CICLOSPORINA

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS
(Universidad del Perú; Decana de América)
Facultad de Farmacia y Bioquímica
E.A.P Farmacia y Bioquímica
Farmacocinética clínica
CICLOSPORINA
 Docente: Q.F. Rosario Carreño

-
Integrantes:
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
Màrquez Pachas, Carlos Alexander
Mendoza Neyra, Lianne Sindy
Mendoza Vílchez Mayra
-
Quispe De La Cruz Jhana
Rojas Vasquez, Victor
Ulloa Salazar, Melissa
Sanchez Rivera Karlo Josue
PARTE 1
INDICE
Introducción
Concentraciones terapéuticas y tóxicas
Parámetros de monitorización clínica
Parámetros clínicos farmacocinéticos básicos
Efectos de los estados de la enfermedad y condiciones sobre farmacocinética y dosificación
ciclosporina
 Interacción de drogas/ Efectos
 Métodos de determinación de dosis inicial





 Uso de concentraciones de ciclosporina para alterar las dosis
PARTE 2

Método de dosificación farmacocinética
Dosificación recomendada basada en la literatura
Método de farmacocinética lineal
Método de parámetros farmacocinéticos
Área bajo el método de la curva de tiempo de concentración
Programas de computadores farmacocinéticos bayesianos
PARTE 1
PRESENTACIONES
CÁPSULAS
• 25 mg
• 50 mg
• 100 mg
SOLUCIÓN ORAL
• 100 mg/mL
AMPOLLAS
• 250 mg/5mL
ÜNGUENTO
•1 %
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
ESTRUCTURA
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
MECANISMO DE
ACCIÓN
La ciclosporina es una potente fármaco inmunosupresor que prolonga la supervivencia
de los alotrasplantes, de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino y
pulmón. La ciclosporina suprime cierta inmunidad humoral y en mayor medida, las
reacciones mediadas por células como el rechazo del aloinjerto, la hipersen-sibilidad
retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, artritis adyuvante de Freund, etc
en muchas especies animales y para una variedad de órganos.
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
Inhibe la
producción y
liberación de
linfocinas
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
Disminuye la
respuesta
inmunitaria
celular
Inhibiendo la
producción de
anticuerpos Tdependientes.
PROBLEMA DE SALUD
Sanchez Rivera Karlo Josue
Epidemiologia
Órganos transplantados
Psoriasis
Artritis reumatoide
Otras autoinmunes
CONCENTRACIONES
TERAPEUTICAS Y TÓXICAS DE
CICLOSPORINA
CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS DE CICLOSPORINA
LA
CICLOSPORINA
SE UNE A LA
HEMOGLOBINA
Rango
terapéutico
DEPENDE DEL
METODO
UTILIZADO
Inmunoensayo
de polarización
de fluorescencia
HPLC
monoclonal
100-400 ng / mL
50–150 ng / mL
Concentración
mayor en
sangre
Menos específicos
Método rápido
policlonal
200–800 ng / mL
100–400 ng / mL
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
CONCENTRACIONES SÉRICAS DE CICLOSPORINA
nivel normal 150200 ng / ml de
canal) por 700-800
ng / ml de pico
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
CONCENTRACIONES SÉRICAS DE CICLOSPORINA
En función del tipo de
trasplante
 Renal: 9 ± 3 mg/kg/día,
repartidos cada 12 h
 Hepático: 8 ± 4 mg/kg/día,
repartidos cada 12 h
 Cardiaco: 7 ± 3 mg/kg/día,
repartidos cada 12 h
Dosis de mantenimiento:
• 2-6 mg/kg/día repartidos en
dos dosis.
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
TRATAMIENTO DE CICLOSPORINA EN TRANSPLANTES
Varían las
Concentraciones
Tipo órgano
trasplantado
Posterior
trasplante
Trasplante Hígado
Concentraciones
Trasplante de células
madres hematopoyéticas
Día (0) terapia
Terapia Éxito
Día 50
Reducir dosis
Día 180
Interrupción
fármaco
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
los primeros 100
días
la piel, el tracto
gastrointestinal
hígado.
TRATAMIENTO DE CICLOSPORINA EN TRANSPLANTES
Trasplante de células
madres con HLA no
coincidentes o similar
Rechazo trasplante riñón
Riesgo-terapia
prolongada
Nefrotoxicidad
Día 100 posttrasplante
diálisis
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
TRATAMIENTO DE CICLOSPORINA EN TRANSPLANTES
Vasoconstricción renal
Resistencia
vascular
Daño
tisular:epitelio
tubilar proximal
índice de
filtración glomerular
Valores de
creatinina y nitrógeno
ureico en sangre (BUN
Efectos
adversos
típicos
de
la
ciclosporina
• Hipertensión
nefrotoxicidad
hiperlipidemia
temblor hirsutismo
excreción renal de
sodio
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
hiperpotasemia,
hiperuricemia,
proteinuria
PARÀMETROS DE MONITORIZACIÒN CLÌNICA
Pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas
• Erupción cutánea maculopapular
• Diarrea
• Dolor abdominal
• Hiperbilirrubinemia
• Pruebas de función hepática aumentadas
Pacientes con enfermedad crónica severa de injerto contra huésped
• Afección en la piel, hígado, ojos, boca, esófago u otros órganos donde podrían observarse
enfermedades sistémicas autoinmunes.
Pacientes con trasplante renal
• Aumento de la creatinina sérica
• Azotemia
• Hipertensión
• Edema
• Sensibilidad al injerto
• Fiebre y malestar debido a un episodio de rechazo agudo.
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Pacientes con trasplante hepático
• Fiebre
• Letargo
• Sensibilidad al injerto
• Aumento del recuento de glóbulos blancos
• Cambio en el color o la cantidad de bilis
• Hiperbilirrubinemia
• Aumento de las pruebas de función hepática
Pacientes con trasplante cardiaco
• Fiebre de bajo grado
• Malestar general
• Insuficiencia cardiaca o arritmia auricular
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Para todos los pacientes con trasplante de órgano sólido, se pueden tomar biopsias de tejido del
tejido trasplantado para confirmar el diagnóstico de rechazo del órgano
Si un paciente experimenta signos o síntomas de enfermedad de injerto debe verificarse la
concentración de ciclosporina para asegurarse de que los niveles no hayan caído por debajo del
rango terapéutico
Durante la fase inmediata posterior al trasplante, las concentraciones de ciclosporina se miden
diariamente en la mayoría de los pacientes.
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Se da de forma lenta e incompleta en el intestino delgado
Endovenosa
Muy
variable
Influenciada:
 Alimentos
 Comedicación
 Bilis en el intestino
CsA: Muy
lipofílico
Grasas
SÍ
F
NO
F
Oral (sol. oleosa)
F: 20%-60%
Promedio: 30%
Microemulsión
F: 53%
F
Cp terapéutica
100– 250ng/mL
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
Se dispersa
SÍ
Leche, jugo de
frutas
NO
Jugo de toronja
o pomelo
F en un 60%
Ampliamente en los componentes de la sangre , plasma y
tejidos.
Se acumula
Sangre
Plasma
Vd
Tejido adiposo e hígado
Se une a eritrocitos de manera
saturable
Unión
lipoproteínas y
albúmina
3-5 L/Kg
Hepático 99%
Recirculación Enterohepática
 solo metabolitos (25)
De primer paso 10% –
27%
2 metabolitos hidroxilados
muestran poca actividad.
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
 Hematocrito
 Temperatura
 Concentración de Pp
Principalmente
Cantidades
significativas de
fármaco en la bilis
Eliminación renal
En la orina
Vía biliar >90%
La recirculación enterohepática de esos compuestos podría tener un
efecto farmacológico.
Mínima
Se recupera solo 6% de la dosis administrada
t1/2
8 horas
Cl
0.15 – 0.7 L/h/Kg
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES DE LA FARMACOCINÉTICA Y
DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
El tipo de trasplante no parece tener un efecto sustancial sobre la farmacocinética
de la ciclosporina.
CONDICIONES
ESTADO DE ENFERMEDADES
Pacientes con
insuficiencia hepática
• Cl = < 3mL/min/Kg
• T1/2 = 20 h
fármaco
metabolismo
hepático.
Pacientes con obesidad
* No influye en la farmacocinética de
la ciclosporina.
La insuficiencia renal
Adultos
• Cl = 6 mL/min/Kg
• Vd = 5 L/Kg
• T ½ = 10 h
Niños (≤16 años).
• Cl prom = > 10 ml / min / kg
• T1/2 = 6 h
* No cambia la farmacocinética de la ciclosporina y el fármaco no se elimina
ULLOA SALAZAR, MELISSA
significativamente mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES
DE LA FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
Serrano T, Parra E, Lorente S. Inmunosupresión en el trasplante hepático: pautas renoprotectoras. Gastroenterol
.
Hepatol 2011;34:422-7
ULLOA SALAZAR, MELISSA
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES DE LA
FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
ULLOA SALAZAR, MELISSA
Serrano T, Parra E, Lorente S. Inmunosupresión en el trasplante hepático: pautas renoprotectoras. Gastroenterol Hepatol 2011;34:422-7
.
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
INTERACCIONES DE LA CYCLOSPORINE CON LAS
DROGAS
INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS
CON LA CICLOSPORINA
La ciclosporina se prescribe comúnmente como un inmunosupresor para prevenir el
rechazo de los trasplantes de órganos.
AGENTES QUE CAUSAN NEFROTOXICIDAD
METABOLISMO DE LA CICLOSPORINA
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
INTERACCIONES CON AGENTES QUE CAUSAN
NEFROTOXICIDAD
Nefrotoxina
conocida
Ciclosporina
Incidencia de daño renal
Antibióticos
aminoglucósidos
Vancomicina,
Cotrimoxazol
(TrimetoprimSulfametoxazol
Anfotericina B y
medicamentos
antiinflamatorios
Azapropazona,
Diclofenaco,
Naproxeno, otros
medicamentos AINES.
Otros agentes
Melfalán, Ketoconazol,
Cimetidina, Ranitidina
y Tacrolimus
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
AGENTES QUE DISMINUYEN LA NEFROTOXICIDAD
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
INTERACCIONES CON AGENTES QUE PARTICIPAN EN EL
METABOLISMO DE LA CICLOSPORINA
La ciclosporina es
metabolizada por el
CYP3A4
Sustrato para la
P-glicoproteína
Naturaleza
crítica,
complicado evitar las
interacciones
Dosificación
apropiada de la
ciclosporina
La ciclosporina también puede cambiar el aclaramiento de otros fármacos mediante la inhibición competitiva de CYP3A4 y / o P-glicoproteína.
Fármacos que pueden Cl y Cs cuando se administran con ciclosporina: Prednisolona, Digoxina y Nifedipino
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
INTERACCIONES CON AGENTES QUE PARTICIPAN EN EL
METABOLISMO DE LA CICLOSPORINA
CYP3A4
• Bloqueadores de los canales de
calcio:
Verapamilo,
Diltiazem,
Nicardipina. Bepridil
• Antifúngicos azólicos: Fluconazol,
Itraconazol, ketoconazol
• Antibióticos macrólidos: Eritromicina,
Claritromicina
• Anticonceptivos orales, andrógenos,
agentes psicotrópicos: Fluvoxamina,
Nefazodona
• Otros
agentes
(Amiodarona,
Cloroquina, Alopurinol, Bromocriptina,
Metoclopramida, Cimetidina, jugo de
toronja).
Ciclosporina
(CsA)
CsA OH
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
INHIBICIÓN O INDUCCIÓN DEL METABOLISMO DE LA
CICLOSPORINA
Agentes
inductores del
Cl
Ciclosporina
(CsA)
• Otros
antibióticos:
Nafcilina, Rifampicina,
Rifabutina
• Anticonvulsivos:
Fenitoína,
Carbamazepina,
Fenobarbital, Primidona
• Aminoglutetimida,
troglitazona, octreotida
y ticlopidina.
CsA OH
CYP3A4
[]
Efectividad
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
EFECTOS SECUNDARIOS
Hipertensión arterial
Hepatotoxicidad
• Necrosis focal de los
hepatocitos con infiltración
de células mononucleares
y marcado daño
mitocondrial.
• Función hepática alterada,
estrés oxidativo y el
desequilibrio redox en los
hepatocitos de ratas.
Alteración de la función
renal
Otros efectos
secundarios
Nefrotoxicidad,
síndrome
urémico hemolítico crónico.
•Trastornos metabólicos y electrolíticos:
Hiperglucemia,
hiperlipidemia,
hipercalcemia e hipomagnesemia.
•Hiperplasia gingival, diabetes mellitus,
temblores, crecimiento del vello corporal,
dolor
de
cabeza,
síntomas
gastrointestinales. Estos efectos adversos
generalmente desaparecen al disminuir la
dosis o retirar el fármaco.
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
AVANCES
Monitorización de Ciclosporina
en la practica clínica
Mendoza Vilchez Mayra
1950
M
O
N
I
T
O
R
I
Z
A
C
I
O
N
Objetivo
La ciclosporina sigue una
farmacocinética lineal
proporcional a la dosis.
Mendoza Vilchez Mayra
Aplicada al tratamiento de las
arritmias cardiacas con
quinidina.
Balance entre la máxima eficacia y
mínima toxicidad de un fármaco
mediante el ajuste o individualización de
la dosis.
La absorción en el
tracto gastrointestinal
es incompleta y
variable.
Se distribuye en gran
parte fuera de la sangre
Se metaboliza
generalmente en el
hígado.
La eliminación es
principalmente biliar con
sólo el 6% de la dosis
excretada en la orina
DETERMINACION MÉTODOS INICIALES DE LA
DOSIFICACIÓN
OBJETIVO: Calcular la mejor dosis posible para el paciente para
prevenir el rechazo del injerto o la enfermedad de injerto contra
huésped dada su serie de estados de enfermedad y condiciones que
influyen en la farmacocinética de la ciclosporina, evitando reacciones
adversas a los medicamentos.
MÉTODO DE DOSIFICACIÓN
FARMACOCINÉTICA
- Utilizando parámetros farmacocinéticos promedio.
- Peso corporal ideal para calcular las dosis
iniciales.
- Dosis orales iniciales = 8 a 18 mg / kg / día
- Dosis intravenosas = 3 a 6 mg / kg / d
DOSIS RECOMENDADA
BASADA EN LA
LITERATURA
Mendoza Vilchez Mayra
Experiencia
clínica
USO DE CONCENTRACIONES DE CICLOSPORINA PARA
ALTERAR LAS DOSIS
Método de farmacocinética
lineal.
Método de parámetros
farmacocinéticos
Las ventajas de este método son que es
rápido y simple. La desventaja es que se
requieren concentraciones en estado
estacionario.
Fue una de las primeras técnicas
disponibles para cambiar las dosis
utilizando concentraciones de
medicamentos.
Mendoza Vilchez Mayra
Dn/Css,n=Da/Css,a o
Dn=(Css,n/Css,a)Da
n nueva dosis
a antigua dosis
Cssconcentracion en
estado estacionario
Vía oral: Cl = [F(D/τ)]
/ Css
F= 0.3
Vía iv: Cl = (D / τ) /
Css
Área bajo el método de la
curva de tiempo de
concentración
PROGRAMAS DE
COMPUTADORES
FARMACOCINÉTICOS
BAYESIANOS
Se miden varias concentraciones de
cya en estado estacionario y usan
una ecuación de regresión
determinada en otros pacientes
Ajuste la dosis de cya
utilizando una farmacocinética
lineal para lograr el AUC
objetivo
Los programas informáticos más confiables utilizan un
algoritmo de regresión no lineal que incorpora componentes
del teorema de Bayes.
Funcionan tan bien como los clínicos y
farmacocinéticos experimentados.
Mendoza Vilchez Mayra
OBJETIVO: Caracterizar el comportamiento
farmacocinético de ciclosporina oral (CsA) en
pacientes con trasplante renal, a partir de la
concentración sanguínea valle (C0) y, desarrollar y
evaluar un método bayesiano para el ajuste
individualizado de dosis diaria (DD).
Mendoza Vilchez Mayra
CONCLUSIÓN:
La
caracterización
del
comportamiento farmacocinético de CsA exige
considerar los parámetros Dmax y Km como
funciones no lineales del tiempo y la adición al
modelo de los términos autorregresivos de
primer orden de DD y C0.
Parte 2
Método de dosificación farmacocinética
MÉTODO DE DOSIFICACIÓN
FARMACOCINÉTICA
Estimación
del
aclaramient
o
OBJETIVO: calcular la mejor dosis posible para el paciente
para prevenir el rechazo del injerto o la enfermedad de
injerto contra huésped
• Un paciente se clasifica de acuerdo con los estados de enfermedad y las
condiciones que se sabe que cambian el aclaramiento de la ciclosporina, y
el aclaramiento medido previamente en estos estudios se utiliza como una
estimación de la tasa de aclaramiento del paciente actual.
SELECCIÓN DE
MODELOS Y
ECUACIONES
FARMACOCINÉTI
COS
APROPIADOS
Terapia
oral
Selección de
concentraci
ón de
estado
estacionario
• Los rangos terapéuticos generalmente aceptados para la ciclosporina en
sangre, suero o plasma utilizando diversos ensayos específicos y no
específicos se dan en la tabla siguiente.
Css= [𝑭(𝑫/𝒓)]/𝑪𝒍
Dm = [𝑪𝒔𝒔.𝑪𝒍.𝒓]/𝑭
Infusión
intravenos
a continua
Css= [𝑲]/𝑪𝒍
k = Css⋅Cl
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Márquez Pachas, Carlos Alexander
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
Método de dosificación farmacocinética
HO es un paciente masculino de 50 años con un trasplante renal de 75 kg (1.778 metros), 2 días después de la cirugía de
trasplante, las pruebas de función hepática del paciente son normales. Sugiera una dosis oral inicial de ciclosporina
diseñada para alcanzar una concentración sanguínea mínima de ciclosporina en estado estable igual a 250 ng / mL.
Datos del paciente:
• HO: paciente varón con
trasplante renal
• Edad: 50 años
• Peso: 75 kg
• Función hepática normal
Parámetros clave:
Cl: 10 ml / min / kg
F: 0.3
Cpss: 250 μg/L
Problema:
Régimen
de
dosificación inicial para obtener
una
concentración
de
ciclosporina igual a 250 ng/mL
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
Método de dosificación farmacocinética
1. Estimación del aclaramiento
según estados de enfermedad y
condiciones presentes en el
paciente
• El aclaramiento medio de ciclosporina para
pacientes adultos es de 6 mL / min / kg.
• Se espera que el aclaramiento sanguíneo para la
ciclosporina en este paciente sea de 27 L / h:
• Cl = 6 mL/ min / kg x 75 kg x (60 min / h / 1000
mL / L)
Cl = 27 L / h
2. Régimen de
dosificación
• Se utilizará un intervalo de dosificación de 12 horas para este
paciente.
• La ecuación de dosificación para la ciclosporina oral es:
D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) / F
• D= (250 μg / L ⋅ 27 L / h ⋅ 12 h) / (0.3 ⋅ 1000 μg / mg) = 270 mg,
redondeado a 300 mg cada 12 horas.
• Las concentraciones séricas de ciclosporina se obtendrían
diariamente con una concentración constante, se espera que
ocurra el estado en aproximadamente 2 días (5 vidas medias =
5 ⋅ 10 h = 50 h, o ~ 2 días).
Nota: ng / mL = μg / L y la concentración se sustituyó por Css en los cálculos, de modo que no se requirió una conversión innecesaria de unidades. Además, se usa una
constante de conversión de 1000 μg / mg para cambiar la dosis a miligramos.
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
ARTÍCULO CIENTÍFICO
Problema 3: AS es una paciente de 9 años de edad, 35 kg con trasplante de células
madre hematopoyéticas que requiere terapia con ciclosporina oral. Ella tiene una
función hepática normal. Sugerir un régimen de dosificación de ciclosporina inicial
diseñado para lograr un estado estable de concentración de ciclosporina igual a
250 ng/mL.
Datos del paciente:
• AS: paciente mujer, con
trasplante de células madre
hematopoyéticas
• Edad: 9 años
• Peso: 35 kg
• Función hepática normal
Problema: régimen de
dosificación para obtener una
concentración de ciclosporina
igual a 250 ng/mL
Parámetros clave:
Cl: 10 ml / min / kg (en pacientes pediátricos)
F: 0.3
Cpss: 250 μg/L
Márquez Pachas, Carlos Alexander
Solución del problema:
Estimación del aclaramiento
según estados de enfermedad
y condiciones presentes en el
paciente.
Régimen de dosificación
computacional.
El aclaramiento medio de
ciclosporina para pacientes
pediátricos es de 10 ml / min /
kg.
Entonces el aclaramiento para
este paciente es de:
Cl = 10 ml/min/kg
35 kg ⋅ (60 min/h/1000 mL/L)
= 21 L / h.
Se utilizará un intervalo de
dosificación de 12 horas para este
paciente. (Nota: ng/mL = μg/L) no fue
necesario la conversión de unidades
La ecuación de dosificación para
la ciclosporina oral.
D = (Css⋅Cl⋅τ) / F
D = (250 μg/L ⋅ 21 L/h ⋅ 12 h) / (0.3 ⋅
1000 μg / mg)
D = 210 mg c/12horas
• Redondeando a 200 mg cada 12 horas de solución de ciclosporina.
• Las concentraciones séricas de ciclosporina se obtendrían diariamente con un CPss se espera que ocurra
después de aproximadamente 3 días de terapia(5 vidas medias = 5 ⋅ 6 h = 30 h).
Márquez Pachas, Carlos Alexander
DOSIFICACIÓN RECOMENDADA BASADA EN LA LITERATURA
Ejemplo
• FL es un paciente de trasplante de hígado
masculino de 29 años y 78 kg (5 pies 11
pulg.)
Que
requiere
terapia
con
ciclosporina oral. Tiene una función
hepática
deficiente
debido
a
su
enfermedad hepática. Sugiera un régimen
de dosificación de ciclosporina inicial que
comience 24 horas antes de la cirugía de
trasplante diseñada para lograr una
concentración de ciclosporina en estado
estable igual a 300 mg / ml.
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
Solución
•
•
•
El rango de dosis oral de ciclosporina para pacientes adultos es de 8 a 18 mg / kg / d.
Debido a que este es un paciente de trasplante de hígado, se utilizará una dosis en el centro del rango
(10 mg / kg / d) para evitar el rechazo del injerto
La dosis inicial de ciclosporina para este paciente es de 800 mg / d administrados como 400 mg cada 12
horas:
D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) /F
Dosis = 10 mg / kg / d ⋅ 78 kg = 780 mg / d.
Redondeada a 800 mg / día o 400 mg cada 12
horas
•
•
Las concentraciones séricas de ciclosporina se obtendrían diariamente
se espera que el estado estacionario se produzca después de 2 días (5 vidas medias = 5 ⋅ 10
h = 50 h, o ~ 2 días) de tratamiento
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
DOSIFICACIÓN RECOMENDADA BASADA EN LA LITERATURA
Ejemplo
AS es una paciente de trasplante de células madre
hematopoyéticas de 9 años y 35 kg de sexo femenino (4 pies 6
pulg.) Que requiere terapia con ciclosporina oral. Ella tiene una
función hepática normal. Sugiera un régimen de dosificación de
ciclosporina inicial diseñado para lograr una concentración de
ciclosporina en estado estable igual a 250 mg / ml.
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
Solución
•
•
•
El intervalo de dosificación oral de ciclosporina es de 8 a 18 mg / kg / d.
Debido a que este es un paciente pediátrico, se utilizará una dosis en el centro del rango (12 mg / kg
/ d) para evitar la enfermedad de injerto contra huésped.
La dosis inicial de ciclosporina para este paciente es de 400 mg / d administrados como 200 mg
cada 12 horas:
D = (Css ⋅ Cl ⋅ τ) /F
• Dosis = 12 mg / kg / d ⋅ 35 kg = 420 mg / d
• Redondeada a 400 mg / día o 200 mg cada 12 horas de Solución de
ciclosporina.
•
•
Las concentraciones séricas de ciclosporina se obtendrían diariamente.
Se espera que el estado estacionario se produzca en aproximadamente 1-2 días (5
vidas medias = 5 ⋅ 6 h = 30 h) de tratamiento.
Rojas Vásquez, Victor Hermes.
Método :El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
modelo farmacocinética
lineal
se determinan con cierta frecuencia
las concentraciones plasmáticas de un
fármaco después de su administración,
se obtiene un perfil de los valores de
las concentraciones plasmáticas en
función del tiempo
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
La AUC se expresa en unidades
de concentración x tiempo
Método :El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
Datos del paciente:
• GQ: paciente varón con
trasplante renal
• Edad: 47 años
• Peso: 78 kg
• Ds: 400 mg cada 12 horas
Parámetros clave:
AUC0–4h:
• C1h = 412 ng / mL
• C2h = 1251 ng / mL
• C3h = 1009 ng / mL
Selección de Formula:
AUC0–4h (en [μg ⋅ h] / L) =256 + C1h + (0.9 ⋅ C2h) + (1.4 ⋅ C3h)
C1h, C2h, C3h :Las concentraciones en μg / L obtuvieron 1, 2 y 3 horas
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
Método :El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
Pgta1 :
Calcularla dosis de ciclosporina que
proporcionará un AUC0–4h en estado
estable de 5000 (μg ⋅ h) / L.1.
Calcular los parámetros
farmacocinéticos.
Resolución del problema:
La ciclosporina AUC0–4h puede estimarse utilizando
las concentraciones de ciclosporina en estado estable:
Pgta2 :
Calcular la dosis de ciclosporina
(dosis diaria total = 400 mg / dosis2 dosis / d =
800 mg / d)
Dnew = (AUCnew / AUCold) Dold
Dnew = {[5000 (μg ⋅ h) / L] / [(3206 μg ⋅h) / L)]}
(800 mg / d)
Dnew = 1258 mg / d, redondeado a 600 mg
cada 12 horas.
AUC0–4h = 256 + C1h + (0.9 ⋅ C2h) + (1.4 ⋅ C3h) =
256 + (412 μg / L) + (0.9 ⋅ 1251 μg / L) +(1.4 ⋅ 1009 μg /
L)
= 3206 (μg ⋅ h) / L
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
QUISPE DE LA CRUZ JHANA
Método farmacocinético lineal
La ciclosporina sigue una farmacocinética lineal proporcional a la dosis
Se alcanza un nuevo estado estacionario según la sgte ecuación:
Ventaja : método rápido
𝐷 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜
𝐶𝑠𝑠 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑎
=
𝐷 𝑎𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟
𝐶𝑠𝑠 𝐴𝑛𝑡𝑒𝑟𝑖𝑜𝑟
Desventaja: se requiere un estado
estacionario anterior
Css nueva: Concentración en el estado estacionario deseada.
D nuevo: dosis necesaria para alcanzar el estado estacionario deseado.
Css anterior: concentración en el estado estacionario actual del paciente
D anterior: dosis diaria que produce el estado estacionario actual
Sanchez Rivera Karlo Josue
Sanchez Rivera Karlo Josue
Ejemplo
LK es un receptor de trasplante renal masculino de 50 años, 75 kg (5 pies 10 pulgadas) que se realiza 5 meses
después del trasplante y recibe 400 mg cada 12 horas de cápsulas orales de ciclosporina. Tiene una función
hepática normal. La concentración sanguínea de ciclosporina en estado estacionario C2 actual es igual a 1500 ng /
ml. Calcule una dosis de ciclosporina que proporcione una concentración de C2 en estado estable de 800 ng / ml.
Datos del paciente:
LK: paciente varon, con
trasplante de riñon Edad: 50
años
• Peso: 75 kg
• Función hepática normal
Problema: régimen de dosificación
para obtener una concentración de
ciclosporina igual a 800 ng/mL
Parámetros clave:
T ½ : 10 horas
Para alcanzar Css deben haber pasado 5 T1/2
Sanchez Rivera Karlo Josue
Resolución
Se espera que el paciente logre condiciones de estado estable después del
segundo día.(5 t1 / 2 = 5 ⋅ 10 h = 50 h) de terapia.
Dosis diaria : 400 mg/dosis ⋅ 2 dosis/d = 800 mg/d
𝐷 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜
800 𝑛𝑔/𝑚𝐿
=
800 𝑚𝑔/𝑚𝐿
=
1500 𝑛𝑔/𝑚𝐿
427 mg/d  400 mg/d
Cap. 200 mg / 12 hrs
Sanchez Rivera Karlo Josue
Ejemplo 2
FD es un paciente de trasplante de hígado desde hace mas de 6 meses que pesa 85 kg(6 pies 1 pulgada) de sexo
masculino de 60 años que recibe 75 mg cada 12 horas de ciclosporina intravenosa. La concentración actual de
ciclosporina en estado estable es igual a 215 ng / ml. Calcular una dosis de ciclosporina que proporcione una
concentración de estado estable de 350 ng / mL.
Datos del paciente:
FD: paciente varon, con
trasplante de riñon Edad: 60
años
• Peso: 85 kg
Problema: régimen de dosificación
para obtener una concentración de
ciclosporina igual a 350ng/mL
Parámetros clave:
T ½ : 20 horas
Para alcanzar Css deben haber pasado 5 T1/2
Sanchez Rivera Karlo Josue
Resolución
La ciclosporina tiene una vida media larga t1/2 = 20 h
Por lo tanto para alcanzar el nuevo estado estacionario debe alcanzarse 5 vidas
medias (5 t1/2 = 5 ⋅ 20 h = 100 h or ~4 d)
Dosis diaria : 75 mg/dosis ⋅ 2 dosis/d = 150 mg/d
𝐷 𝑛𝑢𝑒𝑣𝑜
150 𝑚𝑔/𝑑
=
= 244 mg/d  250 mg/d
350 𝑛𝑔/𝑚𝐿
215 𝑛𝑔/𝑚𝐿
Capsulas de 125 mg / 12 hrs
Sanchez Rivera Karlo Josue
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES DE LA FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
Ejemplo Método de parámetros farmacocinéticos
FD es un paciente de trasplante de hígado de 85 años (6 pies 1 pulgada) de
sexo masculino que tiene 60 años de edad. Recibe 75 mg cada 12 horas de
ciclosporina intravenosa. El estado estacionario actual.
La concentración de ciclosporina es igual a 215 ng / mL. Calcular una dosis de
ciclosporina que Proporcionar una concentración de estado estable de 350 ng /
mL.
1. Calcular parámetros farmacocinéticos.
(5 t1/2 = 5⋅20 h = 100 h ó ~ 4 d).
Reemplazando 1 para calculo de Cl
Cl = [F (D / τ)] / Css
El paciente recibió un trasplante de
hígado y se esperaría que tuviera una
vida media más larga de la ciclosporina
si el órgano aún no está funcionando a
un nivel óptimo (t 1/2 =20 h).
se puede calcular utilizando una
concentración de ciclosporina en
estado estacionario.
[(75 mg / 12 h) ⋅1000μg / mg] / (215 ng / mL) = 29.1 L / h
Bauer L. Applied Clinical Pharmacokinetics. Second Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. United States
of America, 1976: 649- 678.
ULLOA SALAZAR, MELISSA
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES DE LA FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
2. Calcular la dosis de ciclosporina
Método de parámetros farmacocinéticos
Teniendo el aclaramiento de ciclosporina se utiliza para calcular la nueva dosis
D = (Css x Cl x τ) / F
(350μg / L⋅29.1 L / h ~ 12h) / 1000 μg / mg = 122 mg
Una Css de ciclosporina
debe medirse después
del estado estacionario
se alcanza en 3 a 5 vidas
medias.
redondeado a 125 mg cada 12 horas.
Dado que se espera que el paciente tenga una vida media alta a 20 horas,
la concentración de ciclosporina en estado estable podría obtenerse en
cualquier momento después del cuarto día de la dosificación (5 vidas
medias = 5⋅ 20 h = 100 h o 4 días).
ULLOA SALAZAR, MELISSA
Bauer L. Applied Clinical Pharmacokinetics. Second Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. United States
of America, 1976: 600
EFECTOS DE LOS ESTADOS DE ENFERMEDADES Y CONDICIONES DE LA FARMACOCINÉTICA Y DOSIFICACIÓN DE CICLOSPORINA
Las concentraciones de ciclosporina también deben medirse si el paciente
experimenta signos o síntomas de injerto. Rechazo, o si el paciente desarrolla
signos o síntomas potenciales de toxicidad por ciclosporina.
Si recibió ciclosporina como infusión continúa a una velocidad de 6 mg / h, los
cálculos de ajuste de dosis y depuración equivalentes serían:
Cl=ko/Css
Cl= (6 mg/h ⋅1000μg/mg) / (215 μg/L)=27.9 L/h
ko=Css⋅Cl=(350μg/L⋅27.9 L/h) / (1000 μg/mg)=9.8 mg/h, redondeado
a 10 mg/h
ULLOA SALAZAR, MELISSA
Método de parámetro farmacocinético
Requiere: Un
estado estable
Permite el cálculo de las constantes
farmacocinéticas únicas de un individuo y las
utiliza para calcular una dosis que logre las
concentraciones deseadas de ciclosporina
Usa: Una concentración
de
ciclosporina
en
estado estable.
Via Oral:
F= 0,3
Cl  l/h
τ h
Css  ug/ L
Cl = [F (D / τ)] / Css
Cl = (D / τ) / Css
Mendoza Vilchez Mayra
Ejemplo 7
LK es un receptor de trasplante renal masculino de 50 años, 75 kg (5 pies 10 pulg.)
Que está recibiendo 400 mg cada 12 horas de cápsulas orales de ciclosporina. Él
tiene hígado normal función. La concentración actual de ciclosporina en sangre en
estado estable es igual a 375 ng / ml.
Calcule una dosis de ciclosporina que proporcione una concentración de estado
estable de 200 ng / ml.
Selección de la formula:
1. Calcular los parámetros farmacocinéticos.
Datos del paciente:
LK, 50 a, 75kg
Ciclosporina:
Dm=400mg/12h
(v.oral)
Css= 375ng/ml
D=??
Css=200ng/ml
Se espera que el paciente logre condiciones de
estado estable después del segundo día
(5 t1 / 2 = 5 x 10 h = 50 h o 2 días)
Reemplazar para calcular el
aclaramiento:
Cl = [F (D / τ)] / Css
Reemplazar:
Cl= [0.3 (400 mg / 12 h) x 1000 μg / mg] / (375 μg / L)
Cl= 26.7 L / h.
Mendoza Vilchez Mayra
2. Calcular la dosis de ciclosporina
El aclaramiento de ciclosporina se utiliza para calcular
la nueva dosis
D = (Css x Cl x τ) / F
D= (200 μg / L 26.7 L / h x 12h) / (0.3 x 1000 μg / mg)
D = 214 mg, redondeado a 200 mg cada 12 horas.
Conclusión: Una concentración sérica de ciclosporina en estado
estacionario, se alcanza en 3 a 5 vidas medias. Dado que se espera que el
paciente tenga una vida media igual a 10 horas, la concentración de
ciclosporina en estado estable se podría obtener en cualquier momento
después del segundo día de dosificación.
Mendoza Vilchez Mayra
Inferencia
Bayesiana
El teorema
de Bayes
Teorema de
Bayes
Nos
dice
cómo
actualizar nuestras
creencias en base a
la evidencia (datos)
Método general de
inducción de la
experiencia:
A priori  datos 
a posteriori
Descripción
de
nuestras creencias
tras la observación
de los datos
Aporta lo necesario
para
hacer
inferencias
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
Usa datos de pacientes y resultados de
laboratorio  Estimar la capacidad de un
paciente para absorber, metabolizar y
eliminar un fármaco.
En un modelo de población publicado 
ajustan los parámetros farmacocinéticos y
farmacodinámicos para crear un modelo
de fármaco individualizado.
Este modelo individual se utiliza para
proporcionar una dosificación específica
para cada paciente para alcanzar un
objetivo terapéutico.
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
1. LK es un receptor de trasplante renal masculino de 50 años, 75 kg (5 pies 10 pulgadas) que recibe 400 mg cada
12 horas de cápsulas orales de ciclosporina. Tiene un hígado normal (bilirrubina = 0.7 mg / dL, albúmina = 4.0 g /
dL). La concentración actual de ciclosporina en sangre en estado estable es igual a 375 ng / ml. Calcule una dosis
de ciclosporina que proporcione una concentración de estado estable de 200 ng / ml.
1. INGRESO DE LOS DATOS
2. ELECCIÓN DE LA DROGA
LK, , 50 ā, 75Kg
D = 400mg/12h
Cpss CsA = 375ng/mL
Bilirrubina = 0.7 mg/dL
P’ = 4.0 g/Dl
D=?
Cpss CsA =200ng/mL
3. ELECCIÓN DE LA INDICACIÓN
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
4. CONCENTRACIÓN EN ESTADO
ESTACIONARIO
5. OBSERVACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
6. OBTENCIÓN DE LA CURVA
7. OBTENCIÓN DE LA DOSIS
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
2. YT es una receptora de trasplante de células madre hematopoyéticas, mujer de 25 años y 55 kg (5 pies 2
pulgadas) que recibió 300 mg cada 12 horas de cápsulas orales de ciclosporina para dos dosis después del
trasplante, pero debido a que su función renal disminuyó. su dosis se cambió empíricamente a 200 mg cada 12
horas. Tiene una función hepática normal (bilirrubina = 0,9 mg / dL, albúmina = 3,9 g / dL). La concentración en
sangre de ciclosporina obtenida 12 horas después de su primera dosis del régimen de dosis más baja fue de 280 ng
/ ml. Calcule una dosis de ciclosporina que proporcione una concentración en estado estable de 250 ng / ml.
1. INGRESO DE LOS DATOS
2. ELECCIÓN DE LA DROGA
YT, , 25 ā, 55Kg
D1 = 300mg/12h
D2 = 200mg/12h
Bilirrubina = 0.9 mg/dL
P’ = 3.9 g/dL
D=?
Cpss CsA =200ng/ml
CpCsA (12 horas después de la
primera dosis) = 280ng/mL
D=?
Cpss CsA = 250ng/mL
3. ELECCIÓN DE LA INDICACIÓN
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
4. CONCENTRACIÓN EN ESTADO
ESTACIONARIO
5. OBSERVACIÓN DE LOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
6. OBTENCIÓN DE LA CURVA
7. OBTENCIÓN DE LA DOSIS
Machaca Antonio, Leslye Gianelly
MENDOZA NEYRA LIANNE SINDY
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