Universidad de Guadalajara Centro Universitario de Tonalá Médico Cirujano y Partero Biología Molecular Dr. Luis Daniel Hernández Ortega Distrofia muscular de Duchenne González Gómez Alma Paulina Z03 (L y I 7-9 am) 1 Índice 1. Introducción………………………………………………………………………….….3 2. ¿Qué es la Distrofia muscular de Duchenne?........................................................5 3. Manifestaciones clínicas……………………………………………….………………5 4. Bases moleculares 4.1. ¿Qué es la distrofia?........................................................................................6 4.2. Mutación del gen de la distrofiana………………………………………….…….7 5. Patrón de herencia de la DMD……………………………………………….………...8 6. Cómo detectar DMD……….……………………………………………………….…..8 7. Conclusión………………………………………………………………………….…...9 8. Bibliografías……………………………………………………………………….…...10 2 La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, siendo la mujer portadora de dicha enfermedad. Existen diferentes variantes de distrofia muscular pero la DMD es la más común, estando presente en el 50% de los casos. Este tipo de distrofia afecta principalmente a los varones y sus signos y síntomas aparecen a partir de los 3 a los 5 años de edad y, por esta razón, se le conoce como una enfermedad infantil. Lamentablemente la esperanza de vida para los individuos con esta enfermedad es muy corta: en países bien desarrollados como Alemania, Estados Unidos de América, España, entre otros, es de 30 años de edad; en México viven aproximadamente hasta los 19 años. La DMD afecta los músculos de quienes lo padecen, de tal forma que a los 12 años se ven obligados a usar apoyo mecánico (una silla de ruedas) para poder moverse de un lugar a otro, además de que también afecta al músculo cardíaco, a los músculos respiratorios y al músculo liso; en pocas palabras, afecta todo el movimiento del cuerpo ya sea voluntario o involuntario. La principal causa de muerte en la DMD es un infarto al miocardio y otras veces fallecen por un fracaso de los músculos respiratorios para ejercer su función. Esta afección es causada por una mutación en un gen que codifica para la distrofina, una proteína estructural fundamental para la fuerza de los músculos, localizada debajo de la membrana de la célula muscular esquelética: el sarcómero. Sin esta proteína ancladora, al momento de realizar la contracción del músculo (hacer un movimiento, incluso mover un dedo arriba y abajo), el sarcómero comienza a romperse ya que la proteína que lo sostiene se encuentra ausente o es demasiado corta para hacerlo. Según el National Institute of Neurological Disorders and Stroke, el primer dato que se tiene de la enfermedad data del año de 1830 cuando Sir Charles Bell, un anatomista, cirujano, fisiólogo y teólogo natural escocés escribió un ensayo sobre una enfermedad que causaba debilidad progresiva en niños varones. Seis años más tarde, otro científico informó sobre dos hermanos que desarrollaron debilidad generalizada, daño muscular y reemplazo del tejido muscular dañado con grasa y tejido conjuntivo. En ese momento se pensó que los síntomas eran signos de tuberculosis. En la década de 1850, las descripciones de niños que se volvían progresivamente más débiles, que perdían la capacidad de caminar y que morían a temprana edad se hicieron prominentes en las revistas médicas. En la década siguiente, el neurólogo francés Guillaume Duchenne presentó un relato completo de 13 niños con la forma más común y más grave de la enfermedad (que ahora lleva el nombre de distrofia muscular de Duchenne). Pronto se hizo evidente que la enfermedad 3 tenía más de una forma, y que estas enfermedades afectaban a las personas de ambos sexos y de todas las edades. Actualmente esta enfermedad no tiene cura, pero existen diferentes medicamentos para retrasar su avance y así brindar a la persona una mejor esperanza de vida. 4 2. ¿Qué es la Distrofia Muscular de Duchenne? La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad clasificada dentro de las distrofias musculares que comprenden varios trastornos hereditarios susceptibles a causar atrofia y debilidad muscular progresiva, como consecuencia de la degeneración de los músculos esquelético, liso y cardiaco. Es una de las enfermedades génicas neuromusculares de mayor gravedad y ataca casi exclusivamente a los niños varones, afectando 1 de cada 3,500. Es causada por un gen defectuoso que normalmente codifica para una proteína muy importante denominada distrofina, la cual cumple una función primordial en la estructura de la fibra muscular. 3. Manifestaciones clínicas Los síntomas normalmente aparecen de los tres a los cinco años de edad. Los niños que presentan esta enfermedad muchas veces empiezan a caminar tardíamente y, en los que ya empiezan a caminar, se puede apreciar una pseudohipertrofia de las pantorrillas, es decir, un agrandamiento de los músculos en dicha parte del cuerpo, además de una caminata lenta y que puede parecer pesada. Se tiene un debilitamiento de los músculos de la cintura pélvica y de las piernas, lo cual dificulta su caminar, correr y, una característica dominante es que se caen con frecuencia. También (aunque con menor frecuencia al inicio de la enfermedad) hay un debilitamiento de los músculos de los brazos, el cuello y otras partes del cuerpo, dando como resultado movimientos torpes. Tienen dificultad para levantarse de una posición de acostado o para subir escaleras, para respirar, fatiga e inflamación de los pies debido a la debilidad del músculo cardíaco, problemas respiratorios causados por debilidad en los músculos respiratorios y un empeoramiento gradual de la debilidad muscular. Una característica clínica reveladora de DMD es la llamada maniobra de Gowers. A los niños que sufren de DMD les resulta muy complicado levantarse cuando están sentados o acostados en el suelo. Primero se apoyan sobre las manos y las rodillas. El niño sube las manos por las piernas para agarrarse cuando se levanta para ponerse de pie. Esto pasa debido al debilitamiento de las extremidades inferiores y de la cintura pélvica. Alrededor de los 7 a los 12 años de edad, la mayoría de los pacientes han perdido por completo la habilidad de caminar y, por lo tanto, es necesario el uso de apoyo mecánico para poder permitir su desplazamiento. Al mismo tiempo, las personas 5 con DMD presentan malformaciones musculoesqueléticas como escoliosis (presente en el 75% de los casos), la cual puede corregirse mediante cirugía. Los niños con DMD también pueden presentar dificultad en el aprendizaje, sin embargo, existen muy pocos casos de retraso mental profundo, aunque si esto es así, se le atribuye a algún otro padecimiento. 4. Bases moleculares 4.1. ¿Qué es la distrofina? La distrofina es una proteína grande de 427 kDa, con una cadena de 3,685 aminoácidos. Se cree que vincula la lámina externa de la célula muscular (sarcómero) con los filamentos de actina, teniendo un papel fundamental en el soporte y protección a las células musculares durante la contracción, ya que forma parte de un complejo multiproteico denominado DGC (dystrophin glycoprotein complex). De acuerdo con los expuesto en el libro de Histología de Michael H. Ross, la distrofina forma parte del citoesqueleto bastouniforme con una cabeza corta y una cola larga localizada justo debajo de la membrana muscular esquelética. La actina F se une a la porción final de la cola. Dos grupos de proteínas transmembrana, α- y β- distroglucanos y α-, β-, γ- y δ- sacoglucanos, participan en el DGC que vincula las proteínas con la matriz extracelular, la lámina y la arginina. Los distroglucanos forman el verdadero enlace entre la lámina y la distrofina, mientras que los sarcoglucanos simplemente están asociados con los distroglucanos de la membrana. Cuando la distrofina está presente, la distribución de las fuerzas mecánicas se lleva a cabo de manera coordinada en las células musculares, pero cuando hay una deficiencia en esta proteína, la célula queda susceptible al estrés mecánico y, con el tiempo, algunas proteínas celulares como la creatina quinasa (CK), empiezan a escapar de las células, conduciendo a la infiltración anormal de calcio y, de esta manera llevando a la destrucción de la fibra muscular. Los músculos proximales contienen fibras grandes que soportan más peso y se ven afectadas antes que las fibras de los músculos distales. En las biopsias de pacientes con DMD, es posible observar conjuntos de fibras musculares necróticas, infiltración de macrófagos y linfocitos, y fibras inmaduras con núcleos centrados, producto de ciclos de degeneración/regeneración que originan el fenotipo de la DMD. Los pacientes con DMD carecen de distrofina. Sin esta proteína estructural el sarcolema se vuelve inestable. A largo plazo, los músculos comienzan a atrofiarse y se infiltran por grasa y tejido fibrótico como se mencionó anteriormente. 6 4.2. Mutación en el gen de la distrofina El gen que codifica para la distrofina se localiza en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.2). Tiene 79 exones y 2 millones de pares de bases, por ello, su gran longitud lo hace susceptible a sufrir un mayor riesgo de mutación durante la meiosis. Los investigadores han descubierto que las mutaciones en el gen de la distrofina alteran las instrucciones para su producción. La DMD entonces, es causada por varios tipos de mutaciones dentro de una clasificación denominada mutaciones puntuales o génicas, incluso pueden ser en los mismos cromosomas; dentro de las puntuales se destacan algunos subtipos que son la causa de la DMD: Mutación sin sentido: Este tipo está presente en el 15 al 30% de los casos de DMD. Aquí, ocurre en cambio de un codón normal por uno de terminación, dando como resultado la terminación prematura del polipéptido, y resulta en una proteína defectuosa (truncada) y no funcional. Mutación de sentido equivocado: Presente en el 15 al 30% de los casos. Se cambia un nucleótido por otro, provocando la generación de un codón distinto y, por lo tanto, una proteína completamente diferente en estructura, función y actividad, incluso una proteína inactiva. Deleciones grandes: Es la más común, con una frecuencia del 60 al 70% de los casos en niños con DMD. Estas mutaciones modifican el marco de lectura abierto o, dicho de otra manera, provocan un desplazamiento de marco de lectura. Aquí se añaden o eliminan nucleótidos, dando como resultado la modificación de la secuencia de codones y por lo tanto de los aminoácidos, alterando radicalmente la estructura y función de la proteína. Duplicaciones grandes: Es la mutación menos común, con una prevalencia del 10%. Ocurre a un nivel cromosómico en el cual existe una duplicación de un fragmento del cromosoma en uno o varios sitios. Ocurre durante la profase I, por un entrecruzamiento desigual durante la meiosis. 5. Patrón de herencia La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad con un patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X, siendo entonces la mujer portadora de dicha enfermedad: Los hombres son los principales afectados de esta condición. Sin embargo, existen casos de mujeres con dicha enfermedad presentando manifestaciones leves, moderadas y hasta severas de distrofia muscular. Las mujeres teniendo dos cromosomas X, son menos propensas a desarrollar la enfermedad ya que uno de sus cromosomas es funcional o, dicho en otras palabras, 7 sucede algo denominado “inactivación del cromosoma X” (o ionización). En este proceso una de las dos copias del cromosoma X que la mujer tiene se inactiva al azar. En cuanto más células en el cuerpo con el cromosoma X mutado inactivado haya, menos síntomas hay, pero si hay más células con el cromosoma X normal inactivado, entonces hay más síntomas. En cambio, los hombres heredan en cromosoma Y del padre y un cromosoma X de la madre; de esta manera, si la mujer es portadora de la enfermedad, hay un 50% de probabilidad de que un hijo varón desarrolle la afección y en 25% de que una hija sea portadora del gen defectuoso. 6. Cómo detectar DMD La distrofia muscular de Duchenne comienza a tener signos a muy temprana edad, pero para estar seguros de que se trata de esta enfermedad, se tienen que hacer diversas pruebas para obtener un diagnóstico óptimo. Algunas pruebas son: Pruebas de enzimas: El músculo dañado librera creatina cinasa (CK) como consecuencia de la ruptura de la célula muscular. En una persona con DMD existen niveles de CK en sangre superiores a 10 -120 mcg/L (que es el valor normal). En las etapas iniciales se encuentra elevada 50 a 100 veces del valor normal, mientras que en las etapas finales se reduce significativamente debido a la pérdida de masa muscular. Análisis genéticos: Realización de un estudio genético molecular mediante la extracción del ADN y una secuenciación masiva del gen de distrofina por PCR para demostrar una mutación. Biopsia muscular: Se obtiene una muestra del tejido muscular para comprobar la existencia de necrosis, tejido fibroso e infiltración de grasa en el músculo, así como la pérdida de su densidad. Estas pruebas son importantes y esenciales para establecer un diagnóstico diferencial de otras distrofias musculares. 8 7. Conclusión La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad grave que, aunque no es nueva, no se han hecho muchos avances en su sanación, solo existen sustancias que ayudan a retrasar su progreso. La DMD, como se vio anteriormente, es una enfermedad heredada por la madre afectando en casi todos los casos a los varones, pero también existen casos de mujeres con esta afección. La mujer puede ser portadora sin saberlo y, si es portadora, existe un 50% de probabilidad que su hijo nazca con esta enfermedad y un 25% de que su hija sea portadora. Esta enfermedad es causada por un gen codificante a una proteína muy importante de la célula muscular: la distrofina, que ayuda al soporte y protección del sarcómero al momento de realizar un movimiento. Sin esta proteína, el sarcómero comienza romperse y liberar CK y al mismo tiempo se infiltra de Ca++, tejido fibroso y grasa, perdiendo de esta manera su densidad y su capacidad para contraerse. Las mutaciones en la distrofina pueden ser en el mismo cromosoma o en su traducción. La más común es causada por una ausencia total de distrofina, ocasionando la ruptura de la célula muscular. La DMD deja a la biología molecular una gran oportunidad para crear un tratamiento oportuno e incluso una corrección del gen dañado mediante microarreglos. El diagnóstico temprano de esta distrofia es de suma importancia, pues entre más rápido se detecte, más rápido se pueden administrar medicamentos y sustancias que favorezcan la esperanza de vida de la persona que lo padece. Lamentablemente, el diagnóstico diferencial de la DMD radica en pruebas moléculas como la PCR que no son muy accesibles y mucho menos para un país como México en donde casi la mitad de la población (si no es que más) está en un estado económico de pobreza. Por esta razón y la cultura mexicana, este tipo de distrofia muscular y probablemente otras, no se detecta hasta que ya ha avanzado bastante y el tratamiento resulta deficiente, dando como resultado un pronóstico que acorta de manera significativa la esperanza de vida del paciente en relación con la que se tiene si se detectara a tiempo la enfermedad. Se espera que en un futuro las pruebas moleculares tengan una mayor disponibilidad y accesibilidad para todas las personas. 9 8. Bibliografías 1. MedlinePlus. (s.f.). Distrofia muscular de Duchenne. Recuperado 13 octubre, 2019, de https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000705.htm 2. Baumgartner, M. & Argüello, D. (2008). Distrofia muscular de Duchenne (revisión bibliográfica). 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