SISTEMA DE COMPLEMENTO En el siglo XIX Butchner y Pfeiffer reportan que el suero de animales infectados con Vibrio cholerae tenia la actividad de lisar al microorganismo infectante, pero no el suero de animales sanos. Jules Bordet quien descubre (1895) descubrió que la propiedad litica del suero dependía de 2 factores un anticuerpo llamado alexina, y el otro factor denominado complemento SISTEMA DE COMPLEMENTO El sistema del complemento es parte de la inmunidad innata y constituye uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos. SISTEMA DE COMPLEMENTO El sistema de complemento participa en eventos fisiológicos esenciales incluyendo la opsonizacion, adherencia celular, quimiotaxis, citolisis, agregación plaquetaria SISTEMA DE COMPLEMENTO Constituye un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa, ofrece protección contra la infección por bacterias piógenas y favorece la eliminación de complejos inmunes y de productos de la inflamación. SISTEMA DE COMPLEMENTO Está compuesto de más de 30 proteínas en el plasma y en la superficie de las células, dentro de las cuales hay proteasas, inhibidores, inactivadores y receptores. La concentración de las proteínas del complemento en el plasma constituye aproximadamente el 15% de la fracción de globulina. SISTEMA DE COMPLEMENTO Las moléculas que integran el sistema del complemento son glicoproteínas con diferentes propiedades fisicoquímicas. Algunas se designan como componentes y se abrevian con la letra C y un número: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9. En la ruta alternativa, los componentes se suelen llamar factores, y en muchos casos su nomenclatura es a base de una letra mayúscula: factor B, factor D, factor H, factor P BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 SISTEMA DE COMPLEMENTO Actualmente se reconocen tres vías de activación del complemento; éstas son la vía clásica, dependiente de complejos antígeno-anticuerpo; la vía alterna, iniciada por sustancias localizadas en la superficie de microorganismos y la vía de la lectina que se une a la manosa (LUM), conocida también como la vía clásica independiente de anticuerpos. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 ACTIVACION DEL COMPLEMENTO En la activación del complemento, el punto central es la formación de una C3-convertasa, capaz de convertir catalíticamente el componente C3 en C3b y C3a. WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 VIA CLASICA Ésta comienza cuando el anticuerpo se une a la superficie celular y termina con la lisis de la célula. Las proteínas de esta vía son designadas de C1 a C9. no existe un orden secuencial entre éstas en la reacción, ya que C1 es seguido por C4, C2, C3 y C5 BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 VIA CLASICA Complejos antígenoanticuerpo. La activación del complemento por la vía clásica requiere de la presencia de complejos antígenoanticuerpo. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 VIA CLASICA C1, el componente de reconocimiento. La activación del complemento se inicia cuando dos o más fragmentos Fc de los anticuerpos en los complejos inmunes reaccionan con el componente C1; la interacción ocurre a través del sub componente C1q, requiriendo para ello al menos una molécula de IgM o dos moléculas de IgG situadas en estrecha proximidad. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 VIA CLASICA El complejo de ataque a la membrana. El daño celular es causado por el Complejo de Ataque a la Membrana (MAC), el cual está formado por los componentes C5b, C6, C7, C8 y un polímero de C9. El MAC causa la destrucción lítica de las células al favorecer la desorganización de los lípidos de la membrana y al producir en ella poros o agujeros a través de los cuales ocurre la salida y entrada de agua, iones macromoléculas. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 VIA ALTERNA Ocurre en la ausencia de anticuerpos especificos, ciertas superficies biologicas tienen la capacidad de activar la via alterna del complemento por union a C3b. cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de amplificación que va a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen. Varios factores pueden desencadenar la via alterna Endotoxinas, bacterias gram positivo y negativo, celulas tumorales, hongos, virus, hemodialisis, ECMO CHRISTIANSEN. HEMATOLGY PROBLEMS OF NEONATES. 2000 CHRISTIANSEN. HEMATOLGY PROBLEMS OF NEONATES. 2000 SISTEMA DE COMPLEMENTO WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 VIA DE LA LECITINA QUE SE UNE A LA MANOSA La lectina que se une a la manosa (LUM, MBL) se parece estructuralmente y funcionalmente al subcomponente C1q y es un miembro de la familia de las lectinas calcio- dependientes, las colectinas. La LUM que es una molécula de reconocimiento del sistema inmune innato, se une a grupos terminales de manosa de una variedad de bacterias. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 VIA DE LA LECITINA QUE SE UNE A LA MANOSA Además de su alta afinidad a la manosa, la lectina MBL también se une a moléculas con residuos de Nacetilglucosamina, Nacetilmanosamina, maltosa y glucosa, presente en la superficie de varios microorganismos y exhibe actividad microbicida a través del efecto lítico de los últimos componentes del complemento o al promover su fagocitosis. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 SISTEMA DE COMPLEMENTO WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 SINTESIS DE COMPLEMENTO Hígado: C3, C6, C9, C1 INH Bazo: C6 y C8 Células del epitelio intestinal C1 Macrófagos producen la mayoría de los componentes del complemento (C1C5, B, D, P, H e I) Fibroblastos: C3-C9. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 Las consecuencias de la activación y fijación del complemento incluyen: • Lisis del microorganismo • Opsonización, de la fagocitosis y destrucción • Incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria • Eliminación de los inmunocomplejos FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Incremento de la permeabilidad vascular. En condiciones fisiológicas, la actividad de C1 está regulada por el inhibidor C1 INH, que también controla la actividad del factor de Hageman (Factor XII). Éste es un importante activador del sistema de las cininas; su activación ocasiona incremento en la permeabilidad vascular, sobre todo a nivel de capilares. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Quimiotaxis. El fragmento C5a muestra una potente actividad quimiotáctica sobre neutrófilos, basófilos, eosinófilos y monocitos. El C5a interacciona con receptores específicos (C5aR) presentes en la membrana de los leucocitos y estimula su movimiento. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Opsonización y fagocitosis. El fragmento C3b tiene la capacidad de fijarse de manera covalente a grupos libres que están presentes en la superficie de diversas células y microorganismos. Las células y gérmenes opsonizados con C3b son rápidamente eliminadas por fagocitosis debido a la interacción de moléculas C3b y C3bi con los receptores CR1 y CR3 de la membrana de las células fagocíticas. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Lisis activa. El complejo C5b67 tiene la propiedad de interaccionar con la membrana de diversas células facilitando la inserción de C8 y C9. El complejo de ataque a la membrana, MAC causa la destrucción lítica de las células BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 DEFICIENCIAS DE COMPLEMENTO La mayoría de las deficiencias de complemento se heredan de forma autosomica dominante. Presente en el 0.03% de la población en general La incidencia aumenta en patologías especificas En pacientes con LES la deficiencia de C2 es del 1% (Vs 0.009%) En pacientes con infecciones recurrentes por neisserias la deficiencia de complemento esta presente en el 20%. WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 MANIFESTACIONES CLINICAS EN EL NEONATO MANIFESTACION CLINICA DEFICIENCIA Bloqueo cardiaco, fotosensibilidad Materna de C1q, o C4 con LES Hematuria, hipocomplementemia glomerulonefritis Forma anormal de C3 Dermatitis extensa, diarrea Deficiencia de C5 (enf de Leiner) Infecciones piógenas recurrentes, exantema maculopapular, sintomas respiratorios, leucocitosis, eosinofilia Deficiencia de CR1 Onfalitis, retardo en la caída del Deficiencia de CR3 (adhesión de cordón, infecciones piógenas, leucocitos) linfopenia, hipoplasia de tejido linfoide CHRISTIANSEN. HEMATOLGY PROBLEMS OF NEONATES. 2000 DEFICIENCIA DEL COMPLENETO Los pacientes con deficiencia del complemento a menudo presentan infecciones piógenas, particularmente por bacterias encapsuladas como S. pneumoniae y H. influenzae. Aquellos con deficiencias de los componentes de la vía clásica se asocian con enfermedades autoinmunes especialmente LES WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 DEFICIENCIA DEL COMPLENETO Los pacientes con deficiencia de C3 , resulta en infecciones piogenas en periodo neonatal igualmente pueden cursar con glomerulonefritis. Deficiencia en la lecitina que se une a la manosa (LUM) presentan sepsis, infecciones piogenas en neonatos WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 DEFICIENCIA DEL COMPLENETO El síndrome de falta de adhesión de leucocitos, es resultado de la falta del complemento receptor 3 (CR3), una integrina que une los productos de degradación de C3b. Se sospecha al nacimiento con el retardo en la caída del cordón umbilical WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 DEFICIENCIA DEL INHIBIDOR C1 El hallazgo clínico principal del angioedema hereditario es el angioedema recurrente, el cual puede causar enfermedad grave si afecta a la submucosa intestinal o muerte por asfixia si provoca obstrucción de las vías aéreas superiores. El alelo simple normal del gen que codifica para C1 no puede asegurar la producción de cantidades fisiológicamente apropiadas de inhibidor de C1. BARRON –PEREZ. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO. ALERGIA, ASMA E INMUNOLOGIA PEDIATRICA. AGOSTO 2003 ESTUDIO DIAGNOSTICO • Los estudios de laboratorio incluyen pruebas para la funcionalidad de la via clasica (CH50) y la via alterna (AH50). • CH50 se basa en la actividad hemolitica utilizando antigenos presentes en globulos rojos de cordero • AH50 mide igualmente la actividad hemolitica utilizando un bloqueador de la via clasica WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004 INTERPRETACION CH50= 0 o muy bajo. C1q, C1r, C1s, C2o C4 AH50=0 o muy Factor B o D bajo AH50 y C3, C5, C6, CH50=0 o muy C7, C8 o C9 bajo CH50: via clasica AH50: via alterna TRATAMIENTO El tratamiento esta básicamente enfocado a los problemas infecciosos y de autoinmunidad Es posible el reemplazo de los componentes del complemento, pero hasta el momento aun no esta disponible por consideraciones economicas. Se ha intentado la transfusion sanguinea para reemplazo de los componentes sin buenos resultados WEN, ATKINSON. CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION OF COMPLEMENT DEFICIENCY. J ALLERGY CLIN INMUNOL. ABRIL 2004
