Teórico 10: Farmacogenética El conocimiento del genoma humano aportó al conocimiento de los mecanismos farmacológicos, por ejemplo, en conocer la variabilidad interindividual, y abrió una nueva ventana a la terapia génica. Editando el genoma, si la patología de base es por la alteración en un gen particular, esta se puede resolver por medio de una “reprogramación” del individuo. No obstante, las terapias disponibles son inaccesibles. Conceptos: Farmacogenética: Es la disciplina que estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos. Si bien todos tienen el mismo mecanismo intrínseco de acción, la actuación de los fármacos difiere en diferentes individuos. Por ejemplo, a nivel dinamia el receptor puede no responder de la misma forma en todos ellos. Éste puede estar disponible parcialmente o no estarlo; la fijación al receptor puede variar también. Por otro lado, puede variar la cinética, porque la biodisponibilidad depende de todos los procesos de LADME. Usualmente las patologías se relacionan con variabilidad en la dinamia; una alteración a nivel cinético puede no resultar en una enfermedad, generalmente sólo corresponde a polimorfismos, por ejemplo, por la etnia del individuo, o a variaciones de hábitos entre culturas (la alimentación puede diferir, exponiendo a ciertas poblaciones a xenobioticos que interfieran con los fármacos). Farmacogenómica: Es la disciplina que estudia las bases moleculares y genéticas de las enfermedades, para desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. Se estudian patologías a nivel molecular, para poder definir dentro de los genes afectados posibles blancos terapéuticos, y luego diseñar fármacos contra ellos. Los estudios genéticos, además, permiten evaluar que fármaco es adecuado para el paciente, por ejemplo en los diferentes tipos de cáncer, donde los genes desregulados son variados. En el caso del cáncer de mama, el tamoxifeno es adecuado para bloquear los rc de estrógeno, pero los pacientes con tumores estrógeno independientes no se van a beneficiar con este tratamiento. A partir de estos conocimientos se puede, por estudio farmacogénico, definir los biomarcadores de selección terapéuticos a través de un ensayo bioquímico y conocer cuál es el fármaco ideado para el perfil molecular del paciente. Terapia génica: tratamiento médico que consiste en manipular la información genética de células enfermas para corregir un defecto genético o dotar a las células de una nueva función que les permita superar una alteración. Es un tratamiento considerado farmacología, debe cumplir los mismos requisitos que debe cumplir un fármaco. Su introducción en el mercado requiere el mismo proceso que un fármaco común. La variabilidad interindividual puede estar a nivel del blanco terapéutico (receptor farmacológico), y de los transportadores que influyen en la absorción, distribución y eliminación del fármaco (incluso los transportadores tienen un rol crítico, no solo en estos aspectos nombrados, sino que dentro de la distribución su organización es diferencial frente a distintas barreras del organismo como la BHE, con lo cual esta distribución diferencial permite racionalizar la terapéutica). La variabilidad no sólo radica en el polimorfismo, sino que muchas veces interviene el nivel de expresión, a consecuencia del ambiente (por ejemplo, por tomar otro medicamento que induzca la producción de determinado transportador por un tratamiento constante) o por dietas que contengan xenobióticos. La variabilidad también puede estar en las enzimas metabolizadoras, que son claves porque variarán el poder depurador del hígado. Hay muchos genes que codifican para esas enzimas por lo tanto podría existir una gran variabilidad. Concluyendo, la variabilidad puede ser tanto de aspectos dinámicos como cinéticos. Esto hace que la variabilidad interindividual genere efectos que necesariamente sean los definidos por el prospecto (porque surge de un estudio de múltiples pacientes que no tiene en cuenta el bajo porcentaje de individuos que son variables). Farmacoantropología ESTUDIA LAS DIFERENCIAS ÉTNICAS EN EL PORCENTAJE DE LA POBLACIÓN QUE PRESENTA DETERMINADO PATRÓN GENÉTICO. La genética es la fuente de variabilidad objetivo de esta disciplina. La cuestión genética puede ser consecuencia de selección a lo largo de los años, por características ambientales. La farmacología a nivel antropológico comenzó a estudiarse por la secuenciación del DNA, observando las características de cada grupo de acuerdo a su entorno y la selección natural. Permite analizar los fármacos y su función de una forma mas racional. No es lo mismo analizar un fármaco metabolizado por un citocromo que posea alta variabilidad interindividual que uno que es metabolizado por un citocromo de baja variabilidad. Variaciones interindividuales de origen genético Objetivos: Identificar las variaciones en la respuesta Estudiar los mecanismos moleculares causantes Evaluar las implicancias clínicas Desarrollar métodos para identificar individuos susceptibles Como las variaciones genéticas son heredables, conocer la variabilidad de dos individuos permitirá establecer la probabilidad de que su progenie tenga esas alteraciones. La herencia puede ser monogénica (el fenotipo de un carácter depende de un único gen) o poligénica (depende de varios genes). Asimismo, el patrón de herencia de cada gen puede ser dominante o recesivo. Polimorfismo genético La forma de detectar las variaciones interindividuales es mediante determinados bioéticos (ensayos factibles de hacerse en un laboratorio de rutina). Por ejemplo, se corren ciertas proteínas contra patrones o por PCR (económico y accesible). Existen tablas que contienen bases de datos de determinados polimorfismos o alteraciones genéticas asociadas a diferentes patologías. Hay probabilidades definidas (genes de alta, baja o sin frecuencia) Permitiendo la posibilidad de prevención). Ejemplos tanto cinéticos como dinámicos que determinan la variabilidad interindividual: Citocromos: los polimorfismos a nivel de estas enzimas son determinantes clave de variabilidad. Un cambio en algunos pares de bases implica una variable diferente de un citocromo, debido generalmente a una presión ambiental (para un grupo étnico en particular). No es una mutación como consecuencia de un proceso, es una variable genética diferente. Por ejemplo, puede ser en función de la presión provocada por los xenobióticos. Los tres que tienen mayor frecuencia de polimorfismo son altamente utilizados por fármacos. Actualmente los médicos pueden predecir que es factible que la actividad de aquellos fármacos metabolizados por estos citocromos tengan alta variabilidad interindividual. Por otro lado, a la hora de diseñar un fármaco se va a preferir que sea metabolizado por citocromos o enzimas que posean baja variabilidad y no alta (independiente del polimorfismo). Existen bioéticos in vitro para evaluar qué citocromo metaboliza a cada fármaco, y sobre ese caso se decidirá racionalmente el diseño de los fármacos (evitando que requieran la metabolización por medio de enzimas con alta variabilidad interindividual). No se puede hacer esto sobre los que ya están en el mercado. Citocromos con mayor variabilidad interindividual: Enzimas que transforman fármacos en drogas (prodrogas), si hay alto polimorfismo no hay ningún efecto. Las drogas que tienen rangos terapéuticos pequeños y son metabolizadas por enzimas con alto grado de polimorfismo requieren de un seguimiento constante para observar la variación de la dosis la Cp. del paciente para evitar un caso de toxicidad. Enzimas de fase 2 críticas: Nacetiltransferasa (NAT2) y Tiopurina (TPMT) Transportadores: Glucoproteína P, transportadoras de aniones, etc. Son proteínas que sacan moléculas extrañas, pero también modulan productos endógenos, transportan moléculas metabólicamente activas propias del organismo. Si un fármaco es excluido por un cierto transportador, y se induce la expresión ese transportador y esa molécula no solo transporta el xenobióticos sino que también modula respuestas biológicas, se pueden explicar efectos adversos del fármaco. Por ejemplo, los Fitoestrógenos modulan las proteínas transportadoras y modulan y mimetizan hormonas. Blancos terapéuticos de los individuos, esto es más problemático que los polimorfismos en enzimas metabolizadoras ya que si el blanco terapéutico no está, o no es activo, puede no obtenerse ningún efecto al administrarse el medicamento. Para muchas patologías de alta necesidad clínica (aquellas que todavía no están cubiertas terapéuticamente, con terapéutica paliativa o mejora de la sobrevida, pero no hay cura, muchas de estas patologías son las génicas como cáncer y neurodegenerativas) se secuencian por ejemplo los tumores, y la secuenciación de DNA es enviada a una base de datos junto con la historia clínica del paciente. De esta forma se puede estudiar que genes se encuentran alterados y evaluar el diseño racional de fármacos sobre esos blancos terapéuticos. TERAPIA GÉNICA INTRODUCCIÓN DE GENES EN CÉLULAS EXISTENTES PARA CORREGIR GENES DEFECTUOSOS RESPONSABLES DE ENFERMEDADES Implica manipulación genética de células: se sacan las células germinales provenientes del tejido en el cual se encuentra la alteración patológica y se reemplazan por las modificadas genéticamente. Se puede vehiculizar la suplementación de genes a través de estructuras como polímeros o liposomas, o a través de vectores virales. Los vectores virales tienen muchos efectos adversos y no es tan fácil que se inserten en el lugar correcto.
