Demencia

Demencia
En los últimos años se ha producido literalmente una <<explosión>> de
conocimientos sobre la demencia que ha permitido conseguir una mayor precisión
diagnóstica, una mejor comprensión de la fisiopatología de las enfermedades que cursan
con demencia , mas opciones de tratamiento, y un mayor conocimientos de los factores
de riesgo. También se han realizado grandes progresos en la detección precoz de la
enfermedad de Alzheimer (EA) y en su diferenciación respecto a otras enfermedades
que cursan con demencia. Ahora es posible distinguir estas enfermedades a nivel
molecular y se comienza a disponer de nuevos tratamientos para la EA. Se han
efectuado progresos en la prevención de la demencia vascular, y con los datos obtenidos
a partir de estudios epidemiológicos se plantea la posibilidad futura de disponer de
medidas preventivas para la EA.
Diagnóstico
La American Academy of Neurology ha propuesto un conjunto de pautas para la
evaluacion y el diagnóstico de una supuesta demencia (Knopman y cols., 2001).
Además de la historia clínica, hay que realizar un examen del estado mental y una
exploración neurológica y física general; las recomendaciones incluyen llevar a cabo un
estudio sistemático (screening) de depresión, una evaluacion de la función tiroidea, y
una determinación de las concentraciones plasmáticas de vitaminas B12. Ya no se
recomienda realizar un estudio sistemático de sífilis, pero sí aplicar de manera
sistemática técnicas de neuroimagen (tomografía computarizada [TC] o imagen por
resonancia magnética [RM]). Las directrices recomiendan aceptar los criterios del
DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994) para la demencia y los criterios del
National Institute on Neurological and Communication Disorders and
Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders (NINCDS/ADRDA) para la EA
(McKhann y cols; 1984). Se recomienda un examen del líquido cefalorraquídeo para la
proteína 14-3-3 en casos en que se sospecha de una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y
pruebas neuropsicológicas para diferenciar las demencias frontotemporales de otras
enfermedades que cursan con demencia.
El uso de criterios diagnósticos formales es importante para la investigación y para
planificar el tratamiento, aunque estos criterios pueden limitar la visión de los clínicos.
Por ejemplo, los criterios NINCDS/ADRDA para la EA requieren que los pacientes
tengan demencia.
Desde el punto de vista de las posibles terapias, puede que ya sea demasiado tarde. La
patología de la EA aparece bastante antes de que los individuos presenten el suficiente
deterioro cognoscitivo para cumplir criterios de demencia; el hecho de aguardar para
tratar la enfermedad hasta que los individuos tengan una demencia manifiesta es
equipararle a tratar la hipertensión después de que los pacientes sufran su primer
accidente vascular cerebral. Por esta razón, los investigadores clínicos están intentando
detectar los primeros signos indicadores del posterior desarrollo de una verdadera EA, y
para ello se ha propuesto establecer una categoría diagnóstica de deterioro cognoscitivo
leve (mild cognitive impairment, MCI).
Deterioro cognoscitivo leve
Que se produzcan pequeñas reducciones en la capacidad de aprendizaje y de
recuperación de información forma parte del envejecimiento normal. Algunos
individuos desarrollan déficit de memoria más intensos que parecen estables, mientras
que otros acaban desarrollando una EA u otras enfermedades demenciantes. A fin de
clasificar a las personas con perdida de memoria <<benigna>>, Crook y cols. (1986)
propusieron el síndrome de deterioro de memoria asociado a la edad
(age-associated memory impairment, AAMI). Los criterios para el AAMI incluyen
quejas subjetivas de pérdida gradual de memoria en personas mayores de 50 años,
pruebas objetivas de deterioro en un test estandarizado de memoria (en comparación
con la media establecida para adultos jóvenes), funciones intelectuales normales, y
ausencia de demencia o de enfermedades médicas que puedan provocar deterioro
cognoscitivo. Aunque el AAMI puede ser de una variante normal del envejecimiento,
Goldman y Morris (2001) seguirían que probablemente no era así. Efectuaron el
seguimiento de 202 ancianos no ingresados (media de edad de 77 años) con y sin
alteraciones de memoria durante un promedio de 3 años. En el grupo de personas que
cumplían algunos criterios indefinidos indicadores de tener una capacidad cognoscitiva
general intacta (puntuación en el Short Blessed Test <10; Blessed y cols., 1968), el 29%
cumplía criterios para el AAMI. De este grupo con AAMI, el 42% progresó a una
demencia a lo largo de un período de 3 años, frente al 16% de aquellos considerados al
inicio cognitivamente normales. Entre los individuos que se ajustaban a parámetros más
estrictos de normalidad cognoscitiva general (puntuación e el Short Blessed Test <5), el
22% del total de 202 sujetos cumplía criterios para el AAMI, y en el 31% del grupo con
AAMI hubo progresión hacia una demencia, frente al 9% en personas normales.
En un esfuerzo por detectar una EA <<preclínica>> o prodrómica, se ha llegado a
definir el síndrome denominado deterioro cognoscitivo leve (Petersen y cols., 1999).
Los pacientes con MCI se quejan de alteraciones de memoria y los tests psicológicos
con una prueba de memoria verbal demuestran que existe deterioro de memoria, aunque
esté preservada la función cognoscitiva general y estas personas llevan a cabo sus
actividades de la vida diaria a un nivel normal. Dado que el único déficit cognoscitivo
que se detecta está relacionado con la memoria, Petersen y cols. (2001a) prefieren
denominar a esta afección MCI amnésico.
Al comparar 76 sujetos con MCI con 234 sujetos control sanos y con 106 personas
con una EA leve, se observó que los sujetos con MCI sólo diferían cognitivamente de
los sujetos control en la memoria. Los grupos eran similares en función mnésica
respecto a los pacientes con una EA en fases tempranas, pero se diferenciaban de los
pacientes con una EA temprana en que sólo estaba afectada un área cognoscitiva
(memoria) (Petersen y cols., 1999). En el seguimiento a 5 años, el 10-15% de estos
individuos presentaba EA cada año –cifra bastante superior al 1-2% que cabe esperar
por año en la población general. Por tanto, transcurridos 5 años desde el diagnóstico
inicial, el 50-80% de sujetos del grupo con MCI cumplía criterios para una EA
(Petersen y cols., 2001a). En esta cohorte, los factores pronósticos para que el MCI
avance hasta una EA incluyen la presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E (ApoE
ε4), malos resultados en un test de memoria con pistas, y atrofia hipocámpica observada
mediante RM.
Morris y cols. (2001) compararon 177 ancianos cognitivamente normales con 277
ancianos con deterioro cognoscitivo leve utilizando criterios algo diferentes. El grupo
con deterioro leve fue dividido en tres subgrupos: los individuos el los que se
sospechaba una EA temprana, los sujetos considerados que presentaban una EA
incipiente, y aquellos con un deterioro de causa incierta. Durante un promedio de 9.5
años, el 100% del grupo en el que sospechaba la presencia de una EA temprana
progresó hasta desarrollar una demencia. En el transcurso de 5 años, el 61% del grupo
en que se sospechaba una EA temprana, el 36% del grupo en que se suponía una EA
incipiente y el 20% del grupo con deterioro de causa incierta habían progresado a una
demencia, en comparación con el 6.8% del grupo cognitivamente intacto.
Si el MCI y el AAMI constituyen la fase más temprana de la EA, ¿no deberían ser
tratados como EA? Y de ser así, ¿cuál sería el tratamiento más apropiado? La
protección frente al estrés oxidativo podría ser un punto de partida seguro y razonable.
Por tanto, se podría tener en cuenta la administración de 1000 UI de vitamina E dos
veces al día, ya que se ha observado que esta dosis puede retrasar la progresión de la EA
(Sano y cols., 1997). Otro tratamiento estándar para la EA, el uso de un inhibidor de la
colinesterasa, se ha puesto en entredicho a partir del descubrimiento realizado por
DeKosky y cols. (2002); el grupo de DeKodky no encontró indicios de una actividad
deficitaria de la acetilcolintransfersa cortical en pacientes con MCI sino que los niveles
de acetilcolintransfersa estaban elevados en el hipocampo de las personas con un MCI
en comparación con los sujetos control cognitivamente intactos. Este dato sugiere que
podría existir un mecanismo de compensación. Por otra parte, los inhibidores de la
colinesterasa mejoran la función cognoscitiva en personas con EA temprana, en las que
no existe esencialmente déficit colinérgico alguno (Davis y cols., 1999), y también en
adultos cognitivamente normales. Por tanto sería razonable tratar con inhibidores de la
colinesterasa a individuos con problemas de memoria a los que no se puede diagnosticar
clínicamente EA. Aunque no compense el déficit colinérgico, esta estrategia podría dar
un empuje adicional a la función cognoscitiva. En la actualidad se están llevando a cabo
estudios sobre el uso de vitamina E e inhibidores de la colinesterasa en el MCI.
Dada la elevada prevalencia de estos trastornos, y puesto que muchas personas
afectadas acabarán padeciendo una EA, parece lógico buscar medidas baratas y de bajo
riesgo que permitan retrasar o detener el avance hacia una EA. Por ejemplo, se están
efectuando ensayos con vitamina B6, B12 y ácido fólico a partir de la asociación
observada entre concentración plasmática de homocisteína, EA, y demencia vascular
(Seshadri y cols., 2002).
Demencia de cuerpos de Lewy
Con la aparición de las nuevas técnicas de tinción inmunohistoquímica se ha
observado que las enfermedades neurodegenerativas asociadas a los cuerpos de Lewy
son una causa frecuente de demencia en los ancianos. Los cuerpos de Lewy son
corpúsculos intraneuronales que contienen α-sinucleína, proteínas fosforiladas de
neurofilamentos, ubicuitina, y otras sustancias implicadas en la eliminación de proteínas
anómalas o dañadas (Lowe y cols., 1996). A diferencia de los ovillos neurofibrilares de
la EA, los cuerpos de Lewy no contienen los microtúbulos asociados a las proteínas tau.
Utilizando técnicas de tinción de ubicuitina, una proteína que se agrega a otras
moléculas para su degradación, se han encontrado cuerpos de Lewy en un 20% de las
personas que han recibido un diagnóstico clínico de EA (Perry y cols., 1993) y en el
65% de pacientes con una enfermedad de Parkinson (EP) que presentan demencia
(Mayeux y cols., 1992).
Se cree que los cuerpos de Lewy son consecuencia se una modificación
postranscripcional de α-sinucleína que causa la formación de fibrillas y la agregación en
neuronas y neurología (Dickson, 2001). Por esta razón, las enfermedades asociadas a los
cuerpos de Lewy han llegado a denominarse α-sinucleinopatías. Los cuerpos de Lewy
son numerosos en células pigmentadas de la sustancia negra de pacientes con EP
odiopática (Hugues, 1997) y en grandes cantidades en el neocórtex y las estructuras
límbicas de personas con EP y demencia (Brown y cols., 1998). Los cuerpos de Lewy
se pueden encontrar en el neocórtex, las estructuras límbicas y el tronco del encéfalo, en
asociación con los síntomas neuropatológicos de la EA. En los casos de la denominada
variante de cuerpos de Lewy de la EA (VCL), la patología de esta enfermedad tiende a
ser mínima (Hansen y cols., 1990). Los cuerpos de Lewy también aparecen en el
neocórtex, las estructuras límbicas y el tronco del encéfalo (incluyendo la sustancia
negra) de personas con una enfermedad neurodegenerativa progresiva sin patología
marcada de EA; ésta se denomina enfermedad de cuerpos de Lewy difusos (ECLD;
McKeith y cols., 1996). La densidad de los cuerpos de Lewy en la corteza cerebral se
correlaciona con la intensidad del deterioro cognoscitivo (Haroutunian y cols., 2000), lo
que sugiere que los cuerpos de Lewy pueden estar íntimamente relacionados con el
proceso subyacente que causa la demencia. Además, aparecen en otros trastornos
neurodegenerativos como la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva
y la degeneración corticobasal (Lowe y cols., 1996).
Es probable que en la variante de la EA con cuerpos de Lewy confluyan diversos
procesos: la patología de la β-amiloide y tau asociada a las placas y ovillos de la EA y la
patología de la α-sinucleína asociada a los cuerpos de Lewy . Los ovillos neurofibrilares
intraneuronales de la EA están compuestos en buena parte por proteína tau fosforilada
que se ha disociado de los microtúbulos (Strong y cols., 1995). En cambio, parece que
la ECLD es una α-sinucleína pura.
Se han establecido criterios para el diagnóstico clínico de la demencia con cuerpos de
Lewy (McKeith y cols., 1992), pero no diferencian entre la variante de la EA con
cuerpos de Lewy y la ECLD. Estos criterios incluyen demencia con fluctuación de la
atención y la concentración y al menos uno de los siguientes: a) alucinaciones visuales o
auditivas normalmente acompañadas de ideas delirantes, b) síntomas extrapiramidales
leves o sensibilidad a los fármacos neurolépticos, o caídas repetidas inexplicables y/o
embotamiento o pérdida transitoria de la conciencia, y progresión rápida a demencia
grave. Usando estos criterios en una revisión retrospectiva, Hohl y cols. (2000) sólo
consiguieron un 50% de precisión diagnóstica (verdaderos positivos / [verdaderos
positivos + falsos positivos]) en 10 casos con un diagnóstico clínico de demencia con
cuerpos de Lewy. Más recientemente, McKeith y cols. (1996) modificaronlos criterios
para incluir demencia con al menos uno de los siguientes requisitos: a) fluctuación de la
atención y la concentración, b) alucinaciones de otro tipo. Utilizando estos criterios, y
de nuevo a partir de una revisión retrospectiva, la sensibilidad y especificidad
diagnósticas alcanzaron un valor de 0.83 y 0.95 para la presencia de cuerpos de Lewy a
nivel cortica, pero no se hacía ningún tipo de distinción clínica entre la variante de la
EA con cuerpos de Lewy y la ECLD (McKeith y cols., 2000b).
La cuestión fundamental para los clínicos, no obstante, es efectuar un diagnóstico en
la primera evaluación del paciente y no al final del curso de la enfermedad. En un
estudio de este tipo, utilizando pautas de consenso para el diagnóstico de demencia de
cuerpos de Lewy probable o posible, sólo 4 de los 13 casos en los que se encontraron
cuerpos de Lewy a nivel cortical en la autopsia tenía un diagnóstico premórtem de
demencia asociada a cuerpos de Lewy (sensibilidad 30.7%, especificidad, 100%)
(López y cols., 2002).
A partir de estos estudios y de nuestra propia experiencia clínica (Weiner y cols.,
1996), no es posible diferenciar entre sí o e la EA la variante de EA con cuerpos de
Lewy o la ECLD con certeza. Sin embargo, los últimos estudios mediante tomografía
por emisión de positrones (PET) y tomografías computarizada por emisión de fotón
único (SPECT) sugieren que la variante de EA porque con cuerpos de Lewy y la ECLD
se pueden diferenciar de la EA porque hay una menor captación de glucosa o una
reducción del flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza occipital de asociación
visual (Okamura y cols., 2001)
Clínicamente, es importante diagnosticar la demencia de cuerpos de Lewy.
Posiblementeporque el déficit colinérgico en la variante de EA con cuerpos de Lewy es
intenso (Perry y cols., 1994), puede darse una buena respuesta de los síntomas
conductuales y psicóticos a los inhibidores de la colinesterasa. A menudo se observa
sensibilidad a los neurolépticos en pacientes con demencia de cuerpos de Lewy debido a
las existencia de déficit en los circuitos nigroestriados dopaminérgicos (Barber y cols.,
2001), por lo que en estos individuos es importante utilizar inhibidores de la
colinesterasa o antipsicóticos atípicos (o ambos) para manejar los síntomas psicóticos
cuando aparecen.
Demencia Frontotemporales
Las demencias frontotemporales (DFT) son un grupo heterogéneo de trastornos
menos frecuentes en conjunto que las EA o las demencias de cuerpos de Lewy. Las
DFT tienen una progresión lenta, tienden a presentar síntomas acusados de trastornos
del lenguaje o conductuales, y a menudo se asocian a parkinsonismo. La DFT mejor
conocida es la enfermedad de Pick, en la que el deterioro del lenguaje y las alteraciones
del comportamientos están asociados a una atrofia focal de los lóbulos frontales y
temporales al hallazgo con el microscopio de cuerpos de inclusión argentófilos (cuerpos
de Pick) y neuronas inflamadas y acromáticas. Las tres manifestaciones clínicas
frecuente de las DFT son: perfil clínico de DFT (Neary y cols., 1988), afasia progresiva
primaria (APP) (Mesulam, 2001), y demencia semántica (Hodges y cols., 1992). El
perfil clínico de DFT incluye disfunción de la capacidad ejecutiva, problemas de
comportamiento social e interpersonal, y apatía y/o desinhibición. La APP se caracteriza
por afasia expresiva con dificultad para encontrar las palabras, agramatismo, parafasias
fonémicas. La demencia semántica es una disfasia de la fluidez con enormes
dificultades para denominar y entender palabras y con problemas para denominar o
señalar la función de herramientas o utensilios.
Los criterios clínicos para la DFT se solapan considerablemente con los de la EA. En
un estudio, en el 86% de los pacientes con enfermedad de Pick demostrada mediante
autopsia se había confundido el diagnóstico clínico con una EA (Mendez y cols., 1993).
Se han publicado ya nuevos criterios clínicos consensuados para la DFT, pero se
continúan solapando considerablemente con los criterios del DSM-IV-TR (American
Psychiatric Associatio, 2000) para la EA (tabla 2-1).
Las pruebas cognitivas convencionales suelen ser insensibles a los déficit precoces y
aislados de la capacidad ejecutiva y/o del lenguaje en pacientes con DFT. Las
evaluaciones clínicas de la función de lóbulo frontal consisten en explorar la producción
de signos frontales y la incapacidad para llevar a cabo la maniobra de Luria. Los
pacientes con DFT a menudo manifiestan ecopraxia, perseverancia y falta de
persistencia motora. Las imágenes mediante SPECT, que se utilizan de manera
generalizada para evaluar a los pacientes con una DTF, muestran característicamente un
déficit de perfusíon frontal y temporal, pero no hay datos acerca de su sensibilidad y su
especificidad.
Además de la enfermedad de Pick, la APP, y la afasia semántica, las DTF incluyen
una degeneración frontotemporal con inclusiones ubicuitinadas, degeneración
corticobasal, parálisis supranuclear progresiva y degeneración frontotemporal con
pérdida neuronal y degeneración espongiforme. La DTF familiar puede ser debida a una
taupatía del sistema múltiple ligado al cromosoma 17, cuyas manifestaciones clínicas
son desinhibición, demencia, parkinsonismo, y agotamiento muscular. En la esclerosis
lateral amiotrófica también aparece un tipo de demencia frontal; en casos familiares,
puede haber un ligamiento al cromosoma 9q21-q22.
Enfermedad de Alzheimer
La EA es un trastorno degenerativo y progresivo cuya prevalencia aumenta hasta
aproximadamente los 90 años de edad. La enfermedad está caracterizada por la tríada de
amnesia, anomia y apraxia. Se produce un deterioro importante de la memoria,
acompañado por cierta dificultad para nombrar los objetos y para iniciar y llevar a cabo
tareas sencillas de la vida diaria como vestirse y arreglarse. Generalmente, los paciente
con EA conservan sus habilidades sociales durante el proceso de la enfermedad, pero se
pueden acentuar los síntomas conductuales y psicológicos. Estos síntomas son en buena
parte pasajeros y tienden a disminuir en la última fase de la enfermedad, momentos en
que se pierden las habilidades relacionadas con el lenguaje y se agrava la apraxia.
El curso de la EA suele complicarse en sus etapas finales con síntomas
extrapiramidales leves. Los individuos que viven la enfermedad hasta el final acaban en
la cama, y entonces aparece la incontinencia; son incapaces de expresarse verbalmente o
de alimentarse. Normalmente, en estos casos la causa de su muerte es una sepsis debida
a una neumonía o una infección de las vías urinarias. El curso de la enfermedad oscila
entre 4 y 20 años. Los individuos con una enfermedad de inicio presenil presentan la
evolución más maligna.
Existen muchos sistemas para clasificar los estadios de la EA. Ante los cuidadores,
prefiero describir las etapas de la enfermedad en temprana, intermedia y final,
puntualizando que estas etapas están más relacionadas con la funcionalidad del paciente
que con la amplitud de la patología subyacente. En la etapa temprana, los pacientes son
bastante autosuficientes. En la etapa intermedia, requieren mucha orientación y
asesoramiento, pero normalmente pueden permanecer en casa bajo supervisión. En la
etapa final, requieren supervisión durante 24 h para garantizar su seguridad, nutrición y
cuidados personales; esta etapa normalmente precisa el ingreso de los pacientes en un
centro asistencial a largo plazo por la carga física y emocional que supone para los
familiares que se encargan de ellos. El paso a la etapa final de la enfermedad suele estar
indicado por las demandas cada vez mas frecuentes por parte de los cuidadores de
tranquilizantes para sus seres queridos y de fármacos antidepresivos para ellos mismos.
Muchas personas con EA no tienen conciencia de sus déficit, pero sí la tienen los que
les rodean y luchan contra ellos en un intento por mantener unible de autonomía que
supera las capacidades del familiar afectado, con el consiguiente desconcierto familiar y
personal.
Diagnóstico
Los criterios clínicos para el diagnóstico de la EA siguen siendo los mismos que
propusieron McKhann y cols. En 1984. Las técnicas de neuroimagen con PET y SPECT
pueden confirmar el diagnóstico clínico, mostrando normalmente un patrón de
hipometabolismo temporal y parietal o reducción del flujo sanguíneo cerebral regional.
La presencia del alelo ε4 de la ApoE, un factor de riesgo de EA (expuesto en el apartado
anterior), no ayuda a realizar el diagnóstico porque muchas personas con EA no
presentan este alelo (Weiner y cols., 1999). Existe un test en el mercado para β-amiloide
(≤1240 pg/ml) tiene una especificidad superior al 95% y una sensibilidad del 60% para
el diagnóstico de EA en pacientes mayores de 60 años de edad, pero otros autores no
han podido confirmar este dato.
Parece que existen dos componentes esenciales en la fisiopatología de la EA: el
desarrollo de placas neuríticas extracelulares y ovillos neurofibrilares intraneuronales.
Las placas (salvo aquellas debidas a un traumatismo craneal grave) se desarrollan
durante años. Están compuestas por un núcleo central de β-amiloide un producto tóxico
anormal de la degradación de la proteína precursora del amiloide (APP). Las placas
denominadas maduras están rodeadas de neuritas degeneradas y de células
inflamatorias. Los ovillos consisten en moléculas tau hiperfodforiladas. La relación
entre las placas y los ovillos no está clara, pero se ha postulado que la fosforilación
anómala de la tau está relacionada con el estrés oxidativo inducido por la toxicidad βamiloide.
Test del reloj- minimental- fluencia verbal.
Factores de riesgo
A excepción de los casos raros de EA autosómica dominante y del síndrome de
Down, los dos factores principales de riesgo de EA son la edad y tener un familiar de
primer grado afectado. La EA autosómica dominante puede ser consecuencia de
mutaciones en uno de los diversos genes, incluyendo el gen APP del cromosoma 21, y
de mutaciones en los genes presenilinos de los cromosomas 1 y 14. La APP es una
proteína transmembrana larga que se encuentra en las células somáticas. Se desconoce
su función. Las presenilinas parecen desempeñar un papel en el desarrollo del cerebro.
Los individuos con síndrome de Down desarrollan igualmente la neuropatología de EA
en la quinta década de vida (Wisniewski y cols., 1985) probablemente porque presentan
una reduplicación del gen APP, que causa una excesiva producción de amiloide en el
cerebro. Otros factores de riesgo son los traumatismo craneal con pérdida de conciencia,
la herencia del alelo ε4 de la ApoE, la hipercolesterolemia, y niveles plasmáticos
elevados de homocisteína.
Traumatismo craneal
Parece existir una relación entre los traumatismos craneales cerrados graves y el
posterior desarrollo de EA. El riego se incrementa con la herencia del alelo ε4 de la
ApoE. Mayeux y cols. (1995) encontraron que el riesgo de EA se duplicaba en personas
con antecedentes de traumatismo craneal grave sin que estuviera presente otro factor de
riesgo conocido, y este riesgo era 10 veces superior en personas con antecedentes de
traumatismo craneal grave y uno o más alelos ε4 de la ApoE. El mecanismo se
desconoce, pero puede estar relacionado con una mayor permeabilidad de la barrera
hematoencefálica a las sustancias tóxicas. Nicoll y cols. (1995) referían una asociación
entre ApoE ε4 y la deposición de amiloide en el cerebro durante las semanas posteriores
al traumatismo craneal. Sin embargo, Omeara y cols. (1997) encontraron que el
traumatismo craneal con pérdida de conciencia incrementaba el riesgo de EA en
hombres, pero no en mujeres, lo que sugiere la posibilidad de que el estrógeno tenga un
efecto protector.
Alelo ε4 de la apolipoproteína E
Las apoloproteínas son proteínas transportadoras de colesterol. En el cerebro, la
ApoE, que sintetizan y eliminan en gran parte los atrocitos, participa en la movilización
y redistribución de lípidos en casos de lesiones y durante el desarrollo del sistema
nervioso (Pitas y cols., 1987). La ApoE tiene tres alelos; 2, 3 y 4. El ApoE ε4 es un
factor de riesgo para la EA familiar de inicio tardío y la EA esporádica, e influye
presuntamente en el depósito de β-amiloide en el cerebro (Schmechel y cols., 1993). El
alelo ε4 de la ApoE aparece en el 40% de pacientes con EA de inicio tardío, en
comparación con el 14% en la población general. La frecuencia del alelo ε4 de la ApoE
aumenta hasta el 25-50% en personas con variante de la EA con cuerpos de Lewy
(Weiner y cols., 1996), pero no es diferente de la observada en la población general en
la ECLD (Galasko y cols., 1994). La frecuencia normal del alelo ε4 de la ApoE en la
ECLD sugiere que la patogénesis de la EA y la ECLC son diferentes. Aunque no existe
manera de cambiar la herencia de ApoE ε4, es posible que se encuentren formas de
reducir la expresión de esta molécula transportadora, por ejemplo reduciendo la
concentración de colesterol en plasma.
Hipercolesterolemia
Parece ser la elevación del colesterol plasmático es un factor de riesgo independiente
de la EA (Notkola y cols., 1998) y puede estar relacionado con un mayor depósito de
amiloide por parte del colesterol. La reducción de colesterol, por otra parte, inhibe la
producción de β-amiloide en las neuronas (Simona y cols., 1998). El descubrimiento
según el cual la estatina reduce la producción cerebral del colesterol (Locatelli y cols.,
2002) puede considerarse un indicador del mecanismo mediante el cual esta clase de
fármacos ejerce un efecto de cierta prevención (v. <<Fármacos y hormonas>>).
Hiperhomocisteinemia
Niveles plasmáticos elevados de homocisteína (por encima de 14 mmol/1) se han
asociado a un mayor riesgo de EA; el análisis de los datos obtenidos en el estudio de
Framingham demostraba un riesgo dos veces superior de desarrollar EA a lo largo de 8
años (Seshadri y cols., 2002). Existen muchas vías posibles de toxicidad por
homocisteína, entre ellas el incremento del estrés oxidativo y la posible lesión
excitotóxica en las neuronas. Dado que las hiperhomocisteinemia es potencialmente
reversible si se trata con vitamina B6, B12 y ácido fólico, existe una vía prometedora de
prevención de la EA o de retraso del avance de esta enfermedad.
Factores protectores
La revisión retrospectiva de numerosas bases de datos ha aportado importantes pistas
acerca de los posibles agentes protectores y consideraciones relativas al estilo de vida.
Estas revisiones, desde luego, no establecen relaciones casuales entre ambos. En el caso
de los fármacos y las hormonas, estos aspectos pueden ser un reflejo del cuidado
personal general.
Fármacos y hormonas
Muchos estudios retrospectivos sugieren una acción protectora del estrógeno en la
EA (LeBlanc y cols., 2001), los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE; in’t
Veld y cols., 2001), y los fármacos tipo estatina (Jick y cols., 2000). Para que tengan un
efecto protector, los AINE deben haberse tomado durante 2 años como mínimo (in’t
Veld y cols., 2001), pero no está clara cuál es la dosis necesaria. Los supuestos efectos
protectores han de confirmarse mediante estudios prospectivos.
Los datos son más concluyentes en el caso de las estatinas. En un amplio estudio
retrospectivo se encontró que el riesgo de EA se reducía en un 70% con estos fármacos
(Jick y cols., 2000). Este dato es particularmente alentador porque esta clase de
fármacos se puede prescribir tanto a mujeres como a hombres y s menos peligrosa que
el estrógeno (trombosis venosa profunda, estimulación de tumores dependientes de
estrógeno) y los AINE (hemorragias gastrointestinales).
Educación / actividad mental
El nivel educativo, la inteligencia, o el nivel de actividad intelectual ¿previenen la
EA o mitigan la evolución de la enfermedad? Estas preguntas han dado lugar a una gran
cantidad de literatura en relación con la prevalencia, la incidencia y el curso de la EA
(Weiner y cols., 1998). El tema es importante porque se trata de cuestiones que suelen
plantear familiares al intentar ayudar a sus seres queridos y aplicar medidas preventivas
para tratarse a ellos mismos. Las familias casi siempre desean saber cuanto esfuerzo
deben dedicar a implicar a sus familiares afectados en actividades de ejercicio mental.
En cuanto a la prevalencia, los resultados no están claros. Se basan en el supuesto de
que la mayoría de ancianos que acabaron presentando demencia padecían una EA. Por
ejemplo, Katzman y cols., (1998) encontraron que, en sujetos mayores de 75 años de
edad, el riesgo relativo de presentar demencia era el doble en aquellos sin educación que
en aquellos con un nivel educativo elemental o medio. Sin embargo, Fratiglioni y cos.,
(1993) no encontraron asociación alguna entre el nivel educativo y la prevalencia de la
demencia. La incidencia de la demencia tampoco se vio afectada por el nivel educativo
en el estudio Framingham (cobb y cols., 1995). Otro estudio prospectivo encontró que
el riesgo de demencia era dos veces superior en personas con niveles educativo y
profesional bajos (5.3 ± 2.6 años) con respecto a sujetos con niveles educativo y
profesional altos (13.0 ± 2.8 años). En este estudio, 101 de un total de 106 personas que
acabaron presentando demencia cumplían criterios clínicos para la EA (Stern y cols.,
1994).
Las personas con mayor nivel educativo ¿tienen una mayor reserva cognitiva? Esta
posibilidad se ha visto confirmada por el hecho de que se encontró una relación inversa
entre el nivel educativo, el nivel de éxito laboral, y un flujo sanguíneo cerebral regional
en personas con EA (Stern y cols., 1992, 1995b). Este dato sugería que las personas
brillantes o realizadas no manifestaban clínicamente la enfermedad hasta que se había
producido una lesión más amplia de los tejidos. Además, Alexander y cols. (1997)
encontraron que las estimaciones de la capacidad intelectual premórbida
correlacionaban inversamente con el metabolismo cortical regional. Por otra parte, Teri
y cols. (1995) encontraron que los pacientes con EA con un nivel educativo mas alto
presentaban una pérdida por año de 1.2 puntos más en el Miniexamen del estado metal
que los sujetos con un nivel educativo inferior al bachillerato; las personas que habían
estudiado durante 13 años o mas perdían 1.3 puntos por año más rápidamente
Asimismo, Edland y cols. (1993) encontraron que, por cada 4 años de educación, la
merma en el Miniexamen del estado mental era 0.6 puntos más rápida.
Los estudios sobre la relación entre educación y años de supervivencia con EA
también son contradictorios. Cuando Stern y cols. (1995a) compararon la supervivencia
de pacientes con EA cuyo nivel educativo era inferior a 8 años con aquellos cuyo nivel
era superior a 8 años, encontraron una menor supervivencia en el grupo que había
estudiando más años. En cambio, Herman y cols. (1996) encontraron que en un amplio
registro, los únicos factores significativos predoctores de supervivencia eran la edad, el
sexo, y la gravedad de la demencia.
Motriz y Petitti (1993) encontraron, en una gran muestra de personas con EA, que en
los individuos con un nivel educativo mas bajo la edad de inicio era significativamente
diferente. En dos bases de datos amplias, Weiner y cols. (1998) encontraron que el
mayor nivel educativo se asociaba a un inicio más temprano de los síntomas de EA. Los
síntomas de la EA se iniciaban antes en personas con un mayor nivel educativo y no se
encontraron diferencias en el tiempo transcurrido desde la primera evaluación y el
fallecimiento entre el grupo de sujetos con un nivel educativo superior (>11 años) y el
inferior (<11 años).
BIBLIOGRAFIA
Aisen PS, Davis KL, Berg JD, et al: A randomized controlled trial of prednisone in
Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Neurology 54:588-593, 2000
ALEXANDER ge, Furey ML, Grady CL, et al: Association of premorbid intelleectual
function with cerebral metabolism in Alzheimer’s disease implication for the cognitive
reserve hipótesis. AM J Psychiatry 154:165-172, 1997
Barber R, Panikkar A, McKeith IG: Dementia with Lewy bodies: diagnosis and
management. J Geriatr Psychiatry 16(suppl 1):S12-s18, 2001
Blessed G, Tomlinson BE, Roth M: The association between quantitative measures of
dementia and of senile change in the cerebral gray matter of elderly subjects. Br J
Psychiatry 114:797-811, 1968
Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K, et al: Evidence-based cognitive rehabilitation:
recommendations for clinical practice. Arch Phys Med Rehábil 81:1596-1615, 2000
Cobb JL, Wolf PA, Au R, et al: The effect of education on the incidente of dementia
and Alzheimer’s disease in the Framingham study. Neurology 45:1707-1712, 1995
Davis KL, Samuels SJ: Advances in the treatment of alzheimer’s disease, in The
Dementias: Diagnosis, Treatment, and Research, 3rd Edition. Edited by Weinwer MF,
Lipton AM. Washington, DC, American Psychiatric Publishing, 2003
Dickson DW: Alpha-synuclein and the Lewy body disorders. Curr Opin Neurol 14:423432, 2001
Edland SD, Clark CM, Kukull WA: Relationship of education to change in MMSE
store: a CERAD finding. Gerontologist 33:207-208, 1993
Forbes CD: Secondary stroke prevention with low-dose aspirin, sutained release
dipyridamole alone and in conbination. Thromb Res 92 (suppl 1):S1-S6, 1998
Fratiglioni L, Ahlbohm A, Viitanen M, et al: Risk factors for late –onset Alzheimer’s
disease: a population-based case-control study. Ann Neurol 33:258-266, 1993
Galasko D, Hansen L, Katzman R, et al: Clinical-neuropathological corelations in
Alzheimer’s disease and related dementias. Arch Neurol 51:888-895, 1994
Goldman WP, Morris JC: Evidence that age-associated memory impairment is not a
normal variant of aging. Alzheimer’s Dis Assoc Disord 15:72-79, 2001
Hansen L, Salmon D, Galasko D, et al: The Lewy body variant of Alzheimer’s disease:
a clinical and pathological entity. Neurology 40:1-8, 1990
Hermann W: The importante of hyperhomocysteinemia as a risk factor for disease: an
overview. Clin Chem Lab Med 39:666-674, 2001
In’t Vels BA, Ruitenberg A, Hofman A, et al: Nonsteroidal antiinflamatory drugs and
the risk of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 345:1515-1521, 2001
Jarvis B, Simpson K: Clopidogrel: a review of its use in the prevention of
atherothrombosis. Drugs 60:347-377, 2000
Jick H, Zornberg GL Jick SS, et al: Statins and the risk of dementia. Lancet 356:1631,
2000
Katzman R, Zhang M, Qu W-T, et al: A Chinese version of the Mini Mental State
Examination: impact of illiteracy in a Shanghai dementia survey. J Clin Epidemiol
41:971-978, 1988
Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al: Practice paramenter: diagnosis of
dementia (an evidence-based review). Neurology 56:1143-1153, 2001
Lopez OL, Becker JT, Kaufer DI, et al: Research evaluation and prospective diagnosis
of dementia with Lewy bodies. Arch Neurol 59:43-46, 2002
Lovestone S, Davis DR, Webseter MT, at al: Lithium reduces tau phosphorylation:
effects in living cells and in neurons at therapeutic concentrations. Biol Psychiatry
45:995-1003, 1999
Mahoney EK, Volicer L, Hurley AC: Management of Challenging Behaviors un
Dementia. Baltimore, MD, Health Professions Press, 2000
McKeith IG, Perry RH, Fairbairn AF, et al: Operacional criteria for senile dementia of
Lewy body type (SDLT). Psicol. Med 22:911-922, 1992
Neary D, Snowden JS, Northen B, et al: Dementia of frontal lobe type. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 51:353-361, 1988
Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, et al: Total serum colesterol, apolipoprotein E
epsilon 4 allele, and Alzheimer’s disease. Neuropidemiol 17:14-20, 1998
Okamura N, Arai H, Higuchi M, et al: [18F] FDG-PET study in dementia with Lewy
bodies and Alzheimer’s disease. Prog. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 25:447465, 2001
Omeara ES, Kukull WA, Sheppard L, et al: Head injury and risk of Alzheimer’s disease
by apolipoprotein E genotype. Am J Epidemiol 146:373-384, 1997
Peterson RC, Smith GE, Waring SC, et al: Mild cognitive impairment: clinical
characterization and outcome. Arch Neurol 56:303-308, 1999
Petersen RC, Doody R, Kurz A, et al: Current Concepts in Mild Cognitive Impairment.
Arch Neurol 58: 1985-1992, 2001a
Quayhagen MP, Quayhagen M, Corbeil RR, et al: A dyadic remediation program for
care recipients with dementia. Nurs res 44:153-159, 199
Raskind MA, Peskind ER, wessel T, et al: Galantamine in AD: a 6-month randomized,
placebo-controlled trial with a 6-month extensión. Neurology 54:2261-2268, 2000
Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, et al: Clinical trial of indomethacin in
Alzheimer’s disease. Neurology 43:1609-1611, 1993
Salazar AM, WARDEN dl, Pehwab K, et al: Cognitive rehabilitation for traumatic brain
injury: a randomized trial. JAMA 283:3075-3081, 2000
Scogin F, Bienios JL: A three-year follow-up of older adult participants in a memoryskills training program. Psicol. Aging 3:334-337, 1988
Teri L, McCurry SM, Edland SD, et al: Cognitive decline in Alzheimer’s disease: a
longitudinal investigation of risk factors for accelerated decline. J Gerontol 50:M49M55, 1995
Teri L, Logsdon RG, Peskind E, et al: treatment of agitation in Alzheimer’s disease
patients: a randomized placebo-controlled clinical trial. Neurology 55:1271-1278, 2000
Van Gol WA, Weinstein HC, Scheltens PK, et al: Effect of hydroxychloroquine on
progresión of dementia in early Alzheimer’s disease: an 18 month randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Lancet 358:455-460, 2001
Weinerb MF, Risser RC, Cullum CM, et al: Alzheimer’s disease and its Lewy body
variant: a clinical análisis of post-mortem verified cases. Am J Psychiatry 143:12691273, 1996
Weiner MF, Vega G, Risser RC, et al: Apolipoprotein E ε4, other risk factors, and
course of Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry 45:633-638, 1999