AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Las membranas son estructuras supramoleculares formadas por glúcidos, lípidos y proteínas, en una membrana los componentes se asocian entre sí principalmente por enlaces no covalentes, lo que determina que la membrana sea un mosaico fluido. En la membrana la bicapa forma un armazón en el que se insertan o se apoyan proteínas, los glúcidos se unen covalentemente tanto a las proteínas de la membrana como a los lípidos y siempre se disponen los glúcidos en el medio extracelular. Bicapa lipídica: Es la estructura básica de todas las membranas, todas las moléculas lipídicas son anfipáticas, tienen un extremo hidrofilíco (cabezas) y otro extremo hidrofóbico (colas). En la bicapa los lípidos tienden a mantenerse en movimiento continuo de ahí es que sale que la bicapa es fluida. Los lípidos tienen continuamente rotación, translocación y ocasionalmente hacen “FLY FLOP”. 1 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Tipos de lípidos de la membrana: Fosfoglicéridos: Son los más abundantes de la bicapa. Cada uno está formado por un glicerol que se le unen 2 ácidos grasos, uno saturado y otro insaturado. La importancia de los ác. Grasos insaturados es contribuir a la fluidez de la bicapa, estos tienen la cola quebrada por un doble enlace que presenta. Al glicerol también se le une un fosfato. Estos ácidos grasos se diferencian entre si por la molécula que se le une al fosfato, tenemos fosfatidil colina (+), fosfatidil etanol amina, fosfatidil serina (-). Esfingo lípidos: Son derivados de la esfingosina, una molécula de este se une al ác. Graso y forma una ceramida y luego a esta se le une glúcidos y se ubican en la monocapa externa. Colesterol: Las moléculas de colesterol se intercalan entre los fosfolípidos y actúan como amortiguadores de la fluidez. Evita que la transición de sólido a líquido sea tangente. Asimetría de la membrana: La composición de lípidos de ambas monocapa no es igual, la asimetría de la membrana dependerá de la distribución desigual de los fosfolípidos. 2 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Proteínas de membrana: Las proteínas de la membrana se clasifican tomando en cuenta su asociación a la bicapa lipídica. Se clasifican en tres clases: las que traviesan la membrana, o están asociadas a una de las capas se les denomina integrales. Las que están apoyadas a otras proteínas o la misma bicapa se denominan periféricas. Proteínas transmembrana: Se sitúan de cada lado de la bicapa, atravesándola, anfifilicas ya que tiene regiones hidrofilícas e hidrofóbicas. Las que se localizan por completo en el citosol: Se asocian con la monocapa citosolíca de la bicapa mediante una hélice α anfifilica expuesta hacia la superficie de la proteína. Las que se localizan expuestas en la superficie celular: Están ancladas a la bicapa por medio de unión covalente. 3 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Es una estructura subcelular. Son filamentos que actúan como esqueletos que permite organizar internamente a la célula y median una cantidad de procesos celulares (división celular, transporte de organelos, forma celular, etc.). Está formado principalmente por tres tipos de filamentos: filamentos de actina (5nm), microtúbulos (25nm) y filamentos intermedios (10nm). Formación de los filamentos: Cada filamento está formado a partir de subunidades proteicas más pequeñas, que se ensamblan formando protofilamentos (interacciones débiles). La formación de subunidades le permite realizar rápidos cambios de reorganización celular. Filamentos de Actina: Los filamentos de actina poseen unos 5 nm de diámetro. Es el valor más pequeño dentro de los filamentos que componen el citoesqueleto, por ello también se denominan microfilamentos. Poseen un extremo más y otro menos. El extremo más se denomina así porque en él predomina la polimerización, adición de nuevas moléculas de actina, respecto a la despolimerización, mientras que en el extremo menos predomina la despolimerización. Se ubican estos filamentos principalmente debajo de la membrana plasmática donde llevan adelante su función. Polimerización: Primero es la formación de 3 monómeros de actina. Los filamentos de actina están formados por moléculas de una proteína globular denominada actina G, que en presencia de ATP se polimeriza formando un filamento doble helicoidal, también llamado actina filamentosa o actina F. la actina G es una ATPasa, las actinas con ATP tienden a polimerizar mientras que las actinas con ADP tienden a despolimerizar. Concentración critica: El número de monómeros que se añaden por segundo al polímero (filamento de actina o micrtúbulo) será proporcional a la concentración de las subunidades libres. La velocidad de polimerización es igual a la de disociación. Microtúbulos: Son los elementos del citoesqueleto de mayor diámetro, se trata de cilindros huecos, formado por 13 protofilamentos. La unidad básica de los microtúbulos es el dímero, formado por tubulinas alfa y beta en iguales proporciones. El ensamble de estos dímeros para formar un microtúbulo requiere del hidrólisis de GTP. La energía provista por la hidrólisis del GTP favorece la polimerización en el extremo del túbulo, que aumenta de tamaño. El otro extremo, al no crecer, se empieza a despolimerizar. Por 4 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA esta razón los microtúbulos son muy inestables y pueden polimerizarse y despolimerizarse con gran rapidez. Intervienen en la determinación de la forma celular y en diversos movimientos celulares. Los dímeros de tubulina libres en el citosol se encuentran unidos a una molécula de GTP, que se une a la subunidad β-tubulina. Cuando un dímero se une a un microtúbulo en crecimiento se produce una hidrólisis de GTP a GDP. Si la velocidad con la que se produce la unión de nuevos dímeros es mayor que la de hidrólisis del GTP siempre habrá un conjunto de dímeros en el extremo más que tendrán GTP unido. A este conjunto de dímeros-GTP polimerizados se le llama casquete de GTPs. Ésta es una estructura que hace más estable el extremo más Cilias y flagelos:Son protrusiones citoplásmicas organizadas alrededor de un eje de microtúbulos. Sus movimientos son el resultado del deslizamiento de los microtúbulos a lo largo de la estructura por la acción mecánica de las dineínas. 5 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Filamentos Intermedios: Los filamentos intermedios son componentes del citoesqueleto cuya principal misión es permitir a las células o estructuras celulares soportar tensiones mecánicas. Forman una red que contacta con el núcleo y se extiende hasta la periferia celular. Normalmente están anclados a los complejos de unión (desmosomas, hemidesmosomas, las uniones focales) que se establecen entre células vecinas y entre las células y la matriz extracelular (hemidesmosomas) a través de proteínas de unión. La estructura de estos filamentos, está formado por 8 protofilamentos, cada uno formado por muchos tetrámeros, a su vez esos tetrámeros contienen 2 subunidades. Los dímeros formados por proteínas fibrosas son distintos en cada célula. Uniones intracelulares: Los contactos intercelulares y de célula matriz, varían en cuanto a estructura. Se distinguen cuatro funciones principales, cada una de las cuales sigue diferentes bases moleculares. Uniones de Anclaje: Incluye adhesiones intercelulares y célula matriz (uniones adherentes y desmosomas), que transmiten tensiones y son sostenidas por filamentos del citoesqueleto intracelular. Uniones Oclusivas: Sellan los espacios entre las células epiteliales, constituyendo una barrera impermeable o selectivamente permeable. Uniones formadoras de Canales: Generan conductos que comunican los citoplasmas de células adyacentes 6 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Uniones transportadoras de señales: Permiten transmitir señales de célula a célula a través de sus membranas plasmáticas en las regiones de contacto célula a célula. Desmosomas: Los desmosomas son estructuras celulares que mantienen adheridas a células vecinas. Estructuralmente dicha unión está mediada por cadherinas (desmogleína y desmocolina), a sus filamentos intermedios (queratina). En el interior de las células actúan como lugares de anclaje para los filamentos intermedios en forma de cuerda, los cuales forman una red estructural en el citoplasma proporcionando una cierta rigidez. Hemidesmosomas: Estructura de unión de algunas células epiteliales, responsable de la fijación de estas células con el tejido conectivo subyacente. El hemidesmosoma, consiste en una placa proteica, situada junto a la membrana plasmática, anclada por el lado citoplasmático con tonofilamentos. Cadherinas: Las cadherinas son glicoproteinas transmembrana mediadores de la adhesión célula-célula, dependiente del calcio. Integrinas: Las integrinas son una superfamilia de glicoproteínas que participan mayoritariamente en la unión de las células con la matriz extracelular. 7 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA En las células eucariotas existen numerosos compartimentos cerrados separados del citosol, generando dentro de la célula espacios acuosos que tienen una función especializada, los compartimentos que más se destacan son: el núcleo, retículo endoplasmatico, aparato de Golgi, los lisosomas, la mitocondria, etc. La membrana de cada orgánulo debe disponer de proteínas transportadoras que importan o exportan determinados metabolitos. Translocación: Cambiar de lugar, atravesar el límite del compartimento. Compartimentos: Cada compartimento tiene una topología, la cual puede ser equivalente o no. Existen dos mecanismos de comunicación entre los compartimentos que pueden ser por vesículas o poros. Los compartimentos equivalentes topológicamente no atraviesan la membrana, si no que sale en forma de vesícula. Núcleo: Sirve de almacén de la información genética y como centro de control celular. Todos los procesos de transcripción, replicación y el procesamiento del ARN ocurre en el interior del núcleo. El tamaño del núcleo varía según la célula, Es un compartimento topológicamente equivalente al citosol con el que se comunica a través de poros. El núcleo está delimitado por una doble membrana, externa e interna. La membrana nuclear externa se continua sin ningún tipo de límite con la membrana del RER. La membrana nuclear interna se encuentra asociada a la lámina nuclear, una red fibrosa que proporciona soporte estructural al núcleo. Complejo del poro nuclear: Son los únicos canales a través de los cuales pueden viajar, pequeñas moléculas polares y macromoléculas (proteínas). Es una estructura que permite la comunicación entre el núcleo y el citosol, están formados por varias cadenas polipeptidicas. Desde los complejos del poro salen proyecciones tanto hacia el citosol como hacia el núcleo. 8 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Transporte de proteínas desde y hacia el núcleo: En el caso de las proteínas que son importadas desde el citoplasma al núcleo, estas son las responsables de todas las características de la estructura y de la función del genoma; incluye las histonas, los ADN polimerasa, los ARN polimerasa, factores de transcripción y factores de splicing. SLN (señales de localización nuclear): son secuencias de aminoácidos específicos, que dirigen el transporte de proteínas provenientes del citoplasma destinados al núcleo a través del complejo de poro nuclear. 9 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Receptores de transporte nuclear: Son proteínas que cumplen las función de reconocer las SLN. Proteína RAN: Es la reguladora del movimiento de macromoléculas a través del poro nuclear, esta proteína en su formación y actividad están reguladas por la unión e hidrólisis de GTP. -Las enzimas que estimulan la hidrólisis del GTP en GDP se localiza en la cara citoplasmica de la envuelta nuclear. -Las enzimas que estimulan el intercambio de GDP por GTP se encuentra en la cara nuclear. Como consecuencia hay una concentración elevada de RAN/GTP en el núcleo, por tanto, esto determina la direccionalidad del transporte nuclear de las proteínas de transporte a través del poro nuclear, controlando la actividad de los receptores. 10 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Retículo endoplásmico rugoso: Es un organelo celular que tiene como función principal la síntesis, y el transporte de proteínas. Se trata de cisternas planas que tienen en la superficie citosolíca ribosomas adheridos. En el retículo endoplasmático rugoso se sintetizan proteínas para su secreción o para formar parte de otros compartimentos membranosos que participan de la ruta vesicular. La principal misión del retículo endoplasmático rugoso es la síntesis de proteínas que irán destinadas a diferentes lugares: el exterior celular, el interior de otros orgánulos que participan en la ruta vesicular. En las células de mamífero, las proteínas destinadas a lisosomas, membrana plasmática y la secreción son sintetizadas en ribosomas adheridos a las 4 membranas del retículo endoplásmico rugoso y se transfieren a este organelo mientras están siendo traducidas (en forma co-traduccional). Síntesis de proteínas: Las proteínas que se sintetizan en el RER, comenzarán su síntesis en el citoplasma, la translocación hacia el interior del Retículo es cotraduccional. Lo primero que se traduce de estos ARNm es una secuencia inicial de nucleótidos a partir de la cual se sintetiza una cadena de unos 70 aminoácidos denominada péptido señal. Una molécula conocida como SRP reconoce al péptido señal y enlentece el proceso de traducción. El complejo formado por ribosoma, ARNm, péptido señal más SRP difunde por el citosol hasta chocar con una membrana del retículo endoplasmático, a la cual se une gracias a la existencia de un receptor de membrana que reconoce al SRP. Todo el complejo anterior interacciona con un translocador, que es un complejo proteico transmembrana que forma un canal por el cual penetra la cadena polipeptídica naciente hacia el interior de la cisterna del retículo endoplasmático. Una vez completada la síntesis, la cadena de aminoácidos adopta su conformación tridimensional, ayudada por chaperonas, y el ribosoma se libera de la membrana del retículo. Las proteínas integrales de membrana o del RE, del aparato de Golgi y los lisosomas se insertan en la membrana del RE al inicio de su síntesis. En lugar de ser translocadas a la luz del RE están proteínas se anclan a la membrana y permanecen como proteínas integrales. Las proteínas que se sintetizan en el RER se van modificando, la primer modificación que sufre la proteína es la eliminación del péptidos señal. Las proteínas que se sintetizan en los ribosomas adosados a la membrana del retículo endoplasmático son modificadas conforme van siendo sintetizadas. Hay una glicosilación (N-glicosilación) de los aminoácidos asparragina. Éstos recibirán un complejo de 14 azúcares en su radical, que son transferidos desde un lípido. Y a media que se sigue sintetizando, se le van uniendo también chaperonas a la proteína que controlan el plegamiento. Chaperonas: juegan un papel esencial en el plegamiento y maduración de las proteínas recién sintetizadas. Son también ellas las encargadas de detectar errores y marcar las proteínas defectuosas para su degradación. Otras proteínas con dominios tipo lectina, reconocen determinados azúcares y comprueban la adición correcta de glúcidos. El mal plegamiento de proteínas es más frecuente de lo que podría parecer. Pasaje del RER al Aparto de Golgi: El pasaje de la proteína hacia el otro compartimento requiere que estén bien plegadas, es por esto que las chaperonas juegan un papel importante en el plegamiento. Para que salga del RER la proteína no debe tener glucosas en el oligosacárido. Las proteínas y lípidos son exportados al aparato de Golgi 11 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA en vesículas de transporte. Las proteínas residentes del RE poseen señales que permiten traerlas de regreso desde el aparato de Golgi cuando llegan allí de modo inespecífico. Glicosilación de proteínas: M6P, proteínas lisosomales, N- y O-glicosilación Los Noligosacáridos agregados a las proteínas en el RE son modificados en el Golgi. También tiene lugar la O-glicosilación. Las proteínas de destino lisosomal son fosforiladas en residuos manosa, y la manosa-6-fosfato así formada actúa como señal para el transporte de estas proteínas al compartimiento endolisosomal. 12 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Retículo endoplásmico liso: Es un entramado de túbulos membranosos interconectados entre sí y que se continúan con las cisternas del retículo endoplasmático rugoso. No tienen ribosomas asociados a sus membranas, de ahí el nombre de liso. Por tanto, la mayoría de las proteínas que contiene son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso. Es abundante en aquellas células implicadas en el metabolismo de grasas, detoxificación y almacén de calcio. Aparato de Golgi: El aparato de Golgi es un orgánulo formado por grupos de cisternas apiladas localizadas cerca del centrosoma en las células animales. Es una estructura polarizada: el lado cis, por donde entran las moléculas provenientes del retículo endoplasmático, cisternas intermedias, donde se procesan dichas moléculas, y el lado trans, desde donde se reparten a otros compartimentos. Las moléculas viajan en las cisternas que se desplazan y maduran desde el lado cis al lado trans y durante este viaje se van procesando. Funciones: principal centro de glicosidación, también se completa la síntesis de esfingolípidos, sulfatación, fosforilación, etcétera. Es un centro de reparto de moléculas. Estación de reparto. Desde el aparato de Golgi salen vesículas con moléculas procesadas hacia la membrana celular y hacia los endosomas tardíos. Es un centro de reparto de moléculas que provienen del retículo endoplasmático o que se sintetizan en el propio aparato de Golgi. Una vez procesadas en el aparato de Golgi, las diferentes moléculas son seleccionadas y empaquetadas en vesículas diferentes para dirigirse a sus respectivos destinos. Desde el lado trans saldrán vesículas con moléculas seleccionadas hacia la membrana plasmática en dos rutas: la exocitosis constitutiva y la excocitosis regulada. La exocitosis es el proceso de fusión de vesículas con la membrana citoplasmática. La exocitosis constitutiva es ubicua y transporta moléculas para la matriz extracelular y para la propia membrana plasmática. La exocitosis regulada se produce en las células secretoras y éstas "deciden" cuándo y en qué lugar de la membrana plasmática se tienen que fusionar las vesículas. 13 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Lisosomas: Los lisosomas son orgánulos donde se produce degradación de moléculas. La degradación es llevada a cabo por enzimas denominadas hidrolasas ácidas que tienen una alta actividad a pH ácido. Estos enzimas llegan a los lisosomas desde el TGN, con los endosomas tardíos siendo un paso intermedio. Hay tres vías para llegar a los lisosomas: Endocítica: endosomas tempranos, cuerpos multivesiculares, endosomas tardíos y lisosomas Fagocitosis: fagosomas y fusión con los lisosomas. Autofagia: orgánulos o contenido citosólico son englobados en vesículas o autofagosomas que se fusionan con los lisosomas. Los lisosomas pueden, bajo ciertas circunstancias, liberar su contenido al exterior celular por exocitosis. Transporte mediado por vesículas: El transporte de vesículas se hace entre compartimentos que sean topológicamente equivalentes entre sí. Las vesículas son pequeños compartimentos delimitados por una membrana que viajan entre orgánulos celulares, participando también la membrana celular. Sirven para transportar moléculas solubles, es decir, disueltas en el medio acuoso de su interior, y moléculas de membrana, que viajan formando parte de la propia membrana de la vesícula, como son lípidos, canales o receptores. Se necesitan de proteínas que determinan Formación de la vesícula: Los procesos moleculares de formación de las vesículas denominadas recubiertas, como las recubiertas por clatrina, COPI y COPII. La formación de una vesícula recubierta se inicia mediante el reclutamiento de proteínas GTPasas Arf/Sar a la membrana del orgánulo fuente. Las proteínas Arf/sar son pequeñas moléculas que se activan e inactivan mediante la hidrólisis del GTP. Cuando las moléculas Arf/sar son activadas en la membrana del orgánulo fuente se encargan de reclutar a otras proteínas como las proteínas adaptadoras, las cuales son las encargadas de seleccionar de manera específica a las proteínas que deberán incorporarse 14 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA en la vesícula para ser transportadas, y que se denominan cargas. Tras la separación del compartimento fuente la vesícula es dirigida hacia el compartimento diana. Este viaje está mediado por proteínas motoras y elementos del citoesqueleto, tanto filamentos de actina como microtúbulos. La fusión de las vesículas se da por un reconocimiento inicial o anclaje. . Esto requiere que haya una especie de etiqueta a modo de código postal que indique qué compartimentos se han de fusionar y que actúen moléculas que reconozcan ese código. Por parte de la vesícula, el principal marcador o "código postal" lo aportan las proteínas Rab que se encuentran asociadas a las vesículas y que son de distinto tipo dependiendo del compartimento fuente, o parte del compartimento fuente, donde se hayan formado. Este reconocimiento inicial entre ambos es esencial para la especificidad de la fusión entre las vesículas y el compartimento diana. Y sigue el atraque de la vesícula en el compartimento fuente. Para ello han de participar las proteínas transmembrana SNARE Hay dos tipos: v-SNARE y t-SNARE. Las v-SNARE son receptores vesiculares que van a participar del reconocimiento de la membrana blanco, y las t-SNARE se encuentran en las membranas del compartimento diana. La interacción entre v-SNARE y t-SNARE provoca un acercamiento de las membranas de la vesícula y del compartimento diana, liberando además la energía necesaria para la fusión de ambas membranas. Rutas del trasporte vesicular: Vía Biosintetica: Es la ruta por la que los componentes recién sintetizados son transportados desde el compartimiento de síntesis o retículo endoplasmático (RE) hasta (a) otros orgánulos (aparato de Golgi, lisosomas, cloroplastos, etc), (b) la membrana plasmática, y (c) al medio extracelular. Vía endocitica: La ruta por la que componentes solubles y de membrana entran en la célula a los Lisosomas. Vía de recuperación: Algunos componentes de membrana se internalizan, pero una vez liberada la carga de unión son devueltos a la membrana plasmática para volver a ejercer su función. 15 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Vesículas de Clatrina: Estas vesículas se forman cuando la célula necesita endositar alguna macromolécula, cada vez que la célula necesita una macromolécula coloca en la membrana receptores para ella. Una vez que se forma la vesícula la cubierta de clatrina se desprende al liberarse las proteínas G monómericas. COP II: Se utilizan para formar vesículas desde el retículo. Cuando en el lumen del retículo hay proteínas bien plegadas se activa una proteína transmembrana que actúa como GEF, provocando a activación de la proteína SAR I, estas proteínas se van insertando en la bicapa y reclutan la cubierta COP II. SAR I hidroliza al GTP y se va desinsertando de la bicapa permitiendo el desprendimiento de la cubierta. Estas moléculas transportan moléculas del RER al Golgi. COP I: Las cubiertas de COP I se forma en el Golgi y su formación se activa por l presencia de proteínas del RER que se escaparon al Golgi. La presencia del retículo en el Golgi activa a la proteína G monomerica ARF que recluta a la cubierta de COP I. 16 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Señalización: La mayoría de las señales son secretadas por una celula y se fijan en lo receptores de una célula blanco y estas señales se pueden clasificar según la distancia a recorrer en: Endocrina Paracrina Autocrina Otras veces las señales son moléculas no difusibles que forman parte de la estructura celular y la info se transmiten por contacto célula-célula. Las señales extracelulares no penetran en la célula, solo contactan con los receptores de membrana, en cambio las hormonas esteroideas pueden difundir a través de la membrana fijándose en receptores intracelulares. Otros son el oxido nítrico y el monóxido de carbono que pueden difundir a través de las membranas constituyendo señales paracrinas. Los neurotransmisores son pequeñas moléculas hidrofilicas que se liberan en la sinapsis para mediar la transmisión de información entre neuronas o de una neurona a otro tipo celular. Los péptidos son las moléculas de señalización por excelencia, incluyendo hormonas peptídicas, neuropeptidos, y factores de crecimiento y diferenciación. 17 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Receptores: los más abundantes son los acoplados a proteínas G (utilizándola como intermediario). También están los receptores tirosina kinasa para la mayoría de los factores de crecimiento y diferenciación, ubicándose en la superficie celular. Los receptores de citoquinas trasducen la señal al interior celular a través de la activación de tirosina kinasas no receptoras (citosolíca). Tipos de receptores transmembrana: *receptores canales (al unirse al ligando se abren o se cierran, permitiendo el pasaje) *receptores acoplados a proteína G (al unirse a la señal activan a la proteína g) son los más abundantes, cuando se unen al ligando permite el intercambio de gdp por gtp activando a la proteína g y permitiéndole interactuar con el blanco. Cuando se hidroliza el gtp la proteína g vuelve al estado inactivo y todo a reposo. Se activan por señales muy variadas como proteínas o moléculas pequeñas. Una misma molécula puede activar más de un receptor dependiendo del tipo celular e inducir respuestas diferentes. Activan diferentes vías de señalización celular. Las que participan en este evento son las proteínas g heteromericas (las monómeras son las que participan en la formación de vesículas para meter proteínas y materia al medio). Las proteínas g siempre están ancladas a la membrana por ácidos grasos. Via Transducción de Señales: son el conjunto de reacciones que permiten la estimulación de los efectos en la célula blanco luego de la unión del ligando con el receptor. Vía estimulada por AMPc: activan a la proteína kinasa A, fosforilando enzimas. También estimulada por GMPc. En algunas vías de señalización (AMPc) se produce un efecto de amplificación de señal. En otras vías no se observa este fenómeno de amplificación como las activadas por tisina quinasa, si no que la señal progresa dentro de la célula mediante interacciones moleculares especificas en modo secuencial formando verdaderas cascadas de señales intracelulares. Este tipo de señalización da la oportunidad de regular la información y mayores sitios donde frenar o atenuar la señal. Por esto se usa frecuentemente para regular procesos como la supervivencia o la diferenciación celular. Fosforilación de proteínas: es una reacción de modificación postraduccional covalente y reversible que pueden sufrir las proteínas y mediante la cual se regula la mayoría de las funciones celulares. Se cataliza por proteínas kinasas y la desfosforilacion por fosfoproteínas fosfatasa. En una célula existen miles de sitios de fosforilación susceptibles de regulación dado que existen miles de proteínas diferentes en una célula particular. Además, las proteínas suelen tener más de un sitio de fosforilación. Los aminoácidos que pueden ser fosforilados en eucariotas son: tirosina (muy poco frecuente), serina y treonina. 18 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Multicelularidad: permite la interacción célula-célula a través de proteínas de adhesión y señalización. Otra consecuencia de la multicelularidad es la diferenciación celular implicando proteínas de regulación de la expresión génica. Comunicación celular: Las células se pueden comunicar de forma yuxtacrina (célula célula) una célula en su membrana tiene un receptor que de una al ligando de la otra. También puede ser paracrina, una célula genera una molécula señal que actúa en las células del entorno. Luego está la señalización endocrina sobre una célula especializada secreta una hormona que va a viajar mucho hasta llegar a la célula blanco. Finalmente, está la comunicación sináptica que involucra al menos una neurona qur interactúa con otra o con otro tipo celular (una neurona contacta con una única célula) liberando neurotransmisores. Autocrino es cuando la Molécula que genera actúa en ella misma. 19 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Las señales pueden ser hormonas, neurotransmisores, citokinas, factores de crecimiento y diferenciación celular, moléculas de la matriz y de adhesión. Desde el punto de vista químico pueden ser proteínas, péptidos, aminoácidos, derivados de aminoácidos, glicoconjugados, lípidos o gases. Dependiendo del estímulo se puede indicar que la célula tiene que sobrevivir o hacerla seguir viviendo, que se divida, que se diferencie o que muera, efectos metabólicos, etc. Las moléculas que atraviesan las membranas no tienen receptor de membrana, tienen un receptor que está dentro de la célula. Esto es un caso particular, la mayoría no son hidrofóbicas, son hidrofilicas y no atraviesan la membrana. Los receptores son proteínas transmembrana con un dominio extracelular y otro intracelular. Al unirse al ligando tienen un cambio conformacional en su dominio citosolico permitiendo interaccionar con otras proteínas para transmitir la señal. Amplificación y cascadas: En algunas vías de señalización se produce un efecto de amplificación de la señal. Por ejemplo, la fijación de una molécula señal a un receptor acoplado a una proteína G que estimule la adenil ciclasa, determinará la síntesis de AMPc mientras la enzima se encuentre activa. Cada molécula de AMPc difunde al citosol y se fija a la subunidad regulatoria de la PKA, determinando la activación de muchas copias de PKA. Cada molécula de PKA activa podrá fosforilar una variedad de blancos moleculares. En otras vías, como las activadas por receptores tirosina kinasa, no se observa este fenómeno de amplificación, sino que la señal progresa dentro de la célula mediante interacciones moleculares específicas, en modo secuencial, formando verdaderas cascadas de señales intracelulares (A activa B, la cual activa C, la cual activa D). Este tipo de señalización ofrece a la célula mayor oportunidad de regular la información, y mayores sitios donde frenar o atenuar la señal. Esta mayor selectividad hace que este tipo de vía se utilice frecuentemente para regular procesos como la supervivencia o la diferenciación celular. Segundos mensajeros: Son moléculas pequeñas hidrosolubles asociados a membrana que están en baja concentración en condiciones de reposo, pero cuando hay una señal o estimulo puede darse un aumento muy rápido de concentración. Puede aumentar por síntesis o liberación. Al igual que aumenta rápido también baja rápido, ya sea por degradación. Permite amplificar mucho la señal, pero por esto mismo es más difícil de regular. Por esto este mecanismo no es utilizado en procesos finos. 20 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Contempla la diversificación de diferentes tipos de células coordinando aspectos de tamaño, numero (proliferación), su organización en los tejidos funcionales. Las células dañadas o envejecidas son eliminadas y reemplazadas por nuevas células diferenciadas en el tipo de tejido correspondiente. Existe un desarrollo en los mecanismos de señalización y modificación en los mecanismos de reproducción. Todas las células tienen lo mismo genes, lo que tienen distintos son las proteínas que expresan. Los procesos que hacen posible la multicelularidad son la proliferación celular, la especialización, la interacción entre células y el movimiento celular. Todas als células tienen el mismo genoma, aunque no tienen los mismos genes funcionando, tienen diferente fenotipo. La especialización de las células es un fenómeno reversible. En un organismo multicelular los tipos celulares se vuelven diferentes los unos del otro porque sintetizan y acumulan diferentes colecciones de moléculas de ARN y proteínas. Las proteínas que se expresan en todas las células son: Proteínas estructurales de los cromosomas Polimerasas de ARN Enzimas relacionadas con la reparación del ADN Proteínas ribosomales Enzimas de algunas reacciones metabólicas Muchas proteínas del citoesqueleto ¿Cuándo se produce la diferenciación? Ocurre en el desarrollo embrionario. En adultos (pero se diferencian menos). En el desarrollo embrionario: Las opciones para el destino de la celula se van restringiendo a medida que la misma avanza en el desarrollo embrionario perteneciendo a una de las tres hojas embrionarias. 1. Ectodermo: Sistema nervioso central, retina, células pigmentarias, epidermis, pelo, glándulas mamarias, tejido conectivo de la cabeza, etc 2. Mesodermo: Esqueleto, Musculo esquelético, tejido conectivo, dermis, corazón, sangre, etc 3. Endodermo: Estomago, colon, riñón, páncreas, vejiga, partes epiteliales de tráquea, pulmones intestino, tiroides, etc. Stem Cell: Es un tipo de célula indiferenciada (no se encuentra al final de una vía de diferenciación), posee capacidad ilimitada para dividirse y cada una de sus hijas puede permanecer como Stem Cell o entrar en una vía de diferenciación terminal. Las células madres se encuentran funcionando en la regeneración o reparación de tejidos. Podemos encontrar células madres totipotenciales en el cigoto, pluripotenciales en las hojas 21 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA embrionarias, multipotenciales son las mesenquimales (en la medula, diferenciándose a miocito, adipocito u osteocito) o hematopoyéticas (en la sangre, diferenciándose en componentes de la sangre y las unipotenciales. Las células madres inducidas son células de humano adulto manipuladas para generar pluripotencialidad en ellas, obteniendo stem cells con el potencial embrionario. En la división celular pueden existir asimetrías que no permitan que todas las células sean viables, esta asimetría puede ser ambiental (una de las células se encuentra en un medio poco positivo o indicado) o asimetría de división, al dividirse una de las células queda con un material extra que alteran su función, vida, etc. 22 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA La apoptosis o muerte celular programada: es una via de muerte celular altamente conservado en la evolucion con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, cumpliendo una función muy importante para los organismos haciendo posible la destrucción de células dañadas para evitar el cáncer. Se contrasta con la necrosis que es la muerte de un tejido en organismos vivos como resultado de un daño agudo, la apoptosis es un proceso ordenado, en el cual la celula decide activar la muerte celular basado en: Tipo de célula Componentes del entorno (nutrientes, actividad de células vecinas, factores de crecimiento) La historia de la célula La apoptosis comienza a partir de un ligando extracelular que se une a una señal intracelular, enviada por la propia célula, causado por un evento intra o extracelular. Esto se da por una condición patológica o fisiológica de células aisladas en un tejido. Durante este proceso se activan proteasas intracelulares, se condensa el citoplasma y la cromatina, la membrana permanece intacta, pero la envoltura nuclear se rompe, no hay inflamación y comienzan a formarse los cuerpos apoptoticos que son vesículas a partir de la célula en apoptosis fragmentándola. Estas vesículas serán fagocitados por un macrófago. Estos cuerpos apoptoticos luego sean degradados en los lisosomas de las células que los han fagocitado. 23 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Existen señales específicas de compromiso de muerte celular como pueden ser la caída del factor de crecimiento, el daño al ADN por radiaciones ionizantes, radicales libres y la alteración metabólica que causan la activación del receptor de señales de muerte. Ced 9 activa a ced 4 que activa a la caspasa o ced 3 (cascada de caspasas) que deriva en la muerte celular. La teoría neurotrofica se refiere a que el fenómeno de la muerte celular progreamada en celula del tejido nervioso esta gorbernado por la competición entre laas diferentes neuronas y sus neuronas por agentes neurotroficos, que a su vez son producidos por los tejidos inervados en cantidades limitadas y limitantes y son imprescindibles y específicos para la supervivencia y la diferenciación de las neuronas que inervan dichos tejidos. En ausencia de factor trófico, el receptor no la capta porque no hay. Permitiendo la activación de la caspasa y la muerte celular consiguiente. En cambio, en presencia del factor trofico se inhiben las caspasas haciendo que no se produzca la muerte celular. Las caspasas tienen actividad proteolítica, pudiendo ser proteínas reguladoras (participando en el refuerzo de la actividad apoptotica) o pueden ser también proteínas estructurales (participando en la desintegración celular). La cascada de caspasas produce por una parte la fragmentación del sustrato celular y otras proteínas provocando la apoptosis y por otra parte también es un factor activador de la fragmentación del ADN que también produce la apoptosis. Algunas de las fallas en la activación de la apoptosis pueden ser: 1. Rechazo a injertos 2. Infecciones virales 3. Actividad de osteoclastos 4. Necrosis: es la pérdida del potencial de membrana, causada por una lesión aguda no fisiológica (causada por toxinas, hipoxia u otras injurias masivas). Esta injuria disminuye los niveles de ATP, también causando desorganización en el citoplasma, dilatación del RE, dilatación de las mitocondrias, fragmentación irregular de la cromatina y rotura de la membrana plasmática. Se produce inflamación, es decir, el contenido de la célula se libera al exterior. Todo comienza a partir de la falla energética, haciendo imposible a la célula proveerse de nutrientes y oxigeno suficiente, lo que produce edema, la perdida funcional de las bombas y entre otros que causan la ruptura de la membrana. Esto se ve acompañado por el aumento del calcio intracelular previo porque las bombas para sacarlo ya no funcionan y por el daño a las membranas (RE almacena calcio). Existen múltiples tipos de muerte celular: Apoptosis 24 AGUSTÍN CABRERA RESUMEN HISTOLOGÍA Autofagia (se forma vesícula alrededor de los desechos dentro de la célula y van al lisosoma) Necrosis Piropotosis (caspasa 1, causa edema y lisis celular) Catástrofe mitótica Mitoptosis o suicidio mitocondrial (tipo de apoptosis) 25
