La química medicinal

Farmacoquímica
La Química Medicinal
Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.
2
El presente titulo ofrece una breve pero completa revisión de la relación estructura actividad a lo largo de la mayoría de las familias
fármaco terapéuticas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructurales
entre miembros de una misma familia que conllevan a una acción farmacológica diferente. Mediante esquemas y ejemplos
representativos y típicos en cada grupo terapéutico.
En su totalidad esta obra corresponde a una compilación revisada y resumida de los apuntes de las clases de la cátedra de
Fármacoquímica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Díaz y Alejandro Álvarez.
Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea.
Constituye una tarea de gran importancia la producción de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizaje
expedito que facilite la comprensión de conocimientos tan importantes en el desempeño de la profesión farmacéutica y sanitaria en
general. La integración de las nuevas herramientas informáticas constituye un gran desafió en el mundo de hoy donde cada vez se
nos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes,
desde el punto de vista de la sicología, en cumplir las tareas de instrucción. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor es
critica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integración es la piedra angular en todo proceso de optimización.
Felipe A. Ferrufino Zarges
Se prohíbe la reproducción parcial o total de esta obra,
por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor.
Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo electrónico
[email protected]
DERECHO RESERVADOS © 2009, respecto de la 1era edición
Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas
Universidad de Chile, Santiago, Chile.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
Antidepresivos...............................36
Anticonvulsivantes.............................37
3
Antiparkinsonianos.......................................38
Esteroides....................................39
Antiestrógenos....................................................................42
Progestagenos....................................................................43
Agentes Contraceptivos......................................................44
Agentes anabólicos y androgénicos...................................45
Metabolismo de testosterona..............................................46
Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................47
Algoritmo estructura-actividad del núcleo esteroidal.........48
Hipoglicemiantes orales......................................................49
Antivirales............................................................................51
Inmunomoduladores...........................................................54
Desinfectantes....................................................................55
Sulfonamidas......................................................................58
Betalactámicos....................................................................60
Cefalosporinas....................................................................64
Tetraciclinas........................................................................66
Cloranfenicol.......................................................................67
Polipéptidos.........................................................................68
Quinolonas..........................................................................69
Antifúngicos.........................................................................70
Opioides..............................................................................71
AINES..................................................................................72
Analgesicos locales............................................................74
Antineoplasicos...................................................................75
Anexo..................................................................................77
Indice General
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Agonistas Muscarinicos Directos..........................................4
Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................5
Antagonistas Muscarinicos...................................................6
Agentes bloqueantes postganglionares parasimpáticos......7
Metabolismo Monoaminas....................................................9
Agonistas β Adrenergicos...................................................10
Agonistas α Adrenergicos...................................................11
Antagonistas α Adrenergicos.............................................12
Antagonistas β Adrenergicos..............................................13
Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................14
Fármacos Antiarrítmicos.....................................................15
Vasodilatadores Coronarios...............................................17
Antihipertensivos.................................................................18
Moduladores de Canales de Ca+.......................................21
Diuréticos............................................................................22
Antihistamínicos..................................................................26
Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30
Hipolipidemicos...................................................................32
Antipsicóticos......................................................................33
Benzodiazepinas ................................................................35
Antidepresivos.....................................................................36
Anticonvulsivantes..............................................................37
Antiparkinsonianos..............................................................38
Esteroides...........................................................................39
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
4
Agonistas Muscarinicos Directos
H3 C
O
CH3
N+
1
a
H3 C
• La mantencion de la carga es
fundamental para la unión al R.
b
2
H3C
H3C
• La sustitución del N por
átomos de mayor tamaño (P+,
As+, S+) repartirán mejor la
carga haciendo que la unión al
receptor disminuya.
+
P
CH 3
CH3
H2N
CH3
3
O
• La actividad optima se da cuando existe
una distancia de 5 átomos entre la cabeza
cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5
átomos).
• Sustituciones en α o en β disminuirán la
actividad. Sin embargo, sustituciones en α
influirán menos sobre los receptores
nicotinicos (R. N) y mas sobre los
receptores muscarinicos (R. M) [
activ,
M>N]
H C
• Al sustituir el –Me por –H la
porción estará menos ionizada,
ya que dependerá del pH.
• Al sustituir el –Me por grupos
cada vez mas grandes
disminuirá el efecto agonista
hasta pasar a antagonista.
Et
3
CH
3
Et
+
N
3
Me
Et
Et
+
N
CH3
CH
CH 3
• En forma opuesta las sustituciones sobre
β influirán menos en la actividad
muscarinica que la nicotinica[
activ, N>M].
También ejercerán un impedimento
estérico al momento de la metalización por
la AchE o otras esterasas. (Metacolina)
Et
H3C
CH3
CH3
O
+
N
H3C
O
CH3
4
5
CH3
• La sustitución del –Me por un grupo donor
carbamoilo disminuye la polarización del carbonilo
vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente
a la hidrólisis química o enzimatica (AcHE).
Carbacol
O δ−
CH3
H3C
+
N
O
NH2
δ+
H3C
Betamecol
O
CH3 CH3
H3C
+
N
O
NH2
H3C
O
Pilocarpina N
O
N
Et
H3C
• En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no
ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta
evaluando su efectividad para el tratamiento del
Alzeimer
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
5
Agonistas Muscarinicos Indirectos
Inhibidores Reversibles de la AChE
H3 C
δ−
CH3
N+
b
2
1
a
H3 C
Sitio de union a la Enz.
3
O
H3C
+
Piridostignina N
H3C
O
N
N
H3C
H3C
+
H3C
+
N
CH3
–OH
H3C
CH3
N
H3C
CH3
CH3
O
NH
Edrofonio
Neostigmina
N
Fisostigmina
CH3
O
Otros: Ambenonio y Demecario
N
O
O
Se han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y
otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en
el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.
Inhibidores Irreversibles de la AChE
H3C
A
R1
δ+
CH3 è NH3 è NHCH3 è N(CH3)2
Se incrementa el tiempo de hidrólisis con el
aumento en la estabilizacion del carbonilo.
Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor
medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE
CH3
O
5
NHCH 3
4
Sitio de acetilado
Mecanismo de Hidrólisis enzimatica Ach
1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE
2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz.
3. Hidrólisis general basica del sitio acetilado y liberacion del
acetato
CH3
HO
4. Enz regenerada y libre
CH3
O
P
R2
X
H3C
S
CH3
O
S
O
P
F
P
H 5 C 2O
P
O
Paration
OC2H5
S
O
A = O, S o Se
H3C O
R1 = Alcoxilo
Malation
COOC2H5
H3C Sarin
R2 = alcoxilo, alquilo,
COOC2H5
NO2
amina 3O
Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato
X = buen grupo saliente
(F, CN, tiomalato,
Son Toxicos
è
Antidoto Atropina Bloqueador
è
p- nitrofenol).
Bloq. Irrever. AChE
Receptor muscarinico
N+
NOH
CH3
Pralidoxima,
regenera a la AChE
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
6
Antagonistas Muscarinicos
(H3C)3N+
n = 5 a 6 atm.
n = 5 a 6 atm.
n = 9 a 12 atm.
N+(CH3)3
(CH3)n
è Actividad bloqueante ganglionar
è Actividad Mixta
è Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil
Actividad
Sb+ < As+ < P+ < S+ < N+
Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)
Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafan
No Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina
Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)
No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por
ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio.
Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.
H3C
H3C
+ CH3
H3C N
O
CH3
N+
O
CH3
O
O
Succimilcolina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
7
Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos
R1
X
N
(CH 2 )n
C
R2
R3
• Sust. Sobre N Me, Et,
propilo, o isopropilo.
• Cuando n = 2 se presenta la
mayor actividad anticolinergica,
pero esa distancia no es
critica, ya que puede ir de 2 a 4
atm de C, con o sin grupo
espaciador X.
• N 4rio > 3rio, en su
actividad anticolinergica.
• X = ester, eter o no estar,
cuando es ester se logra la
maxima potencia
antimuscarinica.
• R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos,
en general uno saturado y otro insaturado o
fusionados formando sist aroamticos
triciclicos. Si es muy grande el grupo se
vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo)
•R3 = H, OH, caboxamida o componente
de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H
en actividad anticolinergica
Alcaloides solanáceos y análogos sintéticos
H3C
Derivados de atropina
(sust. En N)
N
• Ipratropio: Isopropilo è asma
• Homatropina: H
O
èantiespamodico
• Homatropina metil Br: CH3è antiespamodico
• Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2
è antiespamodico
H3C
N
HO
O
Atropina
O
Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR’
Derivados de escopoloamina
(sust. En N)
• Metilescopolamina: CH3
èAsma
• Butil escopolamina: But
èAsma
• Oxitropio: Et
è Asma
HO
O
Escopolamina
O
Derivados de esteres de aminoalcoholes
è
O
O
O
+
N
O
HO
O
N
CH3
CH3
CH3
Mepemzolato
Adifenina
H3C
O
HO
N
O
N
CH3
O
O
CH3
O
Oxifenciclimina, al no
tener amonio 4rio podria
atravesar la BHE
Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido
para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato
Otros: Diciclomina
N
Flavoxato, por sus cambios estructurales este
presenta mayor actividad antiespasmodica
urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
8
Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R’
Aminoéteres de estructura ROR’
H3C
Trihexifenidilo
Biperideno
N
N 3rio puede atravesar la BHE
N
N
O
OH
OH
Benztropina
anticolinergico,
antihistaminico y
anestesico local
Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHE
Osoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson
Aminoamidas
O
OH
CH3
N
O
Tropicamida, produce midriasis
O
N
CH3
H3C
H
CH3
N
Orfenadrina, relajante
muscular y Parkinson
+
N
H3C
CH3
Isopropamida, carácter
antiespasmodico o
coadyudante ulcera
Otros:
• Difemanilo, coadyudante ulcera
• Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central
bloqueando los R muscarinicos
• Papaverina, espasmolitico
Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina
con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente
su efecto final es antiespasmodico
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
9
Metabolismo Monoaminas
Metirosina
NH2
H3C
COOH
HO
HO
OH
Inhib.
Comp.
HO
O
O
O
Tiroxina
H3C
HO
OH
OH Hidroxilasa
NH2
HO
NH2
HO
L-Tiroxina
Metildopa
HO
Dopadescarboxilasa
L-Dopa
NH2
HO
NH2
Dopamina
HO
Monoamino
oxidasa (MAO)
OH
HO
Dopamina-β−
Hidroxilasa
HO
3,4-Dihidroxifenilglicolaldehído
HO
FeniletanolaminaN-metil transferasa
OH
O
HO
OH
HO
NH
Catecol-OMetiltransferasa
(COMT)
Adrenalina
CH3
NH2
Noradrenalina
H3CO
OH
HO
NH
Normetanefrina
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Agonistas β Adrenergicos
2'
OH
3'
4'
NH
2
1
R3
10
Requisitos minimos:
Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono.
Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R
absoluta
6'
R1
R2
5'
Farmacodinamia y Farmacocinetica:
El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por
resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y
permite compuestos activos por via oral
Grupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran
la metabolizacion y aumentaran la distribucion
Sustitucion en el anillo
El cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza
actividad sobre β (β>α).
Sust. solo en 3’ corresponderan a agonistas α (p.j.
Fenilefrina y metaraminol).
La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor
lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC)
(p.j. Efedrina y fenilpropanolamina)
Cambios bioisostericos
Son posibles siempre que se mantenga el OH o su
bioisostero en 3’ y 4’ (p.j. Salbutamol, Mabuterol,
Ritodrina).
Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su
vida ½.
Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica.
Uso deficit atencional
Anfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno
Si R2 = Et se producira un decenso en la
metabolizacion por impedimento esterico al
actuar la MAO
Tamaño // β=α è β è β2
A medida que R1 incrementa en tamaño
adquiere mayor afinidad sobre β y luego pierde
actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de
R3 puede pasar a ser β2 (isoetarina).
OH
Mixtos
Efedrina: 1R:2S y 1S:2R.
2 NH
1
CH3
Poco usado
Pseudoefedrina:
CH3
1R:2R y 1S:2S.
Descongestionante nasal topico o por via oral
RA: f cardiaca y excitación a nivel central
Dobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo
en R1. Sus esteroisomeros presentan
actividades antg o ago α1 pero como se usa el
racemato prevalece la β1. Se usa en clinica
como estimulante cardiaco.
Tamaño // β=α è β è β2
A medida que R1 incrementa en tamaño adquiere
mayor afinidad sobre β y luego especificamente
sobre β2.
Asi R1= CH3: β>=α
isopropilo (isoproterenol): β inesp.
terbutilo (colterol) : β2.
β2 pierde especificidad con el aumento de la dosis
Bitolterol, la sust en 3’ y 4’ por acido benzoico
aumenta su vida ½ y lipofilia, uso asma bronquial.
3’,4’- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no
son sustratos de la COMT (en rigor solo OH),
actividad β2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).
FARMACO
R1
R2
R3
EFECTO
Isoproterenol
-IsoProp
-H
Catecol – 3’,4’-diOH
β
Salbutamol
-T-But
-H
3’-OMe,4’OH
β2
Terbutalina
-T-But
-H
Resorsinol – 3’,5’-diOH
β2
Fenilefrina
-Me
-H
3’-OH
α
Efedrina
-Me
-Me
-H
Mixto
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
11
Agonistas α Adrenergicos
Agonistas α2
Agonistas α1 y Mixtos – Imidazolinas
La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta.
Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por
anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la
metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de
la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor α2. Su
esteroisomero activo es el 1R:2S.
se unen a sitios especificos en el receptor
Puente
metilenico
O
pKa = 9 a 10,5
H
N
M
Cl
N
P
O
Imidazol
Agonistas α1
•Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ α1>α2
•Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ
α1>α2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor.
Usos como descongestionantes nasales u oculares
Me
H
N
H
N
HO
t-But
Me
Nafazolina
Oximetazolina
NH
N
NH2
NH2
Cl
Guanabenzo
N
HO
O
NH2
CH3
metildopa
Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del
C. Perifericamente actua sobre reseptores α1 que aumentan la presion,
pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los α2 que la
disminuyen, de ahí su uso com antihipertensivo.
•Xilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ α1 y α2
•Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico.
Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ α1 y α2
Usos como descongestionantes nasales u oculares
Me
H
N
Cl
NH
Cl
HO
Clonidina
Analogos de imidazolina abierta
Guanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero
superados por agonistas mas efectivos y seguros.
Cl
OH
Mixtos
N
N
Cl
O
H
N
NH
t-But
Me
N
H
N
N
Tetrahidrozolina
Xilometazolina
NH
guanfacina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
12
Antagonistas α Adrenergicos
O
Antagonistas α1 – Deriv. De Quinoxalina
Quinoxalina
N
MeO
N
3
Grupo acilo terminal
Determina propiedades
farmacocineticas
O
R
CH
3
Potencia semejante
de los analogos.
N
NH2
N
Trimazocina
CH
3
MeO
N
N
N
MeO
H C
O
N
MeO
Piperazina
Actividad antielmintica
N
NH2
MeO
N
N
O
El N libre es el que se
une al receptor
N
O
MeO
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad,
duracion de accion y t ½ que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But,
tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad
N
NH2
NH
Tolazolina
Fentolamina
N
H
N
N
N
N
indoramina
NH
N
N
H
H3C
Yoimbina
Doxazocina
HO
O
H3C
OH
O
La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente
espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija.
Indoramina è antafonista α1 // Yoimbina è antaognista α2
NO son usados como antihipertensivos.
Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la
combierte en antagonista.
Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol.
Usos: feocromocitoma, por su inespecidad α
Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo.
Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal,
liberacion exagerada de NA y A.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
13
Antagonistas β Adrenergicos
Ariloxipropanolaminas
Antagonistas β 1
β inesp.
La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no
exsistir sust en orto.
Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol
O
O
M
R
CH
3
NH
OH
β1 P
O
O
Grupo
voluminoso
(isoprop o t.But)
CH
3
CH
3
OH
O
O
Atenolol
NH
CH
3
OH
Puede o
no estar
Si es voluminoso aumenta
la especificidad
NH
HO
CH
3
H2N
Antagonistas Inespecificos
O
O
La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar
sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra.
Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol,
Pindolol y Metilpranolol
NH
OH
Acebutolol
CH
3
Prop
O
O
Metoprolol
CH
3
H C
3
CH
3
O
C
O
NH
O
CH
3
NH
H C
3
CH
3
OH
Antagonistas β inesp. c/ actividad α1 bloqueadora
OH
Propanolol
Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista β > α. Tiene
dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica.
S(-)Penbutol
H C
3
CH
3
H C
3
1R:1’R b-bloq / 1S:1’R > 1S:1’S antagonista a / 1R:1’S sin actividad.
CH
3
O
NH
O
NH
CH
3
Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo
tanto inespecifico. S β-bloq / S y R antagonista α. Actividad antioxidante.
Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto
tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular
CH
3
OH
OH
Bunolol
O
Carteolol
O
N
H
Sotalol, la ausencia del puente
oximetilenico elimina la
especificidad. Pero el grupo
voluminoso en para le da
caracteristicas bloqeadoras β
inesp.
H3CO2SHN
OH
HO
OMe
NH
O
OH
NH
CH3
H2N
CH3
O
CH3
NH
O
OH
Labetalol
Carvedilol
N
H
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
14
Alcaloides del cornezuelo y dreivados
Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas
Ariletanolaminas
1
HO
Ar
3
4
H
1
HO
Ac Lisergico
4
H
NHCH(CH 3)2 ArO
2
O
HO
ariloxipropanolaminas
NHCH(CH3)2
2
N
3
La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.
N
H
Antagonistas β 3
Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un
sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El
reciduo puede ser –COOH, -CONH2, R - PO-OH – R o –SO3H.
LSD (OH=dietilamina)
Alcaloides de lergot de tipo polipeptidico
Amidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua.
Sus efectos estan dados por mas de un receptor.
Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos
Grupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos
Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.
1.- Fcs que afectan la biosintesis
Metirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa
racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para
feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas
O
NH
2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamiento
Reserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas,
todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como
antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos.
Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos
(esquisofrenia).
Otros: Guanetidina y gunadrelo
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas
hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t ½ que la
prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 – t-But,
tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina.
Usos: como antihipertensivos por su especificidad
Estructura superponible a una ariletanolamina
(farmacoforo). Por lo que presenta actividad
adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son
analogos duales.
Los alcaloides del ergot son amidas que por
hidrólisis dan un nucleo central: acido lisergico y
un componente basico. El componente basico
b-aminopropanolol (soluble en agua) o una
fraccion peptidica (insoluble en agua)
Amidas del acido lisergico: ergonovina,
metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del
grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos
de occitocina ( contraccion uterina).
R1
8
7
9
12
10
N
11
13
5
16
14
4
3
15
1
N
H
H
N
O
6
Hidrogenacion 9-10 desaparece
efecto oxitocina y permanece el
N
vasocontrictor. Uso para jaquecas
vasomotoras en forma de sales. No
sirve para profilaxis si no para
O
cuando la jaqueca esta presente.
R2
Accion vasomotora se explica por
agonismo mixto en los receptores
5-HT 1D de serotonina. No tienen
buena absorsion GI., se pueden
asociar a cafeina para aumnetarla.
OH
2
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
15
Fármacos Antiarrítmicos
Clasificación de Vahgn–Williams
Clase Ib è TODOS SON ANESTÉSICOS, SALVO LA FENITOÍNA
Clase I è Bloq. Ch. de Na+
Clase II è Bloq β1 en cardiositos y β2 en fibroblastos
Clase III è Bloq. Ch. de K+
Clase IV è Bloq. Ch. de Ca++
Otros
è Variados
Mexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos
etilos), Apridin, Fenitoína, Mexiletina, Lidocaína
• V de despolarizacion
Et
• duracion del potencial de accion è
NH
duración del PRE
N
• Potencia baja è V de asociación rapida.
Et
O
• Utiles en taquicardia
Clase I // Bloq Ch de Na+
CH 3
Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo
en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia.
Clase Ia è TODOS tienen N 3rio importante en actividad
Cibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida.
• conduccion
• duracion del potencial de accion è duración del PRE
• Potencia media
O
Et
NH
H2N
Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y
quinoclidina). El enlace vinilico es
importante en la actividad ya que al
N saturarse esta se pierde. Uso como
antimalarico y antiarritmico.
N
H2C
CONH2
CH 3
CH3
N
Disopiramida,
antiarritmico
como fosfato.
Activo por via
oral y I.V.
CH 3
CH 3
Fenitoína, Antiarritmico que tambien se usa para
ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos
es el que se protona formando la sal, que eslo que se
comercializa. UNICO NO ANESTÉSICO
Ph
NH
O
CH 3
O
CH 3
Mexiletina, Con una amina primaria que a pH
fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas
1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor.
NH2
CH 3
Clase Ic
Flecainida, Encainida
• Indice de seguridad dudable
• Potencia alta
• V de despolarizacion
• conduccion
• No altera PA ni PRE
O
F3CH2CO
NH
HN
OCH2CF3
Flecainida, se asemeja a la familia de la
procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico.
La eliminación del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilación.
MeO
N
Lidocaína, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma
clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los
grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonado
H y el
O
par de electrones del O que forman un puente de de H.
N
Ph
N
Et
Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una
amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi
poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA, V de despolarizacion y
el PRE.
HO
CH 3
Cibenzolina, è imidazolina
Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilación
perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el
receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la
amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor
flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura
aromatica è triptofano, tirosina y Phe.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
16
Fármacos Antiarrítmicos
O
Resumen
Fcs con N 3rio o 1rio
clase
afinidad
PA
I
O
N
PRE
V. de D.
Ic
Alta
-
-
Ia
Media
Ib
baja
Clase II // Bloq β
El mas usado es el propanolol, auque ademas se use como
antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el
Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado.
la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de
conduccion A – V.
Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes.
Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un
grupo isopropilo que le da especificidad β.
El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y
el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta).
RAM: hipotensión, broncoespasmo.
Clase III // Bloq Ch de
But
I
Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear
receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas
presenta efecto antianginoso.
Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos
yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres
por metabolización.
Et
Aminodarona
Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas
(BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V.
umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso
para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares
fulminantes.
Clase IV // Bloq de Ch de Ca++
Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino)
Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y
generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias
supraventriculares.
la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de
conduccion A – V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++.
Diltiazem,
Estructuralmente es
una benzodiazepina
o diazepina
K+
Aumenta el tiempo de repolarizacion, PRE. El canal no se modifica por
que la V de conduccion es la misma.
El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre
los canales de K+.
No se conoce relacion estructura-actividad con el canal
Et
Otros
S
OMe
H3C
N
CH3
O
OOC-CH3
Digoxina, PR en miocardio atrial y ventricular y PR en Purkinje.
Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas:
estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenico
Arritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE,
sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por
arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.
Sotalol, efecto Bloq β > Bloq de Ch de K+
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
17
Vasodilatadores Coronarios
Su principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho.
En esta se produce un fuerte dolor o opresión retroesternal o precordial
opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la
medicación. A diferencia del infarto que no cede con mediación.
Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o
variante. Al ser repentina la medicación debe actuar rápidamente, siendo
las vías preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V.
En la angina se produce una depleción del oxigeno miocardial producido
por una isquemia durante un esfuerzo físico. Las alternativas terapéuticas
pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de
disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.
Nitratos y Nitritos
Son esteres de ácido nítrico y nitritos orgánicos, esteres del ácido nitroso.
Son los medicamentos de elección por su rápido efecto y absorción por
cualquier vía, solo que la oral no sirve por extensa metabolización de 1er
paso. Su mecanismo de acción radica en aliviar la precarga por relajación
del músculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran
liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se
producen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI,
biliar, genitourinario. También presentan efectos antiagregantes
plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados.
Nitratos
GMPc
R–SH è R–SNO è Guanililciclasa
Prot. è Prot.–P èCa
GTP
Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de
isosorbida.
Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un
efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables
de NO.
Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo.
rapidez
CH3
ONO2
CH 3
O2NO
ONO2
ONO2
2.- Nitroglicerina
3.- Nitrilo de Na
O
O2NO
// t ½ y duracion
1.- Nitrito de amilo
4.- Isossorbide Dinitrato
O
O2NO
O2NO
ONO2
AL
REVES
ONO2
ONO2
O2NO
ONO2
O2NO
ONO2
5.-Eritril Tetranitrato
6.- pentaeritrol tetranitrato
β bloqueadores
Atenolol, Metoprolol, Propanolol, Acebutolol
Disminuyen Velocidad, Frecuencia y Concractivilidad
No son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su acción.
Moduladores de los Ch de Ca++
Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo,
Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como
antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas
que son absorbibles por via oral.
LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE
CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA
DE PECHO
Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan)
Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en
hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion
corta durante anestesia general para crisis hipertensivas
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
18
Antihipertensivos
Accion Central
Metildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que esta
Clonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderada
Trimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso.
Guanabenz, semajante a clonidina
Sist. Simpatico
periférico
α2
Reserpina, guanetidina y
guanadrel, las vesiculas
de NA no pueden
formarse, asi esta es
metabolizada sin actuar
Antagonistas α
Prazocina, Terazocina,
Doxazocina
Hidralazina y semejantes
(cadralazina, dihidrolazina,
todralazina, endralazina),
provocan un aumento de NO y
GMPc a nivel de las arteriolas
Bloqueadores Ch de Ca++
NOè
è
Bloqueantes Adrenergicos Mixtos
Acción β:α = 3:1, accion β no selectiva. Ideales para el tratamiento de
emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico.
Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido
Agonistas β
β2
α1
β1
Antagonistas β 1 Metoprolol y Atenolol
Antagonistas β inesp. propanolol
Inhibidores de la ECA
Enalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril,
Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo
AT1 è vasopresina è vasocontriccion y se
acumula bradiquinina è vasodilatacion
Disminuyen la resistencia periferica
Ca++
Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino),
Verapamilo y Diltiazem. Actuan
en arteriolas
Antagonistas AT1
K+
Bloqueadores
Ch de K+
Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica
venosa
Losartán, Valsartán, Irbesartán, Candesartán,
Eprosartán y Telmisartán.
Minoxidil y Diazoxido
Actua a nivel de
arteriolas.
Diureticos
Bajan el volumen plasmatico
çNOè
è
Nitroprusiato de sodio
Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
19
Antihipertensivos
Inhibidores de la ECA
Vasodilatadores periféricos
Actuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la
resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan
esn crisis hipertensivas.
Hidralazina y semejantes (cadralazina,
dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un
aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas,
ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion
y sus efectos adversos tienen relación con SNS;
cefalea, vértigo, nausea, rubor, taquicardia, angina,
M.I., retención de líquido. Son farmacos de segunda
eleccion, pacietes refractarios, Se usan en
emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No
se usan en embarazo
Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales
de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de
la hidralazina.
HN
NH2
N
N
El bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y
acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion
de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan
siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi
vasoconstriccion.
O
Exsisten variadas analogias estructurales entre
los IECA, y el principal es la prolina que todos
comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA
OH
NH
H2N
O
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Enalapril, es dicarboxilico y ambos
grupos puden interaccionar con la
ECA. El N basico permite usarlo al
estado de sal de maleato lo que le da
mayor solubilidad para ser
administrado por via I.V.
N
N
OH
O
COOH
NH
N
COOEt CH3
O
COOH
NH
H2N
N
NH2
Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias
hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por
incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas Na2Fe(CN)5NO 2H2O
produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener
H
CN- se debe tener cuidado con la toxicidad.
CH3
N
Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas.
Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su Cl
estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico
por lo que podria tener sus efectos.
NH
S
O
N
Quinalapril, el anillo de la fenilefrina
COOEt CH3
ha sido fusionado al de la prolina para
initar la interccion hidrofobica de este
grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico
para interaccion con el receptor
Enalapril – Quinalapril – Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser
activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados
por via I.V.
O
Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un
sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril.
Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi
el carboxilo funcional sigue estando.
Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
20
Antihipertensivos
Lisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de
bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un
acido è No es prodroga.
Los fármacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril,
lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan
primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener
una buena biodisponibilidad.
NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartán y Telmisartán. Presentan
grupos –COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas
NO competitivos.
El Telmisartán ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear
PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de
glúcidos.
CH3
N
Prop
N
Los fármacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por
metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rápida por lo
que requieren de dosis mas altas de administración.
Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias
hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja
remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la
remodelacion.
Antagonistas AT1
N
OH
O
Telmisartán
N
CH3
Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)
Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA
(sulfidrilo y –COOH)
Se usan en insuficiencia cardíaca clínica, disfunción ventricular
asintomática, hipertensión arterial, pacientes postinfarto agudo de
miocardio, proteinuria del diabético.
No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando
el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en
pacientes con insuficiencia cardiaca.
N
N
Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da
especificidad AT1
Competitivos, se unen al mismo sitio de la
angiotensina II: Losartán, Valsartán y Irbesartán. R
Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica
larga (But).
NO competitivos: Candesartán.
N
NH
Candesartán
COOH
N
Et
Cl
O
N
But
Irbesartán
O
N
N
N
BFT
BFT
O
But
Losartán
OH
But
N
COOH
BFT
Valsartán
BFT
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
21
Mod. de Ch. de Ca+
Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el
modulado por los fármacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, α1, α2, β, η, los moduladores se integran a la subunidad α1.
Este es un canal largo de larga acción ubicado en la musculatura lisa, esquelética y cardiaca.
Clases químicas: 1) 1,4 – DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter
•Sustituciones sobre el N del anillo reducirán la actividad (p.j. N-oxido).
•La oxidación del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la
perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molécula relativamente plana.
1,4 – Dihidropiridinas
Sustitución en 3’ y 5’
•Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad.
•3’ debe ser corto ya que es el sitio de interacción con el
receptor, la longitud de 5’ es de menor importancia debido a
que se orienta asía fuera del receptor.
•La asimetría genera especificidad de cierto vasos
sanguíneos, usos diferentes.
•Dependiendo de que 5’ sea activador (p.j. –NO2) o dador de
e-, el compuest opodra ser agonista o antagonista
respectivamente.
•Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan
actividad terapéutica util.
•Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e–.
•La sustitución en orto generara un mayor cierre en el
ángulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que será clave
para la interacción con el canal.
NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO
H3C
H
N
R1
6'
H
N 1' 2'
R2 5'
X
CH3
3'
4'
CH3
Sustitución 2’ y 6’
•Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar
junto al ester de cadena mas corta en posición 3’ o 5’,
sin embargo cualquiera que sea el otro este debe
tener un tamaño semejante.
R3
Union al receptor, sitio ionico
•El anillo fenilico en 4’ da una actividad optimizada
•Si un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad
pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados.
•La reducción del anillo bajara la actividad del compuesto.
•Sitio lipofilico de anclaje con el receptor
CH
3
H3C
H
N
H2N
CH3
O
H3COOC
Nifedipino.
único simétrico del grupo
Atraviesa BHE a pesar de que no
este ionizado a pH fisiologuico ni
contenga sustituyentes especiales
Se usa en hemorragicas
subaractoideas
COOCH3
IsoProp-OOC
NO2
COOCH3
Amlodipino, DHP no
nitradas actuan como
diureticos
H
N
CH3
N
O
N
Isradipino, sustituciones del
fenilo fusionadas formando un
ciclo oxadiazol
EtOOC
COOCH3
Cl
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
22
Solo un representante por tipo...
Benzotiazepina
Fenilalquilaminas
CH3
S
isoProp
Et
Diaminopropanolol eter
Et
OMe
NH
MeO
NC
N
H3C
N
CH3
OOCCH3
OMe
MeO
Verapamilo
O
Diltiazem
Bepridilo
Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto LogP y solubilidad en H2O
Usados en angina, HTA, arritmias.
Como además bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.
Diureticos
Inhibidores de la
Anhidrasa carbónica.
Tiazídicos
Tubulo
distal
Túbulo
proximal
Ahorradores de
K+ y Antg. de
Aldosterona
Ducto
colector
Diuréticos Osmóticos
Asa descendente
delgada
Diuréticos
del Asa
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Inhibidores de la Anhidrasa carbónica.
O
S
NH
H3C
NH2
S
N
O
O
Al aumentar su acidez se
generaron análogos
mucho mas potentes.
Sulfanilamida. Antimicrobiano
con una ligera acción
diurética. pka = 10,4
H2N
S
S
NH2
S
N
H3C
N
O
Cl
Cl
Diclorfenamida
Sust. En 2’ Poca Tolerancia ç
O
O
1' S
pka = 6–7
O
S
N 4'
5'
Cl
HN
O
N
Clorotiazida
Cl
El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH
o –CONH2) aumentara la actividad diurética, mientras que disminuirá la
actividad inhibidora de la AC.
Cloraminofenamida
O
H2N
La adición de un –NH2 en para al
sulfamoilo libre aumentara el efecto
saldiurético (diurética y sales).
pka = 10
O
S
NH2
S
Como diuréticos son muy malos
Se usan como antiglaucomatosos.
O
S
S
O
NH2
O
H2N
Cl
•Sust 4, 5 u 8 con alquilos
bajan la potencia
•Sulfamoilo en 7 es
prerequisito
è Sust. En 6’ con atractores
de e- es esencial, –Cl, –Br, CF3 o –NO3 .
O
O
Metazolamida. pKa = 7,3 la adición de
un Me le da mas liposolubilidad y así
mayor afinidad por el tejido ocular.
O
6'
1, 2, 4 – Benzotiadiazinas
O
NH2
7´ S
HN
2'
Potencia y duracion ç 3'
Hidrogenacion incrementa la ç
potencia (hidroclorotiazidas)
O
N
Acetazolamida. pKa = 7,2, vía oral se
usa para el mal de altura por que
actúa a nivel del pulmón en H2CO3
(AC).
Ciclacion da origen a...
Diuréticos Tiazídicos y derivados
O
NH2
S
H3C
•Siempre debe estar libre uno de
los grupos sulfamoilos
•La adición de un –Cl, –Br, -CF3 o –
NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre
incrementara la actividad del
análogo, sobre la AC.
O
O
O
N
Metadisulfonamidas, diuréticos usados actualmente
O
NH2
S
O
H2N
O
23
O
HN
O
NH2
S
O
S
N
Cl
Benztiazida, sust en 3 baja la dosis
necesaria en relación a la clorotiazida
O
O
S
HN
O
S
NH2
O
N
CF3
Flumetiazida, cambio de –Cl por
–CF3 incrementa lipofilisidad
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
24
Hidroclorotiazidas, hidrogenación enlace 3-4 è 3,4 dihidro 1,2,4 – benzotiadiazinas
O
O
S
HN
O
S
O
NH2
O
O
S
HN
O
N
CF3
H
Hidroflumetazida, se incrementa el
intervalo de dosificación en relación a
la Flumetiazida, mayor duración.
NH2
S
O
N
CF3
H
Bendroflumetiazida, sustituyente en 3
aumenta la potencia 10 veces en
relación a hidrofluorometazida
Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero).
•Tienen potencia similar a dihidroderivados
•Mayor duración del efecto
O
O
•Pueden o no estar ciclados
Mefrusida è Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N
NH2
Xipamida è Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamida
S
Indapamida è Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia Indolina
HN
Quinetazona è Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolina
O
Metolazona è Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolina
Clorexolona è Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol
N
Cl
H
Diuréticos del Asa, Son los mas potentes
Análogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos
Sulfamoilo se remplaza por
carboxilo o bioisostero por acidez
análoga como tetrazol (en meta).
O
O
NH2
S
HO
O
R2
•El sustituyente en R4 debe ser
un activante (atractor de e-) –
Cl, –CF3, etc.
•La sustitución con un grupo
fenoxilo (bumetanida y
piretanida), alcohoxilo, anilino,
bencilo, etc tendran una mayor
potencia diurética.
R4
R3
El sustituyente en para o meta al
sulfamoilo es un prerequisito
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Derivados del Ácido Fenoxiacético.
Cl
O
Indacrinona,
Optima actividad
diurética
Cl
-Cl o –Me en
posición 3 o 2 y 3
Cl
Acido oxiacetico
en posición 1 HO
O
CH3
CH2
HO
O
O
Ácido Fenoxiacético.
O
Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+
3
Canrenona, idem a la
espironolactona salvo por que el
ester no esta y es remplazado
por un doble enlace entre los 2
carbonos menos sustituidos del
ciclo. Es un metabolito activo de
ella.
O
CH
3
O
SCOCH3
No necesariamente tiene que
haber grupo acriloilo
Sustitución alquilo entre
2 a 4 átomos de C.
Triamtereno,
deriv de
Pteridina
O
CH
25
Químicamente esta molécula
debe ser reactiva con grupos
sulfidrilos y ligandos de las
Enz responsables del
intercambio ionico (K+ y otros)
Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona
Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos.
Los diuréticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+,
por lo cual a veces es necesaria la coadministración de
ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio)
Espironolactona, nucleo ciclo
pentanoperhidrofenantreno
Carbonilo α,β
insaturado en para
Hidrógenos
Cl
O
terminales en
CH3
para
Diuréticos Osmóticos
NH2
N
N
H2N
N
N
NH2
NH
Amilorida, deriv de
pirazinoilguanidina
H2N
O
N
Cl
N
NH2
NH
H2N
OH
Bajo peso molecular
Filtran libremente, en capsula de Bowman
Poca o nula reabsorcion
No sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.
HO
HO
OH
OH
O
OH
H2N
Urea
NH2
Manitol
Sorbitol,
semejante
al manitol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
26
Antihistamínicos
Tautomero N τ
1
-H clave para
agonismo H1 HN
τ
(N tele)
α
NH2 çIonizacion clave para agonismo è
N
Histamina
β
Existe una distancia critica de 4,6
A entre el N α ionizado y N pros
para la mayor actividad.
A pH fisiológico se encuentra un
96% ionizada, del cual la relación
de ionizacion es de N tele / N pros
3
= 4,2, 80 y 20% resp.
ç Se requiere con el par de electrones libres
α
N
El incremento de histamina a nivel
de RH1 genera permeabilidad
vascular, prurito y generación de
prostaglandinas, lo que lleva a la
sintomatología alérgica.
π
(N pros)
Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2
RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos
SAR
Conector X
Puede ser O, C o N
El C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros,
siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1.
El O genera un análogo con marcada actividad sedante.
El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamínica aunque también los mas tóxicos.
El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.
R'
Ar'
Sustitución diarílica. (Ar)
•Presente en la 1era y 2da generación.
•Esenciales para la afinidad.
•Los dos grupos arilos adoptan una conformación
no planar entre si para una interacción optima.
•Pueden estar separados o unidos formando
sistemas triciclicos (fenotiazinas).
•Puede haber un heteroatomo el cual influenciara
la potencia y biodisponibilidad del compuesto.
X
Ar
(CH2)n N
R
N terminal
•Normalmente 3rio pudiendo o no encontrarse
dentro de un ciclo (piperazina).
•Es de gran importancia su carácter básico (pKa =
8,5 – 10) ya que es imprescindible para la unión al
receptor.
•Es importante lograr fármacos hidrosolubles para
evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que
si lo hace.
Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- )
n = 2 – 3 atm.
La presencia de un C quiral vecino al N no
da diferencias entre los distintos isomeros,
por el contrario los C quirales alejados del
N si las presentan.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
27
1era Generación o Clásicos
Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.
Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.
Cl
Aminoalquileteres
•Actividad optima antihistaminica
con enantiomero S
•Marcado efecto sedante por O
•Efecto GI aunque menor que X=O
•Anticinetósicas, antieméticas, y
casi nunca antitusivas
R'
O
Ar'
Ar
(CH2)n
O
CH3
N
Difenhidramina
R''
N
R
Etilendiaminas
X=N
•Efectivos Antagonistas H1
Ar'
•Mas potentes y toxicos (SNC y GI)
•Depresores SNC y efectos 2rios GI
N
•Anticolinergicos y antieméticos
•Algunos intermediarios a nivel cit. P450
Ar
son hepatoxicos.
•Útiles en hipertensos que no pueden
tomar descongestionantes orales
CH3
Doxilamina
Ar
Ar'
Difenidramina
Benceno
Benceno
Doxilamina
2-Piridina
Benceno
Carbinoxamina
2-Piridina CloroparaBenceno
Dimenhidrinato
Benceno
Benceno
Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno
Difenilpiralina
R''
H
Me
H
H
H
R'
CH2
CH2
N
N
R
H
N
R y R''
Caracteristicas
Me
+
Me
40 veces +, por piridilo y Me
Me
2 veces +, por piridilo y Cl
Me
solo como antiemetico
Me
Antazolina, es el mas usado en
clínica pero por vía tópica. Se asocia
a un adrenergico (nafazolina) en
irritación por alergia ocular
(vasoconstricción de capilares)
N
Responsable de la
biodisponibilidad
Piperazinas = ciclizinas
Antihistamínicos relativamente potentes
Baja incidencia de somnolencia comparado con anteriores
Corto inicio y larga duración de acción (bueno)
Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y
periférica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del
amreo de viajero.
Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben
usarse con precaución en embarazadas (mal formación al
feto)
N CH3
N
N
O
O
CH3
CH3
CH3
N
CH2
N
N
Meclisina, antiemético y
antivertiginoso en
embarazadas por falta de
reportes de teratogenia.
R
N
N
CH3
X
Cl
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Propilaminas
X = C sp3 o sp2 // Ar = 2piridina // Ar = Y-parafenil
•Isomeros S tiene actividad
antihistamínica
•Sedacion < antihistamínicos
clásicos
•Efecto anticolinergico <
aminoalquileteres y
fenotiazinas, poca actividad
antiemética
R'
Ar'
CH
CH2
CH3
N
R
Y
Compuesto
H
Feniramina
Cl
Clorfeniramina
Br
Bromfeniramina
28
H3C
CH2 N
Ar
Fenotiazinas
Agrupación diarilica rígida
Mayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N
Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo,
mayor será la influencia sobre la actividad, por el
contrario, al acercarse al N terminal esta será
mínima
Acción prolongada, tienen efectos antiemeticos,
anticolinergicos y sedantes.
Dibenzociclo heptenos (c/ doble
enlace) o heptanos (s/ doble enlace)
Bioisosteros de fenotiazinas, S por
doble enlace y C sp2 por N.
Cl
N
CH3
N
N
Clorfeniramina, presenta la mas
baja actividad sedante del grupo.
Uso en clinica.
Triprolidina, el doble enlace baja la
actividad antihistamínica pero no la
sedante, poco útil.
S
N
H3C
H3C
CH3
CH3
N
CH3
H3C
Trimeprazina
Esta familia presenta una
marcada actividad
antipsicotica, que se
incrementa al sustituir al
anillo aromatico en posición
2, tambien incrementa la
accion antihistaminica.
Prometazina
N
CH3
Azatadina, tiene menos
efectos en SNC, auque
produce mayor sedación.
CH3
Cicloroheptadina, mediocre
antihistamínico. Se usa como
orexigeno para aumentar apetito,
se cree que su mecanismo va por
R 5-HT o NA, aunque también
podría ser por H3.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
29
H3C
2da Generación
Cl
•No hay SAR, pero se mantiene la agrupación diarílica.
•Sintetizados como antihistamínicos selectivos H1.
•Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de
dosificación.
•Se reducen los efectos laterales de sedación y los de
responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y
muscarinicos.
N
N
N
Loratadina
Et
O
Acrivastina
O
COOH
O
Inhibidores de la
liberación de histamina
La inhiben en los mastocitos,
estabilizadores de mastocitos.
CH3
Antihistamínicos de
acción dual
CH3
NaOOC
N
O
Nedocromilo
O
O
COONa
S
estabilizadores de mastocitos y
antagonismo H1
ketotifeno
N
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
30
Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos
Mecanismo de la agregación plaquetaria:
contacto con el colágeno de la pared vascular (adhesión plaquetaria)
activación plaquetaria y secreción de ADP y tromboxano A2 (liberación)
ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citosólico y producen agregación y contracción de las plaquetas (retracción del coágulo)
aparición de lugares de unión para fibrinógeno y factor de von Willebrand (glicoproteína IIb/IIIa): aumenta la agregación
prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico endoteliales aumentan el AMP cíclico e inhiben la agregación.
COOH
Cl
Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible
a la COX1 y COX2, coagulación inespecífica.
Así impide la formación de tromboxanos.
Dipiridamol, AMP cíclico por inhibición de la
fosfodiesterasa, inhibe la reutilización de
adenosina, potencia el efecto de la
prostaciclina y el óxido nítrico.
Sulfinpirazona, análogo de la fenilbutazona con
efecto antiinflamatorio muy débil, que inhibe la
síntesis de prostaglandinas de forma reversible.
N
N
S
Cl
S
Ticlopidina
y
Clopidogrel,
•Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria.
•El efecto máximo tarda varios días en aparecer (3-5 días) y en desaparecer (4-10 días).
•NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.
Dextranos, polisacáridos de distinto peso
molecular.- Se utilizan como expansores
plasmáticos, pero además reducen la adhesión
y agegación plaquetarias.
Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible
de la ciclooxigenasa y además inhibe la PDE (
AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgésico.
Prostaciclina o epoprostenol
-Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante
plaquetario más potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activación de
adenilatociclasa, aumento AMP cíclico y disminución de calcio intracelular.
- Análogos c/ Vida ½ más larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por vía oral
cicaprost y beraprost.
HO
H C
3
H C
COOH
3
OH
Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIa
Abciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa.
Eptifibátida, péptido cíclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa
Tirofibán, molécula no peptídica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa
Se utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis después de la angioplastia o la
aterectomía coronaria.
O
S
H C
3
O
O
NH
NH
HOOC
Tirofibán
Otros fármacos antiagregantes en investigación.
•Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibén, dazmagrel, furegrelato
•Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobán, ifetrobán, vapriprost
•Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
31
O
Antagonistas de la vitamina K
Cumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol
(absorción lenta y errática; efectos secundarios gastrointestinales),
Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rápido y breve).
Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona
O
O
O
+
O
N
-
O
OH
CH
3
OH
Warfarina
O
Heparina
Mucopolisacárido lineal compuesto por unidades de ac. glucurónico y Nacetil-D-glucosamina en
distintas fases de modificación.
La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rápidamente la trombina y otros
factores de la coagulación (calicreína, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulación.
Acenocumarol
CH
3
O
Heparina
Antifibrinoliticos
Inhiben la degradación de fibrina y fibrinógeno. Se utilizan en caso de hemorragia por
sobredosis de fibrinolíticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva.
Ácido tranexámico, mas usado en Chile, unico por vía oral.
Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos.
Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y
permite degradación del coagulo.
Enz tienen igual efecto de producir activación de fibrinogeno tisular y de producir la
degradación del coagulo.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
3P-ADP
O
H C
OH
H C
3
3
Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El
tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilización de fármacos que
disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmáticos.
CH
3
HO
NH
NH
Estatinas
S
COO-
O
HMG-CoA
O
Resinas
Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que
atraviesan la BHE y producen efectos secundarios.
Por la similitud estructural de estos fármacos a otras moléculas
endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o
serotoninergica.
Tipo 1
HO
HO
O
Union al receptor,
Butiril
O
O
32
Hipolipidemicos
No se absorben, actúan localmente uniéndose a ácidos biliares, se
excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica
lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.
H C
3
COONa
debe abrirse para
ser activo
O
(Profarmaco)
OH
CH
3
+
N
H C
CH
O
3
3
CH
CH
3
3
decanilo
Otros:
Simbastatina y
pravastatina
(profarmacos)
3
Lovastatina
Tipo 2
CH
CH
HO
Fluorofenil
3
n
NH
n
Agonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular.
Inhiben la secreción hepática de VLDL, inhiben lipólisis de triglicéridos,
disminuyen captación de ácidos grasos por el hígado
gemfibrozilo
O
Clofibrato
O
COOH
CH
3
CH
3
COOH
Otros:
Rosubastatina, el
mas potente del tipo
OH
CH
H C
3
Cl
O
OH
O
H C
3
Et
CH
3
H C
3
HO
COOH
F
3
3
HO
Pravastatina, unico del tipo
con la lactona abrierta
H C
3
Fibratos
O
H C
Colestirol
CH
3
H C
NH
3
Colestiramina
Ácido nicotínico
Inhibe lipólisis en tejidos periféricos,
menor esterificación de triglicéridos
en hígado, mayor actividad de
lipoproteín lipasa
COOH
OH
N
OH
F
N
OH
N
OH
OH
O
HN
Atorvastatina
Anillo central
(pirimidina),
Tienen mas
ciclo y por lo
tanto son mas
liposolubles
Fluvastatina
HO
Ácido eicosapentanoico y
decosahexanoico
Aceites de pescados de aguas frías
N
Inhiben VLDL, descenso de
triglicéridos, compiten con ácido
O
F
araquidónico , descenso TXA2 y
Ezetimibe, inhibidor especifico de la
aumento PGI2.
absorción de colesterol
F
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
33
Antipsicóticos
Triciclicos
S
Antagonistas dopaminergicos
SAR
Tioxantenos
S
•El sistema triciclico de volumen optimo
CF3
•Atractor de e- en 2, salvo iónicos, actividad.
X
•En tioxantenos la instauración CIS es mucho mas
activa, asimetria requerida.
•N = 2 C, actividad y la antihistamínica y
antiparkinsoniana
•Si 2do C sust. actividad y la antihistamínica
•Si es parte de un anillo efectividad
(CH2)n
N
R
•Otras sust actividad.
Zuclopentixol, bloq
muscarinico debil y alta
incidensia de transtornos
motores, D1 > D2
-
N
Cl
flupentixol
+
N
Potencia
Neuroleptico
Neurolépticos atípicos –
deriv diciclodiazepinicos
Antagonistas de los
receptores dopaminérgicos
D2 -D4 y 5HT2A
H
N
N
Ciclohexano y O o
S en ciclo central
Otro Heteatm O > S
N en ciclo central
EPINA
doble enlace > N
N > doble enlace
Otro Heteatm N > C
sedación
Bloq. M
Alteración motora
Dimetilaminos
+++
++
++
Piperidinicos
++
+++
+
Piperazinicos
+
+
+++
S
S
H
N
N
N
OH
Neurolepticos fenotiazinicos
Antidepresivo
Cl
OH
S
•El grupo OH terminal permite hacer esteres que duración y RAM
R
N
Cl
N
Cl
N
Cl
N
N
Clozapina, bloq
muscarinico debil y alta
incidensia de transtornos
motores, D1 > D2
N
CH
3
Clorpromazina
(dimetilaminica)
CH
3
N
N
CH
3
Quetiapina
Proclorpromazina
(piperidinico)
N
N
CH
3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
34
Antipsicóticos
Butirofenonas
Deriv del Difenil-butil-piperidina
F
F
•F es esencial.
Benzamidas sustituidas
Derivados de butiferonas,
por modificación de la
función ceto. Lo que les da
mayor duración.
SO2NH2
MeO
Penfluridol
O
•Tienen baja absorción
oral y al SNC
Sulpirida, bajos efectos
extrapiramidales
HN
F
O
Otros: Pimozida
y Fluspireno
N
N
OH
•O por S o reducción del
carbonilo actividad.
•Longitud de la cadena
butil es optima.
Otros: remoxiprida y
amisulprida
Et
F
Cl
F
F
N
•Unión del al 4to C es
esencial.
Deriv Benzisoxazol
F
O
•No hay variaciones en
actividad siempre que, N
en ciclo de 6 y sust en
para.
HO
N
N
O
Cl
N
Haloperidol
Risperidona
Otros: Espiperona,
droperidol, Fluanisona
Otros: Ketanserina,
Molindona, Sertindol,
Aripiprazo, Ziprasidona
N
H3C
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
R
SAR
9
O
1
N
B
A
3
Hipnoticos no benzodiazepinicos
Generan un potencial inhibitorio al unirse a
los sitios ω 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)
N
N
H C
2
8
35
Benzodiazepinas
R(ox)
•A.
•Unión a sitios aromáticos.
•Grupo atractor en posición 7 prop ansiolíticas.
• Otras sust en 6,8 o 9 prop ansiolíticas.
•Anillos heterocíclicos prop ansiolíticas.
3
CH
3
O
Zolpidem
N
Otros: Zopiclona
•B.
•Carbonilo necesario para interactuar con el receptor.
•Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A.
•O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque puede afectar unión al receptor.
•Sust en 3 con hidroxilo, vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad.
•Ni N1 o su sust es requerida para la unión al receptor.
CH
3
H C
3
X
7
6
N4
5
1'
6'
5'
R'
C
2'
•C.
•No contribuye en la unión al receptor.
•Su sustitución en para, no así en orto, agonismo (impedimento esterico).
3'
4'
7-CLOROBENZODIAZEPINAS- 1SUSTITUICIONES VARIAS
Hipnóticos, Alta absorción y lipofilicidad y sin metabolitos activos
X
R
R(ox)
R’
efecto
Flurazepam
Cl
-Et-N(Et)2
H
F
hipnotico
Flunitrazepam
NO2
Me
H
F
hipnotico
Lorazepam
Cl
H
0H
Cl
Ansiolitico / hipnotico
Clonazepam
NO2
H
H
Cl
Ansiolitico
Diazepam
Cl
Me
H
H
ansiolitico
OH
H
N
OK
Cl
COOH
N
7-NITRO-BENZODIAZEPINAS
7-CLORO-1-HBENZODIAZEPINAS
Clorazepato,
ansiolitico,
prodroga
7-CLORO-1-METILBENZODIAZEPINAS
H C
3
BENZODIAZEPINAS
TRICÍCLICAS
Ansiolíticos, baja absorción y lipofilicidad y con metabolitos activos
Tb, anticonvulsivantes
Buspirona, ansiolítico que actúa a
nivel R 5-HT, presenta menos RAM
que benzodiazepinas
N
N
O
Cl
N
O
F
Flumazenil,
antagonista,
Uso: sobredosis
Et
N
O
N
N
Alprazolam,
ansiolitico.
N
Vida ½ corta por
alta conjugacion.
Triazolam idem
CH
3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
36
Antidepresivos
Inhibidores de la recaptacion de
serotonina o IMAOS
Inhibidores de la
MAO, MAOa
Antidepresivos Triciclicos
Nucleo fenotiazida
NH
Dibenzoazepinas
O
Inhibidores selectivos de la
recap de serotonina, ISRS
Moclobemida
N
Cl
NH
O
Cl
NH
Cl
CH
3
O
CH
3
Clormipramina
F 3C
Cl
CH
3
Otros: imipramina
y trimipramina
O
N
N
Sertralina
O
HO
N
Fluoxetina
CH
3
Toloxatone
Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina
CH
3
Bibenzocicloheptadieno
Inhibidores de la recap. de NA
Amitriptilina
Otros: Bupropion,
Venlafaxina, Viloxacina
CH
3
Otros: Maprotilina
y Nortriptilina
N
Reboxetina
CH
3
O
O
Inhibidores de recep presimpaticos
de la la recap de serotonina
Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona
Trazodona
Et
N
O
N
N
N
N
N
H
Cl
O
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
37
Anticonvulsivantes
R1
1ERA GENERACION
Anticonvulsivantes con
la agrupacion ureido
Rc
R2
O
2DA GENERACION
Benzodiazepinas
Diazepam, Clonazepam,
Clorazepato y Clobazam
Rn
Rc
O
1era eleccion
O
N
Carbamazepina
Barbituricos
Rn
R2 y R1
Fenobarbital
H
Ph y Et
mefobarbital
Me
Ph y Et
Metabarbital
Me
Et y Et
fenitoina
H
Ph y Pn
Mefenitoina
Me
Ph y Et
Ac. Valproico
N
1era eleccion
COOH
O
NH2
CH
NH
H C
3
H C
3
3
Eflujo de Cl3ERA GENERACION
H C
3
Hidantoinas
H C
Lamotrigina
3
NH
CH
3
Feniletilhidantoina
H
Ph y Et
1era
eleccion
N
N
NH2
Bloq Ch de Na
N
Cl
Oxolindionas
Cl H2N
H C
3
O
CH
3
Trimetadiona
Me
Me y Me
Parametadiona
Me
Me y Et
Topiramato
SO 2NH2
O
Succimidas
O
O
O
H C
3
Fensuximida
Me
Ph
H C
CH
3
3
O
O
H C
CH
3
H2N
Mesuximida
Me
Ph y Me
Etosuximida
H
Et y Me
Fenacemida
H
Ph
CH
3
3
Liberación GABA
Gabapentina
CH
3
COOH
H2N
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
38
Antiparkinsonianos
Potenciacion de la actividad
dopaminergica central, vias nigroestriadas
Incremento de la funcion
dopaminergica central
Pergolina, agonista
dopaminergico, derv
del ergot
L-Dopa,
precursor
H2N
biologico
capaz de
COOH
atravezar la
BHE
S
CH3
Inhibición de la hiperactividad
colinérgica central
N
Trihexifenidilo, farmacos con
actividad anticolinergica
N
HO
Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de
la carboxilasa periferica, van asociaciadas
a L-Dopa.
O
NH
Otros:Difenhidramina
(ver antihistaminicos)
y Biperideno
OH
HN
COOH
OH
Tolcapona, inhibidor de la
COMT.
CH3
NH2
HN
Otros: Bromocriptina,
Cabergolina,
Pramipexol, Ropinirol,
N
H
OH
O
NH2
CH3
HO
HO
OH
NO2
O 2N
HO
NO2
OH
Otros: entalcapona
Amantadina, inhib de
la recap de dopamina
NH2
Neuroprotectores
Selegilina, inhibidor selectivo
de la MAOb H3C
CH
N
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
X
Esteroides
21
39
24
22
26
25
18
20
12
23
17
11
Nomenclatura y Numeracion
19
1
1.
2.
.
5α - Estrano
5α - Androstano
5α - pregnano
5α - colestano
17
Et
X
C
D
14
10
8
7
5
4
Los sustituyentes serán nombrados según el numero de C en el
que están seguido de la letra α o β según donde se encuentre el
C, si existe una instauración sobre C esto ultimo no será efectivo.
15
B
A
3
16
9
2
10
Me
Me
Me
27
13
6
β
anti
3.
Los dobles enlaces serán nombrados según el C menor seguido
del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numérico si son
mas seguido del prefico en (e.j. – 1,3,5 trien - ).
4.
Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse
a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre
paréntesis (p.j. 5α - androst 8 (14) eno).
5.
Si se conserva la estereoquímica trans absoluta de la familia no
se indica, solo si hay cambio en esta.
Testosterona
CH3
O
CH3
OH
trans
trans
H
α
trans
anti
H
H
OH
O
Cortizona
CH3
CH3
O
O
OH
7α, 21 dihidroxi 4 pregnen – 3,11,20 triona
17β hidroxiandrot – 4 en – 3 ona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Esteroides
Modificaciones que incrementan
la biodisponibilidad
HO
CH3
Sobre Triamcinolona
CH3
ONa
O
HO
OH
40
O
O
CH3
O
O
OH
CH3
Sobre Metilprednisolona
O
O
O
F
O
Testosterona
CH
3
CH
3
CH3
O
Bloqueo de los OH en 16 y
17α para aumentar su
carácter lipofilico
CH3
OH
H3C
Adición de una sal sodica para aumentar su
solubilidad y posibilitar su administración vía I.V.
Adición de un metilo sobre 17 para impedir
su oxidación por metabolizacion y así
posibilitar su administración por vía oral.
Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico)
Clases estructurales
CH3
1. Estrógenos Humanos y derivados
Estradiol
Estradiol
Estradiol
Estradiol
(I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos)
3-benzoato
Etinilestradiol 3-metileter (mestranol)
3,17b-dipropionato
Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol)
17b-ciclopentilpropionato
OH
HO
R
Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil
Reabsorción por bilis
17b
Estradiol
1
Estrona
1/3
Estriol
10/6
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
41
Esteroides
2. Estrógenos Conjugados
Estrona
17b-Estradiol
Equilina
Equilinina
anillo A
insat.
insat.
insat.
insat.
dobles enlaces
7
7
6 y 8 (9)
3. Estrógenos Sintéticos
No poseen el núcleo esteroide
(oral, I.M., tópica, vaginal)
C17
C=O
OH
C=O
C=O
NaO2SO
O
Na
2
Antes se purificaban de orina
de yegua, hoy son sintetizados
Estrona
(oral, I.M., tópica,
vaginal)
HO
CH3
CH3
OH
Existen dos modelos que explican la superposición
del Dietilestrilbestrol y el Estradiol:
Modelo 1: Existe una distancia critica entre los
grupos farmacoforos
HO
OH
H3C
Dietilestilbestrol,
Es imprescindible la isomería trans
para que exista actividad
CH3
OSO
Estradiol
Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat
y de un C mas, y Dinestrol,
insaturaciones entre cadena y etilos
Modelo 1: No existen distancias iguales entre los
grupos farmacoforos (no son superponibles), Los
grupos hidroxilos del DES forman puente de
hidrógeno con una molécula de agua, así esta
agrupación de superpone a la del estradiol.
SAR
Anillos B o C
Hidroxilos extras
atividad
Anillo B
insaturaciones
atividad
Anillo D
ciclopenta a hexa
potencia
C 17b y 3
eliminacion de OH
atividad
OH en C17
ox. a cetona
atividad
OH en C17 insat. de D o sust 17a
via oral
Sust en C3
grupos lipofilicos
Frecuencia
Estrógenos Conjugados
Estrógenos Conjugados y Sintéticos (dietilestilbestrol)
Propionatos y benzoatos
Usos:
•
Control de la natalidad
•
Prevención y tratamiento de la Osteoporosis
•
Postmenopausia
•
Cáncer de mamas
•
Tratamiento de síntomas vasomotores de vaginitis atrófica y menopausia
•
Tratamiento de deficiencia de estrógenos
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
OH
42
Antiestrógenos
O
Et
1. Análogos trifenetileno
Poseen una cadena
lateral voluminosa que le
da la actividad
N(Et) 2
S
O
Cl
Tamoxifeno
H3C
Clomifeno
Raloxifeno
Et
O
Se cicla para obtener
solo el isomero activo
N(Me) 2
Et
2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona
CH3
CH3
O
OH
O
CH3
CH3
N
O
Hidroxilo
NADPH
en C19
NADPH
Testosterona
O
Carbonilo
NADPH
en C19
Estradiol y
Estrona resp.
Androstenodiona
CH3
CH3
OH
H2C
X
a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C19
3-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C3
4-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C4
10-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10
O
3-metilen-androstenodiona
CH3
O
O
b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidación
N
N
Anastrozol
CH3
H3C
10-oxiranil-androstenodiona
N
N
N
CH3
H3C
NC
Cl
N
Vorozol
CN
N
N
CH3
N
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Progestagenos
43
H3C
CH3
CH3
O
O
1. Progesterona y Derivados
La principal diferencia con otros derivados es el largo de la
cadena de los esteres
Metabolizacion
Reducción de los carbonilos en C3 y C20
Progesterona
CH3
O
H3C
CH3
O
Hidroxilacion en 5α
O
SAR
CH3
O
Derivados acetilados en 17α poseen una
menor frecuencia de administración I.M.
H3C
Medroxiprogesterona acetato
La adición de un grupo Me o Cl sobre C6
reduce la hidroxilacion en 5α, haciendo
posible su administración por vía oral.
Así comparativamente es 15 veces mas O
potente que la progesterona por esta vía,
no así por otras (acetatos de
medroxiprogesterona, megestrol y
clormadiona).
H3C
CH3
CH3
O
O
CH3
O
Cl
Clormadiona acetato
2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona
El efecto progestageno va acompañado de un efecto secundario
adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
CH3
CH3
OH
O
CH
La eliminación del C19 disminuye
Adición de un ester para
El reemplazo
la actividad androgenica
del carbonilo
H3C reducir metabolizacion
en C3 y la
adición de un
CH3
metilo en C18
O
disminuyen el HON
efecto
O
androgenico.
CH Da el efecto
Eliminación de la
progestageno
cetona en C3
mantiene efecto
Un doble enlace entre 5 y 10
Inclusión de metilos en 5 o 21
progestageno sin
cambia la configuración
aumentan actividad hormonal
el agrogenico en
espacial dándole al análogo
neta.
terapias cortas
una actividad extrogenica extra.
(Linestrenol y
Desogestrel).
Estisterona, testosterona
mas etinil en 17α
CH3
OH
O
Noretindrona
CH
H3C
CH3
O
HON
O
Norgestinato
CH
CH3
OH
O
Noretinodrel
CH
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
44
Agentes Contraceptivos
1. Monofásicos
Contraceptivos postcoitales
Dosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias.
Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y
Levonorgestrel
2. Bifásicos
CH3
Proporciónes de estrógeno y progestageno diferentes
H3C
3. Trifásicos
CH3
El grupo, voluminoso,
etilaminofenil en C11 es el
responsable de la acción
antagónista.
N
Tienen menores efectos secundarios por que son los que
mejor emulan el ciclo.
H3C
N
HO
4. Solo Progestageno
Administración continua y/o prolongada como esteres para
liberación hormonal o DIUs.
CH3
CH3
OH
O
O
OH
5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem
6. Implantes para la liberación hormonal o DIUs Idem
Mifepristona,
Onapristona
CH3
abortivo
7. Antagonistas de progesterona
Anticonceptivos postcoitales y abortivos.
Abortivos
Espermicidas
Disminuyen la tensión superficial de la membrana del
espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis.
Uso: 1 óvulo antes de cada acto sexual.
Nonoxinol-9
H3C
(OCH2CH2) 9
(CH2) 7
Octoxinol-9
OH
Carboprost
OH
H3C
Dinoprostona
COOH
HO
(OCH2CH2) 9
CH3 H3C
H3C
Carboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el
ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto
oxitócico responsable de la acción. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de
las cadenas laterales.
COOH
O
CH3
HO
CH3
HO
HO
HO
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
45
Agentes anabólicos y androgénicos
Fluximesterona
(1:1 a 2:1)
Testosterona y Dihidrotestosterona
Poseen dos efectos:
Aumento de potencia, de 5 a
10 veces, por adición de un
OH y un F en 11 y 9 resp.
HO
CH3
Anabólico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan
mucho tiempo en cama, efecto deseado.
CH3
O
La eliminación del C19 actividad anabolizante
CH3
F
Androgénico: Promotor de características sexuales masculinas, en
general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por
agonismo progestageno), daño hepático, diferencias en el humor y
agresividad. Mal uso: físico culturistas.
Etilestrenol (3:1)
OH
CH3
Et
Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1)
Sust mayores a Me en 17a
aumentan la toxicidad hepática.
Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anabólica
sobre la androgénica, además pueden ser administrados vía oral.
CH3
Oximetolona
(2,5:1 y 6:1 subcutanea)
CH3
CH3
HN
OH
O
CH3
N
CH3
OH
CH3
•la actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstano
•Halogenos en cualquier C de 5a-androstano act neta, excepto sobre 4 o 9 donde act ana.
•Algunos compuestos experimentales presentan actividad anabólica aumentada por cambios
principalmente en el anillo A.
C 17β
CH3
CH3
O
O
*Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion
(α a β) // Reem: Reemplazo
CH3
CH3
O
CH3
SAR
El OH libre en 17 posibilita
la formulación de esteres
para liberación prolongada.
Dromostanolona (3:1
H3C
a 4:1, propionato)
Estanosonol (3:1 a 6:1)
CH3
OH
Puede no estar
-
Ox de OH en 3
act. Andro nula
Epim de OH en 3 (α)
act. neta
Me α X Et α
act. Ana
Toxicidad
Anillo A
Reem C2 X O
act. ana
Insaturaciones
act. ana
Eliminacion de C19
act. ana
C 3α
Puede no estar
-
Ox de OH en 3
act. andro
Epim de OH en 3 (β)
act. Andro
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
46
Metabolismo de testosterona
El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los
receptores androgénicos de la próstata genera riesgo de cáncer de próstata. Para evitar esto existen dos estrategias:
1. Inhibidores de la 5a Reductasa
O
CH3
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante.
Usos: Hiperplasia prostática benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
CH3
t-but
NH
O
N
H
2. Antagonistas de receptores androgénicos
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no actúa como anabolizante.
Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
a. No esteroidales
CH3
Dosis fija de progestageno mas estrógeno por 21 dias.
Flutamida
O
H3C
CH3
Otro: Bicalutamida
OH
CH3
NH
F 3C
CH3
O
NC
Benoterona, Muy parecida a la 17ametiltestosterona, salvo por la reducción en un
átomo de carbono en el ciclo B, cambio que no
es tolerado por los agonistas.
b. Esteroidales
O
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OH
O
Ciproterona acetato
CH3
O
O
Cl
N
O
CH3
Oxendolona, el etilo en 16
posibilita el atagonismo
CH3
OH
CH
CH3
Danazol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
47
Hormonas de la Corteza Adrenal
1. Mineralocorticoides
Retencion de sal y agua
Aldosterona, muy cara, no
existe en terapéutica
O
OH
Fludrocortizona, Inclusión de F en 9a
y OH en 11b act hormonal neta.
Deoxicorticosterona, 10% de act en relación a la
aldosterona, aunque sin efecto glucocorticoide.
Existen esteres en 21, acetato y pivalato.
O
O
CH3
CH3
OH
OH O
O
CH3
HO
CH3
CH3
O
OAc
F
O
SAR
Los efectos son +/- aditivos sobre el
núcleo básico de 21 átomos
F en 9α
act. neta
• Me en 6α
• OH en 6α
Idem act mine,
cero act gluco
∆1–Corticoides
2. Glucocorticoides c/ baja act mineralocorticoide
Prednisolona, C=0 en 11 reducido a OHα
Hidrocortisona o Cortisol,
C=0 en 11 reducido a
OHβ
Cortisona,
R = Oac
O
CH3
CH3
Prednisona
O
CH3
R
O
O
CH3
O
OH
O
HO
CH3
CH3
O
OH
O
X
• Halogenos en 9a act y ox
del 11 OHβ por met.
Usos: 1. Glucocorticoides: Inmunosupresores, antiinflamatorios y antialérgicos
2. Mineralocorticoides: Enf. De Addison (es una deficiencia hormonal
causada por daño a la glándula adrenal)
3. Glucocorticoides c/ muy baja o
ninguna act mineralocorticoide
R1
Aclometasona, Beclometasona, Betametasona, Clobetasol, Clortolona pivalato,
Desoximetasona, Dexametasona, Flumetasona, Halcinonida,
Metilprednisolona, mometasona furoato
Sust que act mineralocorticoide, 6 α Me, 16 α,16 α OH, 16 β Me, 17 α acetal.
O
Y
Me
• 11 OHβ es importante en la
interacción con el receptor
• Insat en 1,2 act inflamatoria
sobre la mineralocorticoide
R puede puede ser un ester (acetato o cipionato) para administración i.m. o un sal ionica (fosfato o suscinato
sodicos) para mejorar su solubilidad y hacerlos inyectables, esto es valido para cualquier fármaco.
Me
• Prednisona activa
topicamente, Prednisolona NO
Sust que act hormonal neta, 2 α Me, 9 α F, 9 α Cl, 21 OH.
Se puede formar un ciclo ( -Y- ) para administración oral.
Amcinonida, Desonida, Flucinolona acetonido, Flunisolida, Flurandrenolida,
Triamcinolona acetonido
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
48
Algoritmo SAR*
Numero de átomos del núcleo esteroidal?
19, ∆4 – 3-ona
Buen Anabolico
AB/ AG > 1
oral
C2 sp2 o Heteroatmo
17α-OH
ç 9a-F y 11b-OH
AB/ AG = 1
ç
inactivo oral
ç
17α-Et +
∆4 – 3-ona
18
* La primera condicion define la
accion y la segunda la potencia
21, 17β-Acetil, ∆4 – 3-ona
Buen Progestageno
• 17α-Etinil (oral)
+ ∆4 – 3-ona
• ∆5(10) + 3-ona o
3β-OH
+
act
17α-Ester
>
6α-F o Me o ∆6
17α-H
cero
act
ç
oral
18, Anillo A aromatico
+ act
17β-OH
oral
17α-OH
>
17-Cetal
– act
21, 17β-Glicol o Glicoester, ∆4 – 3-ona
Buen Mineralocorticoide
9α-F > 12α-F > 13-Formil
17α-OH
GLU / MIN
ç
Buen Glucocorticoide
çEè
è
6α-F o Me y 16α- Me o OH
è
11α-OH o Ceto
GLU / MIN
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
49
Hipoglicemiantes orales
1. Sulfonilureas
Derivados de sulfamidas
Estructura sulfonilurea: grupo esencial en la actividad hipoglicemiante
O
NH R'
O
S
R
NH
CH2
Sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea han originado
compuesto cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren. De
acuerdo a su origen se han clasificado en 1era y 2 da generación.
2. Biguanidas
Unión de dos grupos guanidino. Aumentan la recaptacion de glucosa en
el músculo y el tejido graso. A nivel hepático disminuyen la
gluconeogenesis. Actualmente solo es usada la Metformina, ya que las de
mas (Buformina y Fenformina) fueron retiradas por causar acidosis
láctica.
CH3
Metformina
N
NH
a. 1era Generacion
R
R’
Clorpropamida
Cl
Propilo
Tolbutamida
Me
Butilo
Tolazamida
Me
azepina
Acetohexamida
AcO
ciclohexano
Las dosis son muy altas (12g/día). Las vidas medias
son semejantes salvo por la
clorpropamida, por dificultad
en la metabolizacion del Cl.
La mayores diferencias las
dicta el grupo R
b. 2da Generacion
Aumento en la duración (>24hrs), baja en las vidas medias y, por sobre
todo, la potencia aumenta por lo que se reducen las dosis (1-5mg/día).
R
NH
CH
3
Ciclohexano
Gliburida
NH
Et
Glimepirida
OCH3
OCH3
Nateglinida
HOOC
NH
O
O
CH3
CH
3
O
CH3
N
Me
COOH
Ciclohexano
O
O
Eficacia comprobada aunque seguridad no. Actúan a nivel pancreático
incrementando la secreción de insulina, como las sulfonilureas.
Existen algunas analogías estructurales con las sulfonilureas
1. Grupo ácido terminal homologable al grupo sulfamoil urea de las
sulfonilureas
2. En el grupo R de las sulfonilureas existe una amida vecina a un ciclo, lo
que se repite en esta familia.
Meglitinida
NH
N
(glibenclamida)
NH
R’
H3C
Cl
NH2
3. Glinidas
O
N
Glipizida
NH
H3C
Cl
CH3
NH
CH
3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
50
Hipoglicemiantes orales
4. Tiazolindionas
Las Incretinas son hormonas que se liberan a nivel del tracto
gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de los alimentos (Hidratos
de carbonos y aminoácidos), actuando en la homeostasis de la
glucosa, con el aumento en la producción de insulina.
El Péptido I tipo glucagon (GLP-1) producidos por las células L del
Ileon y Colon.
El Péptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) producidas
por las células K del duodeno y parte proximal del yeyuno.
Actúan en forma muy similar a la metformina, aunque esta se usa
principalmente en pre-diabetes. A pesar de poseer buena eficacia posee
varios efectos adversos atribuidos a su perfil de seguridad.
Estructuralmente son muy semejantes, solo se diferencian en el grupo
lipofilico terminal.
S
O
R
O
Grupo lipofilico
fenoxieter
Et
N
H
O
N
hazolidin-2-4-diona
CH3
N
CH
3
6. Gliptinas
O
Actuan inhibiendo la peptidil peptidasa-4 (DPP-4), reduciendo la
velocidad de degradación de las incretinas.
CH
3
F
Sitagliptina
CH
3
F
N
Pioglitazona
Rosiglitazona
NH2
Troglitazona
N
N
5. Acarbosa
Es un inhibidor competitivo de la a-glucosidasa por lo que se retrasa la
digestión de los polisacáridos y así también la absorción de la glucosa y
fructuosa. Solo actúa a nivel intestinal, no se absorbe. Es una cadena
formada por monómeros de ciclohexidol y aminoazucar-2a-glucosa, la
unión entre estos dos no puede ser rota por la enzima.
O
N
N
F
Vidagliptina
HO
O
CN
CF3
NH
N
Otros: Saxagliptina
7. Exemahda
Agente mimético de incretinas. Aumenta la secreción de insulina inducida
por glucosa y suprime la secreción excesiva de glucagón. Peptido de 39
aa, no relacionado con la insulina.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
51
Antivirales
2. Inhibidores de la sintesis de DNA
1. Inhibidores de la unión o fusión virus membrana
celular
Son análogos estructurales a nucleótidos.
Deban poseen una base nitrogenada, azúcar en posición 9, esta
azúcar tres fosfatos en posición 5 (adheridos mediante la timidin
quinaza viral y la Quinazas celulares del huésped) y la azúcar debe
ser desoxi en posición 2 (2 desoxirribosa), lo que permitirá el fin de la
replicación al no poder adherir el siguiente nucleotido (terminadores
de cadena)
Derivados de Heparina
Todos poseen sulfatos en una cadena polimérica, estas cargas
negativas se unen a los centros positivos presentes en la molécula 4DNA viral.
OSO3Heparina
Dextran Polisulfato
CH
3
OSO3-
HC
O
O
-OOC
O
O
H C
O
3
...
O
O
OH
Adenina
OSO3-
3
HO
CH
3
OSO3-
n
NHSO3-
OH
O
HO
n
OSO3-
cadena es flexible. Como no tiene
los 3 fosfatos es una prodroga. La
afinidad por la ADN viral es 100
veces mayor que por la celular.
N
HN
-O3SO
Aciclovir, no posee ribosa, la
p. de H
O
H C
O
...
Base = Guanina
O
OSO3- OH
O
OSO3- OH
OSO3-
-O3SO
H C
3
O
H C
CH
CH
3
3
3
N
H2N
n
N
Lo normal c/ lineas punteadas
OSO3OSO3-
OSO3-
n
O
PVAS, polivinil alcohol sulfato
Si se pretende cambiar la azúcar
esta debe ser plana (ribosa). Las
O hexosas no son planas.
Pentosan Polisulfato
OH
PAVAS, copolimerro de acido
acrilico y polivinil alcohol sulfato
COO-
OH
OSO3-
n
H C
3
CH
3
O
n
O 2P
CH
H C
3
PO2
3
Otros
son activoscontra influenza tipoA, rubeola
•Bloquean canales iónicos en la membrana viral impidiendo liberar su material genético
•El blanco es la proteína de matriz M2
•Hay resistencia la droga en el gen de la hemaglutinina
R
R=
H
NH2
R=
è
è
Adamantadina
Adamantina
è
Rimantadina
NH2
H C
3
O
O
H C
3
NH
Tromantadina
N
CH3
Resistencia
•Timidin Quinaza ausente, no puede
producirse la primera fosforilación
•DNA polimeraxa viral resistente a Aciclovir
(deriv. Aciclicos). Usar fluoroclorotimidina.
CH3
CH3
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
52
Antivirales
O
3. Inhibidores de la sintesis de RNA viral
a. Derivados de Purinas (adenina – guanina)
Penciclovir
Ganciclovir
Aciclovir
Buciclovir
NH2
R
CH2OH
CH2OH
OH
X
CH2
O
O
O
Terminador
NO
SI
SI
NO
a. Inhibidores de la transcriptasa reversa
N
HN
NH2
O
N
N
H2N
HN
HN
N
N
CH3
N
N
N
N
O
N
O
X
O
N
N
R
HO
O
O
S
Vidarabina, Se tiene que
metabolizar por la adenosina
desaminasa, pro fármaco. También
actúa como antineoplasico, la
actividad por las polimerasas es
mas pareja, mayor toxicidad.
N
N
OH
O
OH
HO
N3
Zidovudina, grupo
azozido en 3’
O
NH2
HN
Todos son terminadoresde cadena
O
N
HN
H2N
N
N
H
O
O
N
N
O
Fluoclorotimidina
HO
H2N
N
N
HO
HO
O
OH
4’AZTG. Usado en resistensia a
AZT, impedimento esterico para la
union y tambien coplanaridad
NH2
N
O
P
O
OH
O
Bromovinldioxiuridina
HO
N3
4’AZT-DHP, Ester abs por via Oral.
Hidrólisis è No lib. prolongada
O
N3
HO
N
N
H
N
HN
No son terminadores de cadena. Alteran la formación de p. de H
HO
R
R
N
O
OH
Timidina
Me
Iodoxuridina
I
OH
O
N
OH
Fluouridina
F
Lobucabir, ribosa por ciclo
O
butilo. No es terminador,
Bromouridina
Br
O
N
coplanarridadad perdida
H
Trifluouridina CF3
O
O
H
O
Uracilo
H
OH
HO
Etoxuridina
Et
N
Br
Citosinarabonosido
HN
Cl
N
OH
F
H2N
N
O
Abacavir, ciclopropano
Inb. elongacion
Inb. formacion p de H
Lamivudina, S en
3’
HO
a. Derivados de Purinas (timina – citocina)
HO
HO
O
N
O
HO
HO
Adefovir, tiene 1er fosfato.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
53
Antivirales
Derivados No nucleosidicos
Farmacos Informacionales
Triterapia, con diferentes mecanismos
Terapia génica
Trecovirsen
• Tiene 5 enlaces fosfato è resistencia a la hidrólisis de las ribonucleasas
• Secuencia definida: Es una hebra que se aparea con la hebra complementaria.
• Si existe secuencia humana complementaria podrían ocurrir efectos adversos.
• No se puede administrar ni via oral ni i.m. por que hay mucha perdida, solo se
usa en el ojo (herpes oftalmica) contacto directo con el virus.
O
H
N
H3C
F 3C
Cl
O
N
N
N
O
N
H
N
Nevirapine
Efavirenz
Otros: Neviparina, Tiviparina y Delavirdina
Resumen
Azucar
b. Inhibidores de la Proteasa (IP)
Cambiar ribosa por arabinisa (OH 3’ esta en trans) con esto se impide
coplanaridad, asi estos fármacos seran no terminadores de cadena.
OH, F, acilo è terminador de cadena
Aravinosa con ciclo pentano (O reemplazado por C). Hay un cambio en la
coplanaridad, aunque se forma la doble hebra esta es labil.
NH2 por OH è no se forma enlace fosfodiester.
Derivados con dos OH en 2’ y 3’ actúan como antiretrovirales.
Estructuras acilicas (emulan a la ribosa)
Hexosas también pueden reemplazar al azúcar que da la posibilidad de
interactuar con el receptor. Lo principal para la interacción es la base.
Proteina necesaria para la replicacion del DNA
Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la
enzima se detiene el proceso.
Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.
b. Inhibidores de la Transpeptidasa reversa nucleosidica
(ITRN)
Derivados no Nucleosidicos
Proteina necesaria para la replicacion del DNA
Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la
enzima se detiene el proceso.
Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.
O
H2N
N
N
• Los R son ácidos grasos los que incrementan la liposolubilidad del análogo.
Después de liberar estos grupos, con la fosfodiasterasa, queda fosfatada, lo que
es útil en caso de existencia de resistencia por ausencia de la quinidin quinaza.
• Sustituciones en la base: Halógenos, alquil halógenos y alquil voluminoso.
COOH
Azanamivir
N
Cambios en la distribucion
O
OH
NH
HO
NH
OH
OH
NH2
NHAc
RO
O
OH
Oseltamivir acetato
Ribavirina, semejante purina.
Usos: influeza, rubeola
O
P3
RO
O
O
COOEt
3
OR
O
O
H C
HO
O
P3
O
P
HO
OR
OH
H C
3
O
NH2
NHAc
HO
OH
Foscarnet
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
54
Inmunomoduladores
1. Inmunodepresores
2. Inmunoestimulantes
Para prevenir rechazo de transplante, artritis, etc.
Ej. Glucocorticoides, citoestaticos, anticuerpos, fármacos que actuan
en inmunopilinas (ej Sulfasalacina).
Estos medicamentos se usan cuando hay infecciones recurrentes; llevan a
nivel basal el sistema inmune cuando esta decaído por infecciones
recurrentes.
Cicloesporina: Es el mas usado. Péptido cíclico de 11 aminoácidos.
Actúa a nivel intracelular en los linfocitos T, también forma poro en la
mitocondria y libera el factor promotor de apostosis.
Bronco Vasom: Extracto liofilizado de cepas bacterianas. Se usa para
prevenir enfermedades bronco pulmonares manteniendo activo al sistema
inmune.
Tacrolimo: Acción semejante a la cicloesporina solo que mejor
Isoprinosine®: aumenta citotoxicidad de linfocitos T, potenca producción de
IL1 y IL2. Uso en personas que recaen en enfermedades bronquiales para
prevenir enfermedades futuras.
tolerado.
OH
Imosina: aunque tiene
propiedades antivirales no se
sabe la razon, ya que no es
un sustrato para la síntesis de
DNA.
N
HN
N
N
CH3
O
CH3
Mofetilmicofenolato: El ácido mico fenalico es el activo
Levanizol: Antiprotozoario.
Uso a novel veterinario para
parásitos intestinales. Es u
inmuno modulador, aun que
no se sabe la razón.
N
S
N
Rapamicina: tiene un mecanismo de acción diferente a los
anteriores.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
55
Desinfectantes
Se unen al fosfato de los fosfolipidos provocando semipemiavilidad,
posteriormente penetran al citosol para causar desnaturalización de las
proteínas.
Son bactericidas a muy bajas dosis (1 ppm). Poseen baja toxicidad, lo
que los faculta a aplicación el piel e industria alimentaría. La presencia
de material orgánico disminuye su efecto (fosfatos, detergentes),
precipitan.
Factores que afectan su actividad
•Concentración y tipo de acción, dependen del tipo químico del
desinfectante, tipo de microorganismos y método de ensayo.
•PH, las formas ionizadas son mas activas. Aniónicas en medios
ácidos y cationicas en medios alcalinos.
•Temperatura, incrementan la actividad con el aumento de esta.
•Naturaleza del microorganismo y su población, especie, fase del
cultivo, presencia de esporas y población inicial.
•Presencia de materiales extraños, la materia orgánica disminuye la
efectividad, sobre todo en aquellos que son oxidantes.
b) Anionicos, Con grupos carboxilo como porción hidrófila: jabones,
saponinas, sales biliares, ácidos grasos disociables
Con grupos sulfato como porción hidrófila: dodecilsulfatosódico (SDS),
también llamado laurilsulfatosódico y sulfonato de alquilbenceno
Mecanismos de desactivación
•adsorción (o sea, absorción superficial) del desinfectante a coloides
de proteínas
•formación de complejos inertes o poco activos;
•unión de grupos activos del desinfectante a proteínas extrañas.
Compuestos fenolicos
Son rápidamente bactericidas a bajas concentraciones, causando:
•daños a membranas, con pérdida de constituyentes citoplásmicos;
•inactivación irreversible de oxidasas y deshidrogenasas de
membrana;
•desnaturalización de proteínas.
Tienen baja solubilidad en agua, por lo que se emplean en fórmulas
que incluyen agentes emulsificadores (jabones) que, además,
aumentan su actividad.
Agentes que dañan la membrana celular
Son solventes orgánicos (alcoholes, fenoles) o tensoactivos, que
interfieren con el transporte y metabolismo energético, debido a
cambios en la estructura de la membrana.
Detergentes
a) Cationicos, son los detergentes mas potentes. Efectivos contra
Gram. + y –. Los principales son las sales de amonio cuaternario. Las
mas activas son las que el amonio se encuentra sustituido por tres
cadenas alquilicas cortas y una larga.
R = -CH2-(CH2)n-CH3
Cloruro de benzalconio
H3C
+
R Cl-
N
a) Fenoles, Se puede incrementar su potencia sustituyendo los
hidrógenos del anillo por radicales alquilicos o halogenos
CH3
b) Cresoles, Son fenoles alquil sustituidos en orto,
meta o para, se usa la mezcla (tricresol). Se usa en
desechos bacteriológicos y piel a bajas
CH3 concentraciones.
c) Difenilos halogenados, se usan en
jabones,
pastas dentales y
cosméticos
R = Cloruro de Metilbenzalconio
CH3
NH2
NH2
H3C
CH3
O
CH3
CH3
OH
OH
O
Cl
N+
H3C
CH3
CH3
N+
Cloruro de Decalinio
(CH2) 8
Hexaclorofeno,
activo a bajas
concentraciones
(Gram. +)
3
CH3
OH
OH
O
Cl
Cl
Cl Cl
Cl
OH
H C
Cl
Triclosan
Cl
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
56
Desinfectantes
Nipasol
d) Alquilesteres del ácido paraHO
hidroxibenzoico, Actúan den forma similar a
los anteriores, solo que son menos tóxicos ya
que al ser ingeridos se hidrolizan a
Nipagina
compuestos inocuos. Se usan como
conservantes de en alimentos y productos
HO
farmacéuticos.
COOProp
Compuestos de plata, en forma de sales solubles o colidales. Pueden
ser irritantes y causticas. E.j. Nitrato de plata, colides organicos de plata
y cremas de nitrato de plata y sulfodiazina de plata. Usados en
oftalmologia y en el tratamiento de las quemaduras.
Derivados mercuriales, Nitromersol, Tiomersal y Merbromina
NO2
COOMe
Nitromersol
Tiomersal
S
Hg
-
-
CH3
Hg
e) Ciertos aceites esenciales de origen
vegetal, contienen compuestos fenolicos.
O2 N
f) Nitrofenoles
Acido Picrico
HO
Alcoholes
NO2
O
H C
2
O
OH
Eugenol, se
emplea en
odontología como
antiséptico.
O
-
Na
+
CH3
OMe
b) Agentes Oxidantes, inactivan proteínas enzimáticas, convirtiendo los
radicales -SH en disulfuros-S-S-.
Peroxido de hidrógeno, poco usado por inactividad frente a catalasas
tisulares o bacterianas.
O2 N
a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere
agua para actuar.
b) Isopropanolol, menos efectivo y volátil que el etanol. Sin embargo su
efecto toxico también es mayor.
c) Agentes desnaturlizantes de proteinas, acidos y alcalis fuertes.
c) Halogenos
El iodo no tiene parangón como desinfectante,
se comvina irreversiblemente con los residuos
e tirosina, mayor efecto a pH < 6. Sin embargo
tiene un efecto cáustico y doloroso en heridas
abiertas, tintura de yodo, el que puede
disminuirse formulándolo como una emulsión,
Iodoforos, no su lenta liberación.
I2
O
CH
3
n
H C
3
Povidona iodada
Acidos Organicos
Penetran directamente en la célula desnaturalizando las proteínas. Son
ampliamente usados en la industria alimentaría. a) ácidos benzoico y
sórbico / b) ácidos acético, láctico y propionico / c) ácido bórico.
Agentes modificantes de grupos funcionales de proteínas y
de ácidos nucleicos
a) Metales pesados, las sales solubles se unen a grupos –SH, -NH2, COOH desactivando a la enzima. Lss mas activas son las de mercurio y
plata.
Mercuriales, toxicidad è
HgCl2 > comp. org. de Hg > Sales de Fenilmercurio.
En desuso, topicos y farmaceuticos y alimentarios respectivamente.
El cloro gaseoso se produce a partir de los hipocloritos y cloroaminas,
así este reacciona con el agua para formar ácido hipocloroso, un potente
oxidante (disociación a pH < 7). Su actividad se ve mermada por la
presencia de material orgánico. Es ampliamente usado para la
desinfección de piscinas y de maquinaria y equipamiento en industria
alimentaría, hospitales, hoteles, restaurantes, etc.
Dicloramina
Halazono
O
H3C
S
O
O
Cl
N
HOOC
Cl
S
O
Cl
N
Cl
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Desinfectantes
Permanganato de potacio (KMnO4), solucion topica para pie de atleta
Acido Peracetico (CH3-COO-OH), en forma de vapor se usa en
esterilizacion de camaras de cria de animales
d) Tinturas de colorantes básicos
No sólo tiñen las bacterias sino que también actúan como
antibacterianos. Los colorantes básicos son los más efectivos. En
general, su mecanismo depende de su afinidad hacia los grupos fosfato
(ácidos) presentes en las nucleoproteínas.
Derivados de Hidroxiquinolina.
HO
5
4
6
R2
H
H
CH3
3
7
N
2
R5
Cl
I
Cl
R7
I
I
Cl
R8
OH
OH
OH
Clioquinol
di-iodohidroxi quinolina
Clorquinaldol
Colorantes de trifenilmetano, son derivados de la anilina. Activos frente a
Gram. +, aunque no frente a Gram. –. La forma no protonada entra al
citosol donde se une a los grupos fosfato de los ácidos nucleicos. verde
brillante, el verde malaquita, el violeta de genciana, el violeta cristal y la
fuchsina básica.
57
e) Agentes alquilantes
Son agentes esterilizantes, activos tanto sobre células vegetativas como
sobre esporas, que ejercen su efecto letal por su acción alquilante de
proteínas y ácidos nucleicos.
f) Otros, Clorhexidina, hexetidina
Glutaraldehido, Es menos tóxico y más potente que el formaldehido, y
no se afecta por materiales con proteínas. Cada vez se emplea más
como esterilizante frío de instrumental quirúrgico. Es el único
recomendado para esterilizar equipamiento de terapia respiratoria.
Oxido de etileno, Tiene un efecto similar al del formaldehido:
Sustituciones y entrecruzamientos irreversibles en grupos amino,
sulfhidrilo, etc., de proteínas. También reacciona con grupos fosfato y
anillos nitrogenados de los ácidos nucleicos.
ß-propionil-lactona, Es 25 veces más activa que el formaldehido. Actúa
como gas en presencia de 80-90% de humedad relativa, aunque es
poco penetrante.
Colorantes derivados de la acridina, Interfieren en la biosíntesis de
ácidos nucleicos (intercalándose en la doble hélice del ADN) y
proteínas. Son bactericidas y bacteriostáticos sobre una gran diversidad
de bacterias. A diferencia de las anilinas, ejercen su acción también en
presencia de materiales como suero, pus, etc. Su uso principal es la
antisepsia de heridas.
6
5
4
7
3
8
2
N
9
10
R2
H
H
CH3
R5
Cl
I
Cl
R7
I
I
Cl
R8
OH
OH
OH
R8
CH3
acriflavina
proflavina
etacridina
1
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
58
Sulfonamidas
(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
• Estan relacionados al PABA (acido para amino benzoico).
H2N
COOH
• Son muy pocas las que tiene uso clínico, por su perfil de seguridad
fueron reemplazadas por las penicilinas.
• Se caracterizan por un núcleo bencénico con un grupo amino y otro
sulfonamida
O
4
H2N
1
S
O
NH2
Sulfanilamida (pKa = 10)
• Fueron los primeros antibacterianos seguros y efectivos.
• Son antimetaboliticos bacteriostáticos.
• Frecuentemente se clasifican según su farmacocinética.
• Inhiben una enzima esencial para la bacteria (dihidropteroato sintetaza)
responsable de la transformación del PABA un paso de la síntesis de
H2N
ácido fólico, metabolito imprescindible en la síntesis de DNA.
• Aunque también se puede dar en algunos casos que las sulfonamidas
reemplacen al PABA en la ruta metabólica.
• Los mamíferos deben consumir el ácido fólico, al contrario las bacterias
deben sintetizarlo.
Similitudes entre PABA y Sulfas.
•Distancias entre amina y grupo ácido son análogas.
•Amina 1ria aromática
•Anillo benceno paradisustituido.
•Enlace polar (carbonilo o sulfamoilo). Molécula polarizada grupo acido –
y grupo amino +.
•Similitud en pKa. Que disminuye de 10 a 5 en la sulfas según sea el
sustituyente sobre N1.
•Forma espacial oblonga (como huevo)
Prerrequisitos mínimos para acción antimicrobiana presentes
en la sulfonamida.
•Grupo amino N4 libre es esencial
•Aunque puede estar acetilado siempre y cuando pueda liberarse en vivo
(Prontosil y algunas sulfas poco absorbibles.)
•Sustituciónes en radical sulfamido solo influyen sobre las características
farmacocinéticas, de lo que viene su clasificación.
Acidez
Los pKa elevados de las primeras sulfas (sulfanilamida = 10) hacían que
estas precipitaran en la orina (pH = 6) y se reabsorbieran por los tubulos
renales. Causando aumento del fluyo urinario (aumento consumo de
agua) y elevación del pH de la orina, consumo de grandes cantidades de
bicarbonato. Sin embargo, con el tiempo se sintetizaron nuevas sulfas
(sulfisoxazol = 5) que al ser sustituidas en el N1 por grupos atractores
de electrones reducían su pKa, permitiendo que permanezcan solubles en
la orina.
O
O
+ H+
S
H2N
NH
O
S
O
O
H3C
O
N
H3C
N
H3C
N-
Sulfisoxazol (pKa = 5)
H3C
Aunque poseen un amplio espectro antibacteriano, gram + y –, fueron
remplazadas por la penicilinas que no tienen los efectos renales ni
producen el síndrome de Steven Jonson.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
H2N
S
59
Sulfonamidas
O
H3C
(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
R
NH
N
IV Eliminación Ultralenta
CLASIFICACION
O
I Absorción y excreción rápida
H C
T ½ > 60 hrs.
Sulfaleno, uso en malaria.
Acción corta, t½ = 4 – 7 hrs. Principalmente para infecciones urinarias
Sulfadiazina (pKa = 6,5)
sulfametizol
Sulfisoxazol (pKa = 5)
N
O
S
CH3
N
3
N
V De acción intestinal (poco absorbibles)
H C
3
Amino terapia intestinal. Poseen grupos muy solubles que las hacen
permanecer en el lecho gástrico.
ambos
H N
H N
2
2
N
N
H N
2
II De acción intermedia
CH3
H3C
Absorción y excreción mas lenta que las anteriores
Sulfametoxazol, t½ = 11 – 24 hrs, pKa =m 6,1. Muy semejante a los
anteriores para inferir su duracion.
Sulfametrol
Sulfamoxol
N
N
CH3
CH3
S
H N
H N
H N
2
2
2
N O
N
O
H3CO
Estas sulfas, asi como derivados semejantes, pueden asociarse a CH3
trimetoprima:
Sulfametoxazol-Trimetoprima (Dotrimoxazol), 5:1. infecciones urinarias.
Tetroxoprima-Trimetoprima, aunque por si solos no tienen un importante
efecto en conjunto actuan a distintos niveles de la ruta metabólica siendo
entre si sinérgicos. NH2
NH2
Trimetoprima
Tetroxoprima
N
N4
NH2
O
MeO
O
III Absorción rápida y excreción lenta
Presentan mayor efectos adversos por lo que se reservan para casos
especiales por su mayor toxicidad. t½ = 24 – 60 hrs. Se administran
después de antibiograma. OMe
Sulfadimetoxina
Sulfametoxipiridagina.
S
N
COOH
Sulfaguanidina,
Ftalilsulfatiazol y Succinilsulfatiazol,
son profármacos que al hidrolizarse por las bacterias del TGI dejan libre
el grupo amino, haciendo al fármaco activo.
O
S
N
OMe
OMe
N4
COOH
H2N
HOOC
OMe
MeO
N
Sulfadiazina de Plata, Se usa para la profilaxis de quemaduras muy
expuestas a infecciones. La plata tiene acción antiséptica.
Sulfasalazina, Colitis ulcerativa (inflamación a nivel intestinal), mecanismo
de acción desconocido.
N
OMe
N1
y
VI Usos especiales
H2N
N
S
O
Se usan solas o asociadas a otros antibacterianos para aumentar el
espectro de acción. También se asocian a agentes adsorbentes, carbón
activado. Así el carbón adsorbe las toxinas dejando que la sulfa actué.
N
H2N
O
O
N
N
O
N
HO
NH
Mafenida. Absorción cutánea. De espectro acción similar a las sulfa
aunque por estructura y mecanismo no es una de ellas.
O
H N
2
S
NH2
O
N
H C
3
OMe
H C
N
3
OMe
N
N
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Betalactámicos
Estructura básica:
El N y el C β presentan quiralidad, esenciales en la acción. Su efecto da un anillo en forma
“V” que presenta una tensión extra que lo hace labil a la hidrólisis.
Unión β -lactama importante
en la actividad, al degradase
la molécula pierde
efectividad.
A
Nucleo central de cada Familia:
Estereoquimica requerida:
*Centros quirales: 6 = L y 3 = D
Si “V” no se mantiene no existira el angulo adecuado
para la interaccion con el sitio de accion.
Anillo tiazolidina
esencial para la
actividad
antimicrobiana.
B
Nomenclatura:
Aunque existen dos distintas formas: Sistema
Chemical abstract y USP (IUPAC), para el uso
general se usan tres formas simples de
nomenclatura:
Penam: sistema biciclico no sustituido
Acido penicilánico (literatura medica)
Nomencratura Tribial (ácido 6carbonilaminopnnicilánico = penicilina)
60
# atm anillo B
5=
6=
.... penam
.... cefam
Sufijo:
S = nada
O = Oxa
C = Carba
2-acilo trans respecto de 3-carbonilo y con
orientaciones α y β respectivamente y respecto al
anillo
Reemplazar “a” final
por “e” cuando
exista insaturacion
2–3
Ej. Oxacefem
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
61
Betalactámicos
Existen similitudes estructurales entre las penicilinas y la D-alanil-D-alamina, que es el sustrato en la formación de la pared celular. La penicilina al
interaccionar con la transpeptidasa PBP, responsable del paso final, la inhibe irreversiblemente, siendo el agua incapaz de regenerar la enzima por ser
un mal nucleofilo. Las diferencias entre las gran + y – acondicionan a las penicilinas para que sean mas activas sobre una que la otra, menos o mas
lipofilicas resp. Esta inhibición activa a las betalactamasas responsables de la degradación prematura de las penicilinas.
Existen dos mecanismos de degradación de estas. El primero procede por un ataque nucleofilico al carbonilo donde posteriormente se suceden
repetidos arreglos electrónicos en el biciclo que concluyen en la eliminación de un CO2 y la formación de los productos peniloaldehído y D-penicilamina,
esta degradación en el medio interno se produce por medio de enzimas. El otro mecanismo es por hidrólisis ácida donde los arreglos electrónicos llevan
a los mismos productos, solo que el mecanismo procede utilizando la cadena lateral en 6.
Modificaciones sobre R acondicionan a la molécula en su biodisponibilidad y resistencia a b-lactamasas.
Gram – / +BD
Rest. a H+
Clasificacion:
Rest. a b-Lac.
Naturales.
a) Bencilpenicilina – Penicilina G
Inestable a pH acido, pobre biodisponibilidad, alergénica, sensible a blactamasas, vida ½ corta, sensible a nucleofilos y electrofilos.
Al ser un ácido puede formar sales de acción rápida (Na+ y K+) por vía i.v. o
de acción lenta (asociación a bases: procaina y benzatina) para vía i.m. o una
mezcla de ambas para lograr ambos efectos.
b) Fenoximetilpenicilina – Penicilina V
El O en la cadena le da una mayor estabilidad en medio ácido, por aumento
de la electronegatividad. Es la primera penicilina efectiva por via oral.
En el resto de los aspectos es igual a la anterior.
Cα
Semisintéticas:
a) Penicilinas parenterales resistentes a b-lactamasas
En general se caracterizan por poseer grupos voluminosos unidos al Cα del
grupo pentacilo sustituidos en posición orto, esto genera un impedimento
esterico al ataque de b-lactamasas. Sin embargo, también producen una
disminución en la actividad. Los sustituyentes en orto pueden formar anillos
aromáticos conjugados (nafcilina), lo que le sumara resistencia. Otro factor
que ayuda es que el mismo Cα sea parte del sustituyente (C
4nario)(meticilina y nafcilina). Los sustituyentes electronegativos (-OMe) en 3
aumentaran la estabilidad en medio ácido. El aumento en la lipofilia de estos
compuestos dificultan su ingreso en las gram -, por lo son menos activas
sobre estas. Uso en S. Aureus (productoras de b-lactamasas)
nafcilina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
62
Betalactámicos
Flucloxacilina
b) Penicilinas orales resistentes a penicilasas (Isoxasolil penicilinas)
Poseen un anillo heteroatomico común sustituido por un benceno el que a su
vez esta sustituido en orto por diferentes halógenos según el compuesto
(Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina). Son resistentes al medio acido
(heteroatomos electronegativos en el anillo) y a b-lactamasas. Menos potente
que la penicilina G sobre gram + (igual que meticilina). Uso en S. Aureus y en
infecciones con pus por su elevada unión a proteínas.
c) Semisintéticas
De amplio espectro: Introducción de grupos polares en cadena acílica
aumenta el espectro
Ampicilina
t ½ = 15-20 hrs.
Aminopenicilinas: El grupo amino da mayor hidrofilia al compuesto (N
protonado a pH fisiológico) permitiendo que este pase a través de los poros
de las gran -, no quedando atrapado en la membrana externa como ocurriría
con los compuestos anteriores mas lipofilicos. Este grupo también ayuda a la
estabilidad del compuesto en medio ácido. El despeje del Ca hace que sea
sensible a b-lactamasas por lo que debe asociarse a un inhibidor de estas,
Ac. Clavulánico.
Ac. Clavulánico.
Inhib. a b-Lac.
Inhibidores de las b-lactamasas – deriv. de penicilinas
La oxidación del S a sulfona aumenta la potencia inhibitoria (Sulbactamo,
Pivsulbactamo, Tazobactamo). Cuando un grupo hidroxilo ataca al carbonilo
se produce un reordenamiento de cargas que concluye con el ataque de un
nucleofilo en la enzima al carbono vecino al N.
Tazobactamo, es el de
mayor efecto aunque se
desconoce la causa
La ampicilina al ser una sustancia anfótera precipita a pH fisiológico por lo
que no se absorbe y elimina la flora lo que asu vez causa diarrea. Por otro
lado la amoxicilina al integrar un hidroxilo en para del benceno incrementa su
solubilidad eliminando esta reacción.
Otras (solo DCI):
Amoxicilina
Ciclacilina y Epicilina, benceno por ciclohexano
Hetacilina y Metamcilina, grupo amino ciclado
Piramcilina y Taramcilina, grupo ácido -COOH esterificado.
Gram – / +BD
Rest. a H+
Rest. a b-Lac.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
63
Betalactámicos
c) Semisintéticas
Carboxipenicilinas: El amino de las anteriores es sustituido por un grupo ácido que si bien no
ofrece resistencia al medio ácido (uso parenteral) incrementa su acción sobre gram -. Los grupos
ácidos pueden der COOH (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina) o SO3H (Sulbencilina).
Tambien el benceno es sustituido por su bioisostero tiociclopentano (Ticarcilina y Temocilina). La
característica mas relevante de este grupo, en relacion a los anteriores, es que son efectivas
contra pseudomonas.
Azlocilina
Ureidopenicilinas: poseen un grupo ureido unido por un lado al Cα y por otro a una una cadena
que se cree imitaría a la cadena de peptidoglicano lo que le daría una mayor afinidad a la PBP
incrementando así su potencia antibiótica. El grupo ureido incrementa la acción sobre gram – a
la vez que mantiene la acción sobre gram +. Al no estar protegido el anillo b-lactamo se deben
asociar a inhibidores de b-lactamasas. Algunas son: Azlocilina, Piperacilina y Mezlocilina.
Amdinocilina: Adiministracion i.v. y i.m. Eficaz contra gram – y poco activa contra cocos gram +.
Estructura y perfil diferente. Muy superior contra enterobacteriaceas.
Amdinocilina
Pivmecilinamo: Se diferencia del anterior en que el grupo ácido se encuentra esterficado, lo que
la faculta para administración vía oral. Como es un poco mas lipofilica se incrementa su
absorción.
Azidocilina: grupo azido en reemplazo del grupo
amino. Tiene espectro reducido cargado a gram +.
Resistente a medio ácido. Sensible a b-lactamasas.
Azidocilina
Gram – / +BD
Rest. a H+
Rest. a b-Lac.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
64
Cefalosporinas
Hay una expansión de 1 atm en el anillo fusionado. Terminación –cilina. Generalmente de prefijo cef-.
Degradación.
•Hidrólisis del enlace betalactamico.
•C3 – Hidrólisis del ester por estearasas, formación de una lactona con el COOH vecino.
•C7 – Hidrólisis del ester por acilasas inespecíficas.
•Naturaleza de C3 y C7 disminuirán la degradación.
•Ataque de b-lactamasas, desactivación del anillo b-lactamico.
•Degradación química, desactivación del anillo b-lactamico.
Clasificaccion
Cefazolina
1era Generación: Activas contra cocos gram +, estreptococos del grupo B y
bhemoliticos del grupo A.
Parenterales poseen buenos grupos salientes en X y se caracterizan por anillos
heteroatomicos en R (Cefapirina, Cefazolina, Cefalotina), formación de sal sodica para
vía parenteral.
X
Parenteral
= buen
grupo
saliente
R
Orales tienen un mal o no tienen grupo saliente en X y el anillo en R no es heteroatomico
(Cefalexina, Cefadroxilo).
Orientación syn del metoximino da
marda resistencia a b-lactamasas.
2da Generación: Efectivas contra gram + y -.
Parenterales mantienen el buen grupo saliente en X (Cefamandol, Cefonicid,
Cefuroxima, Cefoxitina, Cefetan) .
Orales permanecen muy semejantes solo que en x se introduce un mal grupo saliente
(Cl, butileno) lo que le da una mayor resistencia al medio ácido (Cefaclor, Loracarbacef,
Cefprozil).
3era Generación: Disminuye actividad contra estafilococos. Mayor actividad contra
gram -. Se mantienen las mismas características salvo por R que aumenta en
complejidad y numero de heteroatomos. Parenterales: Cefotaxima, Ceftizoxima,
Ceftriaxona, Ceftazidina, Cefoperazona y Orales: Cefixima, Ceftibuterm, Cefpodoxima,
Cefdinir.
Ceftriaxona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Cefalosporinas
65
Cefepime
4ta Generación: Espectro semejante a 3era, Activas frente a pseudomona aeruginosa y
enterobacter, mas activas contra gram +.
gram -.
Cefepime: Para via i.m. e i.v., Syn metoximino incrementa espectro estabilidad frente a
b-lactamasa. Aminotiazil da efecto antiestafilococico. Amonio cuaternario incrementa su
accion asía gram -.
Cefepime: Para vía oral, muy semejante a la anterior salvo por aromatización del anillo
del amonio 4nario.
Carbapenems: Amplio espectro, sustitución del S por un C.
Tienamicina, anillo betalactamico
inestable frente a nucleofilos con
aminos.
Meropenem, Metilo en 1 la hace resistente a
la dehidroxilasa renal por lo que no necesita
un inhibidor de esta.
Imipenem, amplio espectro, uso en infecciones renales.
Administración con sustratos que inhiben la hidroxlasa
renal (dehidropeptidasa 1- renal), e.j Cilastatina.
Cilastatina
Monobactamos
Aztreonam, Sin anillo fusionado, Grupo SO3H atractor por lo
que que hidroliza fácilmente y no activo por via oral, El Me en
1 y el syn metoximino la hacer resistente a b-lactamasas, el
grupo 2-aminotiazolil le confiere actividad gram -.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Tetraciclinas
EPIMERIZACION Y DESIDRATACION
66
Función básica dimetilamino
Carácter anfotérico por tener tres agrupaciones cargadas:
en C4α pka= 2,8 – 3,4
Con distintas sustituciones
Fototoxicidad = Cl OH
EPIMERIZACION
Punto isoelectrico 5
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas,
ricketsias.
Función enona
Uso terapéutico: Infecciones sistemicas por gram +, e.j. pulmonare,
fenolica entre
septicemia, acne.
C1 y C3 pka=
Efectos adversos: Son pocos y escasos, hipersensibilidad,
7,2 – 7,8
fotosensibilidad, hepatotoxicidad, manchas persistentes en dientes (niños).
Ruptura
Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica a nivel del ciclo de
del
ciclo
elongación.
Triona conjugada entre C10 y C12 pka= 9,1 – 9,7
Resistencia: ribosomas mutan algunos de sus aminoácidos
Familias derivadas
La enona fenolica entre C10 y 12 quela metales (Ca) formarmando
quelatos insolubles, por lo que no debe darse a niños ni coadministrarse
con leche.
Inestabilidad química:
Epimerización del grupo dimetilamonio: Cuando hay una base, sobre pH 4
por pka del ciclo, esta retira el protón ubicado sobre el mismo carbono. Así
dependiendo por donde se reprotone, por arriba o por abajo, se producirá
la forma α o β resp, siendo solo la α la activa.
Deshidratación del β-OH del C6 genera anhidro tetraciclina que es
inactiva o el epimero contrario que también lo es. La combinación de la
deshidratación con el epimero β en C4 da un compuesto que es nefrotoxico
(tetraciclinas viejas).
Limeciclina, cadena larga lateral.
Ruptura en medio alcalino, a partir de pH 8, el OH en C6 ataca y enlaza a
la cetona en C11 rompiendo el ciclo e inactivando el compuesto.
Fototoxicidad: Todas titen posibilidad de producirla, sin embargo, se
incremeta el cuadro cuando hay un Cl en C7. Estos compuestos absorben
UV-Vis generando radicales libres los que producen eritemas severos.
Doxiciclina, no tiene OH
3rio por lo que no sufre las
degradaciones anteriores.
Minocicilna, puntos de
interacción con el receptor
y no tener resistencia.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
67
Cloranfenicol
Esteroisomero activo
1R
2R
Esterificacion en 3
para eliminar el mal
sabor, palmitico y
hemisuccinico.
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias.
Uso terapéutico: De eleccion en fiebre tifoidea, meningitis por Hemophilus influenzae.
Efectos adversos: En lactantes vomitos, diarrea, disnea, cianosis e incluso muerte por
efectos cardivasculares. En adultos drepresion, anemia con o sin trombositopenia, muerte.
Mecanismo: Inhibición de la síntesis proteica.
Resistencia: Acetilaciones en puntos reactivos 1 y 3.
Modificaciones:
• Reemplazo del NO2 por SO3CH3 (tiamfenicol)
• Benceno reemplazado por bioisostero o con alguna sustitución baja la actividad.
• Cloroazetamida en 2, introducción de un grupo azido, azidomfenicol. Conserva mas menos
el perfil de seguridad y eficacia.
Macrolidos
Eritromicina,
cabeza de serie.
2
3
1
Modificaciones que aumentan
la estabilidad química.
Azitromicina,
metilamina en ciclo
Propiedades:
Anillo lactonico macrociclico (14 – 16 atm) unido a 1 a 4 azucares (cladinosa y dexoxiamina),
en una azucar un grupo amino sustituido.
Poca solubilidad en agua, se requiere formación de sales (amino azucar). Inorganicas mayor
solubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar.
EL mal sabor se puede enmascarar formando esteres en amino.
Bacteriostaticos o bactericidas según sensibilidad del microorganismo y y concentración de
este.
Actividad especifica, uso en alérgicos a la penicilina.
Propiedades quimicas:
La hidrólisis ácida lleva a la formación cetales rompiendo el ciclo principal, generando
compuestos inactivos. Razon por la cual se debe usar un recubrimiento estomacal.
Claritromicina,
eterificacion en 6
Oleandomicina,
eliminación de OH en 6
Roxitromicina, cambio
bioisosterico de la cetona
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Polipeptidos
Peptidos ciclicos (glicopeptidos). Origen bacteriano. Estereoquimica
absoluta D. Disposición espacial hace que degradación sea lenta.
Solubles en agua. Letales en bacterias susceptibles (buena actividad).
Toxicos para celulas mamíferas (no fármaco de elección, tiene usos
especiales en forma topica). Poca resistencia. Inestables a luz, calor y pH
extremos. Algunos son: Polimixina, gram -; Bacitracina, gram +;
Tirocidina.
68
Vancomicina, margen
terapéutico estrecho,
toxicidad alta, muy bueno
contra gram +.
Nitroheterociclos
Nitrofuranos,
sinteticos,
antibactericidas
y
antiprotozooarios,
NO2
en
pocicion 5 implresindiblepara
actividad.
Nitroimidazoles,
sinteticos,
Son
antiprotozooarios, NO2 en pocicion 5
implresindiblepara actividad.
Usos principales: Amebiasis invasiva,
Gian diasis, triconomiasis.
El disulfiramo es un inhibidor de la
aldehido deshidrogenasa, que se utiliza
para el tratamiento del alcoholismo.
• No absorbibles, administración
tópica
en
quemaduras,
infecciones GI, solos o asociados
a adsorbentes.
• Absorbible,
urinarias.
infecciones
• Infecciones GI
• Antiprotozoario,
específicamente
cruci (chagas).
tripanosoma
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
69
Quinolonas
Grupo farmacoforo
Clasificaccion
6
7
3
4
2
SAR
Sust
SAR
R1
•
•
•
•
R2
• Potencia, formación complejo enzima-sustrato
R3 y
4
Ciclopropilo, act. sobre enterobacterias y P. Aeroginosa
Benceno mono o difluorado, act in vitro sobre anaerobios.
Ambos sust junto a 8 act sobre mycobacterium tuberculosis.
Terbutilo, act en gram + y gram -.
Toxicidad
• Interacción teofilina (toxicidad genetica) xantinas y AINES.
desplazamiento de prot plasmáticas, ciclopropilo > etilo
• Esencial para unión a topoisomeraza.
• Quelacion, metales bivalentes, absorción y acción por
obstrucción del farmacoforo.
R5
• Amino, absorción, distribución y act gram +.
• Metilo, mejora farmacocinética y act sobre gram + y s
pneumoniae.
• Fototoxicidad y toxicidad genética, Me>>H>NH2
R6
• Fluor, act antibacteriana (union al complejo y penetración)
R7
• Grupo lineal y pequeño potencia.
• Anillo heterocíclico (5 o 6), espectro.
• Neurotoxicidad, Fijación con GABA por desplazamiento por
fármacos antes mencionados.
R8
• Halogeno (F o Cl), act sobre anaeróbico
• Fluor 6 y 8, absorción y t ½ .
• Metoxilo, espectro y potencia.
• Determinante de fototoxicidad y genotoxicidad, C-F > C-Cl >
N > O > C-Ome > C-CF3.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
70
Antifúngicos
Las micosis se clasifican según profundidad de la infección, lo que
conside con el grado de prevalecía y gravedad.
Dermatomicosis (Tiñas): Lesiones anulares escamosas de la piel,
mucha prevalecía pero poca peligrosidad. Generalmente se clasifican
según parte afectada. Causadas por tres géneros de hondos:
Trichophytom, Microsporinum Epidermaphytom.
Micosis Subcutáneas: Se dividen en tres tipos: Esponotricosis,
(sporotrichum schenkii) lesiones ulcerosas en la piel;
Cromoblastomitosis, se observan celulas de color pardo en la piel, es
producida por varios hongos; Mucluromicosis, hay necrosis en pie y mano
provocada por diversos hongos.
Micosis Sistémicas: Poco prevalentes pero muy graves. Se presentan en
patologías inmunodeficientes. Pequeñas infecciones pueden producir
lesiones profundas. Son producidas por flora normal en el suelo,
blastomyces y histoplasma, o bien por flora corporal (candidiasis).
Se clasifican en:
Compuestos naturales polienicos.
Anforeticina B Es una lactona macrociclica de 37 atm de C, molécula
anfotérica porque tiene región polihidroxilada y otro grupo liposoluble,
Tiene unido micosamina (aminoazucar). Tiene amplio espectro. No
Anforeticina B
absorbible por vía oral aunque alta distribución si atravesar la BHE.
Por sus características especiales es selectiva, uniéndose a la membrana de los hongos impidiendo el intercambio con el medio. Aun así
tiene un estrecho margen terapéutico, pudiendo causar vómitos, fiebre, escalofríos, flebitis, nefrotoxica, se requiere constante monitoreo. Se
utiliza en infecciones sistemicas. En meningitis micósica (inyección intra tecal por no atravesar BHE).
Nistatina. Estructural mente muy parecida a la anotericina, comparten mecanismos y toxicidad. Solo que esta es de acción exclusiva para la
candidasis. Ambas moléculas por la parte lipofilica se unen al ergosterol y a la lecitina por la hidrofilica, así es como forman los poros.
Griseofulvina
Compuestos naturales NO polienicos.
Griseofulvina. Es un espiro derivado entre benzofurano y ciclohexanona. Espectro restringido, fungistático, vía
oral. Es afín por las tubulinas impidiendo la mitosis. Activa contra los hongos que producen las tiñas. El
tratamiento es largo, costo y presenta problemas estomacales, baja adherencia. Absorción errática debido a la
baja solubilidad (cualquier espiro derivado), la droga puede micronizarse o administrarse con comidas grasas
para mejorar esto.
Compuestos Sinteticos – Azoles
Imidazol o triazol sustituido, Amplio espectro pero no absorbibles, muy seguros. Se puede agregar una cadena
para dar polaridad y que sea absorbible. Es hepatotoxico en personas con función hepática disminuida, también
puede presentarse en pacientes en tratamiento prolongado, aunque es fácilmente reversible.
Clotrimazol
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
71
Opioides
R–
En relacion a morfina...
Morfina
Petidina o Meperidina: duracion,
Sin efecto euforizante ni miosis,
efecto anticolinergico.
Compuesto
3 y/o 6
R
7–8
Heroína
3,6-Ac
-
-
lipo è pot è euforia
Codeina
3-MeO
-
-
afinidad y pot è analgesia èNtitusivo
Bupremorfina
6-MeO
cicloprop
-
Agonista-antagonista, leve act y antag a la morfina
Nalorfina
-
eteno
-
Idem pentazocina
Naltrexona
-
cicloprop
Sat.
14-0H, t ½ , BD è i.v.
Naloxona
-
eteno
Sat.
14-0H, t ½ , BD è i.v., antag total
Fentanilo: lipo è pot x 50,
t ½, uso en analgesia
Metadona: potencia y t ½ ,
eficacia ~, uso en deshabituación.
Pentazocina: ago κ y antag µ,
analgesia, R.A.: taquicardia
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
72
AINES
Características comunes de AINEs
Fisicoquímicas: ácidos débiles, 3 < pKa< 5.
Farmacodinamia: inhibición de la síntesis de
prostanoides
Farmacocinética: BD casi completa, met 1er
paso escaso, %UP > 90%, Vd pequeño, met
hepático y excreción renal.
Usos
antipirético,
antiinflamatorio
y
analgésico.
* En relacion a la AAS
Pirazolónicos – analgésicos y antipiréticos, antiinflamatoria mayor*
3,5ceto-Pirazol sustituido con un fenilo y cadenas alquilicas:
Dipirona, propifenazona, aminopirina y fenazona
3,5ceto-Pirazol sustituido con mas de un fenilo y cadenas alquilicas:
Fenilbutazona, oxifenbutazona, sultinilpirazona y bumadizona (anillo
abierto ceto por ácido).
Dipirona
(Metamizol)
Ac. Araquidonico
Deriv. Ácido salicílico – antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos
SAR aspirin
•Farmacóforo activo el anión salicilato
•Efectos secundarios GI parecen depender del COOH (derivado amida:
salicilamida, mantiene acción analgésica pero elimina propiedades
antiinflamatorias, salicilamida)
•Ácido benzoico tiene débil actividad antiinflamatoria
•Grupo OH-fenólico en meta o para al COOH pierde su actividad
•Sustituciones por halógenos en el anillo aumenta potencia y toxicidad
•Sustituyentes aromáticos en posición 5 aumenta la actividad
antiinflamatoria (diflunisal)
AAS
Diflunisal
Anilínicos – analgésicos y antipiréticos
SAR de acetaminofeno
Paracetamol
•Son menos tóxicos que sus correspondientes derivados de acetanilida
•Esterificación del fenol con grupos metil o propil produce mayores
efectos secundarios que los grupos etil(fenacetin)
•Sustituyentessobre el N que reducen la basicidad, también reducen la
actividad a menos que el sustituyentesea metabólicamenteestable (acetil)
•Amidas derivados de ácidos aromáticos son menos activos o inactivos
(N-fenilbenzamida)
Fenilbutasona
Deriv de ácidos aril alcanoicos
Propionicos – analgesia ~ , antiinflamatorios y antipiréticos menores.*
SAR
Todos son ácidos.
Centro de acidez mas lejano, menos act. Distancia de anillo (hetero o no)
es crucial, correlación a insat en 5 y 8 del ac araquidonico.
Metilo en R (a) incrementa pot antiinflamatoria, a mayores se pierde
actividad, puede ser parte o no de un aliciclo. Isomero S-(+) mas activo.
El segundo ciclo (lipofilico) incrementa la actividad. Grupos aromáticos
asociados o no a grupos alquilicos, correlación a insat en 11 del ac
araquidonico.
Naproxeno, Flurbiprofeno, Indoprofeno, Pirprofeno, Carprofeno, Tiaprofeno,
Fenoprofeno.
Ibuprofeno
Ketoprofeno
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
73
AINES
Antranílicos o fenamatos – mas antiinflamatorios que analgésicos y
antipiréticos.*
El grupo ácido puede ser diferente (tetrazol) pero debe mantenerse su
posición, otras no son activas.
Otras sustituciones sobre el anillo acido antranilico (ciclo principal di
sustituido) reduce la actividad.
Sustituciones sobre el segundo anillo (3-CF3 o 2 y/o 3 Cl) favorecen la
NO coplanaridad otorgándole mas actividad.
Alteraciones en el puente N disminuyen la actividad.
Clonixinato de lisina, Etofenamato, y Ácidos mefenámico, flufenámico,
meclofenámico, tolfenámico y niflúmico.
Enolicos – mas antiinflamatorio y menos analgésico.* Mayor t ½
Me sobre N2 es ideal
Carboxamidas alquilicas < aromaticas < heteroaromaticas, efecto sumativo
sobre estabilidad del protón ácido de la piridina.
Carboxamidas 1arias mas activas que 2darias.
Actividad con sustituciones del aril, meta > para y orto variable.
Piroxicam, tenoxicam, meloxicam (selectivo COX2 menos ram G.I. y
renales), sudoxicam y isoxicam.
Piroxicam
(COX1)
Ácidos
Meclofenámico
Meloxicam, selectivo COX2
RAM G.I. y renales.
Clonixinio
Deriv Ac. Acetico. – Pot inhibidor COX2
Reemplazo por otro ácido disminuye actividad
Grupos aromáticos unidos al N para actividad.
con Halogenos en para dan actividad
Sustituciones en 5 aumentan actividad (F,OMe, N(Me)2)
No es determinante la presencia de indol, conformación semejante si (act
antiinflamatoria).
Alquilos en a isomeria S-(+) para mayor actividad.
a) Indolacetico: Indometacina, acemetacina, sulindaco y etodolaco.
b) Fenilacetico: Diclofenaco, aclofenaco, aceclofenaco y fenclofenaco.
c) Pirrolacteticos: Ketorolaco
Indometacina
Ketorolaco
Metanosulfonamidas
–
buen
analgésico,
antiinflamatorio
y
antipirético, mas act sobre COX2 ,
captura radicales libres. Nimesulide
Inhibidores especificos de la COX2,
antiinflamatorio y antiinflamatorios,
no afectan función plaquetaria.
Celecoxib, valdecoxib, rofecoxib,
parecoxib, lumiracoxib y etoricoxib.
Diclofenaco
Celecoxib
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
74
LIPO condiciona pot. y duración de acción (distribucion)
pKa = 7,4 (pH fisio.) mayor fracción no ionizada
Analgesicos locales
Ar
X
La activ. de esteres simples
(benzocaina) con sust. –NHR.
Las cetonas simples tienen baja
activ, salvo que esten orto
ButO
sustituidas è
(diclonina)
- En tipos procaina, la sust α aumenta la activ.
- a mayor n mayor actividad y toxicidad
O - los esteres son los mas comunes
- C=O en conjugacion con en anillo
Y
Hidrolisis
Grupos donores estab.
el ester (-NH2, -CH3,-OH,
-NHCH3)
Grupos aceptores
desestab. el ester
(-NO2, -CN,-X, -COOEt)
- Y = CH2, baja activ y efectos
anticolinergicos
O - Y = O, inactivo (ester reverso)
O
Amidas)
Pueden ser activas, pero depende de
NHRla estructura
O
Un 2° sust. aumentara
la accion bajo el mismo
criterio
(Procaina vs propoxicaina)
(Alquilos hasta 3-4 atm.)
CH3
NH
N
OBut
NRn
n=1
n=2
n=3
n=4
Actividad y toxicidad:
Aumento è R hasta 3 - 4 atm. de C y su
ramificacion (-Me, -Et, -Iso, sist. piperidina)
Disnimucion è R > 3 - 4 atm. de C (mas lipo)
o R polares (-OH)
S/
N son activos pero de baja solubilidad
(benzocaina)
O
Lidocaina
H3C
NH
CH Grupo II
3
N
CH3
-Procaína a procainamida anula la activ.
anestésica y baja la Lipo (no afecta la estab.).
Salvo la dibucaína (x suficiente liposolubilidad)
- ester por eter, cetonas, tioeter o sulfonas
practicamente anulan la activ
N
NH
O
CH3
O
(Amidas reversas)
Activas en la serie lidocaina, pero
O deven estar sust en orto por la
hidrólisis
O
Procaina
Grupo I
N
CH3
H2N
H3C
H3C
è Irritantes con baja actividad
è + Toxicas con buena actividad
è – Toxicas con buena actividad
è con actividad, pero baja penetracion
(tioesteres)
SR elevada activ, pero + hidrolizables
CH3 R
Dibucaína
Grupo II
α
(CH 2 )n
O
CH3
O
H2N
CH3
Benzocaina
Grupo I
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
75
Antineoplasicos
Agentes alquilantes
La velocidad depende del carácter del átomo a atacar (-SR > H2NR > Sarcolisina
OPO3HR > -OOCR), si estos se encuentran ionizados y en resonancia
esta aumentara. Las alquilaciones suceden sobre los heteroatomos de las
bases nitrogenadas, salvo sobre el unido a la ribosa, a nivel de
nucelosidos, nucleótidos y hebras simples o dobles.
1.- mostazas nitrogenadas: El C (electrofilo) unido al Cl ataca al N, luego
se libera para atacar al N de la base. Mecloretamina, clorambucil,
Sarcolisina, Ciclofosfamida, Isofosfamida, Prednimustina, Manomustina,
Estramutina.
2.- Aziridinas: Procede en forma semejante solo que el ciclo ya esta Tiotepa
formado. Tiotepa.
3.- Nitrosoureas: Alquilantes bi o monofuncionales. La ONR es liberada
los dos N del otro fragmento se liberan junto al O como N2 y OH-, así
queda un alquil con un C electrofilo que reaccionara con el O,
preferentemente, o N de las bases. El C electrofilo del otro fragmento
reacciona con una NH2 de una proteína. Sust chloretil mas citotóxico.
Prevención del daño con glutation y reparación con alquiltranferasas.
Carmustina, Lomustina, semustina, Nimustina, Estreptozootocina,
Clorozotocin, solo el R varia.
4.- Esteres sulfonicos: Alquilantes bifuncionales. Aquí el electrofilo es el C
unido al O. Forman cross-link en el DNA. Improsulfam, Bisulfam, Uso
leucemia.
5.- Epóxidos: C electrofilo terminal unido al O. Mitolactol.
6.- Compuestos de Platino: Aquí el electrofilo es el Pt, compuestos
planos. Forman enlaces cruzados y aductos Inter-hebras. No son
específicos en fases celulares. Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino.
7.- Dacarbazina y Procarbazina: Se elimina N=N-Me luego este electrofilo
ataca al N de la base liberando N2.
Cisplatino
Consecuencias de la alquilación:
1.- Uniones cruzadas entre hebras (residuos de guanina) vecinas
mediante un alquilante bifuncional.
2.- Formación de pares de bases erróneos por cambios conformaciónales
por accion sobre N7. (e.j. Guanina – timina).
3.- Ruptura de Hebras simples de DNA por ruptura del imidazol de la
base purinica por accion sobre N7.
4.- Corte del DNA alquilado y reparado por endonucleasas, polimerasas
(síntesis de nuevo fragmento) y ligasas, respectivamente. Exonucleasas
destruyen trozo dañado.
Isofosfamida
|
OH (Cit P450)
è
Nu–
Carmustina
– N2 + OH-
– Nu
Bisulfam
– Nu
Epóxidos
Nu–
Dacarbazina
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
76
Antineoplasicos
Antimetabolitos
Se asemejan a sustratos endogenos que inhiben enzimas relacionadas a
la síntesis de nucleótidos (Raltitrexed y methotrexato), reducción de la
ribosa (Hidroxiurea) o las sustituyen (5-fluorouracilo, tioguanina, 6mercaptopurina, etc). En los análogos de purinas el OH es reemplazado
por SH. Son ciclo-celular dependientes. Usados en leucemias.
Antibióticos y derivados
Compuestos con regiones planas que se intercalan entre hebras
interactuando covalentemente o no con ellas.
a) Antraciclinas: (naturales) anillo plano unido a aminoazucares, también
formación de radicales libres. Resultado desenrollamiento, daño y
rupturas de la hebras de DNA. Doxorrubicina, Epirrubicina,
b) Bleomicina A2: Glicopeptido natural. Forma un complejo con Fe+ y O2
entre las hebras el que genera radicales libres que dañan y rompen el
DNA.
c) Actinomicina D: Centro planar unido a péptidos. Forma un complejo
con el DNA e inhibe la síntesis de RNA DNA dependiente. Tiene efectos
inmunosupresores.
d) Mitramicina: Centro planar unido a azucares. En presencia de iones
divalentes inhibe la síntesis de ácido nucleico. Se le ha encontrado
actividad antagonista de vit. D.
e) Mitoxantrona: Centro planar unido a cadenas cortas con N y O. Inhibe
topoisomeraza II y causa ruptura del DNA.
f) Amsacrina: Centro planar con grupo Sulfidrilo. Se intercala en el DNA
inhibiendo la síntesis de ácido nucleico.
g) Bisamtremo: Centro planar unido a dos imidazoles.
h) Mitomicina C: Análogo purina. Actua inhibiendo al síntesis de acido
nucleico alquilando el DNA.
Modificadores del citoesqueleto
a) Inhibidores de los microtúbulos: Polimeros formados por monomeros
de tubulina que esta en equilibrio con la libre. Vinblastina y Vincristina
(alcaloides de la Vinca): se unen a la tubulina. Paclitaxel (taxol): También
natural, se une al microtubulo formado estabilizándolo y llevando a la
formación de fibras anormales.
b) Inhibidores de la topoisomeraza: Rompen dinámica replicativa.
Etoposide, podofilotoxina; Derivados de la camtotecina (topotecam y
irinotecam).
6-mercaptopurina
Hidroxiurea
5-fluorouracilo
Mitoxantrona
Amsacrina
Doxorrubicina
Miltefosine
Drogas que afectan la función endocrina
Tamoxifeno: Antagonista estrogenico. Util en tumores dependientes de
estrógenos.
Prednisona: Ataca el enlazamiento de corticosteroide a proteínas en
leucemia (apostosis).
Otros
Miltefosine: Análogo fosfolipido que interfiere en la función de la
membrana plasmática.
Alitretinoin: retinode relacionado a la tretinoina. Uso tópico.
Asparaginasa: Enzima que rompe el enlace peptídico esparraguina –
ácido aspartico.
Bortezomib: Semejante a un peptido. Inhibidor del Proteosona 26s,
complejo proteico encargado de romper las proteinas reguladoras del
ciclo celular.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Calculo pKa
BASES
ACIDOS
O
H C
3
CH
3
CH
3
N
H C
3
3
S
OH
NH2
CH
O
N
NH
H C
3
NH
O
O
CH
3
H C
3
CH
H 2N
10,5
pka
Lim.
met.
3
H C
3
5,2
BASES
FUERTES
(-NH2, -OMe,
-Me, -Et, etc)
1 3,5
OH
3
CH
4,5
9,5
BASES
DEBILES
(-Cl, -Br, C=O-, -NO2)
Titulante
pka
Lim.
met.
14
NH
7
ACIDOS
DEBILES
(-NH2, -OMe,
-Me, -Et, etc)
14 12
5
ACIDOS
FUERTES
(-Cl, -Br, C=O-, -NO2)
Titulante
1
Algoritmo análisis de medicamentos
ArNH2
ArNO2
N heterociclo Ar
no
1°
o
2°
Diazocopulación
1. Abs entre
0.3 y 0.7
2. Curva con
estandar
Nitrosación
Disolvente:
H2O, 3 moles de
HCl x mol de
NaNO2, en frio
Indicador:
Externo, papel KI +
almidón
Titulante: NaNO2
ArOH
n<3
Ar
Medio heterogeneo:
Condiciones
1. Ausencia de Fenoles, C=O y –OH.
2. Con solo el N a cuantificar.
3. Comp con mas de 16 atm de C
4. Base soluble en agua
1° y en conc
de p.a. (0,5 – 3%)
COOH
si
reducir a -NH2
(H2 Zn/HCl)
Diazociacion y
Nitrosación
resp.
NRn
conc de p.a.
(0,5 – 3%)
Metodo de
colorantes
acidos:
1. Abs entre
0.3 y 0.7
2. Tampon:
pKa(ind) < pH
< pKa(base)
3. Curva con
estandar
Medio
Heterogeneo
Disolvente:
1. Cloroformo
Indicador:
1. Amarillo de Me
2. Azul de bromo
fenol / ½ OH
Titulante:
1. Lauril Sulfato de
Na
base
activ
R?
desactiv
alcalimetria
Solo una sust
orto-para extra?
acidimetria
si
si
No acuosa
Sist.Ar, anfotero o X?
acido
no
Diazocopulación
con sulfanil amida
acuosa
Hay un ester?
si
ext
Sol = ac. debil
(ac acetico)
N 3°
o 4°
+ Hg(OAc)2
+ anhidrido
acetico, benceno,
cloroformo
RCOO-
si
Sol = b. debil
(DMF)
no
+ benceno,
acetona o EtOH
Indicador, pKa:
Acidimetría: pKa + 2
Alcalimetría: pKa - 2
11 10
8
7 4
3.5
Pot. | azovioleta | azul de |è| Cristal | Pot.
timol
violeta
Titulante:
Acidimetría
Alcalimetría
MeO-Na+ / Benceno || ác. Perclórico / idem
no
Ar?
+ de 1?
si
H2O
Hidrólisis
y retrotit
No, si hay...
Anilina como
producto
EtOH
/ H2O
Ext y
retrotit
si
Indicador:
fenolftaleína (pKa > 7), azul
de bromofenol
Titulante:
Acidimetría
Alcalimetría
HCl
NaOH
Es una sal?
Diazocopulación
Disolvente:
Idem nitrozación,
+
n–
naftiletilendiamina
Indicador: x
espectrometria