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CURSO DOCTORADO (IV)-1
UNIVERSITAT DE VALENCIA
UNITAT DOCENT D’OBSTETRICIA i GINECOLOGIA
CURS DE DOCTORAT: “MASTOLOGÍA”.
CURSO DOCTORADO (IV)-2
PARTE IVa: PATOLOGÍA MALIGNA DE LA MAMA .
GENERALIDADES:
A nivel mundial el cáncer de mama se constituye como el tumor maligno más frecuente
de la mujer (28% de todos los cánceres), por delante del colorrectal y los ginecológicos; sobre
todo es propio de países desarrollados. Actualmente se cifra que una mujer al nacer tiene un
riesgo 1:8 de desarrollar un cáncer de mama (Sondik, 1994), frente al hasta ahora considerado
1:11 o la primera evaluación del riesgo en 1:20.
En USA representa 1/3 de los nuevos cánceres, con un aumento del 117% entre 1970-90.
En la CEE también es la primera neoplasia maligna.
Se aprecia un incremento lineal en el tiempo y, así, en Gran Bretaña ya se observó un
incremento de riesgo en las nacidas después de 1940, y en las últimas décadas se ha venido
observando un incremento de frecuencia alrededor del 2% anual. Se ha tratado de explicar por la
mayor longevidad, mayor tasa de detección, pero también por la incidencia de factores
predisponentes en relación con el desarrollo socioeconómico (dieta, retraso de la edad del primer
embarazo, etc.).
Las poblaciones de mayor riesgo se encuentran en Europa y Norteamérica, y las de
menor incidencia (hasta 5 veces menos) en Asia. Sudamérica se situaría en una posición
intermedia; así podríamos considerar a título orientativo las siguientes incidencias:
USA: 77/100.00.
Gran Bretaña: 54/100.00.
América del Sur: 35/100.00.
América Central 30/100.00.
Asia: 19/100.00.
En la CEE la incidencia se sitúa entre 46.3/100.000 de Grecia y 72.8/100.000 de
Holanda.
Es más elevada en los países nórdicos, y p.ej. en Suiza es doble que en España, pero el
incremento de la incidencia es generalizado.
En USA es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, con un incremento de un
50% entre 1970-90. La mortalidad en USA y Canadá duplica o triplica a las de América Central
y Sur.
La mortalidad en la CEE es del 19% de todas las muertes por cáncer. Se cifra entre el
16/100.000 de Grecia y el 30.5/100.000 de Gran Bretaña. Siendo también mayor en los países de
mayor incidencia, se aprecia un mayor aumento relativo en los países mediterráneos, donde su
incidencia es la menor. El incremento de la mortalidad se da sobre todo en mujeres de >65 años,
si bien en Alemania, España, Grecia y Portugal también se produce entre las más jóvenes.
Pero al aumentar el tabaquismo en la mujer y, dada la alta supervivencia que se está
logrando en el cáncer de mama, la mortalidad por cáncer de pulmón ya supera a la de mama en
dichos ambientes.
No obstante, merced a los progresos diagnósticos y terapéuticos, su mortalidad tiende a
disminuir. En general al año la supervivencia es del 90%, pero a los 5 años ya se producen
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grandes variaciones geográficas, entre el 78% de USA al 40% de la India, siendo en Europa las
tasas de supervivencia relativa entre el 60-70% a los 5 años, que se ha venido incrementando en
los últimos 30 años, sobre todo en el grupo de mujeres entre 30 y 59 años.
En USA la tasa de supervivencia a los 5 años para el cáncer localizado aumentó del 78%
al 93% entre 1940 y 1993. Pero evidentemente la supervivencia varía con la extensión del tumor
y ese 93% se convierte en 71% en caso de extensión local y 18% en caso de diseminación. Así
pues los diagnósticos temprano y precoz estarán en la base de la mejoría de este aspecto.
La situación en España refleja la baja incidencia relativa del área meridional Europea,
con incidencias entre 32.9/100.000 en Granada y 52.9/100.000 en Guipúzkoa.
Así para España representa el 28.5% de todos los cánceres y el 64% de los cánceres
ginecológicos.
La mortalidad por cáncer de mama en España también ha aumentado en todas las
CC.AA..
A nivel de la Comunidad Valenciana el cáncer es la segunda causa de muerte en la
mujer, de esas defunciones alrededor del 17% corresponden a cánceres de mama, resultando el
primero en frecuencia.
Respecto a la incidencia la Comunidad Valenciana se sitúa por encima de la media
nacional en cánceres de mama, próstata y endometrio ; y por debajo en los de aparatos
respiratorio y digestivo.
HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER DE MAMA :
FASES DE LA ENFERMEDAD TUMORAL : Son cuatro:
1) Fase de inducción : En un primer momento la noxa actúa sobre las células epiteliales
de la mama produciendo alteraciones bioquímicas, que se traducen en alteraciones estructurales
de su DNA, no visibles por los métodos diagnósticos habituales.
2) Fase de hiperplasia-displasia: La alteración del DNA conduce a alteraciones en la
arquitectura epitelial y a nivel citológico tanto en citoplasma, como sobre todo en núcleo. Es una
fase dinámica en que se producen las hiperplasias epiteliales y displasias (hiperplasia epitelial
atípica), que se van haciendo progresivamente mayores.
3) Fase de carcinoma in situ : Con una citología claramente maligna, pero con integridad
de la membrana basal del epitelio. Hasta esta fase las alteraciones pueden ser reversibles, sobre
todo las formas lobulillares, que pueden quedar quiescentes o incluso regresar tras la
menopausia.
4) Fase de carcinoma invasivo: El cáncer de mama es clínicamente evidente, se
diagnostica y se trata. Tras el tratamiento puede evolucionar a la curación o a la recidiva y
muerte. Se trata de tumores que crecen localmente, invaden áreas ganglionares vecinas y
metastatizan a distancia por vía hemática.
VELOCIDAD DE CRECIMIENTO : Se ha tratado de estudiar tanto en carcinomas primarios,
como en metástasis pulmonares y cutáneas, obteniendo cifras de reduplicación tan dispares como
2.3 hasta 745 días. Los datos mejor relacionados con la clínica son los de Gershon-Cohen (1963),
que establece ese tiempo de reduplicación en 112 días. Si bien existen grandes variaciones según:
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-La edad de la paciente (más rápido en las jóvenes).
-Momento de la observación: El crecimiento es muy rápido hasta alcanzar un 37%
de su volumen máximo, luego se produce una inflexión con enlentecimiento progresivo hasta
prácticamente crecimiento cero en vecindad del 90% del volumen máximo. Este punto de
crecimiento cero se alcanza en los 3 cm para las metástasis cutáneas y 4 cm para las pulmonares.
-Tipo de metástasis (más rápidas las pulmonares).
-Tipo de tumor primario (más rápido el medular).
El tiempo de reduplicación depende de la duración del ciclo celular, la fracción de
crecimiento y las pérdidas celulares (a veces superior al 90%). Teniendo en cuenta el origen
unicelular del cáncer de mama :
-Se requerirían 21 reduplicaciones para alcanzar un tamaño tumoral de 1 mm,
considerado por algunos el límite a partir del cual el cáncer es capaz de dar metástasis
ganglionares. O sea, en fase prácticamente de tumor oculto.
-Con 30 reduplicaciones alcanzaría entre unos 5 mm y 1 cm, es decir el inicio de
la fase diagnóstica, en la que se ha descrito hasta un 17.2% de afectación ganglionar axilar.
-A las 40 reduplicaciones la evolución tumoral alcanza 10 cm y un Kg
aproximado, siendo la época en que se produce la muerte. Es decir, que 10 reduplicaciones
constituyen el paso del diagnóstico precoz a la muerte, lo que, aplicando el tiempo de
reduplicación de Gershon-Cohen (1.963), equivaldría a 3.06 años.
Estudios posteriores muestran las diferencias de crecimientos tumorales hasta alcanzar
esa fase diagnóstica de 1cm, desde la fase unicelular:
Tiempo duplicación
23 días
Tumor de _ 1 cm
2 años
90 días
8 años
209 días
18.5 años
Características
Premenopáusicas
Tumor indiferenciado
RE(-) RP(-)
Pre y postmenopáusicas
Tumor no indiferenciado
RE(+)
Postmenopausia/Seniles
Tumor bien diferenciado
RE(+) RP(+)
CICLO CELULAR:
El cáncer es una enfermedad del ciclo celular, proliferando las células neoplásicas en
condiciones en que las células normales estarían sometidas a un rígido control.
El ciclo celular tiene las siguientes fases:
Fase S (fase de síntesis): Replicación del DNA.
Fase G2 (período postsíntesis): Aumento de la actividad metabólica preparando la mitosis.
Fase M (fase mitótica): Reparto equitativo del material genético (cariocinesis) y celular
(citocinesis).
Fase G1 (período postsíntesis): Que puede conducir a:
Cese de la proliferación, diferenciación y muerte celular.
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Fase de quiescencia (G0), con células que pueden reincorporarse al ciclo.
Regulación del ciclo celular: Puede ser:
1) Regulación positiva: La constituyen la órdenes para la división normal, que se
producen por unión de los factores de crecimiento a receptores de superficie
celular, activando moléculas intracelulares (ciclinas), que a su vez activan las
proteinkinasas (cdk), que, pasando al núcleo, activan la transcripción.
2) Regulación negativa: Órdenes de inhibición del crecimiento, ante alteraciones
intracelulares o del microambiente.
Las ciclinas son proteínas que actúan como subunidades reguladoras de las cdk, que actúan
a su vez fosforilizando las proteínas diana. En los mamíferos destacan:
En fase G1: D y E.
En fase S: A.
En fases G2 y M: B.
GENES Y CÁNCER:
El ciclo celular normal representa un equilibrio entre estímulos de progresión y restrictivos,
estando regulado por genes sensibles a la información de modificaciones intracelulares y del
microambiente.
Estos genes reguladores del ciclo celular pueden ser:
Protooncogenes: Son los encargados de la regulación positiva, estimulados por
factores hormonales, receptores, cdk y factores de transcripción.
Genes de supresión tumoral (GST): Encargados de la regulación negativa, son
estimulados por factores de crecimiento negativos, diferenciación, vejez, daño en el DNA, falta de
nutrientes, etc.
Genes reparadores del DNA (GRD) o mutantes: El daño del DNA puede ser
exógeno (radiaciones, productos químicos, virus) o por alteraciones en su replicación. Los GRD
codificarán proteínas reparadoras.
Alteraciones genéticas y cáncer:
-Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por mutación, amplificación
o translocación cromosómica. Se produce un crecimiento indiscriminado. Se trata de mutaciones en
la línea somática, de tipo dominante, manifestadas como sobreexpresión de las señales de
transducción. Destacan los EGFR y el bcl-2.
-Las mutaciones de los GST se manifiestan por una disminución o pérdida de sus
funciones. Para que se conviertan en oncogenes se tienen que dar la mutación o delección en ambos
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alelos: La predisposición genética sería la herencia de uno de los alelos (heterocigoto) y la
oncogénesis se daría por la mutación del otro alelo. Se trata pues de una mutación de la línea
germinal a la que se añade mutación somática. Destacan el p53, nm23 y c-myc.
-Las mutaciones de los GRD aumentan la tasa global de mutación genómica, con lo
que no se reparan los defectos en los dos tipos de genes anteriores, produciéndose una
multiplicación aberrante y una inestabilidad genómica progresiva. Son mutaciones recesivas, de la
línea germinal.
ALGUNOS GENES IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA:
p53: Es un GST principalmente implicado en la apoptosis (muerte celular programada,
inducida genéticamente), bloqueando el ciclo ante la sobreexpresión de un oncogén o ante un
defecto del DNA. Su pérdida de función conduciría a la oncogénesis.
bcl-2: Bloquea la apoptosis en células diferenciadas o subestimuladas: Su sobreexpresión
conduciría a la oncogénesis. Se ha visto asociado a tumores con positividad a receptores
hormonales, bajo grado histológico y bajo índice proliferativo. También se ha visto sobreexpresado
en pacientes tratadas con tamoxifeno.
EGFR (receptores de los factores de crecimiento epidérmico): Los EGFR principales son el
erbB-2 (o neu), erbB-3 y erbB-4: Son glicoproteínas transmembrana con actividad cdk. La
sobreexpresión o amplificación de los protooncogenes que los codifican los transforman en
oncogenes. Especialmente importante es la amplificación del erbB-2, asociada a peor pronóstico y
resistencia a la quimioterapia.
FACTORES DE INVASIÓN Y METÁSTASIS EN EL CÁNCER DE MAMA:
Inicialmente la célula neoplásica necesita fijarse a la membrana basal y matriz estromal,
para lo cual aumenta los receptores de membrana para integrina, laminina y ác. hialurónico (CD44).
Posteriormente se digiere la membrana basal requiriendo la actuación de las MTP
(metalproteinasas), con 18 subespecies, entre las que destacan la colagenasa IV y catepsina D.
Existe sobreexpresión de los genes que regulan su función.
Luego las células neoplásicas estimulan la angiogénesis:
-De forma directa: A través del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular).
-A través de factores de crecimiento vascular cuya secreción inducen en fibroblastos
(bFGF) y plaquetas (PDGF, LIGF).
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FACTORES ETIOLÓGICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS:
Una amplia constelación de factores influye en el cáncer de mama:
1.- EDAD :
Muestra una frecuencia progresiva a lo largo de la edad entre los 35 y 75 años, sin datos
concluyentes por encima de aquella edad y con un discreto aumento de la incidencia en mujeres
jóvenes de países occidentales (¿factores reproductivos?). Una mujer de 70 años presenta un riesgo
casi 10 veces superior al de una de 40.
Este incremento en la frecuencia se inicia entre los 25-30 años hasta alcanzar un plateau a
los 50 años. Este plateau se mantiene largo tiempo en las áreas geográficas de "bajo riesgo" y
resulta casi inexistente o inferior a 5 años en las zonas de "alto riesgo", en las que se reanuda el
rápido crecimiento en su frecuencia.
2.- HERENCIA Y GENÉTICA :
Las familiares de una paciente con cáncer de mama tienen un riesgo relativo (RR) 2-3 veces
superior a la población general. Este RR es superior si el cáncer de mama fue bilateral, elevándose
entonces hasta un 45%, o en la premenopausia (RR 9x frente a 2x en la postmenopausia).
Entre gemelas la coincidencia es muy superior entre monocigóticas (28%) que entre
policigóticas (12%).
PARENTESCO
Pariente en primer grado
Pariente en primer grado de < 45 años
Pariente en primer grado y carcinoma bilateral
Dos parientes en primer grado
Parientes en segundo grado
Pariente varón en primer grado
Pariente en primer grado y carcinoma de ovario
RIESGO RELATIVO
2x
2.1-5x
6x
2.5-9x
1.4x
2.3x (mujer) y 6.1x (varón)
1.3-1.9x
Un caso especial de riesgo familiar de cáncer de mama lo constituyen determinados
síndromes hereditarios:
Síndrome de Cowden o síndrome del hamartoma múltiple, que es autosómico dominante y
asocia lipomas, fibromas, angiomas, pólipos gastrointestinales, tumores tiroideos, mamas
fibroquísticas, anormalidades del sistema nervioso y verrugas mucocutáneas. Las mujeres
desarrollan un cáncer de mama en el 50% de los casos.
Síndrome ataxia telangiectasia : Es autosómico recesivo y asocia anomalías
inmunológicas y telangiectasias cutáneas y oculares. Los homocigotos presentan alto índice de
linfomas y leucemias. Las mujeres heterocigotas tienen un RR 5x para el cáncer de mama. También
aumenta el RR de cánceres de vejiga, páncreas, tiroides y melanoma.
Síndrome de Gorlin : Es autosómico dominante. Asocia malformaciones, quistes
disontogénicos, retraso mental y aumenta el RR de cáncer de mama, posiblemente ovario y tumores
del SNC.
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Síndrome de Li-Fraumeni : Es autosómico dominante. Condiciona tumores múltiples
primarios de aparición precoz. Posiblemente asociado a alteraciones de la p53.
Síndrome de Muir-Torre : Es autosómico dominante. Asocia lesiones en piel y RR elevado
para distintos cánceres, entre ellos mama, ovario, útero, laringe, aparato digestivo y vejiga.
Síndrome de Peutz-Jeghers : Es autosómico dominante. Poliposis hamartomatosa múltiple
e hiperpigmentación bucal. Aumenta el RR de cáncer colorrectal, mama y ovario.
Síndrome de Reifenstein : Androgenización inadecuada por resistencia a los andrógenos a
nivel del receptor. Cursa con hipospadias y aumenta el RR de cáncer de mama en el varón.
ALTERACIONES DE LA LÍNEA GERMINAL EN EL CÁNCER DE MAMA:
Se calcula que un 5-10% de los cánceres de mama son atribuibles a un gen de transmisión
autosómica dominante con penetrancia incompleta. Son portadoras de genes predisponentes 1 de
cada 800 mujeres, las cuales tendrían un riesgo de desarrollar la enfermedad de un 80-90% hasta los
80 años. Pero ser portadora significa también, en consecuencia, que un 10-20% de todas no
desarrollarán cáncer alguno, y, si lo desarrollaran, tampoco se puede predecir en qué momento.
Entre las alteraciones más conocidas en el cáncer de mama, destacan los siguientes
oncogenes:
BRCA-1 identificado en 1994 en la región 12 del brazo largo del cromosoma 17
(17q12), es responsable del 50% de los casos.
BRCA-2 identificado en 1995 en las regiones 12 y 13 del brazo largo del
cromosoma 13 (13q12-13), es responsable del 40% de los casos.
Aunque no bien conocidas, los BRCA parecen codificar proteínas supresoras de la
proliferación celular.
El restante 10% de cánceres hereditarios se halla asociado a otros genes como el
p53, gen de la ataxia/telangiectasia, gen del carcinoma de colon no polipoideo, etc..
Características del carcinoma de mama hereditario:
Clínicamente, existe tendencia a:
Aparecer en edades más tempranas.
Mayor frecuencia de bilateralidad.
Mayor proporción de casos en estadios I y II.
En cuanto a sus características biológicas:
Mayor frecuencia de aneuploidías.
Pleomorfismo.
Índice hiperdiploide de DNA.
Fracción S alta.
En cuanto a su histopatología:
El más frecuente es el ductal.
Hay una mayor proporción de carcinomas medulares.
Por último, en cuanto al pronóstico:
Es semejante al de los carcinomas espontáneos, pero, quizás por el diagnóstico en
fases más precoces y pacientes más jóvenes, la supervivencia parece ser mayor, pese a su
agresividad biológica.
En los carcinomas asociados al BRCA-1 hay una mayor incidencia de carcinoma
metacrónico en 10 años (38% frente al 21% de otros carcinomas hereditarios).
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¿Cómo identificar a las pacientes y familias con riesgo?:
Tras realizar un detallado árbol genealógico respecto a la patología neoplásica en una
familia, cabría seleccionar los casos en los cuales estudiar la presencia de los BRCA:
Indicaciones para la solicitud de estudios de BRCA 1 y BRCA 2 (Evans, 1994).
-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama antes de los 40 años.
-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama antes de los 50 años y otro
pariente cercano de la misma rama familiar ha desarrollado cáncer de mama, ovario, colon,
endometrio o sarcoma antes de los 65 años.
-Madre o hermana han desarrollado cáncer de mama entre los 50 y 65 años y otro
pariente de la misma rama familiar ha desarrollado cáncer de mama, ovario, colon, endometrio o
sarcoma antes de los 50 años.
-Madre o hermana han desarrollado un doble cáncer primario (de mama y uno de
ovario, colon, endometrio o sarcoma); al menos uno de los tumores ocurrió antes de los 50 años y el
de mama ocurrió antes de los 65 años.
-Historia dominante de cáncer de mama (cuatro o más casos de cáncer de mama u
ovario, o ambos, en la misma rama de la familia, a cualquier edad).
-Historia de malignidad en la madre o el padre (cáncer colorrectal, de ovario, de
endometrio o sarcoma antes de los 50 años), y al menos uno de los parientes ha desarrollado cáncer
de mama antes de los 50 años.
-Dos o más cánceres de los siguientes tipos: cáncer de mama, ovario, colorrectal,
endometrio o sarcoma) en parientes cercanos por la rama paterna, pero no necesariamente incluido
el padre, con un cáncer diagnosticado antes de los 50 años.
Cabría añadir aquí como otra indicación la determinación del BRCA, no
considerada en la propuesta de Evans, en pacientes y familiares de afectas de carcinoma medular.
Conducta a seguir ante las pacientes de riesgo:
Una vez seleccionados los casos para el estudio del BRCA y tras la confirmación de esta
alteración en las pacientes las conductas a seguir no están definidas y caben todas las posibilidades
del algoritmo siguiente:
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3.- DATOS RELATIVOS A LA REPRODUCCIÓN :
a) Edad del primer parto: El riesgo aumenta con la misma. La embarazada a los 18 años
tiene 1/3 del riesgo de la embarazada por primera vez a los 35. La protección general la produce el
embarazo antes de los 30 años. El RR con un primer embarazo a los 20 años es de 0.4x contra el
1.6x si éste acontece a los 40 años.
b) Ulteriores embarazos: No parecen tener ningún efecto protector, aunque algunos sí
consideran la protección por encima de los 40 años, siendo curiosamente de mayor riesgo en grupos
de mujeres más jóvenes. También existen estudios en los que, al parecer, las grandes multíparas
(con ≥5 hijos) presentan cierta protección, independientemente de la edad del primer embarazo.
c) Lactancia materna: Aunque se viene aceptando como factor protector, relacionada con
la edad del primer embarazo, así como un aumento de incidencia en casos de lactancias cortas o
artificiales, es discutible su efecto. No obstante las boat women de Hong Kong, que lactan de un
solo pecho, presentan menor incidencia de cáncer en ese pecho que usan para lactar. También es
raro el cáncer de mama entre las inuits de Canadá que requieren largas lactancias como único
método de supervivencia de sus hijos.
d) Nuliparidad y esterilidad: RR 2x, sobre todo para cánceres diagnosticados antes de los
40 años.
El aborto no parece guardar relación alguna con el riesgo epidemiológico.
Respecto a los tratamientos inductores de la ovulación se supuso que podrían favorecer el
cáncer de mama a través de aumentar los estrógenos no compensados. No obstante, los estudios
más recientes, con todas las precauciones por falta de casos y mayores períodos de tiempo de
estudio, no parece que muestren un aumento significativo del RR frente al RR de la paciente estéril
y sus factores asociados.
e) Factores menstruales: El RR es 2x en casos de menarquia < 12 años.
En menarquia ≥15 años se reduce a la mitad el RR.
Las atletas y deportistas, que suelen tener una menarquia retrasada, presentan menor riesgo.
Igualmente unintervalo corto entre menarquia y primer embarazo sería protector.
Los transtornos del ciclo menstrual, polimenorrea para unos y la opso/spaniomenorrea
(oligomenorrea) para otros serían también factores que aumentarían el RR.
La edad de la menopausia también condiciona el RR:
45-49 años
RR: 1.3
50-54 años
RR: 1.5
>54 años
RR: 2
Por cada 5 años de diferencia en la edad de la menopausia el RR se incrementa alrededor
del 17%.
f) Ovariectomía: Las mujeres a las que se practica tienen una reducción del riesgo, que
puede llegar a ser del 70% si se llevó a cabo antes de los 35 años.
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4.- FACTOR INMUNOLÓGICO : Mujeres con una buena respuesta celular inmune, a modo de
rechazo del tumor por parte del huésped, presentan mejor pronóstico en caso de padecer un cáncer
de mama. Es ésta una de las bases de la inmunoterapia adyuvante.
5.- FACTORES VÍRICOS: Moore en 1.963 demostró por primera vez la etiología viral del cáncer
de mama murino. Posteriormente se vieron partículas víricas en un cáncer de mama de un Macacus
rhesus.
Los resultados en la especie humana no son tan extrapolables, si bien se ha encontrado un
mayor número de partículas virales en la secreción láctea de mujeres de la secta Parsi de Bombay,
donde la incidencia de cáncer de mama es muy elevada, así como en mujeres de alto riesgo familiar.
Pese a lo sugestivo de esta hipótesis, no hay datos concluyentes.
6.- ANTECEDENTES DE PATOLOGÍA MAMARIA :
a) Maligna: Una mujer con antecedente de un cáncer de mama tiene un RR >10x de
padecer un cáncer en la mama contralateral de forma sincrónica o metacrónica. Este riesgo es mayor
en las formas lobulillares (sobre todo in situ) y cuanto más joven sea la mujer en el momento de
diagnosticar el primer tumor.
b) Benigna: El potencial premaligno de los diferentes procesos benignos ha sido puesto con
gran frecuencia a discusión, con los resultados más dispares y controvertidos. Parece evidente que
mujeres con antecedentes de biopsias de mama presentan un mayor riesgo.
La Conferencia Consenso del Colegio Americano de Patólogos en 1985 asignó un riesgo a
las diferentes condiciones clínicopatológicas de la mama frente a las pacientes no biopsiadas;
riesgos que han sido revisados recientemente (Fitzgibbons, 1998), estableciendo unas nuevas
categorías de consenso:
Sin aumento de riesgo (RR x1):
Adenosis (distinta de la adenosis esclerosante).
Ectasia ductal.
Fibroadenoma sin hechos complejos.
Fibrosis.
Mastitis.
Hiperplasia ligera sin atipia.
Quistes.
Metaplasia apocrina simple (sin hiperplasia o adenosis).
Metaplasia escamosa.
Riesgo ligeramente aumentado (RR x1.5-2):
Fibroadenoma con hechos complejos.
Hiperplasia moderada o intensa sin atipia.
Adenosis esclerosante.
Papiloma solitario sin hiperplasia atípica asociada.
Riesgo medianamente aumentado (RR x4-5):
Hiperplasia ductal atípica.
Hiperplasia lobulillar atípica.
Riesgo marcadamente aumentado (RR x8-10):
CURSO DOCTORADO (IV)-12
Carcinoma ductal in situ.
Carcinoma lobulillar in situ.
7.- FACTORES METABÓLICOS :
a) Dieta: Ingesta exagerada sobre todo de grasas y también de hidratos de carbono
(alimentación de tipo occidental), fundamentalmente en la infancia sería un factor de riesgo; pero a
penas parece influir en el adulto.
b) Mujeres con trastornos del metabolismo hidrocarbonado .
c) Obesidad : Sobre todo en la postmenopausia condiciona un riesgo 3x. En ellas se dan
menarquia precoz, menopausia retardada, aumento de producción de estrona, aumento de estradiol
libre y disminución de la SHBG. El IMC (índice de masa corporal) elevado por contra parecería ser
de menor riesgo en premenopausia.
d) Metabolismo del triptófano : Este aminoácido se ha visto aumentado en sus niveles y
excreción en casos de enfermedad generalizada, sobre todo con metástasis viscerales y asociado
todo ello a una baja excreción urinaria de metabolitos androgénicos.
8.- FACTORES ENDOCRINOS ESPECÍFICOS : La frecuencia del cáncer de mama en la mujer
y su respuesta a terapéuticas hormonales aditivas o ablativas le dan una importancia especial a este
aspecto.
a) Esteroides suprarrenales: En mujeres que desarrollaron un Cáncer de mama y en
hermanas de las mismas se ha observado una menor excreción de 17-cetosteroides, y, en
particular, de etiocolanolona (producto de excreción de la androstendiona). En mujeres que
excretan <0.4 mg/día de etiocolanona el RR de cáncer de mama es 6x frente a las que excretan
>1 mg/día.
Existen controversias respecto al papel de DHEA y del S-DHEA:
-En la mayoría de los estudios se ha observado su disminución en el cáncer de
mama y la disminución del S-DHEA se consideraría un factor de riesgo.
-En estudios retrospectivos en cáncer de mama se vio:
Un aumento de testosterona y DHT en plasma.
Una disminución de testosterona y androstendiona en tejido neoplásico.
-El S-DHEA y androstendiona aumentan el contenido en estrógenos del tejido
tumoral por inhibición de la 17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
b) Estrógenos endógenos: Aún sin demostrarse una alteración de los estrógenos
endógenos, son evidentes los datos que relacionan el cáncer de mama con los mismos:
-Es 100 veces más frecuente en la mujer que en el hombre. Y más frecuente también en
individuos afectos de cromosomopatías con dos cromosomas X (p.ej. síndrome de Klinefelter).
-Se da siempre después de la pubertad.
-No se da en disgenesias gonadales no tratadas.
CURSO DOCTORADO (IV)-13
-Hasta un 65% de mujeres con adenocarcinoma de endometrio desarrollan un cáncer de
mama.
-Las mujeres postmenopáusicas con niveles elevados de estradiol tienen alto riesgo de
cáncer de mama.
-En el tejido tumoral mamario hay receptores para estrógenos y progesterona.
Los mecanismos a través de los cuales pudieran actuar los estrógenos podrían explicarse a través de:
Teoría de la ventana estrogénica: Teoría de Korenman, quien afirma que "el estado endocrino está
relacionado con el cáncer de mama por su influencia sobre la susceptibilidad de la paciente ante los carcinógenos
ambientales", lo cual quiere decir:
El cáncer de mama es inducido por carcinógenos ambientales, actuando sobre la glándula susceptible.
La estimulación estrogénica no contrarrestada representa el estado más favorable para la inducción del
tumor ("ventana abierta").
La duración de la exposición a los estrógenos determina el riesgo (tiempo de "ventana abierta").
Existe una latencia entre la inducción tumoral y la expresión del tumor.
La "inductibilidad" declina con la instauración de la secreción de progesterona en la fase lútea y sobre todo
en el embarazo.
Según esto los dos períodos principales de inducción por "ventana abierta" serían los años de pubertad
hasta la instauración de ciclo ovulatorios y la perimenopausia con la decadencia de la ovulación. La administración
de estrógenos tras la menopausia aumentaría el segundo período de "ventana abierta". Esta teoría explicaría también
la incidencia relativa de los factores reproductivos comentados.
Interacción de factores endocrinos, autocrinos y paracrinos en la regulación del crecimiento tisular
mamario:
a) En el tejido mamario se observa un aumento de la capacidad de síntesis de estrógenos a partir de
precursores y en el tejido tumoral está aumentada la α-aromatasa, pudiendo contribuir al mismo el factor de
crecimiento epidérmico (EGF).
b) La degradación del estradiol en tejido tumoral sigue más frecuentemente la vía de la 16α-hidroxilación
(que conduce a la formación de 16α-hidroxiestrona y estradiol, aún activos) que la vía de la 2-hidroxilación (que
conduce a la 2-hidroxiestrona y 2-metoxiestrona, no activas).
c) El tejido mamario maligno posee un mayor cociente E2/E1, por disminución de la actividad de la 17βhidroxiesteroide-deshidrogenasa que favorece el paso de estradiol a estrona.
d) Los estrógenos estimulan la producción de EGF y éste a su vez el crecimiento proliferativo e
indiferenciado tisular. Este aspecto podría estar genéticamente condicionado, explicando así el "riesgo familiar".
e) Los estrógenos estimulan oncogenes que producen factores de crecimiento epidérmico (TGF-α e IGF-1) y
éstos desactivan mecanismos protectores antitumorales (el factor de diferenciación TGF-β). Si el crecimiento
estrogenodependiente se hace independiente, con un predominio de acción de los factores de crecimiento epidérmico
sobre los de diferenciación, se conduce a la proliferación descontrolada.
f) La progesterona tendría una acción inhibidora sobre el crecimiento tumoral.
c) Estrógenos exógenos: Son abundantes los argumentos lógicos y epidemiológicos que
relacionan los estrógenos con el cáncer de mama, si bien lo que no esta nada claro es si depende
de:
-La cantidad total de estrógenos.
-La proporción estriol/estradiol: El primero tendría una acción protectora frente al
segundo y la estrona.
-La cantidad de estrógenos no contrarrestada por progesterona: En estériles con
déficits de secreción de progesterona el RR de padecer un cáncer de mama es de 5.4x. Pero
existen abundantes casos de cáncer de mama en premenopáusicas con función lútea normal, por
lo que no puede ser una tesis completamente confirmada.
CURSO DOCTORADO (IV)-14
-Otras combinaciones no aclaradas.
No obstante los estudios epidemiológicos que relacionan el cáncer de mama y la
administración de estrógenos no son capaces de revelar una relación significativa. Parece ser que
el tratamiento prolongado con estrógenos conjugados podría conducir a alteraciones benignas,
que favorecerían el desarrollo del cáncer, pero este riesgo no es aceptado por todos los estudios.
d) Píldoras anticonceptivas: La creencia de la existencia de alteraciones mamarias
inducidas por los esteroides, que podrían conducir al cáncer, centró la atención sobre este punto;
pero lo único que hoy puede afirmarse es:
-La incidencia del cáncer de mama no se afecta ni positiva, ni negativamente en
usuarias de píldoras anticonceptivas, independientemente de su edad, historia gestacional y
duración del tratamiento.
-Las mujeres que desarrollaron un cáncer de mama tomando píldoras
anticonceptivas presentaron tumores más pequeños, de menor malignidad, con menor número de
adenopatías axilares y mayor supervivencia que las que no las tomaban.
-Sólo a través del retraso de la edad del primer embarazo-parto podrían favorecer
la aparición del cáncer de mama.
- Sí parece haberse demostrado un discreto incremento del cáncer de mamas en
usuarias de contraceptivos hormonales durante mucho tiempo (>4-8 años) y desde muy jóvenes,
ese riesgo desaparecería tras 8 años sin el tratamiento.
e) Terapia hormonal sustitutiva:
1) Estrogenoterapia exclusiva contra estrogenoterapia + progestágeno : Los
resultados siguen aún controvertidos; no obstante disponemos de unas grandes series y
metaanálisis de publicación reciente, con gran impacto social:
1.1) División de Epidemiología del Cáncer del Instituto Nacional del
Cáncer de USA (2000), que recoge 46.355 pacientes, de 29 centros en USA, que han seguido
THS durante ≥4 años. En ellas aparecieron 2.082 cánceres de mamas, y, realizando el análisis de
los casos se observó que:
a) La THS exclusivamente con estrógenos condiciona un RR
global de 1.2x, con un incremento del 0.01/año de tratamiento. En caso de mujeres con
IMC≤24.4 Kg/m2, el aumento del RR es de 0.03/año de tratamiento, sin incrementos
significativos en mujeres de mayor peso.
b) La THS con estrógenos + gestágeno condiciona un RR global de
1.4x, con un incremento del 0.08/año de tratamiento. En caso de mujeres con IMC≤24.4 Kg/m2, el
aumento del RR es de 0.12/año de tratamiento, sin incrementos significativos en mujeres de mayor
peso.
1.2) El WHI (Women’s Health Initiative Investigators) (2002-2004) es el
primer gran ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo y
ECE+MPA. Comprueba un incremento del riesgo de cáncer de mama con un RR 1.26x (1-1.59) en
terapia combinada de estrógenos y gestágenos, pero no se incrementa solo con estrógenos.
1.3) En la misma línea apunta el reciente estudio británico denominado
Million Women Study (MWS) (2003), que abarca a 1.084.110 mujeres entre 1996 y 2001, que ha
CURSO DOCTORADO (IV)-15
sido la base para la toma de decisiones en la THS en distintos países de nuestro medio. El RR según
este estudio será:
Sólo estrógenos: 1.30x.
Estrógenos + gestágenos: 2.00x.
Lo que se traduce en:
Casos esperables de cáncer por cada 1000 mujeres sin THS entre 50 y 65
años:
Mama: 32.
Endometrio: 5.
Casos adicionales de cáncer que caben esperar por cada 1000 mujeres con
THS entre 50 y 65 años:
Mama
Endometrio
1.5
5
4
10
6
19
0
<2
Estrógenos solos
≤5 años
5-10 años
Estrógenos + progestágenos
≤5 años
5-10 años
El incremento se da también en la mortalidad y ya en el primer año de
empleo (!).
Con todo ello la evidencia científica es que la THS incrementa el riesgo de cáncer de
mama a medio/largo plazo, pero no explica si verdaderamente lo promociona o, por el contrario,
sólo desarrolla los ya existentes o si se diagnostican más precozmente.
Críticas al WHI y al MWS.
-La forma de comunicarlo: Primero a los medios, incluso de conclusiones preliminares,
enfatizando aspectos negativos y minimizando los positivos (reducción de cáncer colorrectal y de
índice de fracturas). Esto hace tomar medidas, quizás alarmistas y precipitadas, por parte de la
autoridades sanitarias de muchos países.
-Defectos metodológicos:
El WHI no es doble ciego por completo, pues la aparición de sangramientos
obligaron a conocer a qué grupo pertenecían las pacientes (40.5% en grupo hormonal y 6.8% en
placebo).
Grandes tasas de abandono de los tratamientos. En el WHI 42% en el grupo
hormonal y 38% en placebo.
Grandes sesgos en la selección de pacientes en el estudio observacional MWS.
La inmensa mayoría de los intervalos de confianza incluyen la unidad y no son por
tanto significativos.
-Información de riesgos relativos y no absolutos: Esto puede distorsionar la realidad, pues
se informa de forma sensacionalista que, según el WHI, el riesgo de cáncer de mama es de un 1.26,
es decir un incremento del 26%. Sin embargo esta misma noticia no condicionaría la misma alarma
CURSO DOCTORADO (IV)-16
mediática si se informara de 8 casos de cáncer de mama de más por cada 10.000 usuarias de THS,
o sea 0.8 casos de más por cada 1000 mujeres, es decir menos del 1‰. Y qué decir si informamos
que este riesgo es prácticamente el mismo que el que se produce de forma espontánea por cada año
de retraso de la menopausia y es inferior al condicionado por obesidad, diabetes o consumo de
alcohol.
-En el caso del WHI, la terapia americana motivo de estudio con ECE+MPA es casi
testimonial en la CEE y considera tan solo la administración oral. No estudia otros tipos de
estrógenos, gestágenos y otras vías de administración.
-La edad de las pacientes del WHI es elevada: 50 a 79 años.
-Es falso en el WHI que las pacientes fueran todas sanas, pues varias tenían antecedentes:
infarto de miocardio, accidente vasculocerebral, diabetes, enfermedad tromboembólica,
hipercolesterinemia, hipertensión, etc.
-El MWS habla de un incremento de la incidencia y mortalidad por cáncer de
mama ya desde el primer año de empleo, lo que, conocida la historia natural del cáncer de mama,
esto es biológicamente imposible.
2) Raloxifeno : Un amplio y reciente estudio de Cummings (1999) realizado entre
1994-98 sobre 7.705 mujeres en 180 centros de 25 países (sobre todo de USA y Europa)
compara los resultados tras tratamientos de ≥3 años con raloxifeno en 5.129 mujeres y placebo
en 2.576 mujeres. En estos grupos aparecieron:
13 carcinomas invasores entre las tratadas con raloxifeno.
27 carcinomas invasores entre las tratadas con placebo.
Globalmente se reduce en un 76% el riesgo de padecer cáncer de mama,
pero esta reducción alcanza un 90% para carcinomas ER+ (RR 0.1x), siendo casi inefectivo en
tumores ER- (RR 0.88x). Paralelamente aumenta el riesgo de tromboembolismo (RR 3.1x), pero
no el de carcinoma de endometrio (RR 0.8x).
3) Tibolona: Aunque en informes previos, basados en estudios clínicos y cultivos
de tejidos, parecía reducir el RR. El MWS le otorga un RR de 1.45x, incluyéndola en las mismas
restricciones de empleo que los estrógenos y gestágenos.
f) Otros esteroides:
1) Exposición al DES : No se ha demostrado relación alguna.
2) Tamoxifeno : Los resultados de los estudios han sido muy dispares. En general
los estudios europeos, como el de Veronesi, no le han encontrado efecto protector sobre el
cáncer de mama, excepto en mujeres con THS.
Por contra el ensayo del NSABP fue capaz de demostrar una reducción del 49%
de carcinomas invasores y de un 50% de carcinomas in situ en mujeres que usaban el
tamoxifeno como quimioprofilaxis, por lo que con este fin ha sido aceptado por la FDA.
g) Otras condiciones hormonales: Se han descrito aumentos de riesgo de cáncer de
mama en hiperprolactinemia e hipotiroidismo. Hoy no está claramente establecida su relación.
CURSO DOCTORADO (IV)-17
9.- OTROS FACTORES :
a ) Mujeres de grupo sanguíneo A.
b) Mujeres con cerumen húmedo: No olvidemos que las glándulas del cerumen y las
mamarias son apocrinas, pudiendo existir regulaciones y relaciones genéticas entre ellas. Este
tipo de cerumen, condicionado por un alelo dominante, predomina en las europeas occidentales y
blancas americanas, en quienes es más frecuente este cáncer.
c) Clase social alta: En las amas de casa y profesionales es más frecuente que en las
trabajadoras manuales.
d) Estado civil: Es más frecuente en solteras (de más de 35-45 años) y monjas. Siguen en
frecuencia descendente viudas, casadas, divorciadas y separadas.
e) Productos no hormonales: Se ha observado un aumento de riesgo en tratamientos con
reserpina. No así en tratamientos con derivados de la rauwolfia, ni por uso de colorantes
capilares.
f) Exposición a radiaciones: Entre las supervivientes de las explosiones de bombas
atómicas en Japón se observó un aumento de la frecuencia de cáncer de mama 10-15 años tras las
misma, sobre todo si estas mujeres durante la exposición a su radiación tenían menos de 30 años.
También el riesgo se ve aumentado en pacientes que fueron sometidas en su adolescencia
a frecuentes estudios de radiodiagnóstico por problemas torácicos (p.ej. estudios seriados en
tuberculosas) y en mastitis tratadas con irradiación.
Los resultados respecto a la irradiación con dosis bajas en exploraciones diagnósticas o
exposiciones ocupacionales son aún inciertos.
No hay resultados concluyentes tampoco en mujeres expuestas a campos
electromagnéticos.
g) Hipertensión arterial en postmenopausia.
h) Enfermedades hepáticas : Dado que es a dicho nivel donde se metabolizan los
esteroides sexuales.
i) Mayor predisposición geográfica (norteña): En relación, con el tipo de vida occidental.
La frecuencia es máxima entre blancas de Hawai y en Europa central y occidental y mínima en
Japón, otros países asiáticos, africanos y de América Latina. No obstante la frecuencia aumenta
en la segunda generación de emigrantes negros o amarillos en los EE.UU..
j) Traumatismos: No guardan relación. No obstante algunas pacientes descubren el
tumor al explorarse por haber recibido un traumatismo en la zona, deduciendo erróneamente que
fue la causa.
k) Consumo de alcohol: Guarda una asociación positiva, aún no bien determinada.
CURSO DOCTORADO (IV)-18
l) Tabaquismo: Parece disminuir el riesgo, aunque no todos los estudios son consistentes,
más bien se orientan a su nula influencia sobre el RR. El tabaco altera la función ovárica y puede
adelantar la menopausia.
ll) Patrones radiológicos: Wolfe clasifica los patrones parenquimatosos en la mamografía
en:
-N1: Parénquima total o en su mayor parte graso.
-P1: Ductos prominentes que ocupan el 25% ó menos de la mama.
-P2: Ductos prominentes que ocupan más del 25% de la mama.
-Dy: Parénquima denso (patrón de "displasia").
Este autor encuentra un mayor riesgo en caso de patrones P2 y Dy en la postmenopausia.
m) Factores psicológicos: Las mujeres que reprimen su angustia presentan más riesgo
que las que la expresan.
n) Asociación a otros cánceres : Aumentan el riesgo recíproco los cánceres de mama con
adenocarcinoma de endometrio, ovario, estómago, colorrectal y glándulas salivares; por contra
esta correlación es inversa con el carcinoma de cuello uterino. Se ha descrito también asociado
con menos frecuencia a: Leucemias, sarcomas, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, páncreas y
piel.
ñ) Factores que incrementan el riesgo de cáncer de mama en el varón :
-Síndrome de Klinefelter.
-Bilharziasis (mala función hepática ?).
-Ginecomastia.
-Orquitis.
-Orquidectomía.
-Cirrosis alcohólica.
-Síndrome de Cowden.
ANATOMÍA PATOLÓGICA:
ASPECTO MACROSCÓPICO :
El cáncer de mama aparece como un nódulo habitualmente duro, blanco-anacarado o
grisáceo, aunque a veces su aspecto es más bizarro presentando áreas rojizas, amarillentas o
negruzcas por la existencia de fenómenos hemorrágicos y de necrosis. Con frecuencia se puede
apreciar en su interior la presencia de calcificaciones, casi más perceptibles al tacto que a la vista.
Los mucinosos al corte presentan una masa gelatinosa separada por tabiques, los papilares
áreas quísticas multilobuladas y el medular es blando de color gris-amarillento.
Sus bordes son espiculados o “en estrella”, lo que quirúrgicamente dificulta su
delimitación en el acto operatorio. Esto se debe a que presentan un crecimiento poco expansivo y
tendente a la proliferación fibrosa peritumoral con retracción de las estructuras que lo rodean
CURSO DOCTORADO (IV)-19
(glándula, piel, pezón), lo que caracteriza sobre todo a las formas escirras. No obstante existen
formas de crecimiento pseudobenigno con bordes más regulares y redondeados, lo cual es más
frecuente en los carcinomas de tipo medular.
La mama en general puede presentarse de dos formas:
a) Reducida de tamaño, con áreas de retracción, piel endurecida y con pérdida de
elasticidad, e incluso a veces ulceraciones, nódulos cutáneos y edema generalizado (“peau
d’orange ). Es la forma más habitual.
b) Agrandada con enrojecimiento más o menos generalizado, y otros signos
inflamatorios, característica de la mastitis carcinomatosa y carcinomas con fenómenos
pseudoinflamatorios.
LOCALIZACIONES :
Por orden de frecuencia son:
* CSE (C50.4) y porción axilar (C50.6):
49%.
* Central (C50.1) o pezón (C50.0):
25%.
* CSI (C50.2):
18%.
* CIE (C50.5):
8%.
* CII (C50.3):
3%.
Los dígitos entre paréntesis expresan el código de localización para la codificación de los
tumores de mama (ICD-O C50) según la UICC.
Con alta frecuencia es multicéntrico y el 1-2% de los casos son bilaterales, sobre todo los
lobulares.
Existe también un mayor porcentaje de tumores en el lado izquierdo.
APÉNDICE: Las variedades histopatológicas deben ser codificadas de acuerdo con la ICD-O (International
Clasification of Diseases for Oncology ) .
En ella el hallazgo histológico se codifica con la letra M delante (hace referencia a clasificación morfológica) y cuatro
dígitos entre el 8000 y 9999.
El carácter del tumor se expresa a continuación con el siguiente dígito:
/0: Benigno.
/1: Carácter desconocido, semimaligno o potencialmente maligno.
/2: Carcinoma no invasor.
/3: Maligno primitivo.
/6: Maligno metastático o secundario.
/9: Maligno, no se sabe si primitivo o metastático.
FORMAS HISTOPATOLÓGICAS :
a ) Carcinoma ductal :
* In situ (CDIS) (M-8500/2): Entre el 3.3 y 5.6% de los cánceres de mama,
siendo bilaterales entre el 10 y 30% de los casos. Puede presentarse en distintas formas como el
infiltrante, y, deben realizarse múltiples secciones para catalogarlo como "in situ", de ahí la
relativa frecuencia conque se hallan metástasis axilares en su caso.
Epecial mal pronóstico condicionan la presencia de necrosis (comedocarcinoma) y
alto grado de indiferenciación nuclear, llegando a plantearse en estos casos la necesidad de
CURSO DOCTORADO (IV)-20
proceder como si se tratara de un carcinoma infiltrante. A tal efecto Van Nuys (1995) clasifica
los CDIS en tres grupos, atendiendo a estos dos factores:
-Grupo 1: Grado nuclear no elevado (1 ó 2 de Bloom-Richardson) y
necrosis ausente o ligera.
-Grupo 2: Grado nuclear no elevado (1 ó 2 de Bloom-Richardson) con
necrosis que afecta a 30% del tumor.
-Grupo 3: Grado nuclear elevado (3 de Bloom-Richardson) con o sin
necrosis.
* Infiltrante (M-8500/3): Constituyen alrededor del 80% de todos los cánceres de
mama. Se subclasifica en distintas variedades por sus componentes y formas de crecimiento:
-Sólido, que si llega a obstruir en su crecimiento con grados considerable
de pleomorfismo nuclear y celular, degenera en su porción, central con fenómenos de necrosis y
calcificación, hablándose entonces de comedocarcinoma (M-8501/3).
-Papilar (M-8503/3).
-Cribiforme (M-8201/3).
-Escirro (M-8141/3): Representa el mayor grado de fibrosis peritumoral.
b) Carcinoma lobular :
* In situ (CLIS o carcinoma intralobular) (M-8520/2): Proliferación celular
monomórfica en los lóbulos y en los ductos interlobulares terminales, con dilatación de los
acinos. El 70% son multicéntricos y el 30% bilaterales. Su incidencia es del 0.8-1.5%. Su
evolución a carcinoma infiltrante es muy variable y muy lenta en la gran mayoría de los casos.
* Infiltrante (M-8520/3): Su frecuencia alcanza el 3.7-5.8% de los cánceres de
mama. Tumor fibroso, de células pequeñas, que crecen en hileras (patrón en fila india) o
concéntricamente alrededor de los pequeños ductos (patrón en diana). Tiene como variantes los
carcinomas de células en "anillo de sello", carcinoma alveolar y carcinoma tubuloalveolar.
c) Carcinoma medular (M-8510/3): Tumores parenquimatosos, con escaso estroma, que
crecen en forma de complejos o cordones sólidos, con gran pleomorfismo celular, que contrasta
con el bajo índice de metástasis y recurrencias que produce.
d) Carcinoma mucinoso (M-8480/3): O carcinoma coloide. Son glándulo-papilares o
glándulo-quísticos muy maduros. Se forman lagos de mucina. Tienen buen pronóstico.
Representan el 1-2% de los cánceres de mama y se da sobre todo en mujeres ancianas.
e) Carcinoma tubular (M-8211/3): Es el más diferenciado creciendo como túbulos
rodeados por un estroma fibroso, con un estrato epitelial, ausencia de estrato mioepitelial y
amplias luces. Los puros, son de pronóstico favorable.
f) Carcinoma papilar (M-8050/3): Representan entre el 0.3 y 1.5% de los cánceres de
mama. Presenta papilas en ductos ectásicos y cavidades microquísticas.
g) Carcinoma adenoquístico (M-8200/3): Su frecuencia es del 1%. Tiene pronóstico
favorable. Exhibe patrones semejantes a los del área nasofaríngea y glándulas salivares.
CURSO DOCTORADO (IV)-21
h) Enfermedad de Paget (M-8540/3): Hoy se considera como la afectación, cutánea de
pezón y areola por un carcinoma ductal infiltrante o "in situ" subyacente. Otras teorías, como
sucede en la forma extramamaria, también pueden entrar en, consideración, pero no influirán la
decisión terapéutica.
i) Carcinoma inflamatorio (M-8530/3): Su frecuencia es del 1-2% de los cánceres de
mama. Es la forma más maligna y el substrato de sus características inflamatorias (mastitis
carcinomatosa) es la carcinomatosis linfática, sobre todo dérmica, que indica de entrada que ya se
puede considerar como un cáncer generalizado. A veces no cursa con enrojecimiento sino con
edema y "piel de naranja".
j) Sarcomas : Con distintas formas:
* Fibrosarcomas (M-8810/3): Suelen tener un alto grado de malignidad
histológica. Los de peor pronóstico son los inducidos por la radioterapia.
* Cistosarcoma phyllodes (Variedad maligna) (M-9020/3).
* Hemangiosarcomas (M-9120/3): Es el sarcoma más maligno, afectando a
mujeres entre 35-40 años, frecuentemente cercano a piel, lo que le da una coloración azulada.
* Liposarcomas (M-8850/3): Tienen relativamente el mejor pronóstico entre los
sarcomas.
* Sarcoma carcino-condro-osteoide (M-8980/3).
*Tumores mesenquimales malignos raros:
-Leiomiosarcomas (M-8890/3).
-Rabdomiosarcoma alveolar (M-8920/3): Gran tamaño, rápido crecimiento
y mal pronóstico.
-Sarcomas neurogénicos (M-9540/3).
-Fibrohistiocitoma maligno (M-8830/3): Relativamente grandes y de mejor
pronóstico. Se suelen dar entre los 40-60 años.
k) Otros tipos :
-Carcinoma adenoescamoso (M-8560/3): Diferenciación epidérmica pura o en
carcinosarcomas o cistosarcomas.
-Carcinoma metaplásico: Metaplasia epitelial en carcinomas con diferenciación
apocrina (M-8573/3). Metaplasia mesenquimal en osteosarcormas y condrosarcomas.
-Tumores secretores de lípidos (M-8310/3): Muy agresivos. Poseen células
grandes, de citoplasma claros, cargado de lípidos.
l) Carcinoma distópico (paramamario): Originados en una extensión periférica o tejido
glandular accesorio.
ll) Carcinoma metastático .
CARCINOMA PRECOZ (minimal breast cancer): Este término hace referencia a tumores
invasores presumiblemente aún no metastatizantes, con un tamaño < 0.5 cm, por debajo del cual
CURSO DOCTORADO (IV)-22
suele ser rara la propagación linfática, siendo ya del 34% en tumores entre 0.6-1 cm (si bien hay
autores que incluyen en este término los tumores de hasta 1 cm) y del 40-60% por encima de los
2 cm.
Se incluyen también en este concepto los carcinomas ductal y lobulillar no infiltrante,
independientemente del tamaño.
Se excluyen todos los casos con adenopatías axilares.
ÍNDICE DE SCARFF-BLOOM :
Hace referencia al grado de agresividad histológica del tumor, a partir de la puntuación de
los siguientes parámetros:
Puntuación
Diferenciación
Pleomorfismo
nuclear
Mitosis
1
Glandular
Bajo
Máx. 1/HPF
2
Mixto
Moderado
2/HPF
3
Sólido o
diseminado
Alto
3 ó más/HPF
De acuerdo con ello tendremos:
Grado I: De 3 a 5 puntos (Bien diferenciado).
Grado II: De 6 a 7 puntos (Moderadamente diferenciado)..
Grado III: De 8 a 9 puntos (Mal diferenciado).
DETERMINACIÓN DE FACTORES PRONÓSTICOS:
Determinación de receptores hormonales: La detección de receptores, sobre todo de
estrógenos y progesterona (y otros que se ensayan), va a ser un punto importante para valorar el
grado de diferenciación, pronóstico y posibilidad de respuesta a la terapéutica endocrina del
tumor mamario.
Lógicamente la positividad para RE es más frecuente que para RP, dado que la síntesis de
los segundos es estrogenodependiente.
Los RE son más frecuentes en postmenopáusicas y los RP en las premenopáusicas.
Los enzimas proteolíticos parecen estar bajo control hormonal relacionado con los RE,
por lo que los tumores RE+ metastatizan con más frecuencia en hueso y los RE- en vísceras.
Para ello basta un pequeño fragmento reciente del tumor o congelado con nitrógeno
líquido (ahora incluso ya pueden determinarse en tumores incluidos en parafina), preparando el
citosol tisular por homogeneización y ultracentrifugación, incubándolo luego con estradiol
CURSO DOCTORADO (IV)-23
marcado con tritio. Los resultados se dan en fentomoles de estradiol unido por mg de proteína
total. Tumores con menos de 3 fmol. Se consideran receptor-negativos.
Cabe resaltar que las metástasis y recidivas pueden presentar un patrón de receptores
diferente, sobre todo tras radio o quimioterapia, por lo que deben también determinarse en estos
tejidos.
Determinación de receptores para factores de crecimiento:
-Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) : Glucoproteína (fracción
proteica transmembrana) con actividad tirosinquinasa que juega un papel en la transformación
tumoral. Relacionado con peor pronóstico, aún en casos N-, mayor capacidad invasiva y con
tumores no hormonodependientes.
-Receptor del factor de crecimiento insulínico tipo I : Concocido como
somatomedina C, es mitógeno para células cancerosa. Se correlaciona con los RE y RP y está en
relación con la proliferación celular.
-Receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas : Mitógeno mesenquimal, no se ha
observado en tumores mamarios.
Oncogenes: Controlan el crecimiento y diferenciación celular, siendo capaces de inducir
la transformación de la célula de forma directa; junto a ellos los "genes oncosupresores" inhiben
el fenotipo canceroso y su alteración origina la transformación tumoral de la célula. Destacan:
-Oncogenes ras: Implicados en la producción autocrina de factores de
crecimiento. El Ha-ras se ha encontrado en un 27% de cánceres de mama, correlacionándose con
tumores de peor pronóstico (agresividad, crecimiento, recidivas y menor expresión de receptores
hormonales).
-Oncogenes myc : Su expresión también empeora el pronóstico.
-Gen del retinoblastoma: Observado en un 25% de células tumorales mamarias.
-C-erbB2 / neu (HER-2): Amplificado o translocado en un 20-40% de tumores de
mama. Codifica un receptor de membrana no determinado, quizás en relación con el EGF.
Aunque no uniformemente aceptado, las pacientes con una alta expresión del HER-2 tienen peor
pronóstico, sobre todo asociado a nódulos axilares y mala respuesta a la quimioterapia.
-P53 : Sería un gen supresor alterado que condicionaría un fallo en la protección:
Su positividad empeoraría el pronóstico.
Citometría de flujo; Fase S; Ploidía: La tasa de proliferación celular estudiada
previamente mediante histoquimia y posteriormente por incorporación de timidina tritiada (label
index ), es hoy mejor valorada por citometría de flujo que nos permite valorar curvas de
crecimiento (fase S) y contenido de DNA (ploidía) en las distintas fases del ciclo celular:
-La aneuploidía es de peor pronóstico que la diploidía.
-La mayor proporción de células en fase S se asocia con mayor índice de
recidivas.
-El índice de DNA concuerda entre el tumor primitivo y sus metástasis, sobre todo
en tumores diploides.
Catepsina D: Enzima lisosomial estimulada por los estrógenos, favorece la proliferación
celular. Por ello su positividad es de mal pronóstico.
CURSO DOCTORADO (IV)-24
Proteína PS2: También dependiente de los estrógenos y en relación con los tumores
ER+, por tanto marcador de buen pronóstico.
Ki-67: Relacionado con el grado de proliferación, su expresión en >20% de las células
sería de mal pronóstico.
Bcl-2: Frenador de la apoptosis. Condiciona buen pronóstico respecto a la supervivencia a
5 años, pero no más allá.
BrE-3: Anticuerpo antileche humana. Condiciona buen pronóstico.
Alfaintegrina: Relacionada con la adhesión celular del endotelio vascular. Su presencia
favorecería la diseminación del tumor y sería de mal pronóstico.
Otras determinaciones de marcadores:
-Laminina: Parámetro de agresividad, cuya elevación se asocia a formas
diseminadas.
-Plasmina: Interviene en la progresión tumoral.
-Péptidos opiáceos: La liberación de opiáceos endógenos estimula el crecimiento
del cáncer de mama y su bloqueo lo frena.
-1,25 (OH) D3: Metabolito activo de la vitamina D3, inhibe funcionalmente los
receptores de las hormonas esteroideas y del EGF.
FASE EVOLUTIVA (Pev) :
Es un índice de la agresividad tumoral en función de su forma y velocidad de progresión:
Pev0: Tumores aparentemente quiescentes.
Pev1: Tumores cuyo diámetro se ha duplicado en 6 meses, independientemente de su
tamaño y sin otros signos clínicos.
Pev2: Signos pseudoinflamatorios sobre el tumor o vecindad.
Pev3: Inflamación masiva (mastitis carcinomatosa).
OTROS FACTORES HISTOLÓGICOS :
Grado nuclear .
Grado de necrosis tumoral .
Permeabilización linfovascular .
CURSO DOCTORADO (IV)-25
Citoesqueleto: Microfilamentos, microtúbulos, filamentos intermedios y retículo
microtubular, son los cuatro elementos que ayudan a establecer el origen del tumor entre formas
metaplásicas, carcinosarcomas y sarcomas.
Macrófagos: Sus productos de secreción pueden modular el comportamiento de
neoplasias mamarias.
VÍAS DE PROPAGACIÓN:
Como en otras localizaciones, tres son las formas:
POR CONTINUIDAD :
A través de canalículos o tejidos de vecindad el tumor crece invadiendo estructuras
adyacentes, pudiendo alcanzar por un lado el complejo areola-pezón y la piel, que puede llegar a
ulcerarse ampliamente (cáncer "en coraza"), y por otro la fascia y músculos pectorales e incluso
costillas y musculatura intercostal.
VÍA LINFÁTICA :
La colonización linfática se produce por embolización de los vasos linfáticos de la mama,
aunque la presencia de émbolos en ellos no implica obligatoriamente la metastatización
ganglionar.
Al llegar un émbolo a un ganglio:
+Puede seguir su camino, marginando el ganglio.
+Puede entrar en él y:
-Atravesarlo.
-Ser destruido.
-Quedar quiescente.
-Proliferar en su interior.
+La proliferación conduce a:
-Invasión ganglionar.
-Rotura capsular.
-Invasión de grasa periganglionar.
Sucesivos embolismos desde el ganglio afectado producen la colonización de otros
grupos ganglionares.
Dos son las vías principales afectadas según la localización del tumor:
a) La cadena axilar homolateral es la primera vía afectada, en mayor intensidad
cuanto mayor sea el tamaño tumoral (19.2% en tumores no palpables frente a más del 50% de
casos de tumores de >5 cm). La afectación se produce generalmente de forma secuencial, aunque
pudiendo existir by-pass que salten algunas estaciones. Se inicia en el grupo central de la axila, el
más frecuentemente afecto, y de allí se extiende por los grupos subescapular, de la mamaria
externa, interpectoral (ganglios de Rotter) y a lo largo de la vena axilar. En una última estación
alcanzan los grupos subclavio y supraclavicular.
Berg en 1 955 clasificó estos linfáticos regionales en tres niveles:
CURSO DOCTORADO (IV)-26
-Nivel I: Laterales y caudales respecto al pectoral menor.
-Nivel II: Tras el pectoral menor.
-Nivel III: Mediales y por encima del pectoral menor.
b) La cadena mamaria interna, retroesternal, se afecta alrededor del 25% de los
casos (<10% si axila negativa y 36.2% si está afectado el nivel III de Berg), fundamentalmente en
los tumores de los cuadrantes internos. Es la vía menos accesible quirúrgicamente.
c) Rara afectación se produce en casos muy evolucionados en:
* Ganglios axilares contralaterales (6%).
* Ganglios inguinales.
VÍA HEMÁTICA :
Bien por invasión directa de los vasos mamarios o a través de la desembocadura venosa
de los linfáticos afectos. Así, por embolización en las venas, las células tumorales son
transportadas a otros órganos donde se fijan y desarrollan metástasis a distancia.
La frecuencia relativa de afectación orgánica por esta vía será:
* Pulmones (54-77)%: Pueden ser nodulares o linfangíticas.
* Esqueleto (44-73%): Por invasión directa de las costillas, desde las metástasis
pulmonares o por el sistema venoso vertebral. Pueden ser intratrabeculares, osteolíticas,
osteoblásticas o mixtas. El orden de frecuencia de afectación es: Raquis, pelvis, caja torácica,
cráneo, miembro inferior y miembro superior.
* Hígado (35-65%).
*Pleura (23-65%): Se inicia en su red linfática superficial, luego de la pleura
visceral y posteriormente del espacio entre las hojas pleurales. Tras las tres anteriores son las más
importantes, que en todos los casos hay que perseguir.
* Suprarrenales (8-54%): Frecuentemente bilaterales, observadas en
adrenalectomías terapéuticas.
* Piel (7-39%): Como nódulos rojo-violáceos paracicatriciales mal definidos, o
más alejados, sobre todo en cuero cabelludo.
* Cerebro (6-29%): Generalmente múltiples, sin predilección por ninguna área, no
es infrecuente que afecten a la hipófisis en su lóbulo anterior. Son frecuente causa de muerte en
mujeres que fueron sometidas a quimioterapia.
* Peritoneo (9-25%).
* Ovarios (4-23%): Frecuentemente microscópicas, comprobadas en castraciones
terapéuticas.
* Riñones (9-17%).
* Páncreas (7-17%)
* Bazo (3-23%).
* Tiroides (5-24%).
* Corazón (8-11%).
* Pericardio (5-21%).
* Digestivas (esófago, estómago, intestino delgado, colon y recto).
* Oculares: Las metástasis del cáncer de mama son las más frecuentes en la
cámara posterior del ojo. Pueden ser bilaterales y provocar desprendimientos de retina.
CURSO DOCTORADO (IV)-27
* Mama contralateral: Los carcinomas sincrónicos se dan entre el 0.2 y el 2% de
casos. Entre 1 y 6.5% de casos son secundarios o metastáticos.
DIAGNÓSTICO :
Se basa en:
1) Diagnóstico clínico.
2) Diagnóstico instrumental.
3) Diagnóstico precoz.
4) Diagnóstico de extensión.
5) Diagnóstico diferencial.
CLÍNICA :
* Anamnesis : La paciente acude a la consulta:
a) Principalmente por la aparición de un bulto o dureza en su mama. Como por lo
demás es asintomático, suelen atrasar su consulta, por término medio alrededor de 6 meses a un
año. Evidentemente los casos más tempranos son aquéllos en que la tumoración ha sido
descubierto en una exploración rutinaria de screening. En cualquier caso, salvo pacientes muy
abandonadas, rara vez se trata de tumoraciones de más de 5 cm.
b) Patología a nivel de pezón:
-Secreción serosa, hemorrágica o mixta.
-Eczema.
-Retracción.
c) Alteraciones cutáneas:
-Nódulos.
-Ulceraciones.
-Edema. “Piel de naranja”.
-Retracciones.
d) Excepcionalmente el síntoma que hace acudir a la paciente es el dolor.
e) En casos de larga evolución pueden manifestar síntomas de metástasis a
distancia.
* Inspección y palpación : Sistemáticas, nos permitirán encontrar los signos de sospecha
de malignidad que apuntábamos en el capítulo correspondiente.
Aunque las dos terceras partes de los cánceres de mama son diagnosticados a partir de
hallazgos casuales por parte de la paciente, la baja sensibilidad de la autoexploración (20-80%),
junto a la “creación de neurosis” en mujeres que practican este procedimiento y la falta de
resultados respecto a la reducción de la mortalidad en amplios ensayos (p.ej. el TEDBC, en
Nottingahm y Huddersfield, 1.993) hacen que, contra lo socialmente supuesto, no sea éste un
método ideal de diagnóstico precoz, sino que además puede ser rechazable en determinadas
circunstancias.
CURSO DOCTORADO (IV)-28
La exploración física por el especialista permite palpar un 70% de los cánceres de mama,
pero sólo un 60% de los comprendidos entre 0.6 y 1 cm. Por otra parte la palpación es capaz de
detectar entre 5-16% de cánceres con mamografía negativa.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 78.9% .
-Sensibilidad: 69.9% .
-Exactitud diagnóstica: 68% .
No es pues un método de diagnóstico precoz, pero permite orientar y complementar otros
procedimientos.
MÉTODOS EXPLORATORIOS :
* Métodos instrumentales : Incluye este apartado el diagnóstico basado en:
1) Diafanoscopia : Los tumores más pequeños diagnosticados por este método
tienen un tamaño de al menos 5 mm, en las manos más expertas.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 62% .
-Sensibilidad: 93% .
-Exactitud diagnóstica: 84% .
Por todo ello no puede considerarse un método de diagnóstico precoz.
2) Termografía : Podríamos resumir que su interés hoy en día es doble:
a) Valorar la actividad de un tumor diagnosticado por otros métodos.
b) Evaluación de la mama postcirugía o postradioterapia.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 91%.
-Sensibilidad: 71%.
-Exactitud diagnóstica: 86%.
Su baja sensibilidad y especificidad (11% de falsos negativos y 21% de falsos positivos)
hace que no se trate de un método válido desde el punto de vista del screening.
3) Ecografía : Sus principales inconvenientes los plantea:
-Requiere un “área problema” limitada para el estudio, no siendo un método
adecuado para la evaluación general de la mama.
-Las mamas adiposas.
-Lesiones pequeñas (< 5 mm) y/o profundas.
-No permite evaluar el patrón cálcico.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 91%.
-Sensibilidad: 80%.
-Exactitud diagnóstica: 88% (entre 86 y 96%).
CURSO DOCTORADO (IV)-29
Es un excelente auxiliar de la clínica y mamografía, pero no es un método ideal para el
screening.
4) Mamografía :Es el método ideal de screening de grandes poblaciones,
permitiendo en la fase diagnóstica:
-Detectar tumores pequeños o profundos, no palpables.
-Pequeñas neoplasias retroareolares, con pezón normal.
-Valoración del patrón cálcico.
-Valoración de la multicentricidad.
-Valoración de la mama contralateral.
En cuanto a su valor predictivo, cabe considerar:
-Especificidad: 95% .
-Sensibilidad: 83% .
-Exactitud diagnóstica: 92% (entre 56.5 y 98%).
-Falsos negativos: 10-15%: Aumentan en pacientes de <30 años con mamas
densas y se reducen en mujeres de más de 40 años. También pueden condicionar problemas
diagnósticos tumores situados muy profundos y desplazados hacia axila.
El riesgo potencial de la radiación se calcula en el desarrollo de 6 cánceres de mama por
rad en cada mama y por cada millón de mujeres-año; siendo la dosis recibida con los
mamógrafos actuales de 0.5 rads.
5) Estudios isotópicos : Se han empleado sin éxito el Ga, P, Tc, K e indiobleomicina. Quizás en un futuro tengan interés las gammagrafías con anticuerpos específicos
marcados.
Si efectuamos una valoración comparativa de los diferentes métodos obtenemos:
Método
Especificidad
Sensibilidad
Exactitud
diagnóstica
CLÍNICA
78.9%
69.9%
68%
DIAFANOSCOPIA
62%
93%
84%
TERMOGRAFÍA
91%
71%
86%
ECOGRAFÍA
91%
80%
88%
MAMOGRAFÍA
95%
83%
92%
CURSO DOCTORADO (IV)-30
Pero evidentemente la combinación de estos métodos nos permite una mayor fidelidad
diagnóstica. Así, para Rojas (1.987), los falsos negativos se van reduciendo a medida que se
amplían las exploraciones:
Método
CLÍNICA + MAMOGRAFÍA
+ TERMOGRAFÍA
+ECOGRAFÍA
Falsos negativos
17%
6%
3%
* Laboratorio :
1) Datos analíticos de interés :
+ El R, F y VSG: Tienen escaso valor diagnóstico, excepto para la
valoración del estado general de la paciente. En casos extensos puede existir aumento de la
VSG y plaquetas como síndrome paraneoplásico.
+ La química hemática igualmente sirve para la valoración del estado
general de la paciente, pero también:
-Ca, P, fosfatasas alcalinas e hidroxiprolina en sangre y los dos
primeros en orina, están aumentados en casos de metástasis óseas.
-GOT y GPT pueden indicar afectación hepática, pero sobre
todo fosfatasas alcalinas, γ-glutamiltranspeptidasa y 5-nucleotidasa son más indicativas de
metástasis a dicho nivel.
2) Marcadores tumorales : Su determinación tiene gran importancia no sólo en
el diagnóstico, sino además en la valoración de extensión, recidivas, efectividad de la
terapéutica empleada y el pronóstico. Destacan:
+CEA: Positivo en 20-30% de los casos de enfermedad local, 10-20%
de las formas "in situ" y 40% de enfermedad diseminada.
+CA 15.3: Es el más utilizado, pues su sensibilidad se sitúa por encima
del 90% y su especificidad por encima del 60%.
+CA 549: De características semejantes al anterior, algo inferior en
cuanto a sensibilidad y especificidad. Por ello se duda si compensa el esfuerzo de
determinarlos combinados.
+TPA: Positivo en el 30% de casos de enfermedad local, 70% de casos
de enfermedad generalizada, 27% de casos de enfermedad benigna y 12% de mujeres sanas.
Tiene alta sensibilidad y baja especificidad.
+CA 12.5: Semejante a los anteriores.
+PRL: La prolactina no es específicamente un marcador tumoral, pero
debe determinarse por el peor pronóstico de los casos que asocian hiperprolactinemia.
+β-HCG: Elevada en un tercio de casos de enfermedad local y 50% de casos de
enfermedad diseminada.
+GCDFP (gross cystic disease fluid protein ): Elevada en el 48% de pacientes con
metástasis.
+Otros: También se positivizan y pueden ser utilizados:
-MCA: Se eleva en fases iniciales y sirve también para monitorizar respuestas
terapéuticas. Es poco específico.
-MAM-6.
CURSO DOCTORADO (IV)-31
+Factor de necrosis tumoral α
α): Indicador de la respuesta del organismo
frente al tumor.
+Factor de crecimiento tumoral α (TGFα): Aumenta precozmente en metástasis óseas
y pleurales. Implica peor pronóstico.
+Inmunocomplejos: Seguimiento de pacientes de riesgo.
+Ácido siálico: Inespecífico, su valor lo tiene como monitorización de las pacientes en
que está elevado.
+β2-microglobulina: Elevada en casos de enfermedad diseminada.
+Ferritina (isoferritina): Elevada en el 41% de casos de enfermedad local y 67% de
casos de enfermedad diseminada.
+Poliaminas urinarias: Elevadas en el 39% de carcinomas localizados y 50% de los
extendidos.
+Lactoalbúmina: Elevada en un 12% de cánceres localizados y 24% de los extendidos.
+Proteínas con actividad enzimática:
-Proteína P-S2: Segregada por cánceres hormonodependientes, puede tener
interés en la predicción de mastopatías de alto riesgo y como parámetro pronóstico.
-Activadores del plasminógeno: Utilidad pronóstica.
-Proteinquinasa C: Marcador tisular de malignidad.
-Fracción α1 de la fosfatasa alcalina hepática: Diagnóstico precoz de
metástasis hepáticas.
-Tirosinquinasa: Marcador de trasnsformación de distintas lesiones mamarias.
-Fosfohexosa isomerasa (PHI): Parámetro de seguimiento, con una relación
inversa con el intervalo libre de enfermedad.
+Elementos de la matriz extracelular: Marcadores séricos de diseminación:
-Colágeno: El mayor constituyente de la membrana basal.
-Elastina: Relacionada con la diferenciación tumoral y RE.
-Fibronectina: Índice de menor potencial metastático.
-Proteoglicanos: El condroitinsulfato se ha encontrado en altas tasas en
algunos cánceres de mama.
-Trombospondina: Implicada en procesos de metastatización.
+Antígenos definidos por anticuerpos monoclonales:
-Contra líneas celulares del cáncer de mama.
-Contra membranas de los glóbulos grasos de la leche.
-Contra extractos enriquecidos de células metastáticas de cánceres de mama.
* Diagnóstico citológico / histológico : Son los métodos que van a permitirnos el
diagnóstico de certeza:
1) La citología por PAAF tiene un valor diagnóstico que oscila entre:
-Sensibilidad: 65-98% (92%).
-Especificidad: 82-100% (96%).
-Falsos positivos: 0-2.5% (0.5%).
-Falsos negativos: 0.7-35% (7.8%).
2) La citología de las telorreas posee entre un 12-35% de falsos negativos y un
3-4% de falsos positivos, por lo que la positiva siempre requiere biopsia y la negativa no
excluye la malignidad.
3) La punción-biopsia (PAB) : Con una sensibilidad del 67-95%, una tasa de un
10-30% de falsos negativos (casi todos por punciones en topografías inadecuadas) y sin falsos
positivos. Permite la determinación de factores locales pronósticos en el tejido obtenido.
4) La biopsia quirúrgica , carecen de falsos positivos y serán definitivas,
permitiendo además la determinación de los marcadores locales pronósticos en el tejido
tumoral.
CURSO DOCTORADO (IV)-32
PROFILAXIS Y DIAGNÓSTICO PRECOZ :
a) Prevención primaria: Se basa en evitar los factores de riesgo, no siempre posible:
-Alimentación pobre en grasas y ejercicio (atrasaría la menarquia).
-Ooforectomía profiláctica o mastectomía profiláctica en casos de marcada
tendencia familiar.
-Vigilancia de los tratamientos hormonales (muy discutible).
-Evitación de irradiación innecesaria.
-Quimioprofilaxis: En fase de estudio para pacientes con riesgo individual o
familiar. Tratamiento con tamoxifeno o raloxifeno, así como con vitamina A y retinoides.
b) Diagnóstico precoz: Las posibilidades para el mismo son:
+Examen por personal médico o paramédico entrenado: Una revisión
ginecológica es coja sin un adecuado reconocimiento mamario.
+Mamografía: Permite el diagnóstico de los tumores no palpables de menor
tamaño. Pero en los estadios iniciales del cáncer de mama, en los que tendremos que hacer el
diagnóstico precoz/temprano, son poco perceptibles las alteraciones mamográficas, teniendo
especial importancia:
+Disociación clínico/radiológica.
+Asimetrías de densidad entre ambas mamas.
+Aparición de microcalcificaciones, sobre todo si:
-Se agrupan en número >6-10.
-Tamaño <5mm.
-Formas vermicular, angulada o quebrada.
-Contorno finamente irregular.
Es el método más empleado en campañas de screening, con valor sobre todo en
mujeres de >50 años. No obstante por debajo de esa edad también pueden beneficiarse
mujeres, sobre todo con importantes antecedentes familiares. La periodicidad del examen se
discute entre 1 y 3 años, sin conclusiones definitivas.
+Ecografía: Evita la radiación de la mamografía y tiene gran interés para
pacientes jóvenes. Sus limitaciones son el tamaño tumoral y el patrón cálcico.
+Termografía: Sin interés práctico en el diagnóstico precoz.
c) Algorritmo diagnóstico :
1) Mujer de <30 años: Exploración clínica y ecográfica anual.
2) Mujer de 30 años : Primera mamografía. Repetir cada 5 años.
3) Mujer de >40 años ó >30 años con historia familiar : Controles
mamográficos periódicos cada 2-3 años, independientemente del control clínico-ecográfico
anual.
En función del resultado de la exploración:
* Si negativa: Seguimiento.
* Si positiva:
+Nódulo sólido:
-No sospechoso: Biopsia si antecedentes familiares o edad >35
años. En otros casos mero seguimiento.
CURSO DOCTORADO (IV)-33
-Sospechoso: Biopsia.
+Patrón cálcico:
-No sospechoso: Seguimiento.
-Sospechoso: Biopsia.
+Quiste: Punción evacuadora + neumocistografía:
-Pared lisa y citología negativa: Seguimiento.
-Pared lisa y citología dudosa o positiva: Biopsia.
-Pared alterada: Biopsia.
DIAGNÓSTICO DE EXTENSIÓN : Una serie de pruebas complementarias se necesitarán
tras el diagnóstico de cáncer de mama para descartar la presencia de metástasis (categoría M
de la clasificación de la UICC):
Tipo de metástasis
Pruebas diagnósticas
1º) Radiografía simple de tórax
PLEUROPULMONARES
(Eventual:Tomografía/TAC)
1º) Escintigrafía ósea
2º)Rastreo óseo radiológico:
ÓSEAS
Diagnóstico de metástasis de >1 cm y con una alteración
de la densidad radiológica>30%.
3º) Laboratorio: Ca, P, fosfatasas alcalinas.
HEPÁTICAS
1º) Ecografía (Eventual TAC).
2º) Gammagrafía hepática.
3º) Laboratorio: γ-GT, 5-NT, PA.
CEREBRALES
1º) TAC
2º) Ecografía/gammagrafía/arteriografía +
e.e.g.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL : Se hará con otros procesos mamarios, habitualmente
benignos, que cursen con tumor u otros síntomas similares a los del cáncer:
1) Áreas escleroquísticas floridas.
2) Esteatonecrosis.
3) Tumor por adenosis esclerosante.
4) Fibroadenoma: Raramente entra en discusión, salvo cuando es descubierto en
mujeres de más de 30 años o tiene un patrón cálcico fino en la mamografía.
5) Papiloma intraductal: Condiciona telorragias.
6) Ectasia ductal: Puede provocar telorreas, a veces sanguinolentas, y nódulos
retroareolares.
7) Mastitis agudas, sobre todo no lactacionales, pueden hacernos pensar en una
carcinomatosis inflamatoria.
CURSO DOCTORADO (IV)-34
8) Tuberculosis mamaria, por las características del granuloma.
9) Alteraciones dermatológicas de pezón y cubierta cutánea mamaria.
10) Metástasis de otros tumores.
ESTADILLAJE :
Desde el primer intento de estadillaje por la UICC en 1.954, éste ha sufrido distintas
variaciones y perfeccionamientos hasta llegar a la actual de 2.002:
CONSIDERACIONES PREVIAS :
*Se requiere la confirmación histológica del tumor.
*En caso de tumores múltiples se usará para la clasificación el tumor con categoría T
más alta.
*En caso de tumores simultáneos bilaterales, se clasificarán por separado
independientemente.
*Se han de considerar además para la clasificación actual:
-Biopsia del ganglio centinela.
-Linfoescintigrafía.
-Inmunohistoquimia y estudios moleculares.
CATEGORÍA T y pT (tumor primario) : La clasificación T se corresponde con la pT, si bien
en el segundo caso el tamaño tumoral será sólo el del componente invasor del tumor.
La clasificación pT obliga además al examen histológico del carcinoma, sin evidencia
de tumor en sus márgenes (se acepta la posibilidad de restos microscópicos en dichos
márgenes).
. T0 no tumor primario encontrado
. Tis in situ
. T1 ≤ 2 cm
.
. T1a > 0.1 a 0.5 cm
. T1b > 0.5 a 1 cm
. T1c > 1 a 2 cm
. T2 > 2 a 5 cm
. T3 > 5 cm
. T4 <5 cm
. T4a Pared torácica
. T4b Edema de piel/ulceración, nódulos cutáneos satélites
. T4c ambos T4a yT4b
. T4d Carcinoma inflamatorio o
T0: No evidencia de tumor primario. Tumor primario no encontrado.
Tis: Carcinoma in situ intraductal o lobular; enfermedad de Paget del pezón.
T1: Tumor de hasta 2 cm en su dimensión máxima:
T1mic: Tumor hasta 0.1 cm (microlesión).
T1a: Tumor de hasta 0.5 cm en su máxima dimensión.
CURSO DOCTORADO (IV)-35
T1b: Tumor de >0.5 cm y <1 cm en su máxima dimensión.
T1c: Tumor de >1 cm y hasta 2 cm en su máxima dimensión.
T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensión máxima.
T3: Tumor de >5 cm en su dimensión máxima.
T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel o pared torácica
(costillas, músculo intercostal y serrato anterior, pero no el músculo pectoral):
T4a: Extensión a la pared torácica.
T4b: Edema (incluyendo “piel de naranja”) o ulceración de la piel de la mama,
o nódulos cutáneos satélites en la misma mama.
T4c: T4a + T4b.
T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induración difusa,
enrojecida y de bordes erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable
subyacente (Si la biopsia de piel fuese negativa, con clínica de carcinoma inflamatorio y sin
tumor primario medible, se clasificará como pTx). Incluye también la enfermedad de Paget,
con tumor invasor.
CATEGORÍA N (Nódulos linfáticos regionales):
N0: No metástasis en nódulos linfáticos regionales.
N1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles. El cáncer se ha diseminado
a 1 a 3 ganglios linfáticos axilares.
N2: Metástasis en nódulos axilares homolaterales fijados entre sí o a otras estructuras. El
cáncer se ha diseminado a 4 a 9 ganglios linfáticos axilares o a ganglios linfáticos mamarios
internos sin afectar a los ganglios axilares.
N2a: El cáncer se ha diseminado de 4 a 9 ganglios linfáticos axilares, existiendo al
menos una infiltración de más de 2 milímetros.
N2b: El cáncer se ha diseminado sólo a los ganglios linfátcos mamarios
internos.
N3: El cáncer se ha diseminado a 10 o más ganglios linfáticos axilares o a ganglios
supraclaviculares o a ganglios mamarios internos con afectación de ganglios axilares.
N3a: El cáncer se ha diseminado a 10 ó más ganglios linfáticos axilares.
N3b: El cáncer se ha diseminado a los ganglios mamarios internos y a los ganglios
axilares.
N3c: El cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos supraclaviculares.
NOTA: Mantenemos aquí como apéndice la clasificación de 1.986, utilizada aún en algunos centros:
CATEGORÍA T y pT (tumor primario) : La clasificación T se corresponde con la pT, si bien en el segundo
caso el tamaño tumoral será sólo el del componente invasor del tumor.
La clasificación pT obliga además al examen histológico del carcinoma, sin evidencia de tumor en sus
márgenes (se acepta la posibilidad de restos microscópicos en dichos márgenes).
Tx: El tumor primario no puede ser evaluado.
T0: No evidencia de tumor primario.
Tis: Carcinoma in situ intraductal o lobular; enfermedad de Paget del pezón, sin tumor (la enfermedad
de Paget asociada a tumor se clasifica de acuerdo con el tamaño de éste).
T1: Tumor de hasta 2 cm en su dimensión máxima:
T1a: Tumor de hasta0.5 cm en su máxima dimensión.
CURSO DOCTORADO (IV)-36
T1b: Tumor de >0.5 cm y <1 cm en su máxima dimensión.
T1c: Tumor de >1 cm y hasta 2 cm en su máxima dimensión.
T2: Tumor de >2 cm y hasta 5 cm en su dimensión máxima.
T3: Tumor de >5 cm en su dimensión máxima.
T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la piel o pared torácica (costillas, músculos
intercostales y serrato anterior, pero no el músculo pectoral):
T4a: Extensión a la pared torácica.
T4b: Edema (incluyendo “piel de naranja”) o ulceración de la piel de la mama, o nódulos
cutáneos satélites en la misma mama.
T4c: T4a + T4b.
T4d: Carcinoma inflamatorio. Caracterizado por la induración difusa, enrojecida y de bordes
erisipelatosos de la piel mamaria; usualmente sin masa palpable subyacente (Si la biopsia de piel fuese negativa,
con clínica de carcinoma inflamatorio y sin tumor primario medible, se clasificará como pTx).
CATEGORÍA N (Nódulos linfáticos regionales) :
Nx: Los nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados (p.ej. por haber sido previamente
extirpados).
N0: No metástasis en nódulos linfáticos regionales.
N1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles.
N2: Metástasis en nódulos axilares homolaterales fijados entre sí o a otras estructuras.
N3: Metástasis en nódulos linfáticos de la mamaria interna homolateral.
Cualquier otra metástasis linfática se codifica como metástasis a distancia (M1), incluyendo los nódulos
supraclaviculares, cervicales o de la mamaria interna contralateral.
CATEGORÍA pN :
Requiere la resección y examen histológico de al menos el nivel I de Berg, que habitualmente incluye 6
nódulos linfáticos.
pNx: Los nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados por no haber sido extirpados o
previamente extirpados.
pN0  N0.
pN1: Metástasis en nódulos axilares homolaterales móviles:
pN1a: Sólo micrometástasis (0.2 cm).
pN1b: Metástasis en linfáticos axilares de >0.2 cm.
pN1bi: Metástasis en 1 a 3 ganglios axilares de >0.2 cm y de <2 cm en su diámetro
mayor.
pN1bii: Metástasis en 4 ganglios axilares de >0.2 cm y de <2 cm en su diámetro
mayor.
pN1biii: Extensión del tumor por fuera de la cápsula del ganglio linfático, con una
metástasis de <2 cm.
pN1biv: Metástasis de 2 cm en su diámetro mayor.
pN2 y pN3  N2 y N3 respectivamente.
CURSO DOCTORADO (IV)-37
PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LAS CLASIFICACIONES DE 1.986 y 2.002:
CURSO DOCTORADO (IV)-38
CATEGORÍA M :
Mx: No se han realizado los estudios mínimos para determinar la existencia de
metástasis.
M0: No metástasis a distancia.
M1: Presencia de metástasis a distancia, que debe ser especificada de acuerdo a las
siguientes indicaciones:
Pulmonares
PUL.
Óseas
OSS.
Hepáticas
HEP.
Cerebrales
BRA.
Ganglios linfáticos
LYM.
Médula ósea
MAR.
Pleura
PLE.
Peritoneo
PER.
Piel
SKI.
Otras
OTH.
ESTADIOS :
Todas las categorías TNM se agrupan en los siguientes estadios:
Estadio 0: Tis N0 M0 .
Estadio I: T1 N0 M0 .
Estadio II:
A) T0-1 N1 M0 .
T2 N0 M0 .
B) T2 N1 M0 .
T3 N0 M0 .
Estadio III:
A) T0-1-2 N2 M0 .
T3 N1-2 M0 .
B) T4 N0-1-2-3 M0 .
T0-1-2-3-4 N3 M0 .
Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1.