida por el consumo de etanol se produce cuando las reservas de glucógeno se han agotado (12-72 horas), cuando los niveles de glucosa circulante reflejan la síntesis de un sustrato alternativo. Los niveles de alcoholemia en plasma pueden encontrarse normales o ya no ser detectable en el momento de hipoglucemia.10 HIPOGLLUCEMIA ALIMENTARIA 16 UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA Bioquímica I REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Jara A. Endocrinología. [Internet]. 2° ed. Editorial Médica Panamericana. [Citado el 26 de abril de 2019]. Disponible en: www.uaz.edu.mx/histo/Biologia/FaiUnneAr/Pdf/hpancreas.pdf&ved=2ahUKEwj5k4Di vrniAhUNvlkKHZHMCawQFjACegQIBhAB&usg=AOvVaw3KdRg75VHtoctbCi4jSL Yk. 2. Guyton, A. Tratado de fisiología médica. 12ª ed. Editorial Elsevier.España. 2011.pp:939941. 3. Brandan NC; Llanos IC; Miño CA; Ruíz Díaz DA. Hormonas Pancreáticas. Apuntes de Cátedra. Año 2006: 1-13. 4. Jara Albarrán A. Endocrinología. Primera edición. Editorial Médica Panamericana. Madrid 2001. 5. Thomas M. Devlin, Bioquímica. Libro de Texto con Aplicaciones Clínicas.Tercera edición. Editorial Reverté, S.A. España 1999. 6. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioquímica de Harper. Decimocuarta edición. Editorial Manual Moderno. México D.F. 1997. 7. Hicks J.J. Bioquímica. Primera edición. Editorial McGraw-Hill Interamericana. México D.F. 2000. 8. Blanco Antonio. Química Biológica. Séptima edición. Editorial El Ateneo. Argentina 2000. 9. Harrison, et al. Principios de Medicina Interna. Decimosexta edición. Editorial McGrawHill Interamericana. Madrid 2005. 10. Lic. Mariana Torre. Hipoglucemias. Unidad de Cuidados Críticos, Hospital Municipal “Dr. Emilio Ferreyra”, Necochea.p.1-6. 11. Riaño galán, J. Suárez Tomás. 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