estres tema

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Revista Chilena de Neuropsiquiatría
ISSN: 0034-7388
[email protected]
Sociedad de Neurología, Psiquiatría y
Neurocirugía de Chile
Chile
Duval, Fabrice; González, Félix; Rabia, Hassen
Neurobiología del estrés
Revista Chilena de Neuropsiquiatría, vol. 48, núm. 4, diciembre-, 2010, pp. 307-318
Sociedad de Neurología, Psiquiatría y Neurocirugía de Chile
Santiago, Chile
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=331527722006
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Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Neurobiología del estrés
Neurobiology of stress
Fabrice Duval MD1, Félix González MD1 y Hassen Rabia MD1
Classically stress is defined as a threatening of homeostasis to which the organism, in order to
survive, responds with a large number of adaptative responses implicating the activation of the
sympathetic nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Acute stress response
involves several brain regions (e.g. prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus)
where sex differences have been evidenced both in structure and function; limbic and forebrain
regions are extremely sensitive to hormones released during stress, especially glucocorticoids.
Chronic stress, on the other hand, causes adaptive plasticity in the brain, in which local
neurotransmitters as well as systemic hormones interact to produce structural as well as functional
changes. Stress-induced structural/functional changes in brain regions may contribute to the
development of psychiatric disorders such as depression and post-traumatic stress disorder. It is
suggested that gonadal hormone influences provide complex contributions to sex differences in
vulnerabilities to stress-related diseases.
Key words: Neurobiology, stress, sex differences.
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2010; 48 (4): 307-318
Introducción
E
l término estrés jamás ha sabido encontrar su
verdadero significado entre el evento ambiental y la respuesta del organismo. Esta confusión es
intrínseca al proceso, ya que no puede definirse por
el impacto del estímulo, siendo él mismo íntimamente dependiente del estado de receptividad del
organismo.
En el mundo de las neurociencias, la noción de
estrés es objeto de una cierta postura reduccionista
que supedita la reacción del organismo a las modificaciones del medio (interior y exterior) según tres
modos principales1:
1. La reacción de estrés está controlada en sus
componentes emocionales, conductuales y fisioló-
gicos por la hormona liberadora de corticotropina
(CRH). El conocimiento de la organización del
sistema CRH (la CRH y los péptidos relacionados,
las proteínas ligadas a la CRH, los receptores de la
CRH) en el cerebro debería permitir una mejor
comprensión de la fisiología y la fisiopatología de
la reacción al estrés.
2. La reacción del eje hipotálamo-hipófisocórticosuprarrenal (eje HPA o corticotrópico) al
estrés está modulado en su intensidad y su duración por el feedback de los glucocorticoides al nivel
del hipocampo. Siendo las neuronas hipocámpicas
muy sensibles al exceso o a la insuficiencia de glucocorticoides, la variación de la eficacia de este sistema de freno debería dar cuenta de las diferencias
individuales de reactividad al estrés.
Recibido: 10/04/2010
Aceptado: 3/06/2010
1
AF2R-Centre Hospitalier, 68250 Rouffach, France.
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3. La reciprocidad de las interacciones entre el
sistema inmunitario y el sistema nervioso central,
a través de la combinación citoquinas-glucocorticoides, constituye otro elemento regulador cuyo
funcionamiento alterado puede estar en el origen
de la patología (ej. las enfermedades autoinmunes).
El riesgo de este reduccionismo “neurobiologicista” es el no tener en cuenta la dimensión
cognitivo-conductual de la reacción al estrés –así
como los determinismos de éste (personalidad/
temperamento […])–, aunque la existencia de esta
dimensión para el abordaje clínico del estrés ya no
necesita demostración.
Igualmente, y este sigue siendo un aspecto aún
poco estudiado hasta el presente, el género es un
determinante importante en los procesos de reacción al estrés.
I. El estrés
Clásicamente el estrés se define como un estímulo puntual, agresivo o no, percibido como amenazante para la homeostasis. Selye (1955)2 habla de
reacción de alarma. El estrés activa un conjunto de
reacciones que implican respuestas conductuales
y fisiológicas (neuronales, metabólicas y neuroendocrinas) que permiten al organismo responder al
estresor de la manera más adaptada posible.
Fisiología del estrés
Se pueden recordar brevemente algunos aspectos fisiológicos del tratamiento del estrés y del
síndrome general de adaptación, ya que además se
trata de nociones clásicas.
• El análisis del estresor se descompone en tres
fases:
1. Recepción del estresor y filtro de las informaciones sensoriales por el tálamo.
2. Luego, programación de la reacción al estrés
poniendo en juego el cortex prefrontal (implicado
en la toma de decisión, la atención, la memoria
a corto plazo) y el sistema límbico por un análisis comparativo entre la nueva situación y los
“recuerdos”: la respuesta se hará en función de la
experiencia.
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3. Finalmente, activación de la respuesta del
organismo (vía la amígdala [memoria emocional]
y el hipocampo [memoria explícita]. Esta respuesta
pone en juego el complejo hipotálamo-hipofisiario,
así como la formación reticular y el locus coeruleus.
• El síndrome general de adaptación se descompone
también en tres fases:
1. La primera es la fase de alerta. En reacción
a un estresor, el hipotálamo estimula las suprarrenales (en su parte medular) para secretar la
adrenalina, cuyo objetivo es suministrar la energía
en caso de urgencia. Habrá entonces una serie de
respuestas del organismo como un aumento de la
frecuencia cardíaca, una vasodilatación, un aumento de la vigilancia (puesta en juego también por la
noradrenalina [NA]).
2. La segunda fase es la fase defensa (o resistencia) que se activa solamente si el estrés se mantiene.
Las suprarrenales (en la zona fasciculada) van a
secretar entonces un segundo tipo de hormona,
el cortisol. Su papel, es esta vez, el de mantener
constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir
los músculos, el corazón, el cerebro. Por una parte,
la adrenalina suministra la energía de urgencia;
por otra, el cortisol asegura la renovación de las
reservas. Es una fase de resistencia, el organismo
debe “aguantar”.
3. La fase de agotamiento (o de relajamiento)
se instala si la situación persiste y se acompaña
de una alteración hormonal crónica (con consecuencias orgánicas y psiquiátricas). Si la situación
persiste todavía más, es posible que el organismo
se encuentre desbordado, inclusive agotado.
Poco a poco las hormonas secretadas son menos
eficaces y comienzan a acumularse en la circulación. Resultado: el organismo está invadido
de hormonas que tendrán un impacto negativo
sobre la salud.
Estrés y género
El tratamiento del estrés pondría en juego
estructuras cerebrales diferentes según se sea un
hombre o una mujer. Es lo que tienden a mostrar
algunos estudios de IRM funcional en sujetos sanos
a lo largo de un estrés agudo3:
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FABRICE DUVAL et al.
• En el hombre habría una puesta en marcha
predominante del cortex prefrontal: es lo que
favorecería el comportamiento de “fuga o de
combate”.
• En la mujer, la reacción al estrés estaría construida sobre los procesos de atracción; habría
una puesta en marcha predominante del sistema límbico que activaría un comportamiento
“de ayuda y de protección”. La puesta en marcha
del engranaje del sistema límbico y principalmente del hipocampo, reduciría la actividad
simpática y del eje corticotrópico (HPA).
La Figura 1 propone una representación simplificada de la neurobiología del estrés.
Los mecanismos de feedback del eje
corticotrópico (HPA) por el cortisol
El cortisol ejerce un feedback negativo sobre la
liberación hipotálamo-hipofisiaria de CRH y de
ACTH. Se distinguen tres tipos de retroalimentación: un feedback rápido (de algunos segundos a
algunos minutos), que implica probablemente la
presencia de receptores de la membrana (complejo
receptor GABAA/benzodiazepinas-canales del cloro), esta retroalimentación rápida es proporcional
al aumento de cortisol y no dura más de diez minutos; un feedback intermedio (de una a algunas
horas) con disminución de la secreción de CRH y
de AVP; y finalmente una retroalimentación lenta
(de algunas horas a algunos días) con disminución
de la síntesis de ACTH hipofisiaria, de CRH y de
AVP hipotalámicas: una administración prolongada de glucocorticoides conduce a la ausencia de
secreción de CRH y de ACTH y a una atrofia de la
suprarrenal, consecuencia de un déficit de ACTH.
Las retroalimentaciones intermedia y lenta
implican dos tipos de receptores: los receptores de
tipo I (antiguamente denominados mineralocorticoides [MC]), dotados de una gran afinidad por la
aldosterona y los glucocorticoides, están localizados
principalmente en el sistema límbico; y los receptores de tipo II (anteriormente denominados receptores de glucocorticoides [GC]), de afinidad más
baja por los glucocorticoides y más baja todavía
para la aldosterona, están ampliamente distribui-
Figura 1. El núcleo paraventricular del hipotálamo (NPVH) es el integrador final de la respuesta al estrés. Las neuronas
de este núcleo producen la hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la producción hipofisiaria de
adrenocorticotropina (ACTH). La ACTH estimula la producción de cortisol por las suprarrenales. En contraposición, el
cortisol inhibe su propia síntesis inhibiendo la síntesis y la liberación de ACTH y de CRH. En este sentido el cortisol es una
hormona “antiestrés” que apaga los procesos biológicos provocados por el estrés cuando el individuo ha encontrado una buena
respuesta adaptativa. CPF: cortex prefrontal. AMY: amígdala. HIPP: hipocampo. LC: locus coeruleus. NA: noradrenalina.
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dos en el sistema nervioso central (hipófisis, NPV,
núcleos aminérgicos del tronco cerebral). Los receptores del tipo I controlan la inhibición tónica de
la secreción basal de glucocorticoides, mientras que
los receptores de tipo II sólo están involucrados
cuando los niveles circulantes de glucocorticoides
aumentan, como en el estrés, con el fin de inhibir
la respuesta de la ACTH y de la CRH.
La actividad del eje corticotrópico está
influenciada por el género
En el animal existe un aumento de la actividad
basal de ACTH y COR, entre las hembras con relación a los machos, en respuesta diversos estímulos.
En cambio, en la especie humana las diferencias no
son tan sistemáticas4,5:
• En situación basal, el hombre secreta más
ACTH que la mujer, pero en la periferia los
niveles de cortisol son idénticos, lo que sugiere
un aumento de la sensibilidad de la corticosuparrenal a la ACTH en la mujer.
• A nivel hipofisiario no existen diferencias en la
respuesta a la CRH ni al test combinado dexametasona/CRH.
• La respuesta de la ACTH y del cortisol al estrés
es más importante en el hombre que en la mujer. En cambio la respuesta a un agente farmacológico, la naloxona –que es un antiopioide–,
es más importante en la mujer.
En su estudio sobre la reactividad del eje HPA,
Uhart et al5, encontraron que la respuesta de la
ACTH y del cortisol al estrés psicosocial (con la
ayuda del test de estrés social de Trier) era más
importante en los hombres que en las mujeres. En
lo que concierne la actividad HPA a la naloxona
(en administración de cinco dosis crecientes), la
respuesta de ACTH y de cortisol era más alta en
la mujer que en el hombre. Teniendo en cuenta
que estudios animales han mostrado que los estrógenos disminuyen la actividad de los receptores
mineralocorticoides (MC) y glucocorticoides (GC)
y aminoran así la retroalimentación negativa, la
hipótesis es que el aumento de la respuesta HPA a
la naloxona en la mujer refleja una disminución de
la retroalimentación negativa.
Desde un punto de vista fisiológico, el papel del
estradiol (E2) es globalmente estimulador del eje
corticotrópico (HPA), a pesar de que el E2 puede,
por una estimulación del hipocampo, inhibir la
CRH. En efecto, el E2 estimula directamente la
producción de CRH, aumenta la sensibilidad a la
ACTH de la corticosuprarrenal e inhibe la actividad de los GC (disminuye pues la retroalimentación negativa)6,7.
Interregulaciones entre los ejes corticotrópico,
gonadotrópico y noradrenérgico
La Figura 2 esquematiza estas interacciones en
la mujer. Estas son complejas pero se las puede
sintetizar de la siguiente manera:
Figura 2. Interacciones entre los sistemas corticotrópico-gonadotrópico
y noradrenérgico en la mujer. Implicados en el estrés. LC/NE: locus
coeruleus-noradrenalina; HPGn:
eje gonadotropo de la mujer;
GnRH: Gonadotropin RH (horm.
lib. gonadot).
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FABRICE DUVAL et al.
• El eje gonadotrópico, vía los estrógenos, es globalmente estimulador del eje corticotrópico.
• La noradrenalina:
- Es estimulada por los estrógenos.
- Estimula la actividad gonadotrópica.
• El eje corticotropico (HPA) es globalmente
inhibidor del eje gonadotropico; lo que podría
explicar las amenorreas del estrés. Por este
mecanismo un estrés severo puede inhibir el
sistema de reproducción femenina.
De vuelta, la reactividad del eje HPA está influida por el ciclo menstrual. Estudios en el animal muestran que una ovariectomía implica una
respuesta atenuada del eje HPA, mientras que un
tratamiento de substitución con estradiol estimula
la actividad HPA. En cambio en la especie humana
no se han encontrado diferencias en la actividad
basal del eje HPA durante el ciclo en la mujer, ni
diferencias con respecto al hombre.
Sin embargo, una exposición al estrés (psicosocial) se acompaña de una actividad HPA aumentada en el hombre con relación a la mujer (con una
respuesta HPA en esta última más importante en
fase lútea versus folicular). Además, un estudio de
Kirschbaum et al (1999)4 encontró una respuesta
de cortisol libre (salival) al sinacteno (ACTH) más
importante entre las mujeres en fase lútea comparado con los hombres y las mujeres en fase folicular
o bajo anticonceptivos. Estos resultados confirman
que habría un aumento de la sensibilidad de la
glándula córticosuprarrenal a la ACTH en la mujer
en fase lútea.
II. Estrés crónico
El estrés repetido genera, en fase de agotamiento, una hipercortisolemia crónica. En el animal se
ha demostrado que la hipercortisolemia podía ser
neurotóxica para las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo8. La “neurotoxicidad” se
manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia
de las neuronas piramidales CA3 del cuerno de
Amón y por una disminución del volumen y del
número de neuronas del gyrus dentado.
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Esta atrofia hipocámpica secundaria al estrés9,10
implicaría de manera más amplia:
1. Una disminución de la neurogénesis.
2. Una disminución de la síntesis de factores neurotróficos como el brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) que inhibe la apoptosis celular.
3. Un aumento de la excitotoxicidad (glutamato)
debido a una pérdida glial.
4. Una neurotoxicidad debido a la hipercortisolemia (disminución de la neuroplasticidad,
inicialmente reversible, después permanente).
En el hombre, la disminución del volumen del
hipocampo se ha correlacionado con11:
• Los niveles de cortisol (en caso de enfermedad
de Cushing).
• La duración y la intensidad de la depresión.
• Con la duración de la exposición al estrés en
caso de estrés postraumático (PTSD).
Hipercortisolemia crónica y depresión
Las perturbaciones del eje corticotrópico son,
sin ninguna duda, la anomalía neuroendocrina
más frecuentemente descrita en psiquiatría y más
particularmente en el curso de los episodios depresivos severos donde se ha puesto en evidencia, por
la gran mayoría de los estudios, una hipersecreción
del cortisol12.
Se puede recordar que el eje corticotrópico
presenta una actividad circadiana con un peak en
la mañana y una disminución hacia la medianoche, además existe una pulsatilidad secretora de
alrededor de noventa minutos. El test más utilizado
para explorar la actividad del eje corticotrópico
en psiquiatría es el test a la dexametasona (DST),
un corticoide sintético, que por razones cronobiológicas es administrado a medianoche (hora del
mínimo de actividad del eje HPA) y cuyo efecto
dura 24 horas. La dexametasona inhibe la secreción
de cortisol endógeno estimulando los receptores
glucocorticoides (GC) de la hipófisis y del hipotálamo. Una ausencia de supresión, o DST positivo,
significa una hiposensibilidad de los receptores GC
secundaria a una hipersecreción de cortisol; es lo
que se observa en caso de estrés crónico y en las
depresiones severas. Una hiperfrenación, observada
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más raramente, significa una hipersensibilidad de
los receptores GC, que se evidencia en las depresiones atípicas y en el estrés postraumático.
En caso de DST positivo, la hipersecreción de
cortisol sería secundaria a una hipersecreción de
CRH hipotalámica auto-mantenida por una falla
de la retroalimentación: hipofuncionalidad del hipocampo y de los receptores GC. El papel del estrés
precoz (principalmente el maltrato/negligencia en
la infancia) se discute particularmente en la génesis
de esta hiperactividad del eje corticotrópico, lo cual
es un factor de vulnerabilidad para la depresión.
Numerosos estudios, llevados a cabo en los
últimos treinta años, han demostrado que la secreción circadiana de cortisol estaba aumentada
en la depresión mayor. En uno de nuestros recientes estudios13 encontramos que inclusive en los
pacientes que tienen una supresión normal a la
dexametasona, existe un aumento significativo de
la secreción de cortisol nocturno en relación a los
controles sanos. Esta hipersecreción; sin embargo,
es menos marcada que aquella que se observa en
los pacientes “DST positivos”.
Así, para un cierto número de pacientes deprimidos, la hipercortisolemia no se acompaña necesariamente de una anomalía del DST (Figura 3). De
hecho, la anomalía al DST refleja un compromiso
severo de la funcionalidad de los receptores glucocorticoides, mientras que para un cierto número
de pacientes la anomalía comprometerá más bien
los receptores mineralocorticoides. Pero se constata también que cerca del 50% de los deprimidos
mayores no tienen hipercortisolemia: la hipercortisolemia y la positividad al DST se observan en
general en las depresiones severas/melancólicas
con características psicóticas. Si se admite que la
hipercortisolemia crónica es un componente fisiopatológico fundamental de las depresiones severas,
se puede hacer la hipótesis de que ciertas disfuncionalidades neurobiológicas en tales depresiones
pueden ser favorecidas, inclusive generadas por la
hipercortisolemia.
En efecto, la hipercortisolemia modifica la
funcionalidad del sistema noradrenérgico. La noradrenalina (NA) es un neuromediador clave en la
fisiopatología de la depresión. Puede explorarse su
funcionalidad por el test a la clonidina, un agonista
específico de los receptores alfa-2. La intensidad
de la estimulación de la hormona del crecimiento
(GH) es pues un indicador de la funcionalidad de
los receptores alfa-2 NA. Nosotros hemos estudiado recientemente el impacto de la hipercortisolemia sobre la actividad noradrenérgica en pacientes
melancólicos psicóticos unipolares hospitalizados
y no tratados14. Este estudio se ha llevado a cabo
en pacientes que presentaban un DST positivo.
En el 80% de estos pacientes la respuesta de la GH
se encontró disminuida (Figura 4). Además, en
Figura 3. Secreción circadiana de
cortisol en pacientes deprimidos versus
controles clasificados en función de su
respuesta al test a la dexametasona13.
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FABRICE DUVAL et al.
Figura 4. Respuesta de la hormona del
crecimiento (GH) a la clonidina en
pacientes DST positivos unipolares y
psicóticos versus controles. El ∆GH
corresponde a la diferencia entre la línea
de base (antes de la administración de la
clonidina) y el peak de secreción de la
GH (después de la clonidina)14.
estos pacientes las diferencias hombre-mujer en su
respuesta de la GH se suprimieron (en los sujetos
normales la respuesta de la GH es algo más débil
en las mujeres).
Desde un punto de vista fisiopatológico, la disminución de la respuesta de la GH corresponde a
una hipofuncionalidad de los receptores alfa-2 NA
secundaria a una liberación errática de NA presináptica. Además, la hipercortisolemia puede efectivamente estar en el origen de tal disregulación.
Nosotros hemos propuesto la hipótesis de que el
efecto del eje HPA sobre el sistema noradrenérgico es dependiente de la actividad noradrenérgica
preexistente: una tendencia a una actividad aumentada sería más fácilmente desestabilizada por
la hipercortisolemia.
Consideremos ahora la dopamina. Existe la
hipótesis de Schatzberg et al (1985)15 de que la
actividad delirante en el curso de las depresiones
psicóticas podría deberse a una hiperactividad
dopaminérgica ligada a una hiperactividad del eje
corticotrópico.
La actividad dopaminérgica puede evaluarse
por la apomorfina, que es un agonista de los receptores D2, y parcialmente de los receptores D1.
Aquí la intensidad de la respuesta hormonal refleja
también la funcionalidad de los receptores dopaminérgicos.
La Figura 5 ilustra las respuestas al test a la
apomorfina en los mismos sujetos estudiados anteriormente14. Los valores basales de cortisol están
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netamente aumentados en estos pacientes y las
respuestas de cortisol, de ACTH, y en menor grado
de GH, están disminuidas. La hipótesis es que los
receptores D2-like (y accesoriamente D1-like) son
hipofuncionales en estos deprimidos y que esta
hipofuncionalidad es adaptativa a una hiperliberación de dopamina presináptica que sería, pues,
un componente de la actividad delirante de estos
pacientes.
El eje tirotrópico (HPT), está igualmente perturbado bien a menudo en los deprimidos. Este
eje puede ser perturbado independientemente de
una hipercortisolemia (Duval y col, 1990). Pero
considerando las regulaciones recíprocas de estos dos ejes, es interesante contemplar que para
ciertos pacientes una anomalía del eje HPT pueda
ser secundaria a una hiperactividad corticotropa.
Nosotros hemos desarrollado una técnica sensible
de exploración del eje tirotrópico por medio de
dos tests con la TRH efectuados el mismo día en
situación cronobiológica16. El primer test se realiza
a las ocho, hora a la cual la actividad del eje HPT es
menor, el segundo se hace a las 23 horas; es decir,
cerca del peak máximo de actividad de este eje. El
∆∆TSH es un marcador cronobiológico muy sensible de la reactividad del eje HPT y corresponde a
la diferencia entre la respuesta de la TSH a la TRH
de las 23 horas y de las 8 horas.
A pesar de la hipercortisolemia, no existe una
diferencia significativa de la respuesta de la TSH
a la TRH durante la mañana entre los controles y
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NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRÉS
los pacientes deprimidos (Figura 6). En
cambio, durante la noche la respuesta es
más baja entre los deprimidos, y esta diferencia se acentúa cuando se considera
el ∆∆TSH (cuyo valor está fuertemente
correlacionado a la respuesta de la TSH
al test de la TRH de las 23 horas).
Desde un punto de vista fisiopatológico, la alteración de la respuesta
de la TSH a la TRH refleja una hipofuncionalidad de los receptores a la
TSH hipofisiarios, adaptativa a una
hiperliberación de TRH hipotalámica.
Conjuntamente, la hipercortisolemia
aumenta la actividad de las neuronas
TRH y disminuye el efecto de la TRH a
nivel de las células TSH de la hipófisis,
pudiendo estar entonces en el origen de
una alteración de la respuesta de la TSH
a la TRH en estos pacientes.
Así, en las depresiones severas hipercortisolémicas (Figura 7) es bastante
concebible que la hipercortisolemia
juegue un rol de primer orden en las
disregulaciones noradrenérgica, dopaminérgica y tirotropa.
En cambio el impacto de la hipercortisolemia sobre el funcionamiento
serotoninérgico es menos claro. La serotonina puede explorarse mediante el
Figura 5. Respuestas del test a la apomorfina. a: cortisol. b: ACTH. c: GH14.
Figura 6. Respuestas de la TSH a los tests de la TRH, administrada a las 8 am (a); 23 pm (b) y diferencias entre el ∆TSH de
las 8 a.m. y de las 23 p.m. (∆∆TSH) (c)14.
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FABRICE DUVAL et al.
Figura 7. Interregulaciones esquematizadas de los
ejes corticotrópico y tirotrópico. Un aumento en la
secreción de cortisol tiene consecuencias para los
sistemas noradrenérgico y dopaminérgico, así como
también para el eje tirotrópico.
test a la d-fenfluramina, desafortunadamente esta
molécula no se comercializa desde hace ya algunos
años. La d-fenfluramina (d-FEN) es un “liberador”
y un inhibidor de la recaptación de la serotonina.
La serotonina, al estimular los receptores postsinápticos va a activar una respuesta de la ACTH, del
cortisol y de la prolactina. La intensidad de la respuesta hormonal es el reflejo del funcionamiento
serotoninérgico resultante a la vez de la liberación
presináptica de la serotonina y de la actividad de
los receptores postsinápticos. De hecho, nosotros
no hemos encontrado un efecto de la hipercortisolemia sobre una alteración eventual de la serotoninergia17. Además, estando la serotonina disminuida
en los pacientes con antecedentes suicidas17-22, esta
hiposerotoninergia no parece secundaria a una
hipercortisolemia17.
Actividad del eje corticotrópico (HPA) y
estrés postraumático (PTSD)
La actividad el eje corticotrópico en el estrés
postraumático (PTSD) es lejos, bien diferente de
lo que se observa en la depresión o en los ataques
de pánico. En efecto, se ha encontrado una dismi-
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nución de la secreción de cortisol y un aumento
de la actividad de los receptores glucocorticoides23.
Estas anomalías son más desconcertantes cuando
nos damos cuenta que a nivel central existe, como
en la depresión, una hipersecreción de CRH y una
disminución de la respuesta de la ACTH a la CRH.
Es lo que se ha llamado la “paradoja PTSD”: una
asociación de una hiperactividad CRH hipotalámica y una hiperfuncionalidad de los receptores
glucocorticoides asociada a una hipercortisolemia,
mientras que la lógica habría determinado que
hubiese una hipercortisolemia y una disminución
de la actividad de los receptores glucocorticoides.
No obstante, el gran reparo que puede hacerse
a los estudios sobre el PTSD es que muchos se
han realizado entre los veteranos de la guerra del
Vietnam, con antecedentes de abusos de toda clase
(alcohol, drogas, etc), lo que limita la lógica fisiopatológica; y por otra parte, si algún parámetro es
importante a estudiar aquí, es más bien la ACTH
que está directamente regulada por los receptores
glucocorticoides más que el cortisol, lo que se ha
hecho escasamente.
De nuestra parte, hemos estudiado las res-
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NEUROBIOLOGÍA DEL ESTRÉS
puestas HPA al DST entre adolescentes con PTSD,
la mayoría chicas jóvenes cuyo traumatismo era
sexual24. No hemos encontrado diferencias significativas para los valores basales de ACTH y de cortisol– ni para la prolactina o los parámetros tiroideos: TSH, T3 y T4 libres. En cambio, la respuesta
de la ACTH al DST fue significativamente más baja
entre los PTSD, principalmente en lo que concierne
a las muestras de las 16 y 23 horas. La media de las
tres muestras post DST fue en consecuencia más
baja también. Esta alteración podría reflejar una
hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides
hipofisiarios. Sin embargo, la respuesta del cortisol
al DST, aunque un poco más baja, no fue significativamente diferente entre PTSD y controles.
Para resumir, la actividad HPA en el PTSD
se caracteriza por una secreción basal normal y
una hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios, que es independiente del
tiempo transcurrido después del traumatismo. La
hipótesis es que la hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides existiría antes del trauma
(y no secundaria a éste) y sería “un mecanismo
protector” que impediría la neurotoxicidad de una
hipercortisolemia crónica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables (por el aumento de la
eficacia de la retroalimentación sobre el eje HPA,
en respuesta a un aumento del cortisol). El origen
de esta hipersensibilidad de los receptores GC
podría ser secundaria a un estrés postnatal precoz,
inclusive in utero.
Conclusiones
1. En lo que concierne al estrés “agudo”, existen
diferencias hombre-mujer en:
• La respuesta al estresor: el hombre activa preferentemente el cortex prefrontal, mientras que la
mujer activa más bien el sistema límbico.
• La respuesta al estrés psicosocial: la reacción
hipotalámica es más importante en el hombre
que en la mujer.
La implicancia del estradiol en el control de la
reactividad del eje HPA al estrés parece complejo,
así como la influencia recíproca del eje HPA sobre
el eje gonadotrópico.
2. En lo que concierne al estrés “crónico”, la
noción fundamental es que la hipercortisolemia es
neurotóxica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo. Así, las modificaciones cerebrales inducidas por el estrés (como
la atrofia del hipocampo) tienen ramificaciones
clínicas (depresión, PTSD, diferencias individuales
en el envejecimiento cerebral, etc.), aunque los
procesos implicados no son más que parcialmente
comprendidos en la actualidad.
Un abordaje no demasiado reduccionista de la
noción de estrés sólo podría favorecer el resurgimiento de concepciones simplistas de la relación
estrés-enfermedad, en una época, no obstante, en la
que se sabe que estas representaciones lineales del
estrés son inoperantes y deben ser reemplazados
por modelos plurifactoriales e interaccionistas.
Resumen
Clásicamente el estrés se define como una amenaza a la homeostasis, frente a la cual el organismo,
para sobrevivir, reacciona con un gran número de respuestas adaptativas que implican la
activación del sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico-pituitario-adrenal. La respuesta
al estrés agudo incluye varias regiones cerebrales (ej. cortex prefrontal, amígdala, hipocampo,
hipotálamo) donde se han evidenciado las diferencias sexuales, tanto en la estructura como
en la función; las regiones límbicas y cerebrales anteriores son extremadamente sensibles a las
hormonas liberadas durante el estrés, especialmente los glucocorticoides. Por otra parte, el estrés
crónico causa plasticidad adaptativa en el cerebro, en el cual los neurotransmisores locales, como
también las hormonas sistémicas, interactúan para producir cambios estructurales y funcionales.
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Los cambios estructurales/funcionales en las regiones cerebrales inducidos por el estrés pueden
contribuir al desarrollo de desórdenes psiquiátricos, tales como depresión y trastorno por estrés
postraumático. Se ha sugerido que las influencias de la hormona gonadal proporcionan complejas
contribuciones a las diferencias sexuales en las vulnerabilidades a las enfermedades relacionadas
con el estrés.
Palabras clave: Neurobiología, estrés, diferencias de sexos.
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Fono/Fax: 0389787020
E-mail: [email protected]
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