Respuesta metabólica al traumatismo quirúrgico

Cirugía 1. Educación quirúrgica, 6e
CAPÍTULO 9: Respuesta metabólica al
traumatismo quirúrgico
Introducción
Perder tejido es un frecuente y a menudo inevitable acompañante de la enfermedad quirúrgica.
Francis D. Moore
La obra Principios de cirugía, de Schwartz menciona que los cambios metabólicos que se
presentan en consecuencia de casi todo tipo de lesión deben ser considerados en su conjunto
como la respuesta metabólica al traumatismo. Dichos cambios se dividen en 1) metabólicos y de
energía; 2) de metabolismo del agua y electrolitos, y 3) locales de la herida. Dichos cambios se
relacionan con la modificación neuroendocrina sistémica y local; en la respuesta participan de
modo integral los señaladores celulares, la migración celular y la liberación de mediadores que
activan el sistema inmunológico y vascular.1
El paciente quirúrgico está expuesto a varios tipos de agresión, entre los que se cuentan la
operación, la anestesia, el trastorno emocional, los periodos de ayuno y las alteraciones biológicas
propias de la enfermedad, así como los crecimientos tumorales o las lesiones sufridas de manera
accidental. Si la magnitud de la agresión es suficiente, la respuesta local se rebasa y los estímulos
desencadenan una respuesta unitaria en la que interviene una multitud de sistemas regulados por
los mediadores químicos que fueron esbozados en los temas precedentes. A esta respuesta
inmoderada se le conoce como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), la cual se
caracteriza por la liberación descontrolada de los mediadores. En el lenguaje cotidiano se identifica
el cuadro clínico como el “ataque al estado general” y esta frase describe las manifestaciones
objetivas de los trastornos que ocurren en la producción y uso de energía, es decir, de la
repercusión sobre el estado metabólico del enfermo.
Debido a que los conceptos han evolucionado rápidamente en un continuo de definiciones que
involucran a la bacteriemia, la sepsis y el choque séptico, desde 1990 la definición del síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica ha caído parcialmente en desuso debido a que no siempre ocurre
en presencia de infección y se ha fraccionado a términos como “infección reciente”, “disfunción
orgánica múltiple (MODS)” y “choque séptico”.2
El traumatismo y la agresión quirúrgica desencadenan una cascada de respuestas predecibles que
pueden reproducirse en forma experimental. Los fenómenos pueden amenazar la vida o la
integridad del sujeto, se les supone un efecto benéfico o defensivo e influyen en el proceso de
recuperación del organismo. John Hunter, cirujano inglés del siglo XVIII, fue uno de los primeros en
hacer constancia de que existe una tendencia natural o disposición al alivio o la curación de las
lesiones. Actualmente se interpreta la respuesta al traumatismo como un programa genético que
en forma innata sirve para mejorar la recuperación de los tejidos lesionados, apoyar la respuesta
inflamatoria, así como minimizar la infección y las complicaciones.
La respuesta orgánica es proporcional a la magnitud de las lesiones; de modo que una incisión
pequeña y limpia hecha por el cirujano sólo lesiona las células que están a lo largo de la herida y
causa inflamación mínima, en tanto que una quemadura extensa y profunda es una lesión mayor
que causa daños extensos en los tejidos y el organismo expresa una respuesta inflamatoria
exagerada. El médico debe conocer las consecuencias de esta respuesta y estar capacitado para
identificar, tratar y minimizar los eventos adversos postraumáticos. La respuesta del organismo al
traumatismo y a la cirugía se caracteriza por la activación inmediata del sistema nervioso y del
sistema endocrino; en ella participan los mediadores de los sistemas inmunológico y vascular.3
Desde el punto de vista clínico, en la respuesta a la lesión suelen identificarse los siguientes
componentes que fueron presentados por Willmore (cuadro 9-1).4
Cuadro 9-1
Componentes de la respuesta al traumatismo
Manifestaciones clínicas
Fiebre
Taquicardia
Taquipnea
Inflamación de la herida
Anorexia
En el laboratorio
Leucocitosis o leucopenia
Hiperglucemia
Elevación de la proteína C reactiva/proteínas de la fase aguda
Disfunción hepática o renal
Manifestaciones metabólicas
Hipermetabolismo
Gluconeogénesis acelerada
Catabolismo proteico
Lipólisis
Repercusiones fisiológicas
Elevación del gasto cardiaco
Hiperventilación
Incremento del transporte transmembrana
Pérdida de peso corporal
Estímulos locales
La lesión de los tejidos causa dolor y libera sustancias que interactúan con los factores circulantes;
la rotura de vasos sanguíneos ocasiona hemorragia. Como resultado se produce vasoconstricción
local de efecto casi inmediato y los receptores del dolor envían mensajes a la médula espinal. La
vasoconstricción se atribuye a la acción de las catecolaminas que se liberan localmente y de otros
compuestos vasoactivos, como son la bradicinina, serotonina e histamina procedente de los
mastocitos. Comienza el proceso de diapédesis de las células del tejido intravascular que pasan al
espacio extravascular. Las plaquetas circulantes forman un coágulo, el cual tiene una función
hemostática y de andamiaje para la formación de un entramado de fibrina que coadyuva a la
migración de células inflamatorias y al depósito de más fibrina. Las plaquetas tienen importancia
en la respuesta celular, ya que durante la lesión también liberan mediadores humorales.
En el sitio afectado se produce inflamación, como consecuencia de la liberación de citocinas,
metabolitos del ácido araquidónico y factores de actividad plaquetaria; los cuales coadyuvan con
la respuesta celular, activan la cascada de la coagulación, estimulan la granulocitosis y la liberación
de proteínas de fase aguda.
Estímulos sistémicos
La agresión que sufre el paciente en cirugía no se circunscribe a las lesiones locales propias del
acto quirúrgico o por el traumatismo, sino que al dolor se suman muchos otros factores que
median para desencadenar una respuesta general, entre otros se encuentran el temor o la
ansiedad, ayuno, hipotermia, estados de hipoxemia, efectos anestésicos, fármacos, sustancias
tóxicas, pérdida de volumen circulante por hemorragia o deshidratación, alteraciones del pH
sanguíneo, desequilibrios hidroelectrolíticos, desequilibrios metabólicos, fracturas o traumatismos
extensos y, sobre todo, el traumatismo craneoencefálico. Todos son determinantes que el cirujano
suele identificar y tratar ante la urgencia y prevenir en la cirugía programada.
Vías aferentes de la información
Vía nerviosa
La comunicación por el sistema nervioso es instantánea y despierta respuestas medulares que
integran la conocida respuesta de los reflejos motores de defensa; sin embargo, la información y
respuesta sistémicas son más elaboradas. Ya desde 1959 Hume y Egdahl demostraron que en un
animal desnervado no había respuesta hipofisaria o suprarrenal al estímulo doloroso.5 Estos
investigadores demostraron que con el sistema nervioso periférico intacto las señales del dolor
nociceptivo se transmiten por las vías sensoriales al cuerno dorsal de la médula espinal y se
transfieren al núcleo ventral posterior del tálamo (figura 9-1).
Figura 9-1
Las señales del dolor que convergen en los núcleos del tálamo.
Image not available.
En las operaciones abdominales las señales se transmiten por la vía simpática y por el vago. El
estímulo se inicia con la irritación de las terminaciones nerviosas periféricas en el tejido dañado;
después se estimulan las porciones caudal y ventrolateral del bulbo raquídeo, el locus ceruleus y el
área gris de la región dorsal de la protuberancia. Los impulsos aferentes de los barorreceptores
distribuidos en los bulbos carotídeos, la aorta y las aurículas son desencadenados por la
disminución del volumen sanguíneo circulante y convergen en el núcleo del tracto solitario y en las
estructuras de la porción dorsolateral del bulbo raquídeo. A partir de ahí el impulso asciende al eje
hipotálamo-hipófisis y al sistema nervioso autónomo, que liberan sus mediadores químicos en una
respuesta difusa: la adrenalina y la noradrenalina activadas por los factores de alarma, el temor, la
pérdida sanguínea, la hipotensión arterial y el aumento de la actividad del sistema nervioso central
(figura 9-2).6
Figura 9-2
Los barorreceptores de los bulbos carotídeos, aurículas y pulmones responden a los cambios de
volumen sanguíneo circulante.
Image not available.
Vía humoral o señales circulantes
Por otra parte, numerosos estudios realizados en pacientes con las extremidades desnervadas
demostraron que también se daban respuestas neuroendocrinas, esto sugirió que existen
numerosos factores circulantes y no nerviosos los cuales se generan en el sitio intervenido, y que
producen una respuesta mesurable. Se trata de los mediadores de la inflamación y el cuadro 9-2
lista los más destacados.
Cuadro 9-2
Mediadores de la inflamación
1. Factores del complemento
2. Metabolitos del ácido araquidónico
3. Factores de la actividad plaquetaria
4. Proteínas de la fase aguda
5. Estimulantes de la cascada de la coagulación
6. Interleucinas
7. Factor de necrosis tumoral
8. Interferón
9. Factores de crecimiento
10. Factores de estimulación de los granulocitos y muchos más
Todos actúan primero de manera local y participan en la reparación de los tejidos, al mismo tiempo
que ingresan a la circulación en cantidades proporcionales a la extensión de las lesiones para
producir respuestas sistémicas con repercusiones en el metabolismo.
Respuesta neuroendocrina
El cerebro integra y procesa las señales nerviosas y humorales que recibe, en tanto que el sitio
primario donde se origina la respuesta es en los núcleos del hipotálamo. En trabajos
experimentales se demostró que remover las estructuras cerebrales superiores no afectó la
respuesta al traumatismo. La respuesta se expresa en dos ejes dominantes: el eje simpático
suprarrenal y el eje hipotálamo hipófisis-suprarrenal los que convergen en sus efectos.
Eje simpático suprarrenal
El eje simpático aporta los mecanismos de respuesta rápida que se observan en los sistemas
cardiovascular, respiratorio y metabólico. Los transmite por vía de la columna intermediolateral de
la médula espinal y de allí a los nervios eferentes del sistema simpático. Los nervios esplácnicos
preganglionares que inervan a las suprarrenales inducen la producción de adrenalina (epinefrina) y
otras catecolaminas que se vierten en el torrente sanguíneo. Los nervios posganglionares, a su vez,
se comunican con otros órganos, como los vasos sanguíneos y células, y se produce la liberación
de noradrenalina (norepinefrina) por las terminaciones nerviosas. Los efectos de las catecolaminas
varían en gran parte por el sistema dual de receptores locales α y β de distribución ya conocida
con la respuesta correspondiente en todos los territorios (figura 9-3).7
Figura 9-3
El eje simpático aporta la respuesta rápida sistémica y el estímulo suprarrenal. La respuesta
generalizada involucra a todos los órganos, empezando en la respuesta pupilar y afecta con
predominancia algunos tejidos, según la susceptibilidad personal. Así, algunos responderán con
alteraciones de la mucosa gástrica y úlcera, otros con manifestaciones cardiovasculares centrales
y algunos más con alteraciones del colon (diarrea).
Image not available.
Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
El segundo sistema efector tiene origen en los núcleos supratalámicos y el hipotálamo. La región
dorsal de la protuberancia actúa al integrar los impulsos y su respuesta surge a partir de dos vías
estimuladoras y una inhibitoria. Está caracterizado por la producción de péptidos que se
transportan por los vasos portales hipotálamo-hipofisarios al lóbulo anterior que responde
produciendo las hormonas corticotropina (ACTH), del crecimiento, tirotropina, luteinizante y la
prolactina, que también entran en la circulación. Muchos tipos de traumatismos se caracterizan por
incremento de la secreción del factor liberador de corticotropina (CRF), corticotropina (ACTH) y
cortisol (hidrocortisona), lo cual guarda correlación con la intensidad de la lesión o con el área
corporal afectada en las quemaduras. Se piensa que el cortisol es un mediador importante de la
respuesta metabólica al traumatismo y se ha comprobado que los animales sin glándulas
suprarrenales y los pacientes con síndrome de Addison tienen una respuesta pobre cuando se
encuentran sometidos a estrés. Parece ser que la importancia del cortisol durante la respuesta al
estrés radica en que modifica el metabolismo de la glucosa poniendo a disposición del cerebro
mayor cantidad de esta sustancia, con lo que facilita la acción de las catecolaminas y previene una
reacción exagerada del sistema inmune a las lesiones. Las hormonas de la hipófisis anterior y la
antidiurética (ADH) o vasopresina de la hipófisis posterior, circulan por todo el organismo y
producen sus efectos en varios tejidos y en otras glándulas que influyen sobre todas las
actividades fisiológicas, como incrementar la producción hepática de glucosa, con aumento en la
lipólisis y en la glucogénesis. Uno de los estímulos que intensifican la secreción de ADH es la
disminución del volumen sanguíneo; cuando desciende en 15% o más la secreción de la hormona
llega a elevarse hasta 50 veces por encima de sus valores normales. Por otro lado, las aurículas
poseen receptores de distensión que se excitan cuando el llenado auricular es excesivo y envían
señales al encéfalo para inhibir la secreción de ADH, por el contrario, la disminución de la
distensión de los barorreceptores favorece la secreción de la hormona, estableciendo un
servocontrol del mecanismo volumen sanguíneo-presión.7
La excreción de factores liberadores e inhibidores y los estímulos nerviosos eferentes son capaces
de modular la actividad del sistema nervioso vegetativo, el cual llega a los núcleos bulbares y a las
neuronas motoras medulares. Se produce vasoconstricción con aumentos de la resistencia
periférica y de la presión arterial y taquicardia con aumento del gasto cardiaco por predominio
inicial del sistema nervioso simpático. La respuesta produce rápida liberación de energía, aumento
de flujo hacia los tejidos blandos y a la masa muscular con glucogenólisis, ya que el simpático
regula las secreciones de insulina, glucagón y de catecolaminas. Las reacciones colaterales son
sudor y dilatación de las pupilas. La respuesta de la médula suprarrenal es de duración corta,
aproximadamente de 12 horas, y los mecanismos nerviosos implican los nervios periféricos, la
médula espinal y el cerebro, y aun, el hipotálamo y la hipófisis. Más tarde se establece un
predominio del sistema parasimpático y, por último, se alcanza un estado de equilibrio dinámico
neurovegetativo.
La concentración sérica de corticoides aumenta después de un periodo latente en respuesta a la
anestesia o a la intervención quirúrgica; la respuesta continúa durante un lapso relativamente
prolongado,8 y su magnitud es directamente proporcional a la gravedad de la agresión. El estímulo
que desencadena una respuesta del eje hipotálamo hipófisis-ACTH-corteza suprarrenal, puede ser
de origen nervioso y hormonal (figura 9-4). Como resultado de la estimulación aguda con
adrenocorticotropina (ACTH) se produce hidrocortisona o cortisol, que es el principal
glucocorticoide segregado por la corteza suprarrenal humana y el esteroide más abundante en la
sangre periférica, es un esteroide con doble función metabólica: a) acción glucocorticoide:
metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas, y b) acción mineralocorticoide: homeostasis del
agua y los electrolitos. Inhibe la utilización periférica de glucosa y aumenta la producción de
glucógeno en el hígado. Su empleo en la clínica se debe a su efecto antiinflamatorio.
Figura 9-4
La respuesta neuroendocrina y el eje hipotálamo-hipófisis.
Image not available.
Debido a la acción de las hormonas adrenérgicas en el tejido adiposo se produce la hidrólisis de
los triglicéridos. Esta acción es realizada fundamentalmente por la noradrenalina, que activa a
través del AMP cíclico (cAMP) una cinasa proteínica en el adipocito que, a su vez, activa la lipasa
del adipocito, la respuesta se continúa con un aumento sostenido de la ACTH que al parecer
conserva los líquidos corporales, moviliza los depósitos de energía y combate los estados
fisiológicos anormales y, en la convalecencia, favorece la cicatrización de la herida.
Se ha mencionado la participación de la glándula tiroidea sin que el hecho se haya comprobado;
sin embargo, tiene influencia neuroendocrina por medio de la hormona estimulante del eje
hipotálamo-hipófisis, con aumento de la concentración de la hormona liberadora de tirotropina, y
con ello de tiroxina y triyodotironina, lo cual eleva la actividad metabólica de todos los tejidos.
La clave de la relación entre la hipófisis y las suprarrenales radica en que el cortisol (la
hidrocortisona) secretado por la corteza es un producto con la potencia suficiente para regular la
secreción de la corticotropina de la hipófisis. Por otro lado, en condiciones fisiológicas normales, el
cortisol se secreta sólo en respuesta a la ACTH que, a su vez, es secretada por la hipófisis en
razón inversa a las concentraciones de cortisol. De este modo, los niveles se autorregulan y las
concentraciones permanecen dentro de límites muy estrechos (figuras 9-5 y 9-6).
Figura 9-5
La respuesta neuroendocrina y la respuesta adrenérgica.
Image not available.
Figura 9-6
Reflejo neuroendocrino y la respuesta hipotalámica.
Image not available.
Respuesta endocrina a las lesiones
En sujetos que han sufrido una lesión extensa se identifican alteraciones hormonales, que se
relacionan con las modificaciones metabólicas posteriores al traumatismo y a la cirugía
convencional. Estudios comparativos de la respuesta fisiológica al estrés desencadenada por
operaciones laparoscópicas y tradicionales han demostrado que en ambos tipos de cirugías se
presentan incrementos significativos de ACTH, GH, insulina y cortisol, con una disminución
importante de la FSH y triyodotironina.
En la cirugía abierta o tradicional se encuentran elevaciones significativas de los niveles de cortisol
en orina de 24 horas y en las concentraciones de catecolaminas.9 La concentración plasmática de
cortisol continúa alta incluso cuatro semanas después de las quemaduras, menos de una semana
posterior a lesiones de tejidos blandos o algunos días después de la hemorragia. En la hipovolemia
pura, la concentración plasmática de dicha sustancia se normaliza con rapidez una vez repuesta la
volemia, sin embargo, la infección sobreañadida prolonga el aumento de cortisol plasmático en
todas estas lesiones.
El cortisol realiza muchas funciones en el metabolismo corporal, que incluyen estimulación de la
gluconeogénesis, incremento de la proteólisis y de la síntesis de alanina, sensibilización del tejido
adiposo a la acción de las hormonas lipolíticas (GH y catecolaminas), efectos antiinflamatorios y de
resistencia a la insulina.
En el hígado, el cortisol inhibe la vía colateral de fosfato pentosa, la acción de la insulina y de varias
enzimas reguladoras de la glucólisis (como glucocinasa, fosfofructocinasa y cinasa de piruvato);
además, facilita la captación de aminoácidos; estimula la actividad de sus transaminasas y de la
sintetasa de glucógeno; promueve la síntesis y actividad de varias de las enzimas reguladoras de la
gluconeogénesis (carboxilasa de piruvato, carboxicinasa de fosfenolpiruvato, fructosa-1,6bisfosfatasa y glucosa-fosfatasa) y potencia las acciones de glucagón y adrenalina. En el tejido
adiposo, el cortisol incrementa la lipólisis de manera directa e indirecta por la potenciación de otras
hormonas lipolíticas, como adrenalina y corticotropina, con lo que aumentan las concentraciones
plasmáticas de ácidos grasos libres.
La importancia de esta hormona radica en que participa en la conservación de los niveles normales
de glucosa durante las situaciones de estrés y para incrementar la disponibilidad de sustratos para
la gluconeogénesis hepática.10
Los sujetos en tratamiento a largo plazo con corticosteroides, cuyas glándulas suprarrenales se
han atrofiado y que no los reciben durante una operación o después de un traumatismo, pueden
morir porque no se libera cortisol de las glándulas, temporalmente inactivas por la atrofia, llegando
a la circulación. En sujetos que han sufrido una lesión extensa se identifican alteraciones
hormonales que se relacionan con las modificaciones metabólicas posteriores al traumatismo y a la
cirugía convencional.
Citocinas y otros mediadores
El concepto de la respuesta coordinada por el eje neuroendocrino ha sido durante decenios la
base para comprender las respuestas metabólicas y fisiológicas, pero no explica un buen número
de hechos clínicos y experimentales. Se ha demostrado que la respuesta de fase aguda sigue
presente incluso en regiones anatómicas experimentalmente desnervadas;11 estas observaciones
indican que la regulación de la respuesta a la agresión y a la sepsis es más compleja que la sola
participación neuroendocrina.
La inyección a sujetos sanos voluntarios de los complejos hormonales recogidos durante el estado
de alarma orgánica desencadena aumento de cortisol, glucagón y adrenalina, provocando la
respuesta endocrina característica que acompaña al metabolismo después del traumatismo
quirúrgico. Con ello se demuestra la existencia de moléculas circulantes implicadas en la respuesta
al traumatismo.12 De este grupo, las más estudiadas desde el punto de vista de sus efectos
metabólicos han sido las interleucinas 1, 2 y 6, y el factor de necrosis tumoral (TNF).
La hormona del crecimiento (GH) es otro polipéptido secretado por la hipófisis anterior; la GH es
importante en la regulación del crecimiento durante las etapas prenatal, neonatal y en la infancia.
Muchas de sus acciones son indirectas, mediadas por somatomedinas o factores insulinoides (IGF)
y su influencia primaria es de tipo estimulador; la hipovolemia circulante es eficaz para estimular la
producción de GH lo que provoca un aumento en la secreción de la GH con casi cualquier lesión.
La secreción de GH también puede estimularse por factores no hormonales, como la hipoglucemia
por ayuno, concentraciones séricas bajas de ácidos grasos y alta de aminoácidos, ejercicio y
estrés; disminuye por hiperglucemia e incremento de las concentraciones séricas de ácidos
grasos. La GH causa intolerancia a la glucosa; el mecanismo incluye resistencia a la insulina al
parecer originada por un defecto en los receptores de insulina en los tejidos hepáticos y
extrahepáticos. Otra causa de hiperglucemia pueden ser alteraciones en la retención de glucosa
por los órganos abdominales; por ejemplo, disminución en la captación hepática o incremento en
la absorción intestinal.
Las citocinas pueden influir en las mismas células que las producen con un efecto autocrino
(proteínas secretadas por la propia célula) o por los tejidos que las rodean con un efecto paracrino.
Además, estas sustancias actúan como mediadores de la respuesta al traumatismo y a la
infección. Se sabe que intensifican la liberación de otras citocinas y de mediadores que amplifican
la respuesta. Por otro lado, las citocinas pueden servir de mediadores entre la inflamación y la
respuesta metabólica, por ejemplo, la administración del factor de necrosis tumoral produce
elaboración de cortisol, glucagón y adrenalina, así como la producción de otras citocinas. La
respuesta a estos mediadores depende de las cantidades que ingresan a la sangre; por ejemplo,
en la inflamación localizada tienen un efecto circunscrito a la lesión, pero la liberación masiva del
factor de necrosis tumoral en la circulación provoca cambios hemodinámicos, colapso y estado de
choque, que caracterizan a los estados sépticos.
El factor de necrosis tumoral (TNF), también conocido como caquectina, es identificado por
algunos investigadores como un factor importante en la patogénesis de la caquexia y causante de
los efectos citotóxicos de algunos tumores. Las infusiones del factor de necrosis tumoral en los
humanos producen, según la dosis, dolor de cabeza, mialgia, fiebre, taquicardia, síntesis de
proteínas de fase aguda y aumento de cortisol y ACTH plasmáticos. En experimentos efectuados
en voluntarios tratados con ibuprofeno, es un inhibidor de la ciclooxigenasa, se atenuaron los
efectos y los síntomas de la respuesta endocrina después de la inyección de TNF. Se han
identificado otros mediadores que participan como reguladores biológicos potentes de la
respuesta al traumatismo y se conocen con el nombre genérico de eicosanoides, derivados del
ácido araquidónico; entre ellos están las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos, al
igual que el factor activador de las plaquetas, que ha sido implicado en numerosas enfermedades
relacionadas con la hipersensibilidad y la inflamación.
La participación hormonal, por ser sistémica, es muy extensa, y en este punto se inserta el cuadro
que sólo menciona a los compuestos hormonales más representativos de la respuesta (cuadro 93).
Cuadro 9-3
Participación hormonal en la respuesta metabólica al traumatismo
Nombre
Origen
Función en la respuesta
ACTH (hormona
Aumento de la producción y liberación de
adrenocorticotrópica, Hipófisis anterior
corticosteroides15
corticotropina)
Aumenta el azúcar en la sangre a través de la
Zona fasciculada
Cortisol
gluconeogénesis;9 produce resistencia a la insulina; inhibe
de la glándula
(hidrocortisona)
el sistema inmunitario y altera el metabolismo de grasas,
suprarrenal
proteínas y carbohidratos16
Eleva los valores de glucemia. Su efecto es opuesto al de
la insulina, que disminuye las concentraciones de glucosa
Glucagón
Páncreas
en la sangre17
Hormona
antidiurética de la
Controla la reabsorción de moléculas en los túbulos de
Neurohipófisis
hipófisis o
los riñones
vasopresina (HAD)
Hormona
somatotrófica,
Estimula el crecimiento, reproducción celular, y la
Adenohipófisis
hormona del
regeneración
crecimiento (GH)
Páncreas (células Controla los niveles de glucosa en la sangre y en el
Insulina
β)
traumatismo disminuye la liberación de insulina
Hormona
foliculoestimulante
Hipófisis anterior
(FSH)
Factor liberador de
Hipotálamo
corticotropina (CRF)
Aparato
yuxtaglomerular
Renina
de los
Estimula la secreción de estrógenos y la disminuye en el
traumatismo
Promueve la secreción de corticotropina (ACTH)18
Vasoconstrictor más potente del organismo, cataliza la
conversión del angiotensinógeno secretado en el hígado
glomérulos
renales
Enzima convertidora Sistema nervioso
de angiotensina
central, riñones y
(ECA)
pulmón
Corteza
suprarrenal en la
Aldosterona
glándula
suprarrenal
En la circulación
Angiotensinógeno
hepática
Angiotensina I
Catecolaminas.
Adrenalina o
epinefrina,
noradrenalina,
dopamina
Pulmones
Cerebro, la
médula
suprarrenal y las
neuronas
simpáticas
Macrófagos en
Factor de necrosis
respuesta a
tumoral (TNF)
endotoxinas
Macrófagos,
monocitos,
Interleucinas 1, 2 y 6 fibroblastos y
células
dendríticas
en angiotensina I
Convierte la angiotensina I en angiotensina II, que
incrementa la acción vasoconstrictora
Conservación del sodio, secretando potasio e
incrementando la presión arterial
Molécula sobre la que actúa la renina y da origen a la
angiotensina I
Incrementa la resistencia periférica y la reabsorción de
sodio y agua a nivel renal
Incremento en la frecuencia cardiaca, contracción de los
vasos sanguíneos, broncodilatación y participa en la
respuesta, lucha o huida del sistema nervioso simpático
Producción de IL-1 y necrosis hemorrágica tumoral
Fiebre, hiperalgesia, vasodilatación, mediación de la
respuesta inmune, transcripción, amplificación de la
inflamación19
Fases de la respuesta. Hipermetabolismo
Fase hipodinámica. Disminución del volumen sanguíneo circulante
Este factor y sus resultantes han sido identificados por diferentes autores como la fase
hipodinámica de la respuesta al traumatismo mayor, en realidad corresponde a una consecuencia
inmediata de la lesión, como resultado de la pérdida de fluidos corporales, y suele durar horas. Es
un verdadero estado de declinación de la vitalidad, con gran inestabilidad cardiovascular que de no
ser corregida, hace que el paciente evolucione hacia la necrobiosis y la muerte.
La disminución del volumen sanguíneo circulante efectivo se produce como resultado de
hemorragia, pérdida o secuestro de otros líquidos en los compartimentos corporales o debido al
aumento en la capacidad del continente vascular por vasodilatación. Se desencadena con rapidez
la respuesta neurohumoral ya descrita; los barorreceptores de la aorta y de las bifurcaciones de las
carótidas disminuyen la inhibición tónica del centro vasoconstrictor, así como el estímulo del centro
vagal. Estas alteraciones conducen a la vasoconstricción periférica, a los aumentos de la
frecuencia cardiaca y al de la fuerza de la contracción miocárdica por estímulo simpático directo y
por la liberación de catecolaminas. Los receptores auriculares y de la arteria pulmonar actúan de
modo similar en el centro vasomotor y estimulan la secreción de vasopresina y el tono arteriolar en
la vasculatura de los riñones. La disminución de la presión es detectada por el aparato
yuxtaglomerular del riñón, que estimula al sistema renina-angiotensina. La angiotensina II interviene
en la regulación de sodio y agua, y estimula la secreción de aldosterona, además de ser un potente
vasoconstrictor. La acidemia, resultado de la perfusión tisular inadecuada, la hipercarbia y la
hipoxemia, también estimulan los quimiorreceptores de la respuesta neuroendocrina.
Aldosterona
La aldosterona es una hormona esteroide suprarrenal, afecta a múltiples tejidos y desempeña un
papel importante en enfermedades renales y cardiovasculares. La angiotensina II es el más
poderoso estímulo para la secreción de aldosterona suprarrenal, mediada a través de AT1R en la
corteza suprarrenal. Además de circulación de angiotensina II, la producción local de angiotensina
II se produce en la glándula suprarrenal y contribuye a la liberación de la aldosterona.13 La
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el potasio también estimulan la secreción de aldosterona.
La aldosterona se une al receptor de mineralocorticoides en varios tejidos, induciendo efectos
pleiotrópicos. Su acción principal es en el riñón, donde aumenta la expresión de los canales
epiteliales del sodio en el túbulo distal lo que resulta en reabsorción de agua y sodio, y secreción
de potasio; estas acciones renales contribuyen a la expansión del volumen de líquido extracelular,
aumento de la presión arterial, potasio sérico disminuido y, cuando se produce aldosterona en
exceso, aldosteronismo primario. La hipopotasemia que marca este síndrome resulta de que la
aldosterona aumenta la excreción de potasio en orina, heces, sudor y saliva.
La espironolactona actúa compitiendo con la aldosterona por la unión con los receptores de
mineralocorticoides.
Fase hiperdinámica. Hipermetabolismo y compensación
El periodo de compensación que continúa en la respuesta corresponde con la fase hiperdinámica o
catabólica, la cual puede persistir incluso algunas semanas. Dicho periodo se caracteriza por un
gran estrés metabólico.
La respuesta hipermetabólica se caracteriza por un estado circulatorio con catabolismo aumentado
de las proteínas y de los lípidos, resistencia periférica a la insulina que desequilibra el consumo de
energía, desciende la temperatura corporal y disminuyen las proteínas del cuerpo, con pérdida de
masa muscular. Este fenómeno ocurre en todos los traumatismos mayores, pero especialmente en
la evolución de las quemaduras extensas y en los eventos quirúrgicos complicados.14
El metabolismo basal es el gasto energético diario y es resultado de las oxidaciones intraorgánicas,
que entre otras funciones determinan y regulan la temperatura corporal. La tasa de metabolismo en
el paciente quirúrgico suele ser estimada desde el punto de vista práctico al cuantificar el
intercambio de gases respiratorios haciendo la determinación del consumo de oxígeno y la
producción de dióxido de carbono, con ello se hace una calorimetría indirecta. Los ventiladores
mecánicos de las áreas de medicina crítica y de las salas de operaciones están equipados para
hacer el monitoreo continuo del consumo de oxígeno y de la producción de dióxido de carbono,
estos valores se convierten entonces en equivalentes de energía.
El consumo de oxígeno cambia poco después de las operaciones electivas, pero en las fracturas
de huesos largos, en la peritonitis o en las quemaduras, el consumo de oxígeno y la tasa
metabólica aumentan en gran medida y acarrean consecuencias orgánicas. En medicina este
estado fisiológico se conoce como hipermetabolismo, independientemente de sus causas.
El metabolismo es normal o por debajo de lo normal en las lesiones agudas que se asocian con
pérdida de sangre, que al disminuir el volumen circulante eficaz se acompañan de bajo gasto
cardiaco, igual sucede en algunos estados de choque, de coma o en la anestesia. Con las
maniobras de reanimación que estabilizan el volumen de sangre circulante el gasto cardiaco
aumenta de manera gradual, y la diferencia arteriovenosa central de oxígeno se reduce. Con el
tiempo se incrementa la tasa metabólica, que evoluciona al hipermetabolismo en forma de picos
por cinco a 10 días después de la lesión, alcanzando el máximo cuando el fenómeno inflamatorio
está en su meseta. A medida que remite la inflamación y la herida o las lesiones involucionan, el
metabolismo vuelve a la normalidad.
Las causas son múltiples,20 se ha documentado que la hormona tiroidea no está alterada; en
cambio, las concentraciones de catecolaminas están elevadas y la tasa metabólica se normaliza si
se bloquean los receptores α y β. Cuando se determina la cantidad de oxígeno utilizado por
diversos órganos y lechos regionales, se ha encontrado que el consumo de oxígeno es elevado en
todas las regiones del cuerpo. Sin embargo, la mayoría de las regiones (una extremidad o el lecho
esplácnicos, por ejemplo) de pacientes seriamente heridos consume el mismo porcentaje de
oxígeno corporal total como en individuos sanos. Esto sugiere que el gasto de energía mayor que
sigue la lesión es una respuesta generalizada, que involucra a los tejidos periféricos y a los
viscerales. El hipermetabolismo se asocia con una mayor actividad cardiorrespiratoria, mayor
función metabólica de los lechos esplácnicos, sustrato metabólico ineficiente, repercusión en la
proliferación celular, afecta la reparación de la herida y los procesos de síntesis en general.
Disminución del aporte de nutrimentos
Por lo general, en el ayuno se ahorra energía, aumenta la oxidación de grasas, se producen
cuerpos cetónicos, acidosis y la gluconeogénesis es leve. Las reservas de energía se utilizan en
primera instancia del reservorio de carbohidratos y lípidos, tratando de conservar las reservas
proteínicas y, como resultado, el aporte de pequeñas cantidades de glucosa es suficiente para
minimizar la proteólisis. En contraste, después del traumatismo y durante la sepsis, el gasto de
energía es muy elevado y se acelera el catabolismo del músculo esquelético con gluconeogénesis.
Además, la administración de glucosa no disminuye la producción de energía a expensas de las
proteínas musculares y los nutrimentos se aprovechan en menor ritmo a lo que sucede en los
estados metabólicos normales. Por consiguiente, bajo un traumatismo es difícil mantener el
equilibrio de los compuestos nitrogenados y el paciente pierde masa muscular a un ritmo
acelerado.
Gluconeogénesis
Como consecuencia de los estímulos neuroendocrinos en los pacientes quirúrgicos y en los
traumatizados, se producen estados de incremento en la gluconeogénesis con hiperglucemia
periférica. Los factores contribuyentes a este estado incluyen la secreción de hormonas
contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol, hormona del crecimiento y glucagón) y resistencia a la
insulina, debido a valores elevados de citocinas (interleucinas 2 y 6 y factor de necrosis tumoral).
Los factores iatrogénicos, esto es, los factores inducidos por el tratamiento médico, incluyen
fármacos (catecolaminas, vasopresores glucocorticoides), hiperalimentación e infusión de
soluciones con dextrosa.
La causa es muy discutida todavía, pero la concentración de glucosa en la sangre debe ser
monitorizada y la glucemia se debe mantener en menos de 200 mg/dL, ya que el estado
hiperglucémico favorece la presencia de infecciones en el posoperatorio. Aun pacientes no
diabéticos muestran este fenómeno temporal que se conoce como resistencia a la insulina, y se
recomienda que el aporte de glucosa en las infusiones que se administran en el posoperatorio no
exceda de 400 g en 24 horas para sujetos de 70 kg o de 4 mg/kg/min.
Alteraciones de la mucosa digestiva
En las lesiones extensas, quemaduras y estados de choque, la mucosa digestiva, que por lo
general es una barrera efectiva de los mecanismos de defensa, sufre alteraciones en su
permeabilidad y permite la translocación bacteriana, es decir, las bacterias fluyen a través de la
pared intestinal por abatimiento de sus mecanismos de defensa o por estasis digestiva y aumento
de la flora bacteriana. Sin embargo, es de importancia fundamental que la mucosa digestiva
permanezca metabólicamente activa en el traumatismo; esto constituye una de las bases
racionales para dar alimentación enteral.
Hipomovilidad
Las consecuencias fisiológicas de la inmovilización prolongada en la cama son conocidas. El
reposo prolongado se relaciona con estados de equilibrio negativo de nitrógeno, calcio y fósforo.
Además, a esto se suman otros efectos negativos comprobados sobre el metabolismo de la
glucosa, el volumen sanguíneo y el gasto cardiaco, así también alteraciones en la ventilación, como
hipoxemia, atelectasias e infecciones pulmonares. Las consecuencias del decúbito prolongado se
manifiestan con la formación de escaras o úlceras de decúbito y alteraciones sensoriales y
psicológicas.
Termorregulación alterada, temor y dolor
Es normal que la temperatura corporal disminuya en los enfermos traumatizados y en los pacientes
quirúrgicos por diversas causas: los mecanismos de regulación están deprimidos, las cavidades
están expuestas a la evaporación, la imposición de temperaturas confortables para el grupo
quirúrgico que por lo general son bajas para el enfermo, y la infusión de volúmenes considerables
de soluciones frías, producen en los pacientes hipotermia corporal, que demanda mayor
producción de energía. Cuando el paciente está en condiciones de respuesta se produce escalofrío
y aumenta su actividad muscular con el consecuente costo metabólico. El temor y el dolor también
son estímulos que intervienen en el desarrollo de la respuesta adrenocortical.
Junto con el desarrollo del hipermetabolismo, en el traumatismo suele aparecer fiebre, rara vez >38
°C; esta respuesta no siempre se relaciona con infección, sino que es el resultado de la acción a
nivel central de las citocinas, en particular IL-1, IL-6, TNF y el interferón. Mucho se discute el efecto
adverso o benéfico de estas alteraciones fisiológicas de la termorregulación, pero es indudable que
en niños y adultos mayores requiere atención específica y descartar infección activa.
Sustrato metabólico
Lípidos
Los eventos en el metabolismo de los lípidos se mencionan en primer lugar en razón de que son la
fuente primaria de energía después del traumatismo.21 Las reservas de grasa en el cuerpo (los
triglicéridos) aportan entre 50 y 80% de la energía que se consume durante la fase crítica de una
enfermedad o de un traumatismo. Su movilización es conocida como lipólisis y ocurre en respuesta
al estímulo de las catecolaminas y de la lipasa sensible a hormonas (HSL) que es capaz de
hidrolizar una gran variedad de ésteres, entre ellos los triglicéridos que liberan ácidos grasos junto
con la acción de las otras hormonas de la fase aguda.22,23 Así, los ácidos grasos libres y el glicerol
ingresan a la circulación capilar para ser transportados por la albúmina para llegar a las células en
donde se conjugan con la coenzima A del citoplasma (acyl-CoA) que al ingresar a las mitocondrias
sufren beta oxidación y se transforman en la acetil coenzima A (acetil-CoA) que ingresa al ciclo
respiratorio liberando energía en forma utilizable.
Debido al estado hipermetabólico que presentan los pacientes traumatizados, el organismo debe
movilizar sus reservas de energéticos incrementando el flujo de sustratos entre los diferentes
órganos, aumentando la gluconeogénesis, movilizando los triglicéridos almacenados y oxidándolos
a un ritmo acelerado. De esta manera, las grasas se convierten en la principal fuente energética.
Cuando los depósitos de grasa se hidrolizan, se liberan ácidos grasos y glicerol.
Debido a que los ácidos grasos se reesterifican, a diferencia del glicerol, que no lo hace, existe una
disparidad en la tasa de liberación entre estos dos componentes, lo cual refleja la tasa de lipólisis
dentro del adipocito. El recambio de glicerol en los pacientes traumatizados se encuentra elevado
dos a tres veces arriba de lo normal. Además, 70% de los ácidos grasos liberados no se oxida,
sino que se reesterifica, proceso que tiene lugar dentro del hígado; por tanto, en los pacientes
lesionados existe un incremento del ciclo de ácidos grasos triglicéridos, un proceso que utiliza un
exceso de energía y puede contribuir al ya conocido aumento de depósito graso en el hígado. En
los pacientes en ayuno y el paciente traumatizado, el organismo puede entrar en fase de ayuno por
la lesión misma, moviliza los ácidos grasos y promueve la formación de acetoacetato e
hidroxibutirato-β, o cuerpos cetónicos. Estas formas hidrosolubles de grasa son reutilizadas por el
cerebro, músculo y riñones como una fuente de energía, y así se exime la utilización de glucosa y
proteínas. Después de un traumatismo, la cetosis se limita aun durante el ayuno, lo cual se debe a
la abundancia de ácidos grasos que se utilizarán como precursores de sustrato de energía. Tal
disminución de la cetosis parece ser el resultado de alteraciones dentro del medio hormonal, en
particular por el incremento de insulina.
Glucosa
Después de un traumatismo hay ajustes en el metabolismo de la glucosa para mantener un estado
energético adecuado a la demanda emergente. Una respuesta característica del organismo en un
traumatismo es presentar resistencia a la insulina, lo que contribuye a mantener en la sangre
concentraciones elevadas de glucosa. Esta resistencia a la insulina es más marcada en los tejidos
periféricos, sobre todo en el músculo esquelético. El origen de este estado de resistencia a la
insulina no se conoce, pero puede intervenir el medio hormonal que caracteriza un estado
traumático.
El aporte de glucosa proviene del hígado y el incremento en la gluconeogénesis varía con la
intensidad de la lesión. El origen de esta glucosa se encuentra en los precursores de C-3, como el
lactato, piruvato, aminoácidos y glicerol liberados de los tejidos periféricos.
El uso de este exceso de glucosa por parte del organismo se lleva a cabo principalmente por los
tejidos lesionados, el riñón y el cerebro. Gran parte de la glucosa consumida se convierte en
lactato por las células inflamatorias y fibroblastos de los tejidos lesionados.
Tales consecuencias fisiológicas del organismo para contrarrestar la lesión se reflejan en el
laboratorio por una hiperglucemia y, desde el punto de vista terapéutico, tal conocimiento sirve
para tratar a los pacientes y evitar complicaciones como el desgaste del organismo y la prevención
de las infecciones, ya que se han relacionado los niveles elevados de glucosa con un incremento
en la incidencia de infecciones.
Proteínas
El contenido proteínico del cuerpo se divide entre la masa muscular y las vísceras. En general,
cuando existe una lesión hay una transferencia activa de aminoácidos del músculo esquelético
hacia los tejidos viscerales. Las proteínas representan el tejido activo y funcional del organismo,
que en la masa muscular contribuye a su estructura, como a su actividad bioquímica enzimática
intracelular.
Es de suma importancia mencionar que las proteínas musculares no son un reservorio de energía
como los carbohidratos y las grasas. Cuando se utilizan las proteínas como fuente de energía, esto
representa pérdida del componente estructural o funcional, puede manifestarse como una pérdida
de la masa muscular, de las funciones enzimáticas, de inmunosupresión, de la disminución de la
función exocrina del páncreas, del retraso en la cicatrización y una convalecencia prolongada.
Cabe mencionar que en la masa muscular se encuentra de 30 a 50% de la proteína corporal total,
y que ésta declina conforme avanza la edad. Por tanto, cuando ocurre un traumatismo, la cantidad
de masa muscular de un paciente determina su habilidad a largo plazo de sobrellevar un proceso
catabólico. Ésa es una de las razones por la cual los pacientes ancianos, en los traumatismos
graves con su reducida masa muscular, son tan vulnerables durante los periodos de degradación
proteínica muscular.
Cuantificar la pérdida o ganancia de proteína da una medida general del estado catabólico del
paciente. El mantenimiento proteínico dentro de los tejidos de un individuo es un equilibrio entre la
síntesis de proteína y su destrucción, ambos procesos ocurren de manera simultánea, este
equilibrio entre síntesis y destrucción se puede alterar cuando uno de los dos predomina sobre el
otro. Por ejemplo, la síntesis de proteína total se reduce después de una cirugía, pero la
destrucción de proteína permanece constante; en un traumatismo grave los pacientes presentan
un incremento en la destrucción de proteína y su síntesis permanece normal o ligeramente elevada.
En general, cuando un individuo pierde o gana proteína, existe una captación o liberación de
aminoácido hacia lechos vasculares regionales. El flujo de aminoácidos se puede determinar
midiendo su concentración arterial o venosa en estos lechos vasculares. El estudio de este flujo ha
demostrado que existe un movimiento coordinado de aminoácidos entre órganos; durante la fase
aguda de un traumatismo los aminoácidos son liberados de las extremidades no lesionadas. Y
como la masa muscular esquelética es la que contiene mayor cantidad de proteína, esta liberación
representa la proteólisis característica de una respuesta catabólica acelerada en un traumatismo.
El hígado extrae aminoácidos de manera importante del lecho esplácnico, para la síntesis de
proteínas estructurales, plasma y proteínas de fase aguda. Además de que la generación de urea
se acelera y se incrementa su excreción por la orina, hecho que hace evidenciar el incremento
postraumático de excreción de nitrógeno. En conjunto, estos hechos demuestran que los
recambios de proteína responden a una redistribución que satisface las necesidades corporales;
por tanto, la tasa de síntesis proteínica se encuentra disminuida en tejidos y órganos no esenciales,
como el músculo de las extremidades o el intestinal, mientras que la capacidad sintética se
mantiene o aumenta en tejidos u órganos en los cuales el trabajo se incrementa, como sucede en
el músculo cardiaco, hígado, corazón y bazo. En resumen, todos estos hechos sustentan la tesis
de que una lesión grave estimula un recambio de proteínas, haciendo una translocación de
proteínas del músculo esquelético a las vísceras que son esenciales para la supervivencia como lo
son hígado, corazón y bazo.
Después de un traumatismo el paciente incrementa la excreción urinaria de nitrógeno. La molécula
de nitrógeno se utiliza como un marcador subrogado de proteína debido a que la relación entre
estas dos sustancias es relativamente fija. El nitrógeno se encuentra en forma de urea, lo cual
representa aproximadamente 85% de las pérdidas urinarias de nitrógeno. En la orina también se
pueden encontrar en cantidades mayores a lo normal creatinina, amoniaco, ácido úrico y algunos
otros aminoácidos.
La composición de los aminoácidos liberados del músculo esquelético es muy especial, ya que no
se trata de la pauta encontrada en la masa muscular, sino de una muy particular, en la cual
predominan dos aminoácidos: alanina y glutamina, los cuales forman 50 a 75% de los aminoácidos
nitrogenados transportados al exterior del músculo esquelético. La alanina es un importante
precursor de la glucosa y, por tanto, es una fuente importante de energía para algunos tejidos.
La glutamina también es un sustrato que sirve para las células inmunológicas y los enterocitos,
participa en la homeostasis ácido-básica y sirve como un precursor para el glutatión, el cual es un
importante antioxidante intracelular. La generación de glutamina resulta de la activación de la
enzima sintetasa de glutamina, la cual se encuentra en todos los tejidos, pero tiene especial
importancia en la fisiología pulmonar y del músculo esquelético.
Se ha planteado que los requerimientos tisulares de glutamina pueden ser sobrepasados en su
producción por los tejidos, causando un estado deficitario. En estos casos es factible administrar
glutamina exógena, lo que mejora el equilibrio nitrogenado y reduce la morbilidad y mortalidad. La
glutamina se considera un aminoácido esencial cuando se sufre una respuesta inflamatoria
importante a una lesión que requiere una demanda aumentada de glutamina.
Las proteínas de fase aguda se pueden encontrar en el torrente sanguíneo en condiciones
normales, pero su concentración cambia de manera drástica bajo condiciones de estrés. El hígado
tiene la capacidad de alterar las concentraciones plasmáticas de estas proteínas de fase aguda en
respuesta a la lesión, sobre todo en respuesta a la presencia de glucocorticoides, interleucina 6 y
otras citocinas, así como por señales nerviosas enviadas por el cerebro.
Algunas proteínas de fase aguda se elevan después de un traumatismo, como la proteína C
reactiva, antiglobulina γ o el fibrinógeno; otras disminuyen, como la transferrina o las globulinas.
Aunque estas proteínas contribuyen a la defensa del huésped, su función específica en la
respuesta postraumática aún está por dilucidarse.
La proteína C reactiva sirve como un marcador muy específico del grado de extensión del proceso
inflamatorio, y como tal puede utilizarse para cuantificar el grado de estrés o inflamación en el
paciente. Las consecuencias clínicas de un catabolismo proteínico en respuesta a un traumatismo
del tipo que sea, pueden variar desde un leve periodo de debilidad debido a un equilibrio
nitrogenado negativo causado por un traumatismo menor, hasta una respuesta grave, en donde se
pueden observar alteraciones de la función muscular, como en los músculos respiratorios,
ocasionando disminución de la función respiratoria, debilidad generalizada con reducción de la
fuerza y de la actividad y la consecuente convalecencia prolongada. Al estar disminuidos los
procesos metabólicos proteínicos, se pueden manifestar con una reducción de la función exocrina
del páncreas y de las enzimas digestivas, disminución de la regeneración de células epiteliales,
dando por resultado una intolerancia a los alimentos, síndrome de mala absorción y diarrea.
Al existir retraso en la cicatrización, esto se puede manifestar por la aparición de fístulas y
dehiscencias de las heridas quirúrgicas. Si existe inmunosupresión, es factible que ésta se exprese
con aparición de procesos infecciosos y sepsis. Desde el punto de vista de los cambios
observados en el laboratorio, las alteraciones del sustrato metabólico se manifiestan por cambios
diversos, a saber: biometría hemática, como leucocitosis y linfopenia.
Convalecencia
Se han escrito numerosos tratados e innumerables artículos acerca de las manifestaciones clínicas
y la correlación de los fenómenos metabólicos que se suceden en el periodo perioperatorio. Todos
son desencadenados por la lesión anatómica, hipovolemia, respuesta fisiológica, defectos en la
irrigación tisular, infección, ayuno y el efecto de medicamentos e infusiones. Sin embargo, la
descripción clínica de las fases de la convalecencia hecha por Moore (cuadro 9-4) continúa vigente
para los fines de educación quirúrgica;24 enseguida se presenta una adaptación de sus puntos
básicos, ya que se han modificado de manera profunda y están sujetos a revisión con el
advenimiento de las innovaciones anestésicas, la cirugía de corta estancia y la cirugía endoscópica
de invasión mínima.
Cuadro 9-4
Evolución clínica de la convalecencia. Modificado de Moore24
Preoperatorio
Ayuno, temor y ansiedad
Operación. Respuesta
suprarrenal en las primeras 12
Fase I:
suprarrenocortical horas; alarma orgánica; apatía
e inactividad.
(1 a 14 días)
Falta de apetito
Fase II: de
remisión
adrenérgica (5 a 8
días)
Fase III: anabólica
espontánea (9 a
30 días)
Fase IV: de
recuperación
Equilibrio hídrico, electrolítico y nitrogenado
Pérdida de peso, consumo de reservas y de
masa muscular; equilibrio negativo de nitrógeno
y potasio; retención de sodio y agua; excreción
de corticoides
Disminuye la pérdida de peso y de nitrógeno, se
restaura el equilibrio del potasio; se detiene el
consumo de tejido muscular; se excreta sodio y
agua
Recibe la dieta normal;
Equilibrio nitrogenado positivo; recuperación de
recupera fuerza física; mejora peso y restablecimiento del equilibrio de sodio y
el interés en el entorno
agua; excreción normal de corticoides
Se reintegra a sus actividades
Se restituye el equilibrio metabólico;
normales, incluso es
recuperación de grasas y reservas
productivo
Remisión neuroendocrina;
mejor ánimo y actividad;
recuperación del apetito
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
En los apartados previos se ha esbozado una interpretación de la respuesta metabólica al
traumatismo quirúrgico y se ha delineado que se desencadena por efecto de múltiples causas que
también activan el sistema inmune. A todo el proceso se le atribuye la finalidad de limitar y revertir
la lesión; sin embargo, en el momento actual la atención de los cirujanos está centrada en el efecto
adverso de los factores neurohumorales involucrados en la activación general del sistema inmune
que ocurren en el traumatismo extenso y en la sepsis,25 donde se observan eventos que
desbordan las capacidades de recuperación del individuo, sobre todo en las quemaduras
extensas, traumatismos craneoencefálicos, traumatismos con pérdida extensa de tejido,
pancreatitis, sepsis y en organismos previamente deteriorados por déficit nutricional o
enfermedades del metabolismo.
En la necesidad de hacer una sistematización del conocimiento y del estudio del problema, se ha
nombrado a esta entidad como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, del inglés
Systemic Inflammatory Response Syndrome),26 en referencia al conjunto de fenómenos clínicos y
fisiológicos que resultan de la activación general del sistema inmune, independientemente de la
causa que lo origine. Así, este síndrome es definido como una respuesta orgánica descontrolada
a los estímulos desencadenantes y, desde el punto de vista clínico, se manifiesta e identifica con
dos o más de los siguientes criterios:
1. Temperatura >38 °C o <36 °C.
2. Frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por minuto.
3. Frecuencia respiratoria por arriba de 20 respiraciones por minuto o PaCO2 <30 mmHg.
4. Leucocitos >12 000 o <4 000 por mm3 con más de 10% de bandas.
Etiología del SIRS
El SIRS se atribuye a una reacción inflamatoria masiva y daño endotelial generalizado que se
supone mediado por las siguientes moléculas proinflamatorias o reactantes de fase aguda:
a. Factor de necrosis tumoral.
b. Interleucinas (1, 2, 6, 8 y 15).
c. Interferón gamma.
d. Las proteínas quimiotácticas del monocito (MCP-1 y MCP-2).
e. Enzimas neutrofílicas, tromboxanos, factor activador plaquetario.
f. Moléculas de adhesión, fosfolipasa A2.
g. Radicales libres de oxígeno.
Fases de la respuesta inflamatoria en SIRS
Con el deseo de sistematizar el conocimiento del SIRS se han descrito varias fases de la respuesta
inflamatoria sistémica que se caracterizan por un comportamiento biológico y clínico específico;
éstas pueden tener una evolución progresiva, autolimitarse o presentarse en forma independiente y
única.
Fase 1. Reacción local
Se caracteriza por una respuesta proinflamatoria local que parece tener como objetivo limitar la
extensión del daño, promover el crecimiento de tejido nuevo y eliminar el material antigénico. En
esta fase se controla la causa inicial y la respuesta inflamatoria es inhibida por una respuesta
antiinflamatoria que autolimita la respuesta. Desde el punto de vista inmunológico, las interleucinas
4, 10, 11 y 13, así como los antagonistas de los receptores de interleucina 1 y el factor de
crecimiento tipo beta bloquean la expresión de los antígenos clase II del complejo mayor de
histocompatibilidad a nivel de los monocitos, lo cual impide la presentación del antígeno y la
subsecuente cascada inflamatoria. En el aspecto clínico se observa una rápida recuperación del
paciente debido al equilibrio entre las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria.
Fase 2. Respuesta inflamatoria sistémica inicial
Dicha fase cursa con amplificación de la respuesta inflamatoria que ya no se circunscribe al tejido
dañado. Debido a la mayor extensión de la lesión, se produce liberación de los mediadores
inflamatorios que originan una repercusión sistémica, se activan los polimorfonucleares, hay
atrapamiento plaquetario y respuesta endotelial generalizada. Ahora se aprecia fiebre, taquicardia,
vasodilatación sistémica y, debido al daño endotelial, se inician datos de fuga capilar. Esta fase
puede relacionarse con una reanimación inadecuada, infección o inflamación persistente.
Fase 3. Respuesta inflamatoria masiva
En esta fase se pierde el equilibrio entre la respuesta inflamatoria y antiinflamatoria; ahora existe
una amplificación no controlada de la respuesta inflamatoria secundaria a la liberación masiva de
mediadores celulares y moleculares. El daño endotelial es grave y su disfunción más pronunciada,
hay obstrucción de la microcirculación por fibrina, plaquetas y polimorfonucleares que acarrean
mala distribución del flujo sanguíneo a los tejidos con obstrucción al aporte de oxígeno a los
tejidos. El daño en esta fase, además de la respuesta inflamatoria sistémica, consiste en una o
varias fallas orgánicas con desequilibrio ácido-básico. De no ser controlada la causa o de ser
ineficiente la respuesta antiinflamatoria o si falla la producción de moléculas antiinflamatorias, el
paciente evoluciona de manera progresiva a la disfunción orgánica múltiple (DOM) y a la muerte.
Fase 4. Inmunosupresión excesiva
En esta fase, que fue conocida como de “parálisis inmune”, hay una hiperactividad de la respuesta
antiinflamatoria que lleva al paciente a un estado de anergia y de inmunosupresión excesiva que lo
hacen muy susceptible a las infecciones debido a que hay una disminución en la expresión de los
antígenos HLA-DR y HLA-DQ, y tendencia a una disminución en la síntesis de citocinas
proinflamatorias; de hecho, se han identificado concentraciones elevadas de interleucina 10 y de
factor de crecimiento beta, se suprime la expresión a nivel de los monocitos de antígenos clase II
del complejo mayor de histocompatibilidad lo cual, a su vez, bloquea la proliferación de linfocitos T.
Otras alteraciones que se han descrito son: a) bloqueo en la activación de macrófagos por
citocinas; b) desequilibrio entre la comunicación de células T y B con la consecuente disminución
en la síntesis de anticuerpos, y c) disfunción local de polimorfonucleares. Esta fase de
inmunosupresión excesiva se ve con frecuencia en pacientes con quemaduras graves, hemorragia
grave, traumatismo y pancreatitis. Un gran número de enfermos que evolucionan a esta fase muere
por infección, pero hay un subgrupo de ellos en los que se presenta reversión de la
inmunoparálisis.
Fase 5. Disonancia inmunológica
La disonancia inmunológica oscila entre la persistencia de la inflamación y la parálisis
inmunológica; se asocia de manera invariable a DOM y cursa con elevada mortalidad. Se
caracteriza por una respuesta proinflamatoria persistente y amplificada aunada a una respuesta
antiinflamatoria de la misma magnitud que lleva a la parálisis inmunológica. En estos pacientes,
además de la respuesta inflamatoria generalizada, se presenta sepsis no controlada a pesar del
uso de antibióticos. Esa forma de respuesta se ha demostrado en pacientes quemados quienes,
junto con la gran respuesta inflamatoria y liberación de mediadores proinflamatorios, cursan con
bloqueo inmunológico, disminución importante en la producción de inmunoglobulinas y una alta
susceptibilidad a infecciones de muy difícil control. Dicha entidad evoluciona a estados de sepsis
no controlada y muerte.
Autorregulación orgánica
El punto de partida para impedir la escalada de la respuesta inmunológica negativa es identificar a
tiempo las posibles causas desencadenantes y eliminarlas. No obstante, en muchas ocasiones la
magnitud de la agresión o las condiciones orgánicas del organismo afectado lo hacen imposible,
de modo que la respuesta inflamatoria persiste y se amplifica. Los anticuerpos bloqueadores de las
citocinas proinflamatorias no son eficientes para revertir la cascada inmunológica adversa; sin
embargo, en casos aislados se observa remisión que alienta la investigación en busca de
moléculas que regulen la expresión y la lesión que producen un equilibrio entre las respuestas
proinflamatoria y antiinflamatoria. De esta manera, el equilibrio entre las respuestas proinflamatoria
y antiinflamatoria es el que determina los diferentes patrones evolutivos. En este contexto se han
descrito las siguientes moléculas antiinflamatorias: a) interleucinas (4, 10 y 13); b) bloqueador de
receptor de interleucinas; c) factor de crecimiento tipo beta; d) proteína unidora de lipopolisacárido.
El equilibrio entre la respuesta proinflamatoria antiinflamatoria depende de la gravedad y magnitud
del disparador inicial, de las determinantes genéticas del huésped, así como de la interacción
molecular a nivel de la respuesta inmune. En teoría, se puede inferir que entre mayor sea la lesión
causante y peor la autorregulación y reserva orgánica, el paciente evolucionará a una respuesta
inflamatoria sistémica más desfavorable, es deseable cuantificar los marcadores bioquímicos,
como las citocinas y los reactantes de fase aguda, con la finalidad de bloquearlos o utilizar
reguladores.
Abordaje terapéutico del SIRS
No hay un tratamiento específico para el SIRS, pero el abordaje que se puede hacer para modificar
su evolución y autolimitarla se puede dividir en los siguientes puntos:
a. Control del desencadenante inicial. Su control es fundamental para frenar la progresión a
fases avanzadas de respuesta inflamatoria sistémica, ya que la persistencia del estímulo
inicial perpetúa el desequilibrio entre respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria, lo que lleva
al paciente a un DOM. De esta manera, la desbridación del tejido necrótico, el drenaje
temprano de abscesos, el uso apropiado de los antibióticos, la reanimación adecuada en los
estados de choque y la escarotomía temprana en las quemaduras es parte fundamental para
mantener el equilibrio inmunológico y la rápida reversión de la respuesta inflamatoria
sistémica.
b. Manejo farmacológico. Como se ha descrito en la literatura, en muchas ocasiones el control
de la causa inicial no es suficiente para modificar la evolución de la respuesta inflamatoria
sistémica, lo cual se debe a la magnitud del desencadenante inicial o a la base genética que
determina el tipo de respuesta molecular que va a presentar el paciente. En estos casos, el
manejo farmacológico de la respuesta proinflamatoria o antiinflamatoria puede modificar la
evolución de la respuesta inflamatoria sistémica.
c. Interferón gamma. Es una molécula inmunomoduladora que estimula al sistema
inmunológico. Se ha demostrado en estudios experimentales de sepsis que restaura la
expresión del antígeno HLA-DR en monocitos, además de estimular la producción de
interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa. Por los efectos anteriores, el interferón
gamma sería de utilidad en los pacientes con respuesta inflamatoria sistémica en fase de
parálisis inmunológica o de disonancia inmune, en la cual domine la respuesta
antiinflamatoria.
d. Esteroides. Los esteroides tienen funciones inmunorreguladoras importantes. Se ha
demostrado en múltiples estudios clínicos y experimentales que disminuyen de manera
significativa las concentraciones de interleucinas 6 y 8 y del factor de necrosis tumoral,
incrementando la síntesis de interleucina 10, del inhibidor endógeno del factor de necrosis
tumoral y del receptor de interleucina 1. Por los efectos anteriores sería útil en el manejo de
personas con respuesta inflamatoria sistémica en quienes dominen la respuesta
proinflamatoria. A pesar de la evidencia experimental y de algunos ensayos clínicos aislados
se necesitan estudios controlados con los que se pueda validar la efectividad del interferón
gamma y de los esteroides como moduladores de la respuesta inflamatoria sistémica.
Conclusiones
1. La respuesta inflamatoria sistémica se desencadena por diferentes causas (infección,
politraumatismo, choque, quemaduras, pancreatitis, lesión tisular masiva, hemorragia
subaracnoidea y cirugía cardiaca).
2. Se caracteriza por presentar diferentes fases evolutivas.
3. Cada una de las fases se determina por el equilibrio existente entre la respuesta
proinflamatoria y antiinflamatoria.
4. De no controlarse y amplificarse lleva al paciente a la disfunción orgánica múltiple.
5. El control de la causa inicial es fundamental para evitar su progresión.
6. Se requieren estudios clínicos a gran escala para validar el uso de interferón gamma y de
esteroides en el manejo de la respuesta inflamatoria sistémica.
Referencias
1.
Schwartz, Seymour I. Principios de Cirugía. Respuestas endocrinas y metabólicas a la lesión.
McGraw-Hill, Interamericana; 5a. ed. 1–59. 1990.
2.
Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third
International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA.
Feb;315(8):762–74. 2016. [PubMed: 26903335]
[JAMA and JAMA Network Journals Full Text]
3.
Vázquez Mata G, Torres Ruiz JM, Pérez de la Cruz AJ et al. Grandes síndromes en medicina
intensiva. Granada: Servicio de publicaciones de la Universidad de Granada. 2115–30. 1996.
4.
Wilmore WD. Response to injury. En: Morris PJ, Wood WC. Oxford Textbook of Surgery (Eds.).
Oxford University Press 2th ed. Oxford New York. Vol. 1:3–22. 2000.
5.
Hume DM, Egdahl H. The importance of the brain in the endocrine response to injury. Annals of
Surgery. 150:697–712. 1959. [PubMed: 13852559]
6.
Egdahl RH, Richards JB The effect of the femoral nerve on adrenal 17 hydroxicorticosteroid
secretion in dogs. Surg Forum, 7:142–147. 1957. [PubMed: 13433332]
7.
Hall J. Guyton & Hall. Tratado de fisiología médica. 11a. ed. Madrid, España: Elsevier, 918–929.
2006.
8.
Zimmerman B. Pituitary and Adrenal Function in Relation to Surgery. S Clin North America. 45:299–
315. 1965.
9.
Chiolero R. Consequences de l’acte operatoire sur l’etat nutritionnel. Ann Fr Anesth Reanim. 14
suppl 2;39–46. 1995. [PubMed: 7486333]
10.
Valdéz-Urzúa Y. Respuesta metabólica al trauma. Arch Cir Gen Dig, Abril: 8–9 © Cirugest. 2000.
11.
Wilmore DW, Goodwin CW, Aulick LH et al. Effect of Injury and Infection on Visceral Metabolism
and Circulation. Ann Surg. 192:491–504. 1980. [PubMed: 7425696]
12.
Watters J, Bessey P, Dinarello C et al. Both Inflammatory and Endocrine Mediators Stimulate Host
Response to Sepsis. Arch Surg. 121:179–190. 1986. [PubMed: 3511887]
[Archives of Surgery Full Text]
13.
Carey RM. The intrarenal renin-angiotensin and dopaminergic systems: control of renal sodium
excretion and blood pressure. Hypertension; 61:673. 2013. [PubMed: 23407646]
14.
Herndon DN. Total Burn Care. 3rd ed, Saunders Elsevier, Philadelphia. 2007.
15.
Kehlet H, Binder C. Value of an ACTH test in assessing hypothalamic-pituitary-adrenocortical
function in glucocorticoid-treated patients. Br Med J. 2:147. 1973. [PubMed: 4349334]
16.
Hoehn K, Marieb EN. Human Anatomy & Physiology. San Francisco: Benjamin Cummings. 2010.
17.
Reece J, Campbell N. Biology. San Francisco: Benjamin Cummings. 2002.
18.
Weissman Ch. The metabolic response to stress: An overview and update. Anesthesiology.
73;308–327. 1990. [PubMed: 2200312]
19.
Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood,
117:3720–32. doi: 10.1182/blood-2010-07-273417.
[PubMed: PMID 21304099] . 2011.
20.
Wilmore WD. Response to injury. En: Morris PJ, Wood WC. Oxford Textbook of Surgery. (Eds.)
Oxford University Press 2th Ed. Oxford New York Vol. 1:4–5. 2000.
21.
Guirao X. Impact of the inflammatory reaction on intermediary metabolism and nutrition status.
Nutrition 18:949. 2002. [PubMed: 12431716]
22.
Kraemer FB, Shen WJ. Hormonal sensible lipasa: el control de tri-intracelular (di) acilglicerol y
ésteres de colesterol hidrólisis. J. Lipid Res. 43 (10):1585–1594 doi: 10.1194 / jlr.R200009-JLR200.
[PubMed: PMID 12364542] . 2002.
23.
Souba WW. Nutritional Support. N Engl J Med. Jan 2 ;336(1):41–8. 1997. [PubMed: 8970939]
24.
Moore FD. Bodily changes in surgical convalescence, I, The normal sequence-observations and
interpretations. Ann Surg, 137:28. 1953.
25.
Carrillo-Esper R, Núñez-Monroy FN. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: nuevos
conceptos. Gac Méd Méx 137:127–134. 2001. [PubMed: 11381800]
26.
Society of Critical Care Medicine (SCCM) y el American College of Chest Physicians (ACCP) 1992.
European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), American Thoracic Society (ATS) y la
Surgical Infection Society (SIS).
Bibliografía
Askanazi J, Elwyn DH, Silverberg PA et al. Respiratory distress secondary to a high carbohydrate
load. A case report. Surgery; 87:596–8. [Describe los principales problemas asociados con la carga
de glucosa en personas enfermas.] 1980. [PubMed: 6768147]
Aulick LH, Hander EH, Wilmore DW et al. The relative significance of thermal and metabolic
demands on burn hypermetabolism. Journal of Trauma; 19:559–566. 1979. [PubMed: 469968]
Aulick LH, Wilmore DW, Mason AD et al. Influence of the burn wound on peripheral circulation in
thermally injured patients. American Journal of Physiology; 233: H520–526. 1977. [PubMed:
910969]
Barbanel G, Ixart G, Szafarczyk A et al. Intrahypothalamic infusion of interleukin I-β increases the
release of corticotropin-releasing hormone (CRH) and adrenocorticotropin hormone (ACTH) in free
moving rats bearing a push-pull cannula in the median eminence. Brain Research; 516: 31–36.
1990. [PubMed: 2163723]
Bessey PQ, Lowe KA. Early hormonal changes affect the catabolic response to trauma. Annals of
Surgery; 218: 476–491. 1993. [PubMed: 8215639]
Black PR, Brooks DC, Bessey PQ et al. Mechanisms of insulin resistance following injury. Annals
of Surgery; 196:420–435. 1982. [PubMed: 6751244]
Bone RC. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response
syndrome). Journal of the American Medical Association; 268: 3452–3455. 1992.
Brooks DC, Bessey PQ, Black PR et al. Posttraumatic insulin resistance in uninjured forearm
tissue. Journal of Surgical Research; 37:100–107. 1984. [PubMed: 6379293]
Cahill GF Jr. Starvation in man. New England Journal of Medicine; 282:668–675. 1970. [PubMed:
4915800]
Carpentier YA et al. Effects of hypercaloric glucose infusion on lipid metabolism in injury and
sepsis. Journal of Trauma; 19:649–654. 1979. [PubMed: 114675]
Frank SM et al. Perioperative maintenance of normothermia reduces the incidence of morbid
cardiac events. Journal of the American Medical Association; 227:1127–1134. [Calentar a los
pacientes en la sala de operaciones reduce los índices de mortalidad.] 1997.
Goodwin CW Jr, Aulick LH, Powanda MC et al. Glucose dynamics following severe injury.
European Journal of Surgical Research; 12(Suppl. 1):126–127. 1980.
Hermansson M et al. Measurement of human growth hormone receptor messenger ribonucleic
acid by a quantitative polymerase chain reaction-based assay: demonstration of reduced
expression after elective surgery. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 82:421–428.
[Aplicación notable de la biología celular a un problema quirúrgico.] 1997. [PubMed: 9024230]
Hill AG, Siegel J, Rounds J et al. Metabolic response to interleukin-1. Annals of Surgery; 225:246–
251. 1997. [PubMed: 9060579]
Hume DM, Egdahl H. The importance of the brain in the endocrine response to injury. Annals of
Surgery; 150:697–712. 1959. [PubMed: 13852559]
Johnson ID. Role of nutrition in perioperative protein sparing. En: Meng HC, Law DL (eds.)
Parenteral nutrition, pp. 26–34. Charles C Thomas, Springfield IL, 1970.
Kluger MJ, Ringler DH, Anver MR. Fever and survival. Science; 188:166–168. 1975. [PubMed:
1114347]
Michie HR et al. Tumor necrosis factor and endotoxin induce similar metabolic responses in human
beings. Surgery; 104:280–286. 1988. [PubMed: 2456628]
Plank LD, Connolly AB, Hill GL. Sequential changes in the metabolic response in severely septic
patients during the first 23 days after the onset of peritonitis. Annals of Surgery; 228:146–58.
[Determinaciones seriales de la composición corporal acopladas con la determinación de citocinas
en pacientes quirúrgicos gravemente enfermos.] 1998. [PubMed: 9712558]
Ross RJ, Chew SL. Acquired growth hormone resistance. European Journal of Endocrinology;
132:655–660. 1995. [PubMed: 7788000]
Tsuji H, Shirasaka C, Asoh T et al. Influences of splanchnic nerve blockade on endocrinemetabolic responses to upper abdominal surgery. British Journal of Surgery; 70: 437–9. [Un estudio
que sólo puede ser realizado por personas diestras tanto en cirugía como en anestesiología.]
1983. [PubMed: 6307458]
Watters JM, Wilmore DW. Role of catabolic hormones in the hypoketonaemia of injury. British
Journal of Surgery; 73:108–110. 1986. [PubMed: 3947899]
Watters JM, Bessey PQ, Dinarello CA et al. Both inflammatory and endocrine mediators stimulate
host responses to sepsis. Archives of Surgery; 121:179–190. [Estudio clásico en voluntarios para
determinar los efectos de las hormonas y los efectos de la inflamación en la respuesta quirúrgica.]
1986. [PubMed: 3511887]
Wilmore DW, Aulick LH, Mason AD Jr et al. Influence of the burn wound on local and systemic
responses to injury. Annals of Surgery; 186:444–458. [El flujo sanguíneo se dirige de manera
específica al área de la lesión.] 1977. [PubMed: 907389]
McGraw Hill
Copyright © McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC. Todos los derechos reservados. Su
dirección IP es 148.228.13.22
Términos de uso • Aviso de privacidad • Anuncio
Acceso proporcionado por Benemerita Autonoma de Puebla
Silverchair