Hepatitis crónica

Hepatitis crónica
Introducción
La hepatitis crónica (HC) se define como una enfermedad inflamatoria del hígado de
duración superior a seis meses, que se manifiesta por una elevación sostenida de las
transaminasas y se caracteriza histológicamente por inflamación de los espacios porta y
necrosis hepato-celular.
La etiología de la hepatitis crónica es múltiple: autoinmune, drogas como alfa metildopa o
nitrofurantoína, enfermedad de Wilson, déficit de alfa 1 antitripsina, muy rara vez alcohólica y
vírica.
Esta última, que es con diferencia la más frecuente (90%) puede ser producida por los virus
B, C y D. De ellas y de la hepatitis autoinmune es de las que vamos a tratar en este artículo.
El virus B es responsable de aproximadamente el 15-20% de las HC de origen vírico. La
hepatitis D es poco frecuente en nuestro medio constituyendo aproximadamente el 3-5% de
las hepatitis B. La hepatitis C es la más frecuente (aproximadamente el 70-75%) y la hepatitis
autoinmune es muy rara, posiblemente menos del 1% de ellas.
Hepatitis crónica vírica B
Epidemiología
La hepatitis crónica B es una enfermedad de prevalencia mundial, aunque con diferencias en su
frecuencia según los países. Según la Organización Mundial de la salud unos 2.000 millones de
personas han sido infectadas por el virus B, y de ellos más de 300 millones están crónicamente
infectados, de los cuales un 25% desarrollarán complicaciones como cirrosis o hepatocarcinoma
(OMS. Ginebra 1992). En España hay entre 600.000 y 800.000 portadores de virus B (1,5-2% de la
población). Se calcula que se producen unos 60.000 casos de hepatitis B al año. De ellos,
aproximadamente, de 3.000 a 5.000 evolucionarán a hepatitis crónica y posiblemente entre 1.200 y
1.400 desarrollarán una cirrosis y unos 120 a 150 hepatocarcinoma.
Virus B
El virus B pertenece a la familia de los Hepadnaviridae, género Orthohepadnavirus junto con los virus de
hepatitis B de otros mamíferos (ardilla americana y marmota). Los virus de hepatitis B de las aves (pato y garza)
constituyen el género de los Avihepadnavirus dentro de la misma familia. El virus maduro o partícula de Dane
tiene forma de esfera de 42 nms de diámetro. Presenta una cubierta de naturaleza lipoproteica de origen celular
en la que se incluyen diversas proteínas del virus. Tienen una estructura de doble pared con 2 cubiertas
proteicas. La externa o "envelope" contiene tres proteínas: mayor, media y grande. El HBsAg o antígeno de
superficie se encuentra en las tres proteínas. La cubierta interna o cápside está constituida por una simple
proteína, el core y contacta con el DNA del virus.
El genoma del virus (DNA) es una molécula de DNA circular constituida de 3.200 nucleótidos. Es el genoma
vírico animal más pequeño conocido. Como las moléculas de DNA de la mayoría de los organismos, consta de 2
cadenas de bases pareadas, pero tiene la poco frecuente característica de que una cadena es más larga que la
otra. La cadena corta, llamada PLUS, varía de longitud entre el 50% y el 80% de la cadena larga, llamada
MINUS. La estructura circular del genoma se mantiene por la naturaleza cohesiva de los extremos 5` de las
cadenas.
Se conoce toda la secuencia de nucleótidos del genoma del virus B. Realmente, es un milagro de
compactibilidad. Consta de sólo 4 genes potenciales, llamados S,C,P y X que se solapan extensamente. Además,
en esta secuencia de codificación están también las secuencias reguladoras que controlan la producción de
proteínas virales y el ciclo replicativo.
GEN S: Codifica para la proteína de cubierta "mayor" de 226 AA, e incluye todas las especificaciones para el HBsAg.
También puede transcribirse con él una secuencia de aproximadamente 500 nucleótidos precediendo al gen S que puede
dividirse en dos regiones PS1 y PS2 que están involucrados en la síntesis de otras dos proteínas de cubierta. La proteína
"middle" de 281 AA es codificada por el gen S y la región pre S2 y la proteína "large" de 409 AA es codificada por el gen S
y la región pre S2 y pre S1. La región pre S1 juega un papel importante en la entrada del virus en la célula. La cantidad
de estas proteínas que se producen son variables. La proteína "large" se produce en pequeña cuantía y sólo se
encuentra en la superficie de las partículas completas. Por el contrario, la "mayor" y la "middle" se fabrican en exceso y
son secretadas como pequeñas partículas de 22 nms que son más abundantes en el plasma que las partículas
completas. Además, el gen S es expresado en muy altos niveles sólo en tejido hepático y bajo control de hormonas
esteroides, lo que justificaría que la posibilidad de cronificación sea mayor en el hombre que produce más hormonas
esteroides (más portadores y más CHC).
GEN C: Posee dos codones de iniciación y por consiguiente dos regiones genéticas y dos formas moleculares
potenciales (HBcAg y HBeAg). El inicio de traducción en el nucleótido 1814 produce un polipéptido de 212 aminoácidos
que posee un péptido señal que lo dirige al retículo endoplásmico, donde el fragmento señal queda eliminado,
escindiéndose 19 residuos del segmento N- terminal y 34 del C terminal. El péptido resultante de 159 aminoácidos se
secreta como HBeAg, una proteína que es el resultado de 10 residuos codificados por la región pre-core y 149
codificados por el gen core. La proteína secretada es el antígeno e, que se detecta en suero y sobre la membrana celular
del hepatocito. Parece ser importante para la inducción de tolerancia a las cels.T a antígenos de la nucleocápside
expresada con los antígenos de histocompatilidad mayor HLA de clase I, y tal mecanismo podría explicar la alta
incidencia de enfermedad crónica por transmisión vertical, al atravesar el antígeno "e" la placenta. Su expresión en la
membrana del hepatocito es necesaria para la respuesta inmune celular del huésped. La traslación desde el punto CAUG (nucleótido 1901) origina un polipéptido más corto de 183 Aas que es el Ag mayor de la nucleocápside o "antígeno
Core" y no se detecta en el suero. Dentro del HBcAg existen sitios visibles de reconocimiento de las células T.
GEN P: Es tan largo que incluye parte de todos los genes; codifica enzimas esenciales para el ciclo replicativo.
GEN X: Abarca el final cohesivo, o de unión, de las cadenas de DNA viral. La proteína que codifica estimula la
producción de todos los genes virales actuando con una secuencia DNA específica encontrada en el genoma del VB.
Esta proteína de 154 Aas, llamada X se ha encontrado en suero e hígado.
Replicación y expresión de
proteínas del virus
En el ciclo vital del VB la síntesis de proteínas se encuentra regulada a los niveles de transcripción y de
traslación. Se conocen 2 tipos de RNA mensajero copiado del DNA viral. El más pequeño de 2.100 nucleótidos
codifica las proteínas de la cubierta. El RNA más grande consta de 3.500 nucleótidos, es decir, mayor que el
genoma completo, pues contiene un terminal repetido de unos 100 nucleótidos. Este RNA codifica para las
proteínas de la cápside, del Gen P y además representa un intermedio en la replicación del DNA viral.
Los hepadnavirus se reproducen por un mecanismo extraordinario. La mayoría de los DNA virus copian su
genoma por un enzima llamado Polimerasa, que une la cadena original de DNA con tripletes para formar una
nueva cadena. Los hepadnavirus usan un método indirecto en el que interviene una cadena RNA como
intermediario.
Después que el genoma de virus B penetra en la célula, emigra al núcleo, donde una polimerasa celular lo
transcribe en una molécula de RNA larga de unos 3.500 nucleótidos llamada pregenoma. El pregenoma y una
polimerasa DNA viral son empaquetados juntos en una cápside nuevamente formada y pasa al citoplasma. Allí la
polimerasa comienza a trabajar transcribiendo reversamente el pregenoma en una cadena de DNA "minus"
nueva. Tan pronto como esta cadena está formada el pregenoma es destrozado por enzimas celulares. La DNA
polimerasa comienza entonces a reconstruir la cadena "plus" usando la "minus" como triplete. La cápside y el
DNA viral son finalmente encerrados en una cubierta más externa y el virus sale de la célula. En ese momento
cesa la elongación de la cadena "plus" lo que origina que su longitud sea variable con respecto a la "minus".
Variaciones genéticas del
virus B
Este mecanismo de "transcripción reversa" tiene poca habilidad de prueba de lectura, lo que
resulta en un alto número de errores de incorporación durante la trascripción. De esta forma, se
originan múltiples mutantes en el "pool" viral. Se cree que se producen entre 100.000 y 300.000
mutaciones de una simple porción de un nucleótido, por individuo infectado y año. Sólo aquéllos
que confieren alguna ventaja sobre la cepa preexistente sobreviven y al ser un virus muy
evolucionado, muy pocas de las mutaciones que ocurren durante el ciclo de replicación normal
serían seleccionadas. Por lo tanto y aunque hay múltiples variaciones tanto en los genes Pre-S
y en el HBsAg, vamos a comentar las variaciones en la región pre-Core y core, que son las que
más significado clínico tienen con relación a la hepatitis crónica B.
La observación de que algunos pacientes del área mediterránea tenían DNA en suero pero
eran negativos para el HBeAg condujo al descubrimiento de una variante del virus que era
incapaz de sintetizar la proteína Precore-core de la que deriva el HBeAg. Se descubrió que esta
cepa tenía una sustitución de una base (Guanina por Adenina) en el codon 28 del gen precore a
nivel del nucleótido 1896, creando lo que se llama un "Stop-codon" o codón interruptor TAG en
lugar de TGG. Esto impide la síntesis de HBeAg pero no de HBcAg, ya que para su síntesis la
orden de lectura se da a nivel del punto C-AUG. Posteriormente a este descubrimiento se han
descrito otros cambios asociados con la presencia de anti-HBeAg y DNA. Parece que hay al
menos 10 lugares donde una mutación podría dar origen a un " Stop-codón" pero con mucho la
más frecuente es a nivel del nucleótido 1896, lo que se relaciona a que en ese área hay 4
residuos Guanina juntos del 1896 al 1899. Esta mutante se ha encontrado en múltiples países
indicando que es de distribución mundial. Por lo tanto, hay 2 cepas de virus B, que se distinguen
en su capacidad para la producción del Antígeno e, la cepa salvaje y la cepa e-minus o mutante
pre-core.
Evolución de la hepatitis B
La infección B origina en el 75% de los casos una infección asintomática y anictérica de la que el sujeto que la
sufre no es consciente. Aproximadamente, el 90-95 por ciento de las ocasiones curará y se cronificará en un 5-10
por ciento de ellas. En una cuarta parte de los casos origina una hepatitis clínica, ictérica y sintomática. Menos
del 1% de éstas desarrollan formas fulminantes y un 3-5% de las veces se cronifica (entre sujetos adultos no
inmunodeprimidos).
Por lo tanto, la hepatitis crónica B es la consecuencia de una hepatitis aguda sintomática o asintomática que no
se resuelve. Como factores que favorecen la cronificación de una hepatitis B aguda se han descrito: el sexo, hay
mayor cronificación entre los hombres que las mujeres; edad, mayor cronificación entre niños que en adultos;
estado inmunológico previo, mayor cronificación en inmunodeprimidos (quimioterapia, hemodiálisis,
homosexuales, síndrome de Down, ADVP).
Patogenia
La hepatitis B aguda se caracteriza por necrosis hepatocitaria e infiltración linfocitaria acompañante. La lesión
tiene carácter difuso, la necrosis hepatocelular es importante, existe una desorganización lobulillar generalizada y
se encuentran células inflamatorias en el parénquima y en las áreas portales. La evolución óptima consiste en la
erradicación de los hepatocitos infectados, la interrupción de la replicación vírica y la rápida regeneración
hepática. Sin embargo, una cierta proporción de pacientes no eliminan el virus, sino que evolucionan hacia la
hepatitis crónica. En ésta la lesión y la desorganización celular son menos intensas, tienden a localizarse en las
áreas périportales y las células inflamatorias son fundamentalmente portales.
Los datos conocidos y experimentales actuales parecen indicar que el virus B es muy raramente, o nunca,
citopático directo, y que el fallo en la eliminación del virus y establecimiento de una infección crónica se debe a la
falta de una respuesta inmunitaria eficiente. La subsiguiente expresión de la enfermedad corresponde a una
interrelación, poco conocida, entre los factores del virus y los del huésped. No está claro qué reacción inmune
específica es responsable de la lisis celular, ni qué fallo de la respuesta inmune es el que conduce a la
persistencia del virus.
De los datos actuales, parece que la erradicación del virus B en la fase aguda se debe a lisis inmunitaria de los
hepatocitos. Los anticuerpos frente a los componentes preS aparecen pronto en el curso de la infección y están
relacionados con la desaparición de los marcadores serológicos de la replicación del VHB, lo que sugiere que
desempeñan un papel en la eliminación inmunológica del VHB. Tanto anti-preS1 como anti-preS2 y anti-HBsAg
tienen actividad neutralizante. La eliminación de los hepatocitos infectados por el virus se basa en que las células
T citotóxicas reconozcan los determinantes víricos (HBcAg y HBeAg) asociados a las proteínas HLA de los
hepatocitos infectados. La destrucción celular produciría eliminación del virus. La presentación de proteínas HLA
es modulada por proteínas tipo interferón alfa y gamma, que pueden regular además la actividad de las células T
citotóxicas y de las "natural killer".
Para valorar la función inmunitaria celular de los pacientes infectados se han medido la
elaboración de linfoquinas, la sensibilización de los linfocitos, la transformación linfocitaria en
respuesta a los antígenos virales, la función de las células supresoras y de las moléculas
inmunoreguladoras, aunque no hay unanimidad de criterios en los hallazgos y éstos son
difíciles de reproducir. Los datos más concordantes son que la citotoxicidad de los linfocitos
de sangre periférica se halla limitada a los linfocitos T, el HBcAg es más inmunogénico que el
HBsAg para las células B y T. El HbeAg y el HBcAg presentan reactividad cruzada a nivel de
células T, pero no a nivel de células B. La citotoxicidad de células T ocurre en pacientes con
HBcAg detectable en los hepatocitos y puede bloquearse por la acción de anti-HBc y antiHBe. Los antígenos de nucleocápside (HBcAg y HBeAg) expresados en la membrana celular
constituyen la principal diana de los linfocitos T citotóxicos.
El HBcAg es significativamente más inmunogénico que el HBeAg. El HBcAg puede
expresarse en el núcleo y en la membrana. La expresión en la membrana parece guardar
relación con la actividad de la enfermedad.
Los linfocitos T citotóxicos predominan en los infiltrados hepáticos portales y lobulillares en
pacientes con HBeAg positivo en suero y esta infiltración disminuye junto con la replicación
del virus como lo demuestra su disminución o desaparición cuando se produce la
seroconversión del HBeAg en anti-HBe.
Todos estos datos añaden credibilidad a la hipótesis de que los antígenos de nucleocápside
HBcAg y HBeAg presentados en la membrana hepatocitaria por los antígenos HLA de clase I son la
diana de los linfocitos T citotóxicos que destruirían el hepatocito y los virus liberados serían
neutralizados por anticuerpos anti-preS1, anti-preS2 y anti-HbsAg impidiendo que entraran en otros
hepatocitos. Recientemente, se ha descrito la presencia de moléculas de adhesión (ICAM-1) en la
membrana de los hepatocitos y el antígeno asociado de función linfocitaria (LFA-1) en los linfocitos T
citotóxicos de pacientes con hepatitis crónica B. Igualmente se ha encontrado expresión de
moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) en el endotelio sinusoidal y de su antígeno asociado de
función linfocitaria VLA-4 en los linfocitos intrahepáticos. Estas moléculas pueden facilitar la
acumulación de linfocitos en las regiones inflamatorias.
La falta de erradicación del VHB refleja una respuesta inmunitaria deficiente respecto al virus,
actualmente no bien conocida. Un defecto de los linfocitos B podría explicar el trastorno de la
síntesis de anti-HBs tras la inducción por mitógenos inespecíficos. Se ha demostrado una baja
producción de interferón alfa en los leucocitos de sangre periférica. (el IFN gamma es normal) en
pacientes con HCB. No obstante, hay datos que niegan un papel importante de esta alteración, como
encontrar Beta-2 microglobulina -que refleja la exposición de antígeno HLA- sobre la membrana del
hepatocito o que los niveles sean claramente deficientes, como lo apoyan los niveles basales
normales de 2´,5´-oligoadenilato-sintetasa en los linfocitos. Se ha encontrado una falta de expresión
de ICAM-1 por los hepatocitos en las fases de mayor replicación y clara expresión en los episodios
de exacerbaciones clínicas de la enfermedad. Cualquiera de estas alteraciones, y posiblemente de
forma no excluyente, pueden ser la causa o contribuir a la perpetuación de la infección. Otra
posibilidad podría ser la aparición de mutantes pre-core que al no expresar HBeAg eludirían la
respuesta inmune del huésped y permitirían la reproducción y expansión del virus.
Marcadores serológicos
Hepatitis aguda
La viremia, expresada por la positividad del DNA, es detectable desde la sexta semana después de la
infección. El virus B expresa 3 antígenos, HBsAg, HBcAg y HBeAg y frente a estos 3 antígenos el organismo
humano puede expresar 3 anticuerpos, anti-HBs, anti-HBc y anti-HBe.
El primer marcador que aparece es el HBsAg que lo hace 2-3 semanas después de la infección y un mes antes
de la clínica. En fase aguda se encuentra en la mayoría de los fluidos corporales. Puede encontrarse libre o
formando parte de las partículas de Dane completas. En un 10 por ciento de los casos cuando el enfermo acude
a la consulta ya ha aclarado el HBsAg. Si la hepatitis cura suele desaparecer antes de 12 semanas y su
persistencia más allá de 20 semanas, casi siempre, indica cronificación y ésta es prácticamente segura si no
desaparece a los 6 meses.
Prácticamente coincidiendo con el HBsAg se detecta en sangre el HBeAg. Su duración suele ser menor, y su
persistencia más allá de tres meses indica con seguridad cronificación.
El HBcAg no aparece en suero en forma libre, aunque posiblemente se encuentre al inicio de la enfermedad.
Coincidiendo con la detección del HBsAg y el HBeAg se detecta en sangre anti-HBc. Este anticuerpo es
inicialmente de tipo IgM y paulatinamente va siendo reemplazado por anti-HBc IgG. Normalmente, el anti-HBc
será ya positivo siempre, pues persistirá aunque la infección cure. El tipo IgM está asociado siempre a daño
hepático y suele desaparecer en 6 meses. El tipo IgG persiste toda la vida. El anticuerpo anti-HBe aparece
después del anti-HBc. La seroconversión a anti-HBe se correlaciona con una reducción en la replicación viral en
el hígado y resolución del la inflamación hepática. El anticuerpo protector, el anti-HBs es el último en aparecer. Su
aparición se correlaciona con curación de la infección y con protección frente a la reinfección.
Hepatitis crónica
Cuando la infección no cura se siguen encontrando HBsAg, anti-HBc, HBeAg, y la DNA vírica en suero. En un
20% de los casos es positiva la IgM anti-HBc aunque a títulos no muy altos.
Clínica
El espectro clínico de la HC B es muy amplio, desde ser asintomática a una enfermedad rápidamente evolutiva,
caracterizada por datos de insuficiencia hepatocelular (ictericia, ascitis, encefalopatía, hemorragia digestiva etc.)
conduciendo a un rápido deterioro y muerte. No obstante, la mayoría están asintomáticos en el momento del
diagnóstico.
En un amplio estudio epidemiológico llevado a cabo por la Asociación Española para el Estudio del Hígado en
1991, que incluía 380 pacientes con hepatitis crónica B, el 60% estaban asintomáticos y los síntomas referidos
por el resto eran inespecíficos como astenia (30 por ciento), dolor en hipocondrio derecho (10,5%), anorexia
(2,1%) y adelgazamiento (0,9%). Sólo el 2% presentaba ictericia. En la exploración física el 12% presentó
estigmas cutáneos de hepatopatía, un 40% hepatomegalia y un 9% esplenomegalia. Un 36% de los pacientes no
presentaba ningún síntoma ni signo de enfermedad.
Diagnóstico
El diagnóstico de una hepatitis crónica B normalmente es fácil y se establecerá por la historia clínica,
la exploración física del paciente y los datos de laboratorio. Se deberá interrogar acerca de
antecedentes familiares de hepatopatía, consumo de alcohol, drogas i.v., hábitos sexuales,
transfusiones de sangre y toma de medicación hepatotóxica. La exploración física tratará de precisar el
estado evolutivo de la enfermedad: estigmas de hepatopatía, hepatomegalia, esplenomegalia.
Analíticamente, las únicas manifestaciones específicas son la alteración de las cifras de
transaminasas, siendo éstas entre una y media y cinco veces los valores normales y las cifras de GPT
superiores a las de GOT. El resto de las pruebas hepáticas pueden ser normales, aunque a veces hay
aumento de las cifras de GGT o leve elevación de la bilirrubina. Igualmente, puede haber un aumento
de las cifras de IgG séricas. Las cifras de alfafetoproteína suelen ser normales, aunque durante las
fases de exacerbación pueden aumentar, casi siempre en relación a la aparición de puentes de
necrosis. En ocasiones se asocia a un discreto aumento de las cifras de inmunoglobulinas, IgG o IgA. A
veces se detectan anticuerpos anti tejidos (antinucleares, anti músculo liso) a título muy bajo.
Otros datos de laboratorio a tener en cuenta serán: hemograma que permitirá conocer la presencia de
leucopenia y plaquetopenia; tasa de protrombina, estudio serológico completo del virus B, para conocer
su estado replicativo; estudio del virus delta para descartar coinfección o sobreinfección y estudio
serológico de marcadores del virus C.
Además, se deberá descartar la existencia de otra enfermedad hepática crónica como
hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, déficit de alfa-1 antitripsina o
alcoholismo. Asimismo, se deberá considerar la infección concomitante por VIH.
La realización de una biopsia es esencial para el diagnóstico de certeza y para ayudar a
predecir el pronóstico, aunque en los últimos años se ha visto que el pronóstico de la
enfermedad no guarda siempre una relación clara con la histología, por lo que la valoración del
paciente tendrá en cuenta tanto los hallazgos histológicos como el resto de los datos y,
fundamentalmente, el estado replicativo del virus.
La histología de la hepatitis crónica (HC) se caracteriza por la presencia de un infiltrado
inflamatorio de naturaleza linfo-plasmocitaria en los espacios porta y grados variables de daño
hepatocelular que van desde cambios degenerativos a fibrosis lítica o acidófila.
La clasificación previa de las hepatitis en lobulillar, persistente y activa con o sin cirrosis se ha
sustituido por una nueva clasificación que puntúa y clasifica el grado de inflamación a nivel de
los espacios porta, de la interfase periportal y del lobulillo e igualmente puntúa la fibrosis, que en
función de su extensión cuantifica en grados desde no fibrosis, a fibrosis IV (cirrosis).
La histología de la HCB no es específica y el diagnóstico se basa en los hallazgos serológicos
y la historia clínica. El tipo de lesión depende del momento en que se realiza la biopsia y de la
antigüedad de la lesión pudiendo encontrar cualquiera de los anteriores. Durante las fases de
inmunotolerancia relativa encontraremos lesiones poco activas; por el contrario durante las
fases de exacerbaciones o de reactivación de la enfermedad encontraremos lesiones activas
con lesión tanto en el lobulillo, como necrosis periportal o necrosis multilobulillar. Después de la
seroconversión a anti-HBe y el DNA es negativo (cepa salvaje) la lesión hepática dependerá del
daño previo pudiendo variar desde hígado normal a cirrosis, pero estará inactiva.
En los casos de seroconversión en que sigue replicando el virus (cepa mutante) la lesión
histológica suele ser severa y activa. No obstante, en algunos casos el examen de la biopsia
muestra cambios que sugieren la etiología. En aproximadamente un tercio de los casos se
observan hepatocitos con citoplasma en vidrio esmerilado. Estas células tienen un citoplasma
homogéneo y pálido en la coloración con hematoxilina y eosina con desplazamiento del núcleo
a la periferia de la célula y aparición de un halo claro entre el citoplasma y la membrana. No es
específico de la HCB, pues se observa también en los pacientes con epilepsia mioclónica de
Lafora, alcohólicos tratados con cianamida y glucogenosis tipo IV. En el caso de la HCB se debe
a una hiperplasia del retículo endoplásmico repleto de partículas de HBsAg y se tiñe con
orceína y es PAS negativo, mientras, en los demás casos no se tiñen con orceína y son PAS
positivos. La presencia de HBsAG guarda relación inversa con la severidad de la lesión.
Mediante procedimientos de inmunohistoquímica pueden identificarse los antígenos virales.
La presencia de HBsAg con el empleo de anti-HBs marcado con inmunoperoxidasa. El material
positivo ocupa el citoplasma y adopta el aspecto de "cuerpo de inclusión". Utilizando anti-HBc o
anti-HBe podemos demostrar la presencia de HBc o HBe en los núcleos de los hepatocitos;
ambos traducen la existencia de replicación activa del virus y en el caso de la cepa mutante se
expresará el HBcAg, pero no el HBeAg.
Evolución
Hepatitis crónica B HBeAg positiva
La presencia de HBeAg en suero indica la existencia de infección por el VB en fase replicativa. La HC
B tiene un curso prolongado y heterogéneo debido al carácter dinámico de la infección y a la relación
inestable entre el virus y la inmunidad del huésped. Los estudios longitudinales de pacientes con HCB
han permitido distinguir tres fases sucesivas de la enfermedad. Inicialmente, hay un estado de intensa
actividad replicativa vírica y de relativa tolerancia inmunológica por parte del huésped. El paciente suele
estar asintomático, las cifras de transaminasas son bajas, el DNA vírico es alto y la lesión histológica
leve. Este estado es inestable aunque su duración es muy variable, desde meses a muchos años.
La segunda fase se caracteriza por la aparición de exacerbaciones clínicas en las que se produce una
respuesta inmune del huésped que trata de destruir todos los hepatocitos portadores de virus B y
frecuentemente precedida por un aumento del DNA en los tres-cuatro meses previos. Puede
acompañarse de síntomas clínicos (astenia, dolor en hipocondrio derecho, ictericia, y menos frecuentes
nauseas, vómitos, artralgias, prurito y hepatomegalia), lo que ocurre en el 70% de ellas. Otras veces
(30%) estas exacerbaciones no se acompañan de síntomas clínicos pero, si del resto de las
manifestaciones. Siempre se observa un aumento importante de transaminasas, siempre superiores a
300 U/L y a veces superiores a 1000 U/L, aparición o aumento de los títulos de IgM-anti-HBc y caída de
los niveles de DNA del virus B, indicando descenso de la actividad replicativa y lesión hepática más
activa, con gran necrosis hepatocelular, necrosis parcelar erosiva y en un 25% necrosis en puentes. No
se conoce porqué se produce esta pérdida de inmunotolerancia y las causas podrían ser diferentes entre
pacientes.
Parece que estos brotes están siempre precedidos de una mayor replicación del virus B como
lo demuestra el encontrar DNA alto en suero extraído meses antes de estos brotes. Esto
produciría un mayor estímulo antigénico y desencadenaría una mayor respuesta inmune. No se
sabe porqué se produce este aumento de replicación en sujetos inmunoconpetentes. Se ha
atribuido a trastornos transitorios de la inmunidad (estrés, infecciones, edad). Se ha propuesto
que la respuesta inmune a los Ags del VHB fuera dosis antígeno dependiente y que la
destrucción de los hepatocitos por los linfocitos T citotóxicos requiere un umbral de
concentración de antígenos. Esto explicaría los episodios cíclicos de injuria hepática alternando
con épocas de función hepática normal. A mayor replicación mayor cantidad de HBcAg en los
hepatocitos y de HBeAg en el suero.
Cuando el nivel de antígenos alcanza un nivel determinado las células T-h se activan
resultando en un aumento de anti-HBe y anti-HBc; simultáneamente los linfocitos T citotóxicos
específicos HBe/HBcAg son inducidos por las cels T-h y los complejos de histocompatibilidad y
comienza la lisis celular. Cuando disminuye la síntesis de antígenos víricos por la necrosis
celular se detiene la respuesta inmune. Otra hipótesis es que estos brotes se producen cuando
la mutante pre-core aumenta y va desplazando a la cepa salvaje; en este caso el aumento de la
replicación no se acompaña de un aumento de HBeAg en suero sino de un descenso. Como el
HbeAg parece ser un determinante de la inmunotolerancia al VHB, si este descenso es tal que
hace perder la inmunotolerancia al paciente se dispara la respuesta inmune. La incidencia anual
de reactivaciones clínicas varía entre el 25-50% de los pacientes.
Estas exacerbaciones clínicas, suelen durar 3-4 meses y representan los intentos por
eliminar los hepatocitos infectados por virus B, aunque no siempre se consigue y en ese caso
las cifras de ALAT séricas, de DNA y de IgM anti-HBc retornan a los valores previos. Estos
brotes producen graves lesiones hepáticas y muchos pacientes desarrollan cirrosis en dos o
tres de ellos. Después de uno, varios o múltiples brotes en la mayoría de los pacientes se
produce la desaparición del antígeno e y la aparición de anti-HBe, proceso conocido como
"seroconversión e / anti e", lo que normalmente se acompaña de disminución muy importante
de la replicación vírica, normalización de las cifras de transaminasas e inactivación de la
lesión histológica. No obstante, siempre que se produce un aumento de transaminasas se
deben descartar una sobreinfección por virus Delta, C, A, CMV o hepatitis tóxica.
Después de la seroconversión, gran parte de los pacientes siguen siendo DNA positivos por
PCR y un grupo menor por Dot-blot, indicando que la replicación viral continúa aunque a un
nivel muy inferior. La tasa anual de seroconversión entre adultos, con transmisión vírica
postnatal es alta, entre el 10-20% anual Entre los factores predictivos de que un paciente va a
desarrollar una seroconversión en poco tiempo figuran, la baja tasa de DNA viral en suero
(<100 pcgrs/ml), indicando la presencia de pocas partículas, el encontrar escasos hepatocitos
en la biopsia con HBcAg, la cifra de transaminasas elevadas (ALAT > 100 U/L) y lesión
hepática más activa (IAH > 7). Lo contrario, DNA alta, transaminasas bajas, lesión hepática
poco activa con gran cantidad de HBcAg, indica replicación mantenida.
Hepatitis Crónica B ANTI-HBe
positiva
De estos pacientes que seroconvierten, un grupo ha dejado de replicar total o casi totalmente y de ellos
algunos aclaran también el HBsAg, se calcula que la incidencia anual de aclaramiento del HBsAg es de 0.5-2% y
de ellos 50% desarrollan posteriormente anti-HBs. En estos pacientes las cifras de ALAT son normales y no se
detecta DNA sérico ni tisular por Dot-blot aunque en algunos casos se detecta por PCR, la histología hepática se
inactiva, no se encuentra HBcAg tisular ni HBsAg. Basados en estos hallazgos, algunos autores postulan que la
presencia de HBsAg en suero siempre de debe a que hay replicación aunque sea mínima y no a síntesis de la
proteína de superficie por parte del genoma vírico integrado en el hepatocito. Los pacientes con enfermedad
prolongada de muchos años de evolución tienen más tendencia a aclarar el HBsAg cuando seroconvierten, así
como los mayores de 40 años y los que ya han desarrollado una cirrosis.
Dentro de los pacientes que seroconvierten a antiHBe y no seroconvierten el HBsAg encontramos dos tipos.
Aquéllos que tienen cifras de ALAT normales, o mínimas elevaciones transitorias, escasa cantidad de DNA sérica,
(normalmente sólo detectable por PCR en el 80%) y enfermedad hepática no activa, sea HCP o cirrosis inactiva.
Estos pacientes pueden sufrir "reactivaciones virales" con reaparición de HBeAg, aumento llamativo de DNA
sérico, actividad histológica en la biopsia y en casi la mitad, síntomas clínicos, como ictericia, astenia etc. No se
conocen las causas de estas reactivaciones virales aunque la mayoría son espontáneas, pero el hecho de que
sean frecuentes en pacientes que están recibiendo inmunosupresión o citotóxicos al suspender dichos
tratamientos, o en pacientes HIV positivos, sugiere que hay un aumento de la replicación previa del virus B
secundaria a la supresión de la respuesta inmune del huésped. Parece que durante la reactivación hay una
mayor respuesta inmune y se destruyen gran parte de los hepatocitos en que replica el virus. Si se destruyen
todos los hepatocitos que expresan el virus, la síntesis viral activa termina y la DNA sérica desaparece.
El que a veces se siga encontrando DNA en el hígado por PCR, no está claro si se debe a
fragmentos integrados o, a bajo nivel de replicación, pero se aísla en el 80 por ciento de los
casos. Cuando se analizan estos pacientes, están infectados por la cepa salvaje del virus y sólo
una minoría tienen la cepa mutante pre-core o tienen ambos.
La tasa de reactivaciones espontáneas entre este grupo de pacientes (anti-HBe+ DNA VB -)
es de aproximadamente un 5% anual, aunque las cifras de diferentes estudios varían.
Otro grupo importante de pacientes presenta antiHBe+ en suero, pero a la vez se detecta
DNA del VB a altos niveles. Tienen altos niveles de transaminasas séricas y la lesión hepática
es activa siendo lo más frecuente encontrar HCA con o sin cirrosis. No expresan HBeAg en
hígado. Cuando se analiza el tipo de virus que infecta a estos pacientes, mayoritariamente,
están infectados por la mutante pre-core, aunque a veces hay infección por ambas cepas, pero
predominando la e-minus. Aunque pudieran estar infectados por la cepa mutante desde un
inicio, pues se ha demostrado que esta cepa es capaz de replicarse y de infectar a recién
nacidos y causar hepatitis fulminante, lo más probable es que a lo largo de la infección se haya
producido una mutación y se haya ido seleccionando la cepa e-minus, de forma que durante el
período de seroconversión e/anti-e se aclaró la cepa salvaje, siendo destruidos los hepatocitos
donde se reproducía, pero no los infectados por la mutante, que al no expresar HBeAg no
serían reconocidos por el sistema inmune.
Los pacientes en los que sólo se aísla la cepa mutante tienen mayores niveles de DNA sérico
>100 pcgrs/100 ml que los que tienen ambas cepas (< 50 pcgrs/ml), tienen una mayor lesión
histológica, prácticamente siempre HCA y casi un 50 por ciento cirrosis, mayores cifras de
transaminasas séricas (228 vs. 54 +/-45) y expresan más HBcAg en los hepatocitos.
Pronóstico
La HCB puede influenciar la supervivencia de los pacientes. En un amplio estudio americano realizado en 1984
se observó que a los 5 años de seguimiento había fallecido el 45% de los pacientes con cirrosis y HCA al inicio
del estudio, igualmente había fallecido un 15% de los que presentaron HCA y sólo un 3% de los que presentaron
HCP. El seguimiento de la evolución de series amplias de pacientes ha permitido obtener información de la
frecuencia del desarrollo de cirrosis en pacientes con HCB e identificar los factores determinantes de su
evolución. Entre un 15-20% de los pacientes con HCA desarrollan evidencia de cirrosis a los 5 años de
seguimiento. Estos estudios no tenían en cuenta el estado replicativo del virus. En estudios posteriores se ha
demostrado que la evolución a cirrosis se asocia a la persistencia de la replicación viral y así es superior al 50 por
ciento de los casos si la replicación continúa y muy escasa o nula si la replicación vírica cesó. Otros factores
relacionados con la evolución a cirrosis son la edad y la lesión histológica inicial y así los pacientes mayores de
40 años o con HCA-NP desarrollan cirrosis con más frecuencia que el resto.
El seguimiento de los pacientes con cirrosis B ha permitido conocer que, aunque no es una enfermedad de
buen pronóstico, puede mantenerse compensada largo tiempo y su mortalidad no es tan elevada como la referida
en el estudio previo. En un estudio multicéntrico europeo se observó que a los cinco años la mortalidad fue del
15% (20% entre los que continuaba la replicación y 10% en los que no). El 20% había presentado complicaciones
(ascitis, encefalopatía o hemorragia por varices) (30% en los replicativos) y el 8 por ciento había desarrollado
hepatocarcinoma. En otro estudio chino la incidencia de hepatocarcinoma fue del 15% y en ninguno se relacionó
con la presencia o no de replicación.
Tratamiento
Medidas generales
Como se ha comentado, gran parte de los pacientes están asintomáticos o presentan síntomas poco
importantes, pero en cambio, con frecuencia están angustiados por la posible mala evolución de su enfermedad.
 La primera actitud del médico será explicar comprensiblemente al paciente su enfermedad adoptando una
actitud positiva y optimista recordándole la posibilidad de no evolución y las posibilidades terapéuticas actuales y
futuras. Se le explicarán las normas más apropiadas para evitar su posible infectividad. Se recomendará la
vacunación a todos los miembros de la familia que no tengan marcadores de infección B.
Puede hacer una vida normal, en cuanto a actividad y ejercicio. No es necesario imponer restricciones en la
alimentación. Se le puede permitir que tome alcohol ocasionalmente y en pequeñas cantidades. Puede utilizar los
fármacos que requiera con prescripción facultativa, salvo los inmunosupresores
Tratamiento farmacológico
Antes de comenzar cualquier tratamiento farmacológico se deberá hacer una valoración de la enfermedad
determinando transaminasas, estado replicativo del virus (HBeAg, DNA sérica) anti-HD, anti-VHC, anticuerpos no
órgano específicos y valorar la biopsia realizada para cuantificar su índice de Knodel y la presencia de HBcAg en
los hepatocitos. Aunque se debe hacer siempre una biopsia hepática, si no hay contraindicación, el tratamiento se
fundamentará en el estado replicativo del virus más que en los hallazgos de la biopsia, pues ésta no deja de ser
una valoración puntual de una enfermedad crónica y que, además, puede cambiar bruscamente a lo largo del
tiempo. Por lo tanto, lo primero será valorar al paciente e identificar su estado replicativo. Es aconsejable esperar
seis meses después de esta valoración si encontráramos datos sugestivos de una próxima seroconversión
espontánea.
La mayoría de los estudios publicados de tratamiento farmacológico de la HC B se han realizado en pacientes
con enfermedad clínicamente compensada, ALAT alta, HBeAg+ y DNA+ en suero, lesión hepática activa, HBcAg
en hígado y sin enfermedad intercurrente como HIV, fracaso renal, inmunosupresión, autoinmunidad, etc.
La respuesta completa al tratamiento vendría representada por la inactividad de la enfermedad con
desaparición de todos los marcadores de replicación incluido el HBsAg y aparición de anti-HBs, así como
normalización de las cifras de ALAT y de la histología. No obstante, esto rara vez se consigue y en todos los
estudios la respuesta al tratamiento viene definida por la pérdida de HBeAg y aparición de anti-HBe,
normalización de las transaminasas, y descenso del DNA vírico a niveles indetectables en suero por técnica de
hibridación. Por otra parte, esta respuesta se halla asociada a una clara mejoría clínica e histológica.
Las cuatro opciones terapéuticas investigadas han sido los inmunoestimulantes, los inmunosupresores, los
interferones y los análogos de los nucleósidos
Inmunoestimulantes
Hay datos que hacen creer que una compleja deficiencia de la respuesta inmune celular permite la persistencia
de la infección por el VHB. Por este motivo, se ensayó el tratamiento con fármacos inmunoestimulantes. Ni el
tratamiento con factor de transferencia obtenido de cultivos de pacientes que habían curado de una hepatitis
aguda, ni la inmunización repetida con BCG han sido eficaces. La timoestimulina, extracto tímico con acción
inmunoestimulante, ha mostrado efectos beneficiosos en estudios no controlados. La administración de timosina
también parece eficaz al disminuir 30 a 1.000 veces la DNA en suero en modelos animales, pero no hay estudios
controlados en humanos. Otro fármaco utilizado ha sido el levamisole, un antihelmíntico con propiedades
inmunomoduladores, que aunque parece eficaz, debe ser demostrado en más estudios.
Inmunosupresores
Los síntomas de hepatitis son producidos por la respuesta inflamatoria. La inhibición del ataque inmune celular
a los hepatocitos podría ser beneficiosa. Por este motivo, se utilizaron los corticoides. Los estudios realizados
desde 1981 a 1989 demostraron que los corticoides no sólo no son beneficiosos, sino que son claramente
perjudiciales, al aumentar la replicación viral y la mortalidad de estos pacientes. No hay ninguna evidencia a favor
de su uso.
Interferones
Generalidades
Los interferones son proteínas producidas por células nucleadas como respuesta precoz a la infección por virus
y también juegan un papel importante en la inmunidad frente a tumores e infecciones por protozoos y bacterias.
Se han descrito tres tipos de interferones producidos por diferentes poblaciones celulares con diferencias
estructurales bioquímicas y antigénicas.
Los alfa interferones se producen en los monocitos y líneas celulares B transformadas como respuesta a
estímulos antigénicos y víricos. Están codificadas por sus correspondientes genes situados en el cromosoma 9.
Las proteínas son heterogéneas con un peso molecular de 16-27 Kd, dependiendo de la extensión de la
glicosilación. Tienen 165 ó 166 aminoácidos, siendo estables a Ph ácido. Cada interferón alfa presenta diferente
actividad anti viral e inmunomoduladora.
El interferón Beta es producido por linfoblastos y es una única proteína codificada por un gen localizado en el
cromosoma 9. Tiene un peso molecular de 20 Kd y 166 aminoácidos y es estable a ph ácido. Se induce por
poliribonucleotidos y RNA de doble cadena y virus. Muchos de los inductores del interferón Beta inducen el Alfa.
Ambos tienen gran analogía en sus genes pero no con el interferón gamma. Los receptores alfa y beta son
comunes y esta proteína está codificada por un gen localizado en el cromosoma 21. Estos receptores están en
una amplia gama de células humanas y su densidad es aproximadamente de 2 a 6 mil por célula.
El interferón gamma tiene más efecto inmunomodulador que antivírico, y no es eficaz en el tratamiento de la
HC B.
Acción antivírica del interferón
Los interferones actúan indirectamente a través de las células susceptibles a los virus para producir su acción
antiviral. Se une a los receptores específicos resultando en señalización trasmembrana y síntesis proteica. Las
proteínas producidas realizan las acciones biológicas del interferón. Hay más de dos docenas de proteínas
producidas por el interferón, pero su mayor actividad antiviral parece ser afectando la traslación del genoma viral
en las proteínas específicas del virus. Los mecanismos mejor conocidos de su acción antiviral son la proteinkinasa, la 2`-5`oligoadenil sintetasa y las proteínas MX.
El sistema 2`- 5`oligoadenilato sintetasa (2`5` OAS) consta de tres vías enzimáticas. La 2`5`OAS cataliza la
producción de 2`5`oligonucleotidos (2`5`A) desde el ATP, una endoribonucleasa (RNaseL) que es activada por la
2`5`A y una fosfodiesterasa que resulta de la hidrólisis de los 2`5`A. La unión del IFN a sus receptores origina un
rápido incremento del mRNA para 2`5`OAS seguido de su traslación. En presencia de dsRNA, la 2`5`OAS es
activada y cataliza la conversión de ATP a 2`5`A, que activa una endoribonucleasa latente que rompe ambos
RNA mensajeros y ribosómicos inhibiendo la replicación viral.
Después de administrar IFN alfa, se detecta un aumento de 2`5`OAS en cels mononucleares
periféricas durante 72 horas, mucho más tiempo del que se detecta el IFN administrado. La
proteina kinasa inducida por el IFN es sintetizada en una forma inactiva y activada en
presencia de dsRNA. Cuando se activa induce kinasa que interfiere la síntesis de proteínas
virales por fosforilación de las unidades de iniciación.
Se han encontrado proteinas Mx en la mayoría de los vertebrados, aunque las más
estudiadas son las del ratón, rata y humanos. En ratón se han identificado dos proteinas Mx
denominadas Mx1 y Mx2. La proteina Mx1 se acumula en el núcleo celular y es la que
presenta actividad antiviral. Las humanas se denominan: MxA similar a la Mx1, que es la que
tiene actividad antiviral y se acumula en el citoplasma y la MxB no funcional. Parecen tener un
efecto antiviral intrínseco aunque no se conoce el mecanismo de forma precisa.
La MxA inhibe la transcripción del virus del sarampión en células de glioblastoma humanas.
Recientemente, se ha publicado que las células mononucleares de sangre periférica de
pacientes con HC B producen menos cantidad de MxA, lo que parece deberse a menor
estimulo interferónico y no a un defecto primario. Además, los IFNs tienen otros efectos
antivirales, inmunoreguladores (expresión de HLA-I), activación de macrófagos, regulación de
linfocitos T citotóxicos, natural killer e inducción de citocinas. Tienen, además, efectos sobre la
membrana pudiendo influenciar en la maduración y suelta de viriones. El interferón utilizado en
el tratamiento de la HC B es el interferón alfa, del que actualmente se dispone de tres
preparados, dos recombinantes (2b y 2a) y uno linfoblastoide.
Farmacocinética
La administración subcutánea o intramuscular del IFN origina curvas similares de
concentración plasmática y una área de curva superior a la administración intravenosa.
El pico medio máximo es a las 7-8 horas (50 IU/ml). La vida media es de 2-3 horas y
la concentración sérica es indetectable a las 16-18 horas. Se aclara a nivel renal.
Después de filtrado se reabsorbe el 90 por ciento a nivel tubular y es metabolizado en
los lisosomas de las células del túbulo renal proximal.
Efectos secundarios
La administración sistémica del IFN está asociada a efectos adversos. Podemos diferenciarlos en precoces y
tardíos (después de dos semanas). Entre los precoces el más frecuente es la aparición de un síndrome pseudogripal (fiebre, mialgias, cefalea, dolores musculares) que aparece unas tres, cuatro horas después de su
inyección, alcanza el máximo a las 6-7 horas y desaparece en 16-18 horas. Se aminora con la toma de
paracetamol (650-1300 mgrs); también aparecen con frecuencia nauseas, anorexia, diarrea y cefalea. Se suele
desarrollar taquifilaxia y estos síntomas disminuyen o desaparecen a los 10-15 días de comenzar el tratamiento,
aunque puede persistir, en casi el 10% de los pacientes, durante todo el tratamiento y a veces obligan a
interrumpir el tratamiento.
Entre los tardíos están dolores musculares, óseos, astenia, leve anorexia, pérdida leve de peso, irritabilidad y
caída de cabello. Más raro y más grave es la aparición de depresión (< 5%), que obliga a suspender el
tratamiento. Produce también efectos hematológicos, al ser mielosupresor, con neutropenia y plaquetopenia y
menos frecuente anemia. Se han descrito la aparición de fenómenos autoinmunes como anticuerpos anti-tejido
(AAN, AML,) y menos frecuentes anti eritrocitos, anticonductos pancreáticos y túbulos renales. Una complicación
posible es el desarrollo de tiroiditis que rara vez ocasiona hipotiroidismo residual. Igualmente descienden las
cifras de estrógenos y progesterona en mujeres y de testosterona en varones sin afectar la FSH, LH o prolactina.
Puede exacerbar diabetes previamente conocidas o descompensar diabetes desconocidas previamente.
Pauta de tratamiento
Todos los alfa IFN son igual de eficaces. El IFN beta parece eficaz por vía intravenosa, pues por vía
subcutánea o intramuscular no alcanza niveles detectables en suero. La dosis ideal de alfa IFN y la duración del
tratamiento no han sido establecidas con precisión. Los mejores resultados son los obtenidos con dosis
moderadamente elevadas, de 5 MU día o 10 MU tres /por semana. durante períodos de cuatro a seis meses. Se
ignora si la prolongación del tratamiento puede producir efectos mayores.
Eficacia a corto plazo
Los estudios que evalúan la respuesta al INF muestran :
1- Si la enfermedad está poco activa o en fase de relativa inmuno tolerancia: DNA mayor de 200 pcgr/ml, GPT
menor de dos veces los valores normales, y lesión histológica poco activa, el índice respuesta es igual en los
controles que en los pacientes tratados.
2- En pacientes con enfermedad activa: transaminasas altas DNA menor de 100 pcgr/ml y lesión hepática activa
(índice de Knodel superior a 7), el índice de respuesta en los pacientes tratados (35-40 por ciento) es
significativamente superior a los controles.
3- Los pacientes que responden suelen mostrar un patrón de respuesta "clásico", caracterizado por elevación de
transaminasas a partir de la octava semana de tratamiento y normalización lenta, a veces después de finalizarlo,
negativización del DNA en tres meses y del HBeAg en cinco meses.
4- No está indicado un segundo ciclo en los pacientes que no responden.
5- Las variables clínicas asociadas a mayor probabilidad de respuesta son: HBeAg+, sexo femenino, historia de
hepatitis aguda al comienzo de la infección, presencia de lesión hepática severa y activa, escaso HBcAg en el
núcleo de los hepatocitos, DNA menor de 100 pcg/ml, transaminasas altas, HIV.
Eficacia a largo plazo
La reactivación de la enfermedad ocurre en un 5-10 por ciento de los pacientes que responden (seroconvierten
e/ anti e y negativizan el DNA). La recidiva ocurre normalmente durante el primer año después de finalizar el
tratamiento. Estos pacientes responden a un segundo ciclo de tratamiento. En el resto, la respuesta es de larga
duración, más de siete años. El aclaramiento del HBsAg entre los respondedores es más alto (65% en un
seguimiento de 4 años) que entre los que seroconvierten espontáneamente. En estos pacientes desaparece el
DNA incluso por PCR en suero aunque persiste en parte de ellos en el parénquima hepático. El encontrar
también formas intermedias de RNA, sugiere que una mínima replicación se mantiene. En biopsias realizadas
tres o cuatro años después de la seroconversión se observa clara mejoría histológica con parénquima normal o
inactividad histológica.
La administración exógena de interferón puede ocasionar la aparición de anticuerpos tanto "unidores" que no
bloquean su acción "in vivo", como " neutralizantes". Los neutralizantes se unen a epitopes relacionadas con el
reconocimiento del IFN por sus receptores celulares o interfieren su unión a los receptores e inhiben su acción "
in vivo". La frecuencia de aparición de anticuerpos neutralizantes es distinto con los diferentes IFNs. alfa. El IFN
linfoblastoide (< 3%) es el que menos frecuentemente los produce, mientras el 2b los produce en el 7 por ciento
de los casos y el 2a en el 20%.
Subgrupos especiales
a) Tratamiento de la H.C.B Anti-HBe +.
La hepatitis crónica con anti-HBe+ y DNA positivo y transaminasas altas casi siempre se asocia a infección por
la cepa e-minus. Hay menos estudios sobre este grupo de pacientes. Se debe tratar con la misma dosis, el
tiempo de tratamiento será de seis a nueve meses y aunque el índice de respuesta es alto hay también un alto
índice de recaída.
b) Pacientes con cirrosis compensada con DNA positiva.
Si no presentan hiperesplenismo o tienen plaquetas superiores a 80.000 se pueden tratar como una hepatitis
HBeAg positiva, aunque los controles serán más frecuentes.
c) Pacientes con cirrosis descompensada con DNA positiva.
El tratamiento con IFN se ha demostrado capaz de inhibir la replicación de virus pero su utilidad no está
demostrada. Es lícito tratarles si se plantea el trasplante hepático, si no se fuera a trasplantar el tratamiento no
está justificado.
Asociación de prednisona
con interferón
Se han publicado algunos ensayos asociando prednisona más IFN. Primero se suministra
prednisona en dosis decrecientes comenzando por 60 mgrs/día durante dos semanas y
descendiendo a 40, 30 20 10 y 5 cada dos semanas. Otra pauta es dar 60 mgrs/día durante dos
semanas, bajar a 40 mgrs/día dos semanas, luego a 20mgrs/día dos semanas. Dos semanas
después se administra IFN en dosis de 5 millones/día durante 16 semanas. Los resultados no
han sido muy diferentes del uso de IFN solo. Un reciente metaanálisis analiza siete estudios
controlados y la conclusión es que el uso de corticoides previo al uso del IFN no produjo ningún
incremento significativo en la eficacia comparado con el uso del interferón solo, salvo en el
subgrupo de pacientes con cifras de transaminasas menores de 100 U/ml, en que sí aumentó el
índice de seroconversión. El efecto del IFN comparado con los grupos control demuestra que el
IFN es claramente eficaz.
Análogos de nucleósidos
Ganciclovir
El ganciclovir es un nucleósido acíclico análogo de la guanina. Se fosforila intracelularmente a monofosfato por
una acción mediada por un enzima inducido por el virus, por lo que se forma más monofosfato en las células
portadoras de virus que en las normales. Posteriormente, las enzimas celulares originan di y trifosfatos. Es un
inhibidor competitivo del trifosfato de deoxyl-guanosina e impide su incorporación al DNA normal. Inhibe al virus
más que a la DNA celular. Se ha utilizado en dosis de 5 a 10 mg/kilodía por vía intravenosa en duraciones de
tiempo variable entre 3 semanas y tres meses. Fundamentalmente, se ha utilizado en pacientes con trasplante
hepático y recidiva por virus B. Produce una reducción importante del DNA del virus B sérico, así como reducción
del DNA episomal intracelular, pero no origina disminución de antígenos virales intracelulares y prácticamente
siempre hay una reactivación de la lesión y un brote de la enfermedad al retirar el fármaco. Por otra parte, en los
escasos estudios realizados no se demuestra una clara mejoría histológica, pero parece que permite la
estabilización clínica e, incluso, la mejora de supervivencia en pacientes con hepatitis colestásica fibrosante. Los
problemas mayores que tiene el ganciclovir es que es un virostático que no afecta a la síntesis de ccc DNA (DNA
circular covalentemente cerrado), y esto permite el retorno de todas las formas de DNA del virus de la Hepatitis B
al suprimir la terapeútica. Por otra parte, tampoco inhibe la síntesis de las proteínas Pre S y S y no disminuye el
número de células infectadas. El Ganciclovir es relativamente tóxico, produciendo mielosupresión y pudiendo, a
veces, afectar al sistema nervioso central, con síntomas que van desde cefalea a convulsiones y coma. No hay
estudios con ganciclovir en forma oral y actualmente no está autorizado su uso en pacientes con Hepatitis crónica
B, salvo en los casos reseñados de pacientes trasplantados con formas muy graves como hepatitis colestásica
fibrosante.
Famciclovir
El famciclovir es el diacetil éster del penciclovir. Es decir, el penciclovir es el producto activo. Para actuar, el
penciclovir se fosforila por medio de la timidin quinasa, alcanzando niveles intracelulares muy altas, donde
persiste entre 7 y 20 horas. El penciclovir trifosfato es un inhibidor de la DNA polimerasa. Realmente, no es un
obligado terminador de cadena, pero inhibe la elongación del DNA del virus B. Es activo en cualquier célula
humana que lo transforme. El famciclovir está comercializado y su nombre clínico es Famvir y se utiliza para el
tratamiento del herpes simple en el que es uno de los fármacos más eficaces. Tiene la gran ventaja de que no
tiene ninguna toxicidad conocida. Se ha utilizado fundamentalmente en pacientes con cirrosis, virus B positivo y
Hepatitis crónica activa previos al trasplante, demostrándose en ellos una reducción llamativa del DNA en el
100% de los casos aunque sólo en el 25% esta reducción llegó a dar negativa la determinación de DNA por
técnicas de hibridación.
Igualmente, se ha utilizado en estudios en recurrencia post-transplante donde produce reducción del DNA en
tres cuartas partes de los pacientes, llegando con el paso del tiempo a negativizar el DNA en casi la mitad de
ellos. Produjo normalización de las transaminasas en la mitad, y el problema es que se origina con mucha
frecuencia mutaciones semejantes a las de la Lamivudina. El problema mayor del famciclovir es la presencia de
mutaciones en el virus que le hace resistente al fármaco. Estas mutaciones ocurren a nivel de la transcriptasa
reversa. Las dos más estudiadas son la mutación F 501 L en el cual se produce un cambio de Fenilalalina a
Leucina en el aminoácido 501 y la mutación L 515 M, en el cual hay un cambio de Aleucina meteonina en el
aminácido 515. Estas mutaciones originan virus que tienen menos capacidad replicativa en células transfectadas
de hepatocarcinoma, pero que no está demostrado que sean menos lesivas para el organismo.
Lamivudina
La lamivudina es un antiómero negativo de una mezcla racémica del nucleótido citoxina, dotado de una potente
actividad inhibitoria in vitro frente al virus B y al virus de la inmunodeficiencia humana. Para actuar se fosforila
intracelularmente a trifosfato e inhibe la transcriptasa reversa del virus. Es un terminador de la cadena del DNA
naciente. No influencia el metabolismo de los nucleósidos normales. Es poco inhibidora de las polimerasas de
mamíferos, ni pasa la barrera de la mitocondria, por lo que tampoco inhibe a la polimerasa mitocondrial. Tiene
baja toxicidad para las células periféricas, médula, sistema nervioso central y aparato cardiorespiratorio. Un
estudio, trató 32 pacientes, 17 de ellos previamente tratados con Interferón y sin respuesta. Los 32 eran DNA y
HBeAg positivos. Utilizó 3 dosis de tratamiento: 25, 100 y 300 mg/día por 12 semanas. El DNA se hizo
indetectable en el 70% de los que utilizaron 25 mg. y en el 100% de los pacientes que recibieron 100 y 300 mg.,
aunque la mayoría recayó al finalizar el tratamiento. No obstante, hubo una respuesta sostenida en 6, lo que
supone un 27% de los pacientes que habían recibido 100 y 300 mg, con desaparición de HBeAg en 4 de los 22.
En algún caso se produjeron elevaciones transitorias de la lipasa y la CPK. Posteriormente, se han realizado
múltiples estudios con dosis de 100 mg/días, primeramente con pacientes cara al transplante hepático y
posteriormente en pacientes con hepatitis crónica, tanto HBeAg positivo en los que se encuentra más del 96 por
ciento de respuesta virológica con caída del DNA a niveles indetectables por hibridación, y una normalización de
las cifras de transaminasas cercanas al 90 por ciento en tratamientos de 1 año de duración, con mejoría
histológica. El problema es que en el 14% de los casos se produjo mutación en el primer año con resistencia a la
lamivudina.
En los estudios realizados en pacientes HBeAg negativo, Anti HBe positivo se ha encontrado
entre un 60 y un 70% de negativización de la DNA y normalización de las transaminasas a los 6
meses y al año de tratamiento. Igualmente, los pacientes con cirrosis descompensada
responden al tratamiento normalizando las cifras de transaminasas, o al menos reduciéndolas
llamativamente, disminución de la replicación hasta hacerse indetectable el DNA por hibridación,
y produciéndose una mejora en el estado clínico del paciente con disminución en la gradación
de Child.
Los problemas que plantea el tratamiento con lamivudina son en primer lugar, la duración
necesaria del tratamiento, dado que la recidiva es muy frecuente en tratamientos menores de 1
año e, incluso, en tratamientos superiores a este tiempo. Esto se debe a que al ser un
virostático, realmente para suprimir todos los virus del hígado haría falta como mínimo un
tratamiento superior a dos años. Actualmente, en la hepatitis crónica se establece en un año y
en la cirrosis antes del trasplante o posterior al TH en 5 años.
El segundo problema es la aparición de mutaciones, durante el tratamiento a largo plazo.
Esos virus resistentes a lamivudina contienen mutaciones M552I o M552V en el grupo Tyr, Met.
Asp, Asp (YMDD mofit) de la Polimerasa, que se considera una parte esencial de la
transcriptasa inversa del virus, (sustitución de Metionina por Isoleucina o Valina). Otras
mutaciones afectan a sustituciones de leucina por fenilalanina. Estas mutantes son resistentes a
la lamivudina y con frecuencia los pacientes desarrollan nuevamente enfermedad al aparecer
las mutante. Algún estudio ha demostrado que cuando se retira la lamivudina reaparece la cepa
salvaje y que en estos casos se puede reintroducir nuevamente la lamivudina, aunque son
escasos los datos a este respecto. Las mutaciones aparecen con bastante frecuencia,
aproximadamente, un 15% al año y un 34% a los dos años, porcentaje que se incrementa con
el paso del tiempo.
Actualmente, está comercializada para tratamiento de la hepatitis B con el nombre de Zeffix.
La indicación de lamivudina debe ser pacientes HbeAg positivos, DNA positivos con lesión
hepática demostrada por biopsia, en los que esté contraindicado el IFN o no respondan a este.
En casos de pacientes con Hepatitis crónica B DNA VHB positivo, anti-Hbe positivo y con lesión
hepática y fibrosis, o en cirrosis activa o previo al trasplante hepático.
Lobucavir
Análogo del nucleósido de guanosina, se trifosfata por quinasas celulares y víricas. Tiene buena
tolerancia y buena biodisponibilidad, pero el problema es que se ha demostrado un oncogénico
a dosis alta en animales de experimentación, por lo que han sido paradas las investigaciones
con este fármaco.
Adefovir
El adefovir es un análogo de mononucleósido fosfono-metil-eter (PMAE), cuyo metabolito, el
difosfato PMEA es el activo, siendo un inhibidor competitivo de la ATP frente a la DNA
polimerasa vírica. Es un fármaco con una buena biodisponibilidad que se utiliza en dosis de 30
mg/día. Actualmente, hay múltiples estudios en fase II. Con tratamientos de 3 meses se
consigue un descenso en el DNA de más del 99,7 por ciento en un 95% de los casos.
Frecuentemente, se sigue de desaparición del antígeno E en los casos positivos y aparición del
Anti E. Es también efectivo en Hepatitis B anti-Hbe positivo.La característica fundamental de
este fármaco es que parece tener un efecto adictivo a la Lamivudina in vitro y por otra parte, y lo
más importante, es que las cepas resistentes a la lamivudina parecen sensibles al adefovir.
Hepatitis crónica por virus C
Virus de la hepatitis C
Generalidades
El virus de la hepatitis C ha sido clasificado como un miembro de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de
esta familia de virus son virus encapsulados, de simple cadena RNA que codifican una poliproteína viral. El virus
C tiene aproximadamente 9.6 Kilobases de largo y contiene un único punto de lectura abierta (OR). Por el alto
grado de conservación de la secuencia y la situación crucial jugada en la traslación de la proteína viral, este
extremo 5UTR es el que se utiliza para el desarrollo de PCR diagnóstica y, por otra parte, se ha considerado la
diana para el desarrollo de agentes antivirales tales como onigonucleótidos, oligonucleótidos antisense y
ribozimas.
La poliproteína, sintetizada por el virus, varía en longitud entre 3.010 y 3.033 aminoácidos y origina al menos 10
proteínas maduras, las liberadas desde el extremo aminoterminal de la lipoproteína se cree que son las proteínas
estructurales que incluyen la proteína de la nucleocápside de 21 Kilodalton y 2 proteínas de cubierta, la E1 de 37
kilodalton y la D2 de 61 kilodalton. Junto a la E2 se sintetiza una pequeña proteína de 7 kilodalton, llamada P7,
cuya función actual es desconocida.
Las poliproteínas no estructurales denominadas NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5 y NS5B
tienen funciones aún no completamente conocidas, así la NS2 es una autoproteasa, la NS3
tiene función serín proteasa y RNA helicasa, la proteína NS4A parece ser un cofactor de la
serín proteasa codificada por la NS3, la proteína NS5A parece que participa en la replicación
viral, aunque tiene funciones no claramente conocidas.
También se sabe que participa en la resistencia del virus C al tratamiento con Interferón
Alfa, de tal manera que, cambios en los aminoácidos 2.209 a 2.248 sugieren una relación
entre la respuesta al Interferón Alfa y mutaciones en esta región de la proteína NS5A. Esta
región se llama también región determinante de la sensibilidad al Interferón. La proteína NS5B
parece que está relacionada con la síntesis de una RNA polimerasa RNA-dependiente.
No se conoce completamente como se replica el virus C. Se cree, que una vez que entra el
citoplasma de la célula huésped, perdería la cubierta y el genoma viral actuaría como un
templete de transcripción de una molécula de RNA complementaria (negativa). Esta molécula
negativa serviría a su vez como un templete para la síntesis de la molécula RNA genómica
positiva. Los enzimas capaces de realizar estos pasos, normalmente serían proteínas
codificadas por el virus.
Heterogeneidad viral del virus C
Inicialmente, se observó una clara diferenciación genética entre las secuencias de virus aisladas de pacientes
de Japón, comparadas con la secuencia prototipo del virus C clonada de un chimpancé experimentalmente
infectado con virus no A no B. Encontraron una gran similitud entre los dos inóculos japoneses, pero éstos eran
menos del 80% similares con el virus C del chimpancé. Posteriormente, se han visto aún muchas más
divergencias entre diferentes inóculos de pacientes de diferentes partes del mundo. Esto ha conducido a la
diferenciación de diferentes genotipos fundamentales, y dentro de ellos a variantes cercanamente relacionadas.
La variabilidad del virus C está distribuida a través del genoma, con secuencias que codifican para proteínas no
estructurales, tales como NS3 o NS5B, mostrando grados comparables de variabilidad sobre el valor medio del
genoma completo.
La parte más conservada son las regiones no codificadas al extremo del genoma. Por el contrario, los genes
codificados por las lipoproteínas E1 y E2 son los más variables, conteniendo la lipoproteína E2 una de las
regiones hipervariables del virus C, que está constituido por 20-30 aminoácidos y que varían considerablemente,
no sólo entre los genotipos, sino también dentro del mismo subtipo. Esta variabilidad parece establecerse con el
paso del tiempo, y así se ha podido encontrar que individuos que fueron infectados inicialmente por un mismo
inóculo de virus C, 17 años después de la inoculación, presentaban divergencias de más del 36% de la secuencia
genómica.
La respuesta del huésped, posiblemente se realiza sobre estas proteínas de la cubierta, y se
cree que esto es la causa de tan alto grado de cambio de secuencias en la región hipervariable.
Estos cambios de secuencia originarían cambios en las proteínas de cubierta, lo cual permitiría
al virus escapar de los anticuerpos neutralizantes sintetizados por el organismo ante su
presencia.
Actualmente, se reconocen según la clasificación de Peter Simmonds, 6 genotipos mayores, y
dentro de cada uno de ellos múltiples subtipos. Para genotipar un virus no se utiliza la
secuenciación genómica completa de los 6 genotipos mayores, sino que la mayoría de los
métodos publicados para identificar los genotipos se basan en la amplificación de secuencias
del virus de especímenes clínicos por PCR, que usa varios sets de primers, cada uno de los
cuales amplifica selectivamente secuencias de diferentes genotipos. Estos primeros pueden ser
de diferentes regiones del virus, como el core o la región NS5 o la región 5 prima no codificada
y en función de ellos, permiten distinguir diferentes genotipos. También se pueden estudiar los
serotipos, lo que es más rápido y económico que la determinación del genotipo por PCR. Se
pueden estudiar los serotipos por medición de anticuerpos tipo específico a los peptidos de la
proteína NS4. Con esta técnica se pueden distinguir los 6 genotipos, aunque no subtipos dentro
de ellos. Genotipo 1, 2, 3, 4, 5, y 6. La distribución de los genotipos en el mundo es variable. En
Europa, el genotipo más frecuente es el 1b que constituye casi el 50% y más del 70% en
España. El genotipo 1a también es frecuente constituyendo casi un 20%, pero en España es
menos del 7%. El genotipo 2 constituye en nuestro país el 5% y el genotipo 3 un 5,7%. El
genotipo 4 es poco frecuente y constituye menos del 5%.
Prevalencia
La hepatitis C se sabe que es la infección más común que causa enfermedad hepática crónica en Europa y
EE.UU. Aproximadamente, el 3% de la población mundial ha sido infectada por el virus C. Hay más de 180
millones de portadores crónicos. La prevalencia en la población general varía geográficamente desde
aproximadamente el 0,5% en los países del Norte de Europa al 4,9 por ciento en Rumanía. En el área
mediterránea se sitúa aproximadamente en el 2%. Las formas de transmisión detectadas en los países
desarrollados son fundamentalmente la ruta parenteral siendo actualmente la drogadicción, la que constituye el
primer grupo, la transfusión de sangre y derivados, que actualmente es poco importante, pero que hay un gran
número de pacientes infectados, con estos antecedentes. Pacientes en hemodiálisis cuya prevalencia varía entre
10 y 30% y tiene una incidencia anual todavía de un 3%, y en un 30% de los pacientes no se identifica la causa
responsable de la transmisión.
La transmisión sexual del virus C ocurre claramente, aunque su importancia no está bien conocida. La
prevalencia de anti C varía entre el 4 y el 12% en pacientes con promiscuidad sexual, la cual es más alta que la
encontrada entre los donantes de sangre. Y en estudios caso-control la infección por virus C está asociada con la
promiscuidad sexual y con el sexo con un compañero que tiene historia pasada de hepatitis.
La prevalencia de infección por virus C en compañeros sexuales de pacientes infectados
monógamos es poco frecuente, según demuestran dos amplios estudios alemanes e
irlandeses. Así, en el estudio irlandés, la seroprevalencia de anti C en compañeros sexuales
de pacientes infectados por inmunoglobulina anti D 18 -20 años antes, es sólo del 0,4%. En
estudios de parejas sexuales de pacientes con infección crónica perteneciendo a otros grupos
de riesgo (entre ellos, drogadictos) o casos esporádicos, se ha encontrado mayor grado de
seroprevalencia (entre un 5 y un 28%). Por lo tanto, parece que la transmisión sexual puede
ocurrir aunque, sin embargo, parece ser, no muy eficaz comparada con otros virus como el
virus B o el HIV. La transmisión de hombre-mujer parece ser más eficiente que la de mujerhombre. La transmisión vertical ocurre solamente en casos de madres virémicas.
 El riesgo de transmisión parece que se incrementa en relación a la carga viral de la madre
en el tercer trimestre del embarazo. El grado de transmisión vertical es aproximadamente del
5% en madres no seleccionadas VIH negativo. No hay diferencia entre el parto vaginal y por
cesárea. No hay diferencia entre el genotipo del virus en la madre. No hay datos que sugieran
un incremento de riesgo de transmisión por virus C por amamantar al niño en los primeros
meses. Se han descrito otras fuentes nosocomiales de transmisión como pueden ser la
transmisión de personal sanitario a pacientes, la transmisión por endoscopia o por otras
intervenciones médicas, pero la importancia actual no es claramente conocida, y salvo
excepciones, parece muy poco importante.
Historia natural
La hepatitis C aguda es mayoritariamente asintomática (80% de los casos) y sólo un 15-20% presentarán
síntomas. Muy rara vez conduce a fallo hepático fulminante. Se cronifica siempre más del 50% de los casos, y en
algunas series en más del 90%. Dado que en muchos casos de infección crónica virémica las transaminasas se
normalizan transitoriamente, no existen datos claros sobre el índice de la cronificación, pues sería necesario
utilizar criterios virológicos más que bioquímicos, y largos períodos de seguimiento para confirmar la erradicación
del virus, lo que no se ha realizado en ningún estudio. En un estudio prospectivo en Padua en 117 pacientes con
hepatitis posttransfusional C, el aclaramiento del RNA del virus fue observado en el 15%, mientras que el 12%
normalizaron las transaminasas pero permanecieron virémicos y 73% progresaron a hepatitis crónica con
transaminasas altas y viremia
En otro estudio con 38 pacientes con hepatitis sintomática C, 20 (53%) aclararon el virus. La evolución a la
cronicidad podría estar afectada por diferentes factores, como la vía de contagio (más frecuente en la hepatitis
posttransfusional), el tipo y tamaño del inóculo, así como la edad, la inmunocompetencia del individuo o el perfil
genético. Parece que el genotipo juega muy poco papel en el índice de cronificación.
De los pacientes en que se cronifica la enfermedad, un grupo de pacientes queda como portadores crónicos del
virus con transaminasas normales, mientras otros presentan transaminasas altas y viremia de forma mantenida, o
menos frecuente de forma intermitente. Este último grupo es probablemente en el que progresa la lesión
hepática. Estos pacientes son los que tienen una hepatitis crónica por virus C.
Clínica y diagnóstico de la
hepatitis C
La mayoría de los pacientes con hepatitis crónica por virus C cuando acuden al médico están
asintomáticos. Se detecta la enfermedad, bien durante el seguimiento de una hepatitis aguda que
no ha curado en una pequeña proporción de casos, o lo que es más frecuente, porque al paciente
se le detecta alteración de las pruebas de función hepática de forma casual durante el
reconocimiento de empresa, analítica previa a una intervención o a un régimen dietético o
tratamiento hormonal menopaúsico etc. En el estudio de la alteración de esas transaminasas se
detecta la presencia de anticuerpos al virus C, de viremia y en la biopsia de hepatitis crónica.
Menos del 10% de los pacientes refieren síntomas completamente inespecíficos como astenia,
molestias inespecíficas en el hipocondrio derecho o estigmas de hepatopatía crónica.
Bioquímicamente, la alteración más frecuente, y muchas veces única, es la elevación de las
cifras de transaminasas, la ALT es mayor que la AST y podemos distinguir varios grupos de
pacientes: pacientes con mínimas elevaciones de transaminasas entre una y dos veces las
cifras normales de forma mantenida, pacientes con elevaciones mantenidas y siempre
superiores a 100 y pacientes con brotes de hipertransaminasemia de varios meses de duración
sobre las cifras previas. La cifra de gammaglutamil-traspeptidasa se encuentra elevada en más
de la mitad de los pacientes, y se sabe que es un parámetro de mala respuesta al tratamiento
con interferón.
La fosfatasa alcalina suele ser normal, la bilirrubina es normal. Puede haber alteraciones en
el espectro electroforético caracterizadas por una hipergammaglobulinemia con aumento
fundamentalmente de IgG y con mucha frecuencia también de IgM cuando se acompaña la
enfermedad de crioglobulinemia.
Los anticuerpos no órganos específicos suelen ser negativos, salvo los anticuerpos anti LKM
que con frecuencia pueden ser positivos, incluso a título alto.
Los anticuerpos antinucleares, si son positivos, lo son a título inferior a 1/40. La ecografía es
normal en la mayoría de los casos. El parénquima hepático suele ser homogéneo, el tamaño
de la porta y del bazo es normal, salvo cuando hay presencia de hipertensión portal, lo que
suele ocurrir en relación a un estado avanzado de la enfermedad.
Manifestaciones
extrahepáticas de la hepatitis
C
La infección por virus C se asocia a varias manifestaciones extrahepáticas.
Crioglubulinemia mixta
Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que experimentan una precipitación reversible con el enfriamiento. La
crioprecipitación ocurre a temperaturas inferiores a 10ºC, aunque en algunos casos pueden hacerlo a 30º, de
forma que si no se incuba inmediatamente a 37ºC, la precipitación puede ocurrir de forma masiva poco después
de haber extraído la muestra de suero. Se distinguen 3 tipos: tipo I, simples monoclonales integradas por una
sola inmunoglobulina monoclonal, principalmente de tipo IgM. Tipo II, mixtas monoclonales, integradas por IgM
monoclonal usualmente de tipo Kappa e IgG policlonal. Constituyen el 13 al 36% de todas las crioglobulinas. Tipo
III, mixtas policlonales, integradas por IgM, IgG e IgA de carácter policlonal. Constituyen alrededor del 50 por
ciento de todas las crioglobulinas y pueden hallarse en todas las enfermedades que cursan con inmunocomplejos
circulantes. Las manifestaciones clínicas de las crioglobulinemias mixtas tipo II y III son: artralgias, púrpura,
debilidad, vasculitis sistémica y glomerulonefritis. Recientemente, se ha descrito una clara asociación entre la
infección por virus C y la crioglobulinemia mixta tipo II y III. El virus C es un virus linfotrópico y la estimulación
persistente del sistema inmune parece ser responsable de la aparición de crioglobulinas en los individuos
infectados por virus C. En los pacientes infectados por virus C y crioglobulina, más del 90% presentan RNA del
virus C como una parte del crioprecipitado. No hay relación entre el genotipo del virus C y el desarrollo o no, de
crioglobulinemias. Recientemente, se ha mostrado que el aplotipo HLAB8DR3 es más frecuente en los pacientes
infectados por el virus C y crioglobulinemia
Glomerulonefritis membrano proliferativa
Hay varios, aunque cortos estudios que identifican la presencia de glomerulonefritis membrano proliferativa
asociada al virus de la hepatitis C. Se suele manifestar por proteinuria y alteración de las pruebas de función
renal. No obstante, la asociación debe ser poco frecuente. Nosotros, entre 380 pacientes virus C positivo, a los
que se hizo estudio de enfermedad renal (sistemático de orina, proteinuria de 24 h., recuento de Addis), no
encontramos ningún caso de glomerulonefritis y todos los casos de alteración de la función renal, pudieron ser
justificados por otras patologías como diabetes, infección urinaria, cálculos etc. La patogénesis de la
glomerulonefritis membrano proliferativa asociada al virus C no es claramente conocida. En otros casos, la
relación que le une a la infección por virus C es la crioglobulinemia mixta, y en estos casos se debe a la
crioglobulinemia secundaria la aparición de la glomerulonefritis más que a una relación directa con el virus de la
hepatitis C.
Porfiria cutánea tarda
En los países mediterráneos, hasta el 75% de los casos de porfiria cutánea tarda esporádicos presentan
anticuerpos del virus C. En la porfiria cutánea tarda, el defecto patogénico fundamental reside en una
hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno descarboxylasa, lo que origina una acumulación y excreción
aumentada de uroporfirina y otras porfirinas policarboxylicas, responsables a su vez de los procesos de
fotosensibilización de estos pacientes. Se describe la porfiria cutánea tarda "esporádica" o tipo I. En estos
pacientes, la actividad enzimática es normal en los hematíes, pero se encuentra inhibida de forma reversible en el
tejido hepático. El término "esporádica" hace referencia a la ausencia de antecedentes familiares de enfermedad
porfírica, la cual, por tanto, queda limitada al paciente en cuestión. A esta variedad, también se le denomina
adquirida. Sería esta forma la que se asocia al virus de la hepatitis C. Aunque el mecanismo por el cual
desencadena la hipoactividad del enzima, es desconocido.
Síndrome de Sjogren
Con frecuencia, se describe infiltración linfocítica de las glándulas salivares hasta en más del 50% de los
pacientes infectados por virus C, por lo que un cuadro parecido al síndrome de Sjogren parece relacionado con la
infección por virus C. Un pequeño porcentaje de pacientes con virus C refieren un síndrome de Sicca que
comparte similitudes con el síndrome de Sjogren, pero parece que no es un verdadero síndrome, pues le faltan
los anticuerpos específicos de esta enfermedad.
Enfermedad tiroidea
Aunque algunos trabajos franceses describen mayor presencia de anticuerpos al virus de la hepatitis C en
pacientes con tiroidismo en la población control, no está clara una relación directa de la enfermedad tiroidea y el
virus C. Lo que sí es frecuente es el desarrollo de hiper o hipotiroidismo en el tratamiento con interferón de dichos
pacientes. Otras enfermedades extrahepáticas se han relacionado con el virus C. Se ha descrito mayor
frecuencia de linfomas no Hodgkin especialmente en Italia, entre los pacientes infectados por virus C. Igualmente,
mayor frecuencia de liquen plano, panarteritis nodosa, diabetes mellitus, neuropatías o artritis. Pero no está
todavía claro, si esas enfermedades extrahepáticas representan verdaderas manifestaciones extrahepáticas de la
infección por virus C, en las cuales éste juega un papel importante, o si por el contrario, son simplemente
asociaciones de dos enfermedades en un mismo paciente.
Evolución
Aunque sabemos que la hepatitis crónica C constituye la causa fundamental de cirrosis y hepatocarcinoma en
los países occidentales y, probablemente, de casi todo el mundo, la historia natural de la hepatitis crónica C no es
bien conocida, pues en primer lugar, la mayoría de los casos son asintomáticos en su inicio, y por tanto, muchos
no están descubiertos. Es una enfermedad lentamente progresiva, por lo que hacen falta muchos años de
seguimiento para poder conocer su evolución y esto hace que los estudios de cohortes sean prácticamente
imposibles. No obstante, existen varios estudios prospectivos que han analizad esta enfermedad durante largos
períodos de tiempo. Parece que la fuente de infección es uno de los factores que se relaciona con el pronóstico.
En los pacientes que mantienen la infección crónica, más del 20% han desarrollado cirrosis al cabo de 20 años.
Son pacientes que adquirieron la enfermedad por vía transfusional y entre la cuarta y quinta década. En un
estudio italiano de Tremolada ,con un período de seguimiento de 14,2 ± 4,8 años desde la fase aguda, 85
pacientes desarrollaron enfermedad crónica y de ellos, 27 progresaron a cirrosis, 12 con descompensación, 4 con
hepatocarcinoma y 6 murieron de enfermedad hepática relacionada. En un reciente estudio de Pagliaro, en el que
revisa 895 pacientes provenientes de 4 estudios de largo seguimiento de hepatitis aguda, encuentra un índice de
cronificación bioquímico del 71%, un 23% desarrolló cirrosis y un 1 por ciento carcinoma hepatocelular.
El tiempo de seguimiento varió de 6 a 20 años. Hay otro estudio interesante sobre 704 pacientes, que fueron
infectadas durante los años 77 y 78 al recibir inmunoglobulinas Anti D contaminadas. De ellas, 390
seroconvirtieron a virus C cuando se les realizó en la determinación de 1994. Y el 96% de ellas fueron estudiadas
con relación a enfermedad hepática. La biopsia hepática mostró inflamación en el 98 por ciento de ellas. 41%
hepatitis crónica leve, 52% hepatitis crónica moderada y sólo 2% cirrosis. Por lo tanto, en esta cohorte de
paciente, después de 17 años con infección por virus C, sólo 2% había desarrollado cirrosis y ninguno
hepatocarcinoma.
Otro grupo de estudios se basa en los pacientes que cuando llegan a la consulta del
hepatólogo son portadores de una hepatitis crónica por virus C, pero que no conocemos
exactamente el momento del comienzo de la enfermedad. De los análisis de estos trabajos
parece desprenderse que un tercio de los pacientes tienen una rápida progresión y en dos
décadas desarrollan cirrosis, 1/3 tienen un tiempo de progresión de la enfermedad más largo y
en 1/3 de los pacientes la enfermedad progresa muy lentamente o no progresa, requiriendo un
tiempo superior a 50 años para desarrollar cirrosis.
 Parece que el progreso de la enfermedad no se relaciona con el genotipo, la viremia o el
sexo, pero sí está relacionada con las cifras de transaminasas de antes del seguimiento o la
actividad histológica de la biopsia en el primer momento. Nosotros, recientemente, hemos
encontrado que la progresión de la enfermedad se relaciona con el HLA del huésped y así en el
haplotipo HLA clase II, DR5 o DRB1 (DRB1* 11 y DRB1*12) se relaciona con lenta o baja
progresión de tal manera, que su frecuencia es mucho mas alta en este grupo de pacientes que
en la población normal de nuestro país y no encontramos ningún caso de este haplotipo entre
los de rápida progresión (pacientes que en 10 años desarrollaron fibrosis III-IV). (
No existen claros datos del pronóstico a largo plazo de estos pacientes diagnosticados de
hepatitis crónica, en cuanto a su mortalidad y morbilidad. Debido a ello, se han desarrollado
varios modelos para estimar el pronóstico a largo plazo de la hepatitis crónica C con leve o
moderada inflamación y sin cirrosis cuando son diagnosticados. En esos modelos, parece que
el tiempo medio hasta la descompensación varía de 25 años para los pacientes diagnosticados
a una edad de 30 años a 15 años para esos diagnosticados a una edad de 60 años. Igualmente,
el tiempo para desarrollar cirrosis sería de 29 años cuando se diagnostica joven, a 18 años
cuando se diagnostica en la 6ª década.
Pronóstico
Los factores que se han sugerido que afectan en curso de una hepatitis crónica y su tendencia a progresar
rápidamente a cirrosis y de esta insuficiencia hepática son: mayor edad al momento de la infección, sexo
masculino como hemos comentado antes, las características HLA del huésped. No está claro que el genotipo o la
carga viral sean factores determinantes del pronóstico. Parece claro que el excesivo consumo de alcohol, así
como la infección por virus B o por VIH agrava el pronóstico de la infección C. Una vez desarrollada la cirrosis,
todos estos factores pueden influenciar un progreso más rápido de la enfermedad. Y en concreto, la coinfección
con virus B parece incrementar más de 200 veces el riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma.
El estudio EUROEPS evaluó una cohorte de 384 pacientes con cirrosis compensada, seguido por un período
medio de 5 años. El riesgo de descompensación fue del 18%, el riesgo de hepatocarcinoma del 7% y el riesgo de
muerte relacionada con enfermedad hepática del 9 por ciento. Este último se elevó al 21% a los 10 años. En un
estudio similar realizado en Francia sobre 103 pacientes que fueron seguidos por un período medio de 40 meses,
el riesgo a los 4 años de descompensación fue del 20%, el 11% de hepatocarcinoma y el 16% muerte
relacionada con cirrosis.
Características diferenciales
de la hepatitis crónica C en la
infancia
La prevalencia de infección C es relativamente baja en la infancia, situándose entre el 0,1 y el
0.4% en los países occidentales. Las vías fundamentales de transmisión en este grupo son las
transfusiones de sangre y la transmisión vertical. El riesgo de la transmisión vertical se sitúa en
menos del 10% y parece influir la coinfección por VIH de la madre y la carga viral, siendo más alta
cuando la carga viral sobrepasa los 3 millones de copias por mililitro. No parece influir el que el
parto sea por vía natural o mediante cesárea y no está demostrado que la alimentación por leche
materna sea una vía de infección en este grupo de pacientes. Una vez adquirida la infección tiene
una alta tendencia a cronificarse (entre el 60 y el 80%). La infección crónica en los niños se
caracteriza por leve lesión histológica, leve carga viral y transaminasas poco elevadas. La
progresión de la enfermedad es lenta pero la tendencia a la curación espontánea es muy baja o
prácticamente inexistente.
Tratamiento de la hepatitis
crónica por virus C
Dieta
No hay datos científicos para justificar ninguna dieta especial para este tipo de pacientes. No obstante, si el
paciente va a recibir el tratamiento con interferón, sería aconsejable que se aproximara lo más posible al peso
ideal, puesto que algunos estudios parecen demostrar peor respuesta entre los obesos.
Dado que está claro que el consumo de alcohol aun en pequeñas cantidades, favorece la progresión de la
enfermedad en pacientes infectados por virus C, al mismo tiempo que varios estudios demuestran que aumenta
la viremia y la actividad necroinflamatoria en la biopsia, el consumo de alcohol debe ser abolido completamente.
Y más aún en los pacientes con lesión hepática severa. Los pacientes con hepatitis crónica por virus C pueden
hacer un tipo de vida normal. No requieren reposo y pueden hacer deporte. La convivencia normal con el resto de
las personas no entraña ningún factor de riesgo para éstos. Solamente, hay un caso documentado de transmisión
por un cirujano cardíaco de hepatitis C al paciente. No obstante, y aunque desde el punto de vista práctico
probablemente carece de interés, desde el punto de vista ético es aconsejable que en los cirujanos que sean
anti-C positivo y RNA positivo sean muy escrupulosos en todas sus prácticas invasivas, para evitar lo más posible
el mínimo riesgo de contagio en sus pacientes.
Los pacientes con hepatitis crónica C deben evitar tomar terapéutica inmunosupresora, puesto que este
tratamiento incrementa la carga viral y puede aumentar el daño hepático. Se aconseja que los pacientes con
infección crónica por virus C se vacunen frente al virus de la hepatitis B pues la coinfección con ambos virus
incrementa llamativamente el riesgo de hepatocarcinoma, la infección en sí misma puede ser más grave y en los
casos que evolucionan a insuficiencia hepática pueden adquirir la hepatitis B si no están vacunados, en caso de
ser trasplantados a través del órgano del donante.
Tratamiento farmacológico de
la hepatitis crónica por virus C
Los mecanismos por los que se perpetúa la presencia del virus dependen de factores del huésped como su
estructura genética (HLA) o su capacidad de respuesta frente al virus y de factores víricos como el genotipo, la
replicación intra y extrahepática, su influencia sobre el sistema inmune y la facilidad para escapar a dicho sistema
inmune debido a la heterogenicidad del virus.
Por eso, el tratamiento tendrá que actuar sobre alguno de estos factores. El tratamiento pretende curar la
enfermedad, o sino, puede al menos disminuir la replicación intrahepática, que parece guardar relación con la
inflamación, aumentar la inmunidad del sujeto para ayudar a la erradicación del virus y con esto suprimir la
infección viral, o eliminar o disminuir la progresión de la fibrosis y con ello evita el desarrollo de cirrosis y de
hepatocarcinoma.
En los años 98-99 los fármacos que tenemos o parece que tendremos para el tratamiento de esta enfermedad
son: el interferón, la ribavirina, la amantadina y aún no desarrollados los inhibidores de proteínas del virus
(inhibidores de las proteasas) o de la RNA polimerasa RNA dependiente codificada a nivel de la zona NS5 y que
todavía no se han desarrollado para el virus C pero que por haberse desarrollado para el VIH se cree se
conseguirá para el C.
Anexo 1: Hepatitis crónica por
virus D
El virus Delta o virus D es una partícula de 36 nm que contiene RNA y antigeno delta. Comparte diversas
propiedades con virus RNA defectuosos de plantas, como los viroides. Se replica a través de un RNA
intermediario el antigenoma. Una enzima esencial en el proceso es la RNA polimerasa RNA dependiente del
huesped. Codifica para una proteína el EG delta, que existe en dos formas: grande y pequeño que difieren en la
longitud por 19 Aminoácidos en el extremo carboxilo terminal, que es necesaria para la encapsidación y requiere
la función auxiliar del VHB. La replicación está limitada al hígado y el virus B es necesario para el revestimiento
de los viriones del VHD y para permitir la diseminación de una célula a otra. La partícula delta contiene RNA, Ag
Delta y HbsAg.
En nuestro medio, la prevalencia del virus Delta es baja, salvo en grupos de riesgo como drogadictos,
presidiarios o prostitutas. La transmisión es fundamentalmente por ruta parenteral, similares a las del VHB. La vía
sexual es menos eficiente que para el virus B, aunque casi un tercio de las parejas de pacientes infectados,
también estaban infectadas. Por otra parte, es escasa su prevalencia entre homosexuales, lo que parece indicar
bajo riesgo por vía sexual. La transmisión vertical de madre a hijo es excepcional.
El diagnóstico de la hepatitis crónica por virus Delta se establece o por la determinación del
anticuerpo anti-D, o la determinación de RNA del virus en suero, lo que es difícil, porque su
detección depende mucho de los cebadores o preimers utilizados. Se puede determinar el Ag o
el RNA en los biopsias, lo que es más definitivo de infección.La tasa de cronicidad después de
la coinfección B y D es semejante a la del virus B sólo.
Por el contrario, la sobreinfección por virus D de un portador de HbsAg o de un hepatopata
crónica por virus B se asocia a un alto índice de cronificación. La hepatitis crónica por virus D no
tiene ninguna característica especial. Clásicamente se pensaba que la sobreinfección o la
cronificación de una coinfeción tenía peor pronóstico que la hepatitis B crónica. Aunque esto no
siempre es así. La infección por VHD incrementa el riesgo de mortalidad al doble y el de
hepatocarcinoma al triple en pacientes con cirrosis B compensada, en seguimientos de mas de
6 años.
Un pequeño grupo desarrolla enfermedad fulminante, coincidiendo con la sobreinfección, más
frecuentemente cuando la hepatitis crónica B es HBeAg positivo.
El tratamiento farmacológico es poco eficaz. Se utiliza el IFN alfa, aunque los escasos
estudios controlados realizados muestran que hacen falta dosis semejantes a las de la
hepatitis B y mayor duración. Se aconseja 9 MU / veces semana por 12 meses. Con esta
pauta se encuentran respuestas del 50%, pero se produjo recaída virológica en todos los
casos al retirar el fármaco, aunque un 50% mantuvo transaminasas normales. En el caso de
hepatitis crónica por ambos virus B y D el tratamiento puede llevar a la seroconversión e/
anti E y desaparición de la DNA del virus B, pero muchas veces persisten elevadas las
transaminasas. No hay factores predictivos de respuesta durante el tratamiento, salvo la
pérdida del HbsAg que indica respuesta sostenida. No hay criterios claros sobre cuándo se
debe suspender el tratamiento cuando no se observa respuesta virológica, pues a veces se
produce al 10º mes de tratamiento. Aunque parece que la mejoría histológica y bioquímica
en los casos que responden y se mantienen mejorarán el pronóstico de la enfermedad, no
hay estudios a largo plazo que lo demuestren.
Por lo tanto, el tratamiento actual de la hepatitis crónica delta el del interferon alfa en dosis
de 9 MU/ 3 veces semana durante un año.
Aunque se ha y están haciendo estudios con análogos de nucleósidos como la ribavirina,
la lamivudina o el Ganciclovir no hay resultados claros hasta el momento actual.
Anexo II: Hepatitis crónica
autoinmune
Introducción
La hepatitis autoinmune es una enfermedad necroinflamatoria del hígado de etiología desconocida con una
mortalidad del 50% a los tres años del diagnóstico sin tratamiento.
Se caracteriza por la presencia de hepatitis periportal en el examen histológico, hipergamamaglobulinemia y
autoanticuerpos.
Se han descrito tres tipos de la enfermedad basándose en los distintos tipos de anticuerpos presentes en cada
una de ellas:
Tipo I: Se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso. Es la más frecuente y
tiene una distribución de edad bimodal, presentándose en la infancia o en la edad madura (5ª década de la vida).
Tipo II: Presenta anticuerpos anti-LKM tipo I. Estos anticuerpos se dirigen contra la monooxidasa del citocromo
P450 IID6. Se produce fundamentalmente en la edad infantil y es la forma que con más frecuencia desarrolla
cirrosis.
Tipo III: Presenta anticuerpos anti-SLA y anti-LP. Se piensa que se trata de un subtipo del tipo I.
Patogenia
Se desconoce con exactitud pero parece que se basa en una reacción inflamatoria de tipo celular que podría
desencadenarse en personas predispuestas por la acción de una droga, un virus, un tóxico ambiental o de forma
espontánea.
Parece que existe una predisposición genética en estos enfermos y está asociada con el complejo mayor de
histocompabilidad. El HLA DR3 es el principal factor de riesgo para padecer la enfermedad y se relaciona con
procesos más agresivos y en pacientes más jóvenes. El HLA DR4 se encuentra en hepatitis autoinmunes tipo I,
en mujeres de mediana edad, con procesos inmunológicos asociados y con buena respuesta al tratamiento
esteroideo.
Anticuerpos
Existen muchos tipos de anticuerpos que se han relacionado con esta enfermedad, bien como marcadores para
el diagnóstico, bien por su posible influencia en la patogénesis de la enfermedad o bien por su valor pronóstico.
La importancia de la mayoría de los anticuerpos relacionados con la hepatitis autoinmune es muy escasa. Los
más importantes son los siguientes:
 Antinucleares: Presentes en el 60% de las hepatitis autoinmunes (HAI) tipo I. Muy baja especificidad en el diagnóstico.
 Antimúsculo liso: Dirigidos contra antígenos del citoesqueleto incluyendo la actina. Están presentes en el 70% de las HAI tipo I y
en el 30-40% de las tipo III.
 Anti-LKM-I: Dirigidos contra el citocromo P450 IID6. Se encuentran en el 100% de las HAI tipo II.
 Anti-antígeno citosólico específico hepático (LCI): Asociado al tipo II. Dirigido contra una proteína citosólica hepática de 58 kD.
Podría tener un papel patogénico debido a que sus niveles descienden cuando la enfermedad mejora con el tratamiento.
 Anti-antígeno soluble hepático (SLA): Presentes en prácticamente el 100% de las HAI tipo III.
 Anti-hígado-páncreas (LP): Asociado al tipo III. Dirigido contra distintos antígenos citosólicos no órgano específicos.
 ANCA: Dirigido contra varios antígenos, entre ellos la actina. Se encuentra en el 75-90% de las HAI tipo I y en una frecuencia
desconocida en los otros tipos. Es un marcador pronóstico de baja especificidad.
 Anti-receptor de la asialoglicoproteína (ASGPR): Presente en el 80-85% de las tipo I. Posiblemente, este receptor es el antígeno
diana de la enfermedad
Tratamiento
Indicaciones
Existe una serie de indicaciones para comenzar el tratamiento en estos enfermos:
 Absolutas:
– Niveles de GPT mantenidos por encima de 10 veces el valor normal.
– Niveles de GPT por encima de 5 veces el valor normal junto con hipergammaglobulinemia por encima de 2
veces la normalidad.
– Presencia de necrosis multilobulillar o puentes de necrosis en la biopsia hepática.
– Síntomas incapacitantes o progresión de la enfermedad mantenida aunque no cumpla los criterios anteriores.
 Relativas
– Niveles de GPT elevados menores de 10 veces el valor normal.
– Hipergammaglobulinemia menor de 2 veces el valor normal.
– Otras alteraciones histológicas sugestivas de HAI.
– Escasos síntomas.
Los pacientes con cirrosis establecida que cumplan alguno de los criterios anteriores deben ser tratados, pues los
resultados a largo plazo son los mismos que en pacientes no tratados.
No se deben tratar los enfermos con cirrosis y con poca actividad inflamatoria, más aún cuando ya se han
producido complicaciones por la cirrosis (ascitis refractaria, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva). En
estos casos se debe valorar el trasplante hepático.
Existen una serie de grupos en los que una pauta de tratamiento tiene claras ventajas sobre la otra.
Los candidatos ideales para el tratamiento combinado son las mujeres postmenopaúsicas, pacientes con
osteoporosis, diabetes, hipertensión con mal control, acné u obesidad. En realidad se debe comenzar
con la combinación de prednisona y azatioprina en todos los pacientes excepto en los incluidos en el
siguiente grupo.
Está indicado comenzar con prednisona exclusivamente en pacientes con citopenia severa asociada a
hiperesplenismo, pacientes con enfermedades malignas activas y mujeres embarazadas o que desean
quedarse embarazadas en un futuro. También se debe tratar exclusivamente con prednisona a los
pacientes en los que se va a realizar un tratamiento empírico corto (menor de 6 meses).
El objetivo del tratamiento es la desaparición de las lesiones histológicas. Hasta alcanzar este objetivo,
los parámetros más fiables para comprobar el grado de respuesta al tratamiento son los valores de
transaminasas y gammaglobulinas.
Complicaciones del
tratamiento
Asociadas a los esteroides
Leves: ocurren en el 80% de los pacientes después de dos años de tratamiento y suelen ser reversibles con la
supresión de los esteroides o con la reducción de la dosis. Incluyen la morfología cushingoide, la obesidad, el
acné y el hirsutismo.
 Severos: ocurren en el 44% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 10% de los que reciben con
tratamiento combinado. Incluyen osteoporosis, diabetes, cataratas, hipertensión y psicosis. En estos casos suele
ser necesaria la consulta con otros especialistas y la supresión de la medicación. Esto ocurre en el 13% de las
HAI tipo I severas.
Asociadas a la azatioprina
Náuseas y vómitos, rash, hepatotoxicidad (hepatitis colestásica y enfermedad venooclusiva), pancreatitis y
toxicidad medular. Ocurren en menos del 10% de los pacientes que reciben 50 mg/día y suelen responder a la
reducción de la dosis. Hay muchas dudas sobre la posibilidad de teratogenia y la aparición de tumores a largo
plazo.Es importante tener en cuenta que muchos de los efectos secundarios de la medicación pueden ser
también síntomas derivados de la enfermedad hepática que podrían empeorar al retirar o disminuir la dosis del
tratamiento.
Supresión del tratamiento,
recidiva, tratamiento de
mantenimiento
El tratamiento debe suspenderse cuando se consigue la normalidad de los parámetros bioquímicos y no
hay lesiones de actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Posteriormente, los pacientes deben ser
seguidos periódicamente para comprobar que no se produce recidiva de la enfermedad. El 78% de los
pacientes entran en remisión completa, la mayoría en los tres primeros años del tratamiento.
Un 13% tienen respuesta parcial y un 9% no tienen mejoría alguna o empeoran. En estos últimos
pacientes hay que descartar la coexistencia de virus hepatotropos, tóxicos, síndromes de "overlap"
(enfermedad biliar primaria o colangitis esclerosante primaria) o la presencia de colangitis autoinmune. La
curación se consigue cuando el paciente mantiene la remisión durante 5 años seguidos sin tratamiento,
consiguiéndose esto en el 10% de los enfermos aunque aproximadamente un tercio de los enfermos se
mantienen sin tratamiento con pequeñas alteraciones que no alteran su vida normal.
El dato más fiable para pronosticar la posibilidad de la recidiva tras el tratamiento es la biopsia hepática.
Si ésta es normal tras el tratamiento la posibilidad de recidiva es del 20%, si permanecen datos de
hepatitis portal o no específica es del 50% y la persistencia de necrosis en sacabocados se asocia con
una recidiva de la enfermedad del 86 por ciento.
La recidiva ocurre en un 50-80% de los pacientes en los que se suspende el tratamiento. La
reintroducción del tratamiento original produce siempre una nueva remisión. Estos pacientes tienen más
riesgo de desarrollar cirrosis y de morir por insuficiencia hepática.
La consecuencia más importante de la reintroducción del tratamiento es la aparición de efectos
secundarios severos, por lo que los enfermos que han recidivado son candidatos a tratamientos
de mantenimiento a largo plazo.
Hay dos tipos de tratamientos a largo plazo:
Dosis bajas de prednisona: la mayoría de los enfermos se controlan con dosis menores de 10
mg/día. Es necesario un seguimiento muy estrecho para mantener la mínima dosis eficaz.
Dosis altas de azatioprina (2 mg/kg./día): presenta el problema a largo plazo del posible riesgo
oncogénico.
Existen enfermos en los que el tratamiento no produce la repuesta esperada por distintas
situaciones:
Fracaso del tratamiento: debe ser manejado aumentando la dosis de prednisona sola o la de
ésta y la de azatioprina (150 mg/día). En caso de que esto no sea eficaz se puede usar la 6mercaptopurina a dosis de 1.5 mg/kg./día comenzando por 25 mg/día. Si persiste el fracaso
estará indicado el trasplante cuando la situación del enfermo lo requiera.
 Respuesta incompleta: se debe manejar con dosis bajas de prednisona de mantenimiento o
con dosis altas de azatioprina. Existen dudas sobre la posibilidad de probar nuevos
tratamientos.
Toxicidad de la medicación: se debe reducir la dosis de la droga involucrada aumentando la
dosis de la otra. Además, hay que tener en cuenta el tratamiento de las complicaciones
asociadas.
Medidas terapéuticas asociadas
Están encaminadas fundamentalmente a mantener una situación general adecuada y prevenir los efectos
secundarios de los esteroides:
– Ejercicio físico y evitar el sobrepeso.
– Tratamiento de la ascitis y/o los edemas mediante restricción del aporte sódico y diuréticos.
– Prevención de la osteoporosis: suplementos de calcio (1-1.5 gramos al día) y de Vitamina D (50000 unidades a
la semana) indicados en mujeres postmenopaúsicas, pacientes con cirrosis o en tratamiento durante más de 3
años. Las mujeres postmenopaúsicas deben recibir además tratamiento estrogénico. Se debe tratar a los
enfermos con osteoporosis establecida con etidronato (400 mg/día durante 2 semanas cada 3 meses). Estos
tratamientos deben ser cuidadosamente monitorizados por el riesgo de toxicidad hepática.
Perspectivas futuras
De todos los fármacos que se han investigado o se están investigando para la terapia de la HAI, parece que sólo
el tacrolimus y la budesonida podrían incorporarse en un futuro a tratamiento de esta enfermedad.
Variantes de la enfermedad
No todos los pacientes con manifestaciones hepáticas de origen autoinmune satisfacen los criterios de
diagnóstico de la HAI. Pueden darse casos en los que los datos son insuficientes para hacer el diagnóstico
(colangitis autoinmune y hepatitis crónica idiopática) o que muestran características de otras enfermedades
(enfermedad biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y hepatitis crónica viral).
Colangitis autoinmune
Se caracteriza por la presencia de ANA y la ausencia de anticuerpos antimitocondriales junto con datos clínicos,
bioquímicos o histológicos de colestasis con colangiograma normal junto con la ausencia de enfermedad
inflamatoria intestinal. Debe tratarse con ácido ursodeoxicólico (15 mg/kg./día), con prednisona (20 mg/día) si
existe un importante componente inflamatorio o con la combinación de ambos.
Hepatitis crónica idiopática
Presenta las mismas características que la HAI tipo I pero sin anticuerpos. El tratamiento es el mismo que el de la
autoinmune.
Combinación de HAI y enfermedad biliar primaria
Tiene las características de la HAI tipo I con una puntuación mayor o igual a 10 con
anticuerpos antimitocondriales positivos y datos clínicos, bioquímicos o histológicos de
colestasis. El tratamiento consiste en 3 meses de prednisona a dosis de 20 mg/día como
prueba. Si ésta es positiva el tratamiento es el mismo que en la HAI.
Combinación de HAI con colangitis esclerosante
primaria
Presenta características de HAI con una puntuación mayor o igual a 10 sin anticuerpos
antimitocondriales pero con datos clínicos, bioquímicos o histológicos de colestasis,
frecuente coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal y alteraciones en el
colangiograma. Se trata con ácido ursodeoxicólico, prednisona o ambos dependiendo de
las características predominantes durante 3 meses como prueba. Se continúa en función
de la respuesta.
Asociación de HAI y hepatitis crónica viral
Se diagnostica por la coexistencia de características de la HAI con viremia activa. El
tratamiento se basa bien en interferón, bien en prednisona dependiendo de los síntomas
predominantes.