Hiperplasia suprarrenal congénita

Hiperplasia Suprarrenal
Congénita
Dr. : Infante
Int : Raúl Juliet
Fisiología de la glándula
suprarrenal.
► Glándula
SSRR está constituida por dos
sistemas endocrinos:
►
►
Corteza: produce hormonas esteroidales.
Médula: produce catecolaminas.
Corteza SSRR tiene tres zonas,
desde la periferia al centro:
a) Zona Glomerulosa: constituye el 15 %
de la corteza; produce mineralocorticoides.
b) Zona Fascicular: constituye el 85 % de
la corteza; produce glucocorticoides,
c) Zona Reticular: alrededor de los 6- 7
años; produce esteroides sexuales.
Mineralocorticoides:
►
1.
2.
3.
4.
5.
Aldosterona,
11-desoxicorticosterona
18-hidroxicorticosteron
Corticosterona
Cortisol
en orden decreciente de
potencia.
►
►
Actúan a nivel de: túbulo renal distal,
glándulas sudoríparas e intestino,
reteniendo sodio y cloro y eliminando
potasio.
perdida de sodio y agua con retención
de potasio (síndrome de perdida de sal)
El exceso produce perdida de K y
retención de Na y agua, aumenta la
volemia con edema, hipertensión y
supresión de la renina
(hiperaldosteronismo).
Glucocorticoides:
►
cortisol, cortisona 11-desoxicortisol.
respuesta al estrés, tienen efecto catabólico promoviendo
la degradación proteica en el músculo, la piel, los tejidos
conectivo y linfático y son anabólicos en el hígado donde
aumentan el contenido proteico y de glucógeno
(neoglucogénesis).
► Tienen acción antiinflamatoria y antialérgica.
► Regula la ACTH hipofisiaria.
► El cortisol se mide en plasma por RIA.
► se excretan en orina como 17- OH- corticoides
►
Esteroides sexuales:
►
Algunas de estas enzimas están presentes en la SSRR y
también en otros tejidos como son gónada, placenta,
hígado y tejido adiposo.
►
Dehidroepiandrosterona ( DHEA) y androstenodiona.
►
Se producen en cantidades mínimas antes de los 6 años,
no se unen a los receptores de andrógenos y no tienen
actividad por sí mismos. Sin embargo una parte de la
DHEA y androstenodiona por acción de la aromatasa de las
gónadas y del tejido adiposo, da origen a testosterona que
tiene gran poder virilizante
►
su aumento patológico tiene traducción clínica notoria,
provocando virilización de los genitales femeninos a
cualquier edad y virilización anormal del varón prepúber.
►
Los andrógenos se miden en plasma por RIA y se
excretan en orina como 17- cetosteroides.
La secreción de ACTH
1.
2.
3.
Ritmo circadiano hipófisis- SSRR: se establece
entre los 4 y los 6 meses de vida con pulsos de
secreción elevados en la madrugada y la mañana
y bajos en la tarde.
Retroalimentación negativa del cortisol.
Respuesta suprarrenal al estrés: independiente
de la hora del día y del nivel de cortisol, ante el
estrés se produce un aumento brusco de ACTH y
cortisol.
HIPERPLASIA SSRR
CONGÉNITA.
1.
2.
Término genérico para denominar a una familia
de desordenes causados por el déficit de una de
las varias enzimas requeridas para la síntesis
SSRR de cortisol a partir del colesterol.
La disminución de cortisol produce un aumento
en la secreción de ACTH e hiperplasia de la
corteza SSRR y también hiperproducción de
todos los esteroides cuya síntesis no está
bloqueada.
Etiología:
5 fallas enzimáticas
► Autosómica recesiva
► cuadros clínicos diferentes
1. con anomalías de los genitales externos
2. con alteración o no del equilibrio
hidroelectrolítico
manifestaciones pueden iniciarse a
cualquier edad, desde etapa fetal a adulto
►
ACTH
COLESTEROL
ANDROGENOS
Déficit
enzimáticos
Disminuidos
PHM
Aumentados
PHF
CORTISOL
Enzimas de la biosíntesis del
colesterol y la aldosterona
ENZIMA
REACCION
ENZIMATICA
GEN
CROMOSOMA
P450scc
20-22 desmolasa
Cyp11A
15
P450c17
17a hidroxilación
Cyp17
10
P450c21
21 hidroxilación
Cyp21
6
P450c11B
11 hidroxilación
Cyp11B1
8q22
3B HSD
3B HSD
3B HSD-I
Ip13
1- Déficit de 20- 22 desmolasa
( hiperplasia lipoidea)
Muy poco frecuente.
Falla la conversión de colesterol a pregnenolona
ausencia de todas las hormonas esteroides en SSRR y
gónadas
► el testículo no produce andrógenos y los varones nacen
con genitales femeninos.
► La mayoría fallece por falta de mineralocorticoides y
glucocorticoides.
► Diagnóstico diferencial con hipoplasia SSRR congénita.
► Laboratorio: disminución o ausencia de 17- cetoesteroides
en orina
►
►
►
2- Déficit de 17 alfa - hidroxilasa
Poco frecuente.
►
►
►
Deficiencia en la producción de cortisol y esteroides
sexuales en SSRR y gónadas,
Hiper producción de desoxicorticosterona y corticosterona
que provocan un hipermineralocorticismo que se
caracteriza por alcalosis hipokalémica, hipernatremia e
hipertensión arterial.
El testículo fetal no sintetiza andrógenos por lo que los RN
varones tienen genitales femeninos o ambiguos con
testículos inguinales.
►
Las niñas nacen con genitales normales, pero no
desarrollan caracteres sexuales secundarios en la edad
puberal, ya que el déficit de 17a- OH ovárica impide la
síntesis de DHEA y androstenodiona que son precursores
de los estrógenos.
►
Diagnóstico: aumento de la pregnenolona, progesterona,
DOC y 18-OH - DOC; presencia de hipertensión con renina
baja.
3- Déficit de 3 B- hidroxiesteroide
deshidrogenasa:
►
►
►
►
formas graves falla la producción de cortisol y aldosterona,
lo que provoca insuficiencia SSRR aguda y síntomas de
perdida de sal severa y temprana en el RN y el lactante.
pregnenolona, la 17- OH- pregnenolona y la DHEA (viriliza
moderadamente al feto femenino). En el testículo fetal no
se produce androstenodiona y testosterona, por lo tanto
falla su masculinización.
Es decir que los RN de ambos sexos tendrán genitales
ambiguos.
Algunos pacientes presentan formas leves, con mínima
perdida de sal y alteración en genitales.
►
Diagnóstico formas severas: valores plasmáticos elevados
de 17- OH- pregnenolona basales.
►
Diagnóstico formas atenuadas: prueba de ACTH: aumento
de la 17-OH- pregnenolona a los 60 minutos.
4- Déficit de 11 B- hidroxilasa:
►
►
►
►
►
►
►
Está disminuida la síntesis de cortisol y de aldosterona,
hiperproducción de desoxicortisol y de DOC, lo que impide
los síntomas de perdida de sal y causa hipertensión.
Feto femenino: virilización por aumento de andrógenos
SSRR.
Feto masculino: virilización más tardía, en etapa de
lactante.
Diagnóstico: aumento desoxicortisol basal en formas
severas, o después del estimulo con ACTH en las formas
leves.
Prueba ACTH: se inyecta ACTH de acción rápida (
Cortosyn) 25 mg EV y se mide cortisol en el plasma 60
minutos después.
Causa de HTA con renina baja.
5- Déficit de 21- hidroxilasa:
► Causa
más frecuente de hiperplasia SSRR
congénita ( 90 %).
► La falla enzimática impide el paso de progesterona
y 17- OHP a DOC y desoxicortisol,
► disminuye la síntesis de cortisol y aldosterona y
hay hiperproducción de 17- OHP y de andrógenos
SSRR que son los responsables de la virilización de
la mujer y de seudopubertad prematura en el
varón.
► Genética:
el gen de la 21-OH se ubica en el
brazo corto del cromosoma 6. Se han
descrito numerosas mutaciones, pero para
que se manifieste clínicamente la
deficiencia, la mutación debe ser
homocigota con sus 2 genes anormales.
deleciones del gen, alteraciones del splicing a nivel
del intron 2 o las mutaciones R357W y Q319X
Formas clínicas de
hiperplasia SSRR congénita
por déficit de 21- hidroxilasa
► 1-
Formas clásicas:
a) Perdedora de sal:(Inact. casi total)
►
►
►
►
►
►
►
►
La perdida de sal, por deficiencia de aldosterona se inicia
en la segunda semana de vida en la secuencia siguiente:
+ RN detiene ascenso ponderal.
+ Baja de peso.
+ Vómitos aislados, que luego se intensifican.
+ Deshidratación.
+ Acidosis metabólica.
+ Shock hipovolémico.
+ Muerte entre la tercera y quinta semana de
vida si no se trata adecuadamente con
corticoides.
► RN
femenino: Genitales ambiguos,
síndrome de virilización, Prader 3-5
Tipos de PRADER
Tipo I: Genitales completamente femeninos.
Tipo II: Hipertrofia simple de clítoris
Tipo III: Hipertrofia de clítoris, fusión de labios
mayores y seno urogenital único
Tipo IV: Hipertrofia de clítoris con apariencia de
micropene con hipospadias perineal, fusión
completa de labios mayores con apariencia escrotal
Tipo V: Hipertrofia de clítoris con meato urinario en
punta, apariencia completa de genitales masculinos
sin gónadas en bolsas
► RN
masculino: genitales normales ( 80 %) o
macrogenitosomía ( 20 %), más perdida de
sal a partir de la segunda semana de vida.
► Hiperpigmentacion
areola mamaria
de genitales. LMA y
Laboratorio:
A partir del séptimo día de vida se observa hiperkalemia,
luego hiponatremia, acidosis metabólica e hipoglicemia
muy discretas que luego se van acentuando.
► Hay poliuria con excreción de sodio elevada, en
discordancia con la existencia de deshidratación hipotónica.
► Los 17- cetosteroides y el pregnanetriol urinarios
( metabolitos de los andrógenos y de la 17- OHP
respectivamente) no siempre están elevados en el RN.
► El diagnóstico se certifica con la demostración del 17- OHP
en valor superior de 150 ng/ml (VN: menor 2 ng/ml en
lactante y niños).
► El aumento de pregnanetriol y la disminución de
aldosterona son útiles en el niño mayor, no se utilizan en
RN.
►
Diagnóstico diferencial:
► En
sexo femenino: con todas las causas de
genitales ambiguos. Orienta a hiperplasia
congénita SSRR la presencia de útero en el tacto
rectal o ecografía ginecológica y la ausencia de
antecedente de ingestión de drogas con capacidad
androgénica durante el embarazo.
► En la práctica: un RN con genitales externos
de aspecto masculino, sin gónadas palpables
en el escroto, sugiere HSSRRC y debe
realizarse ELP, 17- OHP y cariotipo para
descartarlo o confirmarlo.
En sexo masculino: debe diferenciarse de:
► Hiperemesis por estenosis hipertrófica del
píloro o RGE.
► Deshidratación por diarrea aguda
( hiponatremia, hipokalemia y oliguria con
escaso sodio urinario).
► Insuficiencia renal aguda.
Tratamiento de la crisis
de pérdida de sal
Primer día:
a) Corrección del shock, volemia e hipoglicemia.
b) Glucocorticoides: hidrocortisona 25 mg IM o EV
cada 6- 8 horas
c) Mineralocorticoides: fluorohidrocortisona (Florinef)
0,05 a 0,15 mg/día vía oral
d) Control estricto de hidratación, presión arterial y
ELP para ajuste de volumen y Florinef.
Segundo día:
De persistir hiponatremia se puede dar NaCl
1- 2 gramos fraccionados en las
mamaderas.
Obtenida la mejoría clínica se baja la dosis de
hidrocortisona hasta llegar a la dosis de
mantención: hidrocortisona vo 6 - 25 mg
por metro cuadrado por día en 2- 3 dosis.
En pacientes normotensos con deficit de 21-OH
hidroxilasa, secretores de sal, se les administra un
análogo de aldosterona: fludrocortisona (Florinef):
0,05- 0,2 mg por día vo.
► Flutamida: es un inhibidor de andrógenos, se da
para poder disminuir las dosis de hidrocortisona.
► En caso de estrés moderado se aumenta 2 a 3
veces la dosis de hidrocortisona oral
Pacientes no perdedores de sal:
►
►
►
►
La deficiencia de 21-OH es parcial
la hiperproducción de andrógenos es menor, por lo que la
virilización intrauterina del feto femenino es generalmente
menos intensa que en los perdedores de sal.
La RN puede tener seno urogenital e hipertrofia del clítoris
más o menos discreta, pero la virilización va en aumento si
no recibe tratamiento (prader 1-3)
Los varones al nacer tienen genitales normales y al final
del primer año se observa<aumento de volumen genital
simulando una pubertad temprana, pero los testículos
permanecen infantiles.
►
►
►
►
En ambos sexos la virilización continúa si no reciben
tratamiento, aparece vello pubiano y axilar, acné, aumento
de masa muscular, voz ronca, aceleración del crecimiento
estatural y avance de la edad ósea, llevando a un cierre
temprano de los cartílagos epifisiarios y talla adulta baja.
Cuando no hay antecedente familiar, en el varón el
diagnóstico se hace entre los 3 y 7 años de edad, en las
niñas entre 1 y 3.
No hay trastornos electrolíticos.
El diagnóstico se hace por el aumento de la 17-OHP
plasmática ( mayor de 2 ng/ml), de los 17 KS y el
pregnanetriol( mayor de 1 mg en orina de 24 horas).
Diagnóstico diferencial:
►
►
►
►
Tumor SSRR virilizante: pueden ser adenomas o carcinomas, son poco
frecuentes y se presentan desde el RN hasta el adulto. Clínicamente
simulan una HSRC no perdedora de sal, sin embargo no produce
virilización intrauterina en las niñas, lo que la diferencia de la HSRC
con seno urogenital.
En la niña debe hacerse diagnóstico diferencial con adrenarca
prematura, que se caracteriza por la aparición aislada de vello pubiano
y aumento moderado de la DHEA- sulfato, sin signos de
hiperandrogenismo clínico ni de laboratorio.
En el niño debe diferenciarse de la pubertad temprana verdadera en la
que los andrógenos son producidos por el testículo y por lo tanto están
de tamaño puberal o adulto.
También debe descartarse tumor testicular de las células de Leydig
productor de andrógenos
2- Formas no clásicas:
► De
comienzo tardío: en ambos sexos se
inicia en edad peripuberal o pospuberal con
signos clínicos y de laboratorio de
hiperandrogenismo.
► Críptica: hiperandrogenismo en el
laboratorio, sin manifestaciones clínicas,
esto se explica por una menor sensibilidad
de la célula efectora a los andrógenos.
► Descartar
tumor virilizante
suprarrenal,ovarico o testicular
► Dg: Aumento 17-OHP> 10 ng/mol despues
de estimulo con ACTH
► Tto: Dexametasona 0.5 mg nocturno