Grasas: generalidades Compuestos orgánicos poco solubles en agua y muy solubles en solventes orgánicos. En el organismo son combustible, medio de almacenamiento, de transporte calórico y componentes estructurales de las membranas El trastorno más frecuente ligado a los lípidos es la obesidad, pero también se alteran en otras enfermedades metabólicas como la diabetes. Hay otras enfermedades menos frecuentes como las esfingolipidosis que afectan su metabolismo Otras sustancias grasas, son las vitaminas, colesterol, ácidos biliares, hormonas, prostaglandinas etc. Ácidos grasos Compuestos formados por una estructura R-COOH donde R es una cadena alquílica de átomos de carbono e hidrógeno. El grupo carboxilo tiene un pK 4,8 por lo que al pH del suero todos los ácidos grasos están ionizados. La cadena puede ser saturada -sin dobles enlaces- e insaturada -con algunos dobles enlaces-. Hay ser mono y poliinsaturados. La insaturación genera isómeros cis y trans. Si las cadenas del ácido están en el mismo sentido la forma es cis. En la naturaleza casi todos los ácidos son cis. Los puntos de fusión de los ácidos grasos se elevan con la longitud de la cadena y disminuyen con la insaturación. Nomenclatura de los ácidos grasos CH3-(CH2)14-COOH Hexadecanoico CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH Hexadecenoico CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH Octadecadienoico ácido palmítico 16:00 ácido palmitoleico 9-16:1 ácido linoleico 16:1^9 16:1w-7 9,12-18:2 18:2^9,12 18:2w-6 Clases de ácidos grasos insaturados Clase w-7 w-9 w-6 w-3 Ácido graso ácido palmitoleico Ácido oleico Acido linoleico Acido linolénico 9-16:1 9-18:1 9,12-18:2 9,12,15-18:3 Los miembros de una clase pueden transformarse entre sí Ácidos grasos importantes Nombre descriptivo Acético Láurico Mirístico Palmítico Nombre sistémico dodecanoico tetradecanoico hexadecanoico Carbonos 2 12 14 16 Dobles enlacesPos.dob.enlaces 0 0 0 0 Palmitoleico hexadecenoico 16 1 Esteárico octadecanoico 18 0 Oleico octadecenoico 18 Linoleico octadecadienoico Linolénico octadecatrienoico Clase 9 w7 1 9 18 2 9,12 18 3 9,12,15 y-homolinolénico Eicosatrienoico 20 3 8,11,14 Araquidónico Eicosatetraenoico 20 4 5,8,11,14 EPA Eicosapentaenoico 20 5 5,8,11,14,17 DHA Docosahexaenoico 22 6 4,7,10,13,16,19 w9 w6 w3 w6 w6 w3 w3 Triglicéridos Los triacil gliceroles son la forma de almacenamiento de los ácidos grasos. Son los ésteres del glicerol con tres ácidos grasos. Generalmente son mixtos, con diferentes ácidos grasos. Nomenclatura: si son iguales triestearina o tripalmitina, sin son diferentes estearil palmitil oleína. CH 2 O CO R1 R2 CO O CH CH 2 O CO R3 CH 2-O-CO-R1 Fosfolípidos Existen los siguientes grupos: Fosfatidil colina Fosfatidil etanolamina Fosfatidil inositol Fosfatidil serina R2 CO O CH colina etanolamina O CH 2 O P O O serina inositol CH 3 (CH 2)12 CH CH CHOH CH CH 2 O fosfocolina Lisofosfolípidos glucosa Plasmalógenos galactosa Esfingomielinas oligosacáridos NH C=O R Importancia de los Fosfolípidos Ac.fosfatídico: precursor de fosfatidil glicerol y éste de la cardiolipina, principal lípido de las mitocondrias Lecitinas: fosfatidil colina, etanolamina o serina, más abundantes en las membranas celulares, son depósito de colina para neurotrasmisores. Dipalmitil lecitina es el surfactante de las superficies pulmonares. Sindrome insuficiencia respiratoria Fosfatidil inositol: hormonales. precursor de segundos mensajeros Plasmalógenos: cubren el 10% de los fosfolípidos del encéfalo y del músculo. Esfingomielinas : abundantes en tejido nervioso. Esteroides Tienen un núcleo fenantreno de tres anillos unidos a un ciclopentano Además del colesterol se le encuentra en los ácidos biliares, hormonas suprarrenales, hormonas sexuales, vitaminas D, glucósidos cardiacos etc. Por su asimetría existen estereoisómeros de conformación tipo silla o tipo barca o bote. El primero es más estable. Esteroles comunes El colesterol está ampliamente distribuido por el organismo, especialmente en el tejido nervioso. Se encuentra a menudo en forma de esteres de colesterol. El ergosterol existe en vegetales y levaduras y es precursor de la vitamina D. Cuando se irradia con luz UV se rompe el anillo B y adquiere las propiedades antirraquíticas. Las sales biliares permiten la absorción de otras grasas por su carácter anfipático. Las hormonas esteroideas son responsables de la función sexual y los carácteres sexuales secundario. También del control metabólico de carbohidratos y grasas. Digestión de grasas La mayor parte (+90) de las grasas o lípidos de la dieta está constituida por triglicéridos. Hay una pequeña cantidad de fosfoglicéridos, ésteres de colesterol, colesterol y vitaminas liposolubles. Por ser insolubles en agua, tienen todas que ser emulsionadas para se digeridas por las enzimas hidrolíticas. El proceso se centra en la actividad de la: Lipasa salivar y pancreática Colesterol esterasa Fosfolipasa Es fundamental la presencia de sales biliares Secreción hepática Enzimas digestivas (1) Lipasa salivar: secretada por la superficie dorsal de la lengua. Acción corta por la inactividad que genera el pH ácido del estómago. Lipasa gástrica : actúa a nivel del estómago si el pH ácido se inactiva parcialmente por las proteínas dietéticas. Su pH óptimo es de 3 a 6. Genera como producto ácidos grasos libres y 1,2 diacilgliceroles. Lipasa pancreática: actúa en la interfase agua > grasa de la emulsión. Es específica para atacar los ácidos 1 y 3 . Requiere de una isomerasa para producir glicerol. Enzimas digestivas (2) Fosfolipasa A2: es secretada en forma inactiva y se activa por acción de hidrólisis tríptica. Hidroliza el ácido graso en posición 2 y genera lisofosfolípidos que se absorben por su propiedad anfipática ayudando a absorber otras grasas. Ester de colesterol hidrolasa: separa los ácidos grasos del colesterol. Colipasa: facilita la unión entre lipasa y la interfase sal biliar: glicerol-agua. Digestión grasa. Sales biliares + Lipasa Bilis Es secretada por el hígado y concentrada en la vesícula biliar. El 97 % de la bilis es hepática . El 86 % de la vesícula es agua. Dentro de sus sólidos los más importantes son los ácidos biliares que constituyen el 1,93 % de la bilis hepática y el 14,08 % de la vesicular. Ayuda a neutralizar la acidez del estómago. Genera la formación de la micela con los monoglicéridos lisofosfolípidos, ácidos grasos y colesterol El ácido biliar y la micela Colesterol Liso fosfolípidos Sal Biliar Fosfolípidos Monoglicér ido Absorción intestinal y destino de las grasas... El 72% de los TG se absorbe como monoglicéridos 2. Un 6% como monoglicéridos 1, luego de la acción de la isomerasa. El 22% lo hace como glicerol y ácidos grasos. En el interior celular vía la acil CoA sintetasa, con ATP y CoA se forma acil CoA y se regeneran los triglicéridos. Los TG forman el quilomicrón junto con a algo de colesterol y de fosfolipidos. Absorción grasa Ciclo de los ácidos biliares Generalidades Los ácidos grasos son fuente importante de energía para tejidos como corazón, músculo esquelético, riñón e hígado. El proceso ocurre en la mitocondria. Al igual que los carbohidratos que deben ser fosforilados para su metabolismo, en la oxidación de los ácidos grasos estos deben unirse a la coenzima A para formar Acil CoA Las grasas proveen 9 Cal/g al degradarse por la beta oxidación y el ciclo de Krebs, mientras que los carbohidratos producen 4 Cal/g por la glicólisis y el ciclo de Krebs. Etapas del proceso de aprovechamiento de los ácidos grasos El aprovechamiento energético de los ácidos grasos pasa por: 1. movilización de los ácidos grasos desde los tejidos 2. 3. 4. 5. de reserva activación de ácidos grasos : acil CoA ingreso de los Acil CoA al interior mitocondrial Beta oxidación aprovechamiento energético 1a etapa: movilización de los ácidos grasos El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormonas que remueve el primer ácido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicérido. La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc dependiente del glucagon o de la adrenalina. glucagon Proteinquinasa Lipasa sensible a las hormonas 2da etapa : activación del ácido graso Los ácidos grasos son movilizados mediante su unión con la albúmina, a razón de 0,5 a 1,5 moles de ácido graso por molécula de albúmina. Cerebro, eritrocitos y médula adrenal no usan los ácidos grasos para fines energéticos. El ácido graso difunde a través de la membrana celular y es captado por una proteína captadora de ácido graso o FABP ( Fatty Acid Binding Protein). Luego el ácido graso deberá ser activado por la tiokinasa en presencia de ATP y CoA, formando Acil CoA CoA ATP CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH Ácido palmítico Tiokinasa o Acil CoA sintetasa CH3-CH2-(CH2)12-CH2-CO~S-CoA Palmitil CoA 3a. Etapa: ingreso del acil CoA a la mitocondria Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana interna mitocondrial. Para hacerlo deben ser auxiliados con dos enzimas CAT-1 y CAT-2 Carnitina Acil Transferasas, carnitina y un transportador de ella. Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la transferencia formándose acil carnitina. Compuesto que atraviesa la membrana interna mediante el transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la matriz mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina que abandona la matriz mitocondrial. Carnitina y enzimas CAT-1 y CAT-2 Mitocondria: Memb.externa CoA Acil CoA Acido graso Acil CoA Sintetasa CAT1 carnitina acilcarnitina Mitocondria: translocasa Memb.interna Matriz mitocondrial CAT2 B oxidación AcilCoA CoA Control de la Beta oxidación Sangr AGL VLDL Acetil CoA AGL + insulina Acetil CoA carboxilasa glucagon Acil CoA Malonil CoA Acido graso CAT Beta oxidación Acetil CoA El malonil CoA inhibe a la CAT-1 Carnitina acil transferasa 1 impidiendo el ingreso del ác. graso a la mitocondria y por tanto la Boxidación. Luego, los ácidos grasos producidos durante la síntesis no pueden ser metabolizados en la misma célula. La deficiencia congénita de CAT en el músculo, lo incapacita para usar grasas como combustible. Glucagon e insulina afectan la síntesis de ác. Grasos. 4ta etapa: Beta oxidación I CH 3 (CH 2 ) n CH 2 CH 2 CO SCoA Acil CoA Acil CoA deshidrogenasa FAD FADH2 CH 3 (CH 2 ) n CH CH CO SCoA 1er. paso: elimina- ción de dos H de los C alfa y beta. La coenzima contiene FAD que trasmite los electrones a la cadena respiratoria Enoil CoA Enoil CoA Hidratasa H2O CH 3 (CH 2 ) n CHOH CH 2 CO SCoA 3 hidroxiacil CoA 2do. Paso: ingresa una molécula de agua que satura el doble enlace. 5ta etapa: Beta oxidación II CH 3 (CH 2 ) n CHOH CH 2 CO SCoA 3 hidroxiacil CoA Hidroxiacil CoA NAD Dehidrogenasa NADH+H+ CH 3 (CH 2 ) n CO CH 2 CO SCoA Cetoacil CoA Cetoacil CoA tiolasa CoA CH 3 (CH 2 ) n CO SCoA Acil CoA (2C menos) + CH3 CO SCoA Acetil CoA El hidroxiacil es oxidado por una deshidrogenasa que tiene como coenzima NAD formándose un compuesto cetónico. Finalmente una tiolasa rompe la unidad en la unión 2,3 produciendo suficiente energía para unir una coenzima A más. Beta oxidación de las grasas aprovechamiento energético Desde palmítico(C16 PM 256) hasta 8 acetil CoA: 7 NADH que ingresan a la cadena respiratoria : 21 ATP 7 FADH2 que ingresan a la cadena respiratoria : 14 ATP Los 8 acetil CoA ingresan al ciclo de Krebs, por 12 ATP cada uno : Total de energía por 1 MOL de ácido palmítico: 131 ATP Esto es aproximadamente 131 /256 = 0,5 0,50 ATP por g de grasa ATP por g de grasa En el caso de los azúcares 0,21 ATP por g de glucosa 38/180 = 0,21 ATP por g de glucosa 96ATP Síntesis de cuerpos cetónicos 2CH 3 CO SCoA B cetotiolasa CH 3 CO CH 2CO SCoA CoA CH3-CO-SCoA HMG CoA sintetasa H2O HOOC CH 2 COH CH 2 CO SCoA CoA HMG CoA liasa CH3 HOOC CH 2 CO CH3 CH3 CO SCoA NADH+H+ Hidroxibutírico deshidrogenasa HOOC CH 2 CHOH CH 3 Ocurre en 1er. lugar en el hígado y segundo, en el riñón. La 1a. enzima es la B-cetotiolasa semejante a la de la Beta oxidación, y forma acetoacetil CoA. La 2da. enzima es la HMG CoA hidroximetil glutaril sintetasa que añade un acetil CoA más, forman do B-hidroximetil glutaril CoA. Una liasa rompe esa última formando acetoacético. La transfomación de acetoacético en hidroxibutírico lo realiza una deshidrogenasa. También puede formar acetona por decarboxilación. Regulación de la síntesis de cuerpos cetónicos Existen procesos similares para el acetil CoA intra como extra mitocondrial. El proceso intra mitocondrial conduce a formar cuerpos cetónicos y el extra mitocondrial colesterol o ácidos grasos Glucosa Ac.grasos Aminoácidos B-hidroxibutírico Acetoacético HMG CoA Acetoacetil CoA Acetil CoA Krebs Acetoacetil CoA Malonil CoA HMG CoA Acidos Grasos Colesterol Ácidos grasos esenciales En 1928 Evans y Burr notaron que ratas alimentadas sin grasa pero con vitamina A y D presentaban reducción de la velocidad de crecimiento y deficiencia reproductiva. Trabajos posteriores demostraron que se curaba el fenómeno con ácidos linoleico (w6), linolénico(w3) y araquidónico (w6). Las membranas celulares tienen hasta 15% de araquidónico. El docosahexaenoico (DHA)(w3) que se sintetiza a partir del linolénico o se ingiere en el aceite de pescado es rico en la retina (rodopsina), corteza cerebral, testículos, y esperma. eicosanoides Los ácidos grasos poliinsaturados, -abundantes en aceites vegetales- se denominan esenciales por cuanto no pueden ser sintetizados en el organismo. Pueden dar lugar a los eicosanoicos (C20) de los que derivan compuestos llamados eicosanoides, tales como las prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y lipoxinas Las prostaglandinas y tromboxanos son hormonas locales, cuya principal función es regular a la adenil ciclasa en: agregación plaquetaria, inhibición de la hormona antidiurética. Los leucotrienos, causan contracción muscular y tienen propiedades quimiotácticas. La anafilaxia se basa en mezcla de leucotrienos. Generalidades los Los eicosanoides son un de grupo de compuestos de 20 carbonos que incluyen a las prostaglandinas, eicosanoides leucotrienos y tromboxanos. El nombre de prostaglandinas deriva del hecho de haber sido descubiertas en el semen, como pro-ducto de la próstata. Sabemos ahora que se pro-ducen en casi todos los tejidos. Son sintetizados a partir de ácidos grasos poliinsaturados y de fosfolípidos de la membrana celular.Principalmente del ácido araquidónico. Origen de los eicosanoides Se sintetizan a partir de tres ácidos grasos poliinsaturados: araquidónico eicosatrienoico (20:4, 5,8,11,14) 6 ( 20:3, 8,11,14) 6 Eicosapentaenoico (20:5, 5,8,11,14,17) 3 El precursor dietético de los omega 6 es el linoleico y de los omega 3 el linolénico. Estructura de prostaglandinas y tromboxanos (eicosanoides cíclicos) O La prostaglandinas tienen anillo ciclopentano con dos cadenas laterales, semejante al ácido prostanoico. O R7 R7 R8 R8 Prostaglandina A OH R7 Una de las cadenas tiene 7C R7 y otra, 8C R8. OH Prostaglandina E R7 R8 O OH Prostaglandina F Los tromboxanos tienen en lugar del ciclopentano un anillo de seis lados con O2. R8 O Tromboxano A OH R7 COOH Acido Prostanoico OH CH3 O R8 Troboxano B clasificación de Clases. Las más abundantes:PGA, PGE, PGF. Existe la PGI conocida como prostaciclina con doble anillo. Series. Cada clase tiene tres series señaladas como 1,2,3. Serie 2: la más abundante en el organismo. El número indica el total de dobles enlaces en las cadenas laterales. La serie identifica el origen : 1 = eicosatrie-noico, 2= araquidónico y 3= eicosapentaenoico. prostaglandinas Prostaglandina A1 Prostaglandina E1 Prostaglandina A2 Prostaglandina F2 Tromboxano A Función biológica de prostaglandinas y Son hormonas locales, ejercen su función en su tejido de origen. No se almacenan si no que se sintetizan de acuerdo a la necesidad. tromboxanos Su vida media es de segundos a minutos. Organo Corazón Eicosanoide Efecto Biológico PGE2 y PGF2 Contracción PGI2 Relajación Vasos periféricos PGE2 y PGI2 Gastrointestinal PGE2 Pulmones PGE2 PGF2 y TXA2 Plaquetas PGI2 TXA2 Vasodilatación.Hipotensión arterial Hiposecreción gástrica Relajación bronquial Contracción bronquial Inhibición de agregación Estimulación de agregación Leucotrienos (eicosanoides lineares) Son ácidos C20 con tres dobles enlaces. Se les encontró originalmente en leucocitos y macrófagos. Se les divide en cinco clases : LTA, LTB, LTC, LTD, LTE. Cada clase tiene un número adicional que indica los dobles enlaces. Los leucotrienos de la naturaleza provienen del ácido araquidónico, con cuatro dobles enlaces. Están involucrados en la patogenia de enfermedades inflamatorias como asma, soriasis, artritis reumatoide. La LTB4 impulsa la quimiotaxis de los leucocitos y las LTC4,LTD4 y LTE4 aumentan la permeabilidad vascular y la contricción del músculo liso. Diversos leucotrienos....... Ac.araquidónico Leucotrieno A4 Leucotrieno D4 Leucotrieno C4 Leucotrieno E4 Síntesis de eicosanoides Tiene dos etapas: Liberación de ac. Araquidónico de las membranas por acción de la fosfolipasa A2. La epinefrina, angioten-sina II y trombina incrementan el Ca++ que trasloca a la fosfolipasa A2, la que libera el ácido araquidónico. Síntesis del eicosanoide cíclico. La realiza la prostaglandina sintetasa, que consta de dos enzimas, la cicloxigenasa que convierte el araquidónico en PGG2 y la peroxidasa que convierte PGG2 en PGH2. A partir de esta última se ge-neran las otras prostaglandinas. La lipoxigenasa, transforma al araquidónico en 5HPETE, hidroperóxido eicosatetraenoico que es el precursor de todos los leucotrienos. esquema de la síntesis........ FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA Fosfolipasa A2 Cicloxigenasa Ac.Araquidónico Prostaglandina G2 Lipoxigenasa 5-HPETE Peroxidasa Prostaglandina H2 LTA4, LTB4 Glutation PGA2,PGE2,PGF2,TXA2 LTC4,LTD4,LTE4 Inhibición de eicosanoides Glucocorticoides: inhiben a la fosfolipasa A2, redu-ciendo la concentración de ácido araquidónico. Antiinflamatorios no esteroideos: como la aspirina (irreversible), indometacina y fenil butazona (reversibles), inhiben la cicloxigenasa. Luego no tiene efecto sobre los leucotrienos, y sí sobre las prostaglandinas y tromboxanos. Aprovechamiento de los cuerpos cetónicos Acetoacetato succinil CoA Acetoacetato succinil CoA transferasa Acetoacetil Coa + succinato Tiolasa Acetil CoA + Acetil CoA Ciclo de Krebs
