FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS TABLETAS EFERVESCENTES PARTE V QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa SA de CV* Tel. 56114565 Una tableta efervescente es aquella provista para ser disuelta o para ser dispersada en agua antes de la administración. Contiene generalmente además de él o los principios activos, una mezcla de ácidos o de sales acidas (cítrico, tartárico, málico o de cualquier otro ácido o anhídrido) y carbonatos o bicarbonatos (sodio, potasio o cualquier otro carbonato alcalino-metálico ) que emiten bióxido de carbono cuando están mezclados en agua. En algunas ocasiones, el ingrediente activo puede así mismo actuar como ácido o como el compuesto alcalinometálico necesario para la reacción efervescente. Las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas, así como carbonatos o bicarbonatos que reaccionan rápidamente en presencia de agua produciendo bióxido de carbono. Se diseñan para ser disueltas o dispersadas en agua antes de ser usadas. (Fig.1). Figura 1. Tabletas Efervescentes. INTRODUCCIÓN * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 1 Las mezclas efervescentes son conocidas desde hace más de 250 años. Un ejemplo es la famosa sal de Rochelle (tartrato de sodio o de potasio) del año 1731. En el siglo XVIII, los polvos efervescentes como catárticos salinos (Laxantes de acción suave) fueron conocidos como "polvos de Seidlitz" en los compendios oficiales. En los años 30, los productos efervescentes ganaron mucha importancia con la tecnología de Alka Seltzer. Estas mezclas han sido moderadamente populares a través de los años puesto que junto con su actividad medicinal son una forma de dosificación atractiva para los pacientes. Las reacciones efervescentes han sido alternativamente usadas en la preparación de otras formas de dosificación, tales como supositorios (con efecto laxante), supositorios vaginales (con efecto anticonceptivo) y sistemas de liberación del fármaco (sistema flotante y las tabletas de desintegración oral). La efervescencia también ha comprobado su utilidad como sistema oral de dosificación de fármacos, en las industrias farmacéuticas y alimenticias. Las formas de dosificación efervescentes son extensas, y su uso está creciendo. Por que ofrecen a compañías farmacéuticas y nutreceuticas una manera de extender su presencia en el mercado. Una amplia gama de tabletas efervescentes se han formulado en los últimos años. Éstas incluyen composiciones dentales que contienen enzimas, limpiadores para lentes de contacto, composiciones de polvos para lavar, tabletas para bebidas azucaradas, dentífricos masticables, limpiadores dentales, esterilizadores para instrumentos quirúrgicos, analgésicos y dulces efervescentes así como muchas preparaciones de productos farmacéuticos de prescripción tales como antibióticos, ergotaminas, digoxina, metadona y L- dopa. Preparaciones para uso veterinario también han sido desarrolladas. (Fig 2). Figura 2. Diferentes Tipos de Tabletas Efervescentes. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 2 Las tabletas efervescentes solubles son preparadas por compresión. Además de los ingredientes activos, contienen mezclas de ácidos (como el ácido cítrico, tartárico, málico y fumarico) y de los carbonatos como el sodio, bicarbonato del potasio que emiten el bióxido de carbono cuando están disueltos en agua. Almacenaje Los productos efervescentes se deben almacenar en envases firmemente cerrados y a prueba de humedad. Generalmente son adicionados agentes desecantes a los envases. Etiquetado El Etiquetado de estos productos debe de indicar los siguientes puntos: 1. No deben de ser ingeridos directamente 2. Si están empaquetadas individualmente, debe de indicarse, que no deben de abrirse hasta ser usados. 3. Así que deben de ser disueltas en agua, antes de ser tomadas. LA REACCION EFERVESCENTE La efervescencia es la aparición de burbujas de gas en un líquido, como resultado de una reacción química. La reacción más común para propósitos farmacéuticos es la reacción ácido base entre el bicarbonato de sodio y el ácido cítrico. Las reacciones Acido-Base entre los bicarbonatos alcalinos metálicos y el ácido cítrico o tartárico se ha utilizado por muchos años para producir en las preparaciones farmacéuticas efervescencia tan pronto como se agregue agua. Esta reacción comienza con la presencia de agua, una cantidad pequeña pero uniforme como agente catalítico, acelera la velocidad de reacción, dificultando parar la reacción cuando esta ha iniciado. Por esta razón, la fabricación y el almacenaje de los productos efervescentes es planeada reduciendo al mínimo el contacto con el agua. En tales sistemas, es prácticamente imposible alcanzar una saturación atmosférica más alta con respecto a del CO2 emitido de la solución. Si el ácido se disuelve primero, entonces el resto de la reacción ocurre en la solución saturada próxima a las partículas sin disolverse del bicarbonato. Si el bicarbonato se disuelve más rápidamente, la reacción esencialmente ocurre cerca de la superficie del ácido sin disolver. Tales sistemas en la suspensión no favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono, porque las partículas sólidas actúan como núcleos para la formación de burbujas. La base física y química de la formulación depende esencialmente de la disolución total de las sales del bicarbonato y de los ácidos antes de la formación de ácidos libres. INGREDIENTES ACTIVOS * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 3 Hay varias categorías de ingredientes activos, que sería ventajoso si estuvieran formulados como tabletas efervescentes. Éstos incluyen los siguientes ejemplos: Fármacos Difíciles de Digerir Un ejemplo clásico son las tabletas de carbonato de calcio, la forma más extensamente usada de calcio. En una tableta o un polvo convencional, el carbonato de calcio se disuelve en el pH ácido del estómago y se conduce al sistema digestivo para su absorción. Sin embargo, el carbonato de calcio emite bióxido de carbono cuando se disuelve en el aparato gastrointestinal, produciendo generalmente gases en el estómago. Por otra parte, cuando la gente envejece, tiene menos cantidad de ácido en el estómago, y una tableta de carbonato de calcio puede pasar sin disolver a través del estómago. Eso, alternadamente, puede conducir al estreñimiento. Sin embargo, si el carbonato de calcio se toma en una formulación efervescente, el calcio se disuelve en agua, y está fácilmente disponible para que el cuerpo lo pueda absorber, y no hay riesgo de presencia de gas excesivo en el estómago o de estreñimiento. Fármacos Sensibles al pH tales como Aminoácidos y Antibióticos El pH bajo del estómago puede hacer que los ingredientes activos se desnaturalicen, perdiendo su actividad, o hacer que continúen siendo inactivos. Los ingredientes efervescentes, sin embargo, pueden proteger en la solución a los activos de modo que el pH del estomago aumente (llegue a ser menos ácido) y prevenir así la degradación o la inactivación del ingrediente activo. Este efecto Buffer (vía carbonatación) induce que el estómago tenga un pH cercano al del intestino delgado, en un plazo de 20 minutos dando como resultado una absorción máxima del ingrediente activo. Fármacos Que Requieren Una Dosis Grande Una tableta efervescente típica (1 pulgada de diámetro y hasta 5 gramos en peso total) puede incluir más de 2 g de ingredientes activos solubles en agua en una sola dosis. Si la dosis requerida es más grande que esta, los sobres (polvos) es uno de los medios más comunes de dosificación. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 4 La dosificación de tratamientos: efervescentes puede ser altamente efectiva en los siguientes Artritis, Inflamación y manejo del dolor Ulceras y tratamiento gastrointestinal Alergias Osteoporosis Fármacos Usados Como Productos Efervescentes Acido Acetil Salicílico (Aspirina) Paracetamol (Acetaminofen) Ibuprofeno Preparaciones Antiácidas Acido Ascórbico y otras vitaminas Calcio Acetilcisteina, usado como antídoto para la sobre dosis de paracetamol. Preparaciones de carbón activado, usadas para el tratamiento de intoxicación VENTAJAS DE LAS TABLETAS EFERVESCENTES 1. Rápido Inicio de Acción. Las tabletas efervescentes poseen una ventaja importante, que la cantidad del fármaco está ya en la solución que se consume en ese momento. Así, la absorción es más rápida y más completa que en una tableta convencional. Esto es particularmente importante en síntomas agudos para el tratamiento del dolor. Una absorción más rápida significa un inicio más rápido de la acción. Las preparaciones protegidas del estómago ajustando el pH optimizan las características de funcionamiento de la fórmula. 2. Necesidad de no tragar la tableta. Las medicamentos efervescentes se administran en forma líquida así que son más fáciles de tomar con respecto a las tabletas o a las cápsulas. 3. Buena tolerancia al estomago y al Intestino * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 5 Las tabletas efervescentes se disuelven completamente en una solución amortiguadora. Reduciendo el contacto en la parte superior del aparato gastrointestinal, provocando menos irritación y mayor tolerancia. 4. Fácil Transporte Las tabletas efervescentes se transportan más fácilmente que los medicamentos líquidos porque no se agrega agua hasta que se vayan a utilizar. 5. Sabor Agradable Los fármacos dosificados como efervescentes, saben mejor que la mayoría de los líquidos, mezclas o suspensiones. El enmascaramiento superior del gusto es alcanzado limitando características desagradables y complementando formulaciones con sabores y fragancias. Los productos farmacéuticos efervescentes conservan su sabor después de un almacenaje muy largo. 6. Estabilidad superior La estabilidad es excelente e inherente con las formulaciones efervescentes, sobrepasando particularmente las formas líquidas. 7. Una respuesta más constante Los fármacos formulados usando tecnología efervescente poseen perfiles farmacocinéticos más confiables, reproducibles y más constantes que las tabletas o las cápsulas. 8. Incorporación de cantidades grandes de ingredientes activos En muchos casos, una tableta efervescente igualará a tres tabletas convencionales en cantidades activas de dosis. 9. Dosificación exacta Se ha demostrado que las tabletas efervescentes realzan la absorción de un número de ingredientes activos (ejemplo. la cafeína), comparada con las formulaciones convencionales. Esto se debe a que el bióxido de carbono creado por la reacción efervescente puede inducir la permeabilidad del ingrediente activo debido a una alteración de la vía paracelular. La vía paracelular es la ruta de absorción primaria para los ingredientes activos hidrofílicos en los cuales los solutos se difunden en el espacio intercelular entre las células epiteliales. Se sabe que el bióxido de carbono amplia el espacio intercelular entre las células, y conduce a una mayor absorción de ingredientes activos (hidrofóbicos e hidrofílicos). La absorción creciente de ingredientes activos hidrofóbicos puede ser debido a la partición no polar de las moléculas del gas de * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 6 bióxido de carbono en la membrana de la célula, así creando un ambiente hidrofóbico creciente, que permitirá que los ingredientes activos hidrofóbicos sean absorbidos. 10. Efecto terapéutico mejorado Los componentes efervescentes ayudan a mejorar los perfiles terapéuticos de los ingredientes activos. También ayudan a la solubilidad Otras Consideraciones Importantes Administración conveniente y fácil que los formas farmacéuticas líquidas. Menos probabilidad de uso erróneo. Capacidad de combinar ingredientes activos múltiples. DESVENTAJAS POSIBLES 1. El sabor desagradable de algunos ingredientes activos que no puedan ser enmascarados por sabores y edulcorantes. Esto conducirá a un producto inaceptable. 2. El tiempo de desintegración de una tableta puede tomar hasta 5 minutos. Esto depende principalmente de la temperatura del agua y de los ingredientes activos presentes. 3. Relativamente costosos de producir, debido a la cantidad grande de excipientes de costo relativamente alto e instalaciones de producción especiales. 4. Tabletas más grandes que requieren materiales de empaquetado especiales. 5. La solución clara se preferente para la administración, aunque una dispersión fina es aceptable. FABRICACION DE TABLETAS EFERVECENTES MATERIAS PRIMAS Las tabletas efervescentes, cuando son adicionadas al agua, generan un gas, que causa efervescencia y produce una solución clara, fresca y chispeante. El gas, que da la efervescencia, es el bióxido de carbono, que se deriva de la reacción entre un ácido y una base como el carbonato o el bicarbonato. La tableta efervescente consiste principalmente de tres componentes: Ingrediente activo Fuente ácida * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 7 Compuesto alcalino, constituido por un carbonato o un bicarbonato El ácido y el álcali son los componentes esenciales que producen la efervescencia y la desintegración de la tableta cuando esta se encuentra en contacto con el agua. Como componente ácido, el ácido cítrico en forma hidratada o anhidra se utiliza más comúnmente, pero otros ácidos comestibles como el ácido tartárico, fumarico, adípico, y málico se pueden también utilizar. El carbonato, que representa la fuente del bióxido de carbono, que genera la efervescencia, es generalmente un carbonato alcalino soluble en agua. La elección del carbonato es muy importante puesto que, además de provocar la efervescencia, puede influenciar la estabilidad de la tableta. El bicarbonato de sodio es uno de los carbonatos más usados porque es muy soluble y de bajo costo. Otros carbonatos alcalinos o alcalinos fisiológicos aceptables se pueden utilizar, por ejemplo el carbonato de potasio o de calcio, el carbonato de sodio, o el carbonato de glicina de sodio. Las composiciones de las tabletas efervescentes pueden también incluir un lubricante que debe de ser seleccionado necesariamente de los compuestos totalmente solubles en agua y que forman una solución clara. Los ejemplos de esta clase de lubricantes son el benzoato del sodio, acetato de sodio, ácido fumarico, polietilen glicol (PEG). Los excipientes convencionales tales como diluentes, aglutinantes, agentes amortiguadores, edulcorantes, saborizantes, colorantes, solubilizantes, desintegrantes, y otros excipientes de uso común se pueden agregar a la formulación de tabletas efervescentes. Sin embargo, también se aconseja que los ingredientes ácidos y alcalinos den un peso más grande a las tabletas, los aditivos deben de ser añadidos en cantidades mínimas o solamente cuando sea requerido. Las tabletas efervescentes son convenientes, atractivas, y fáciles de utilizar como formas de dosificación. Estas ventajas, sin embargo, deben de ser balanceadas por algunos problemas tecnológicos. El más importante es la higroscopicidad y la lubricación. Para evitar una reacción efervescente prematura en las tabletas, las sustancias con contenido de agua bajo tendrán que ser utilizadas. Esto es debido al hecho de que la reacción efervescente puede iniciar con cantidades pequeñas de agua o por la adsorción de esta por las materias primas. Las materias primas se pueden utilizar en su estado anhidro pero se prefieren las formas hidratadas, una mezcla totalmente anhidra posee compresibilidad pobre. Las sustancias deben ser fácilmente hidratadas y tener una excelente solubilidad acuosa. Si los componentes de la tableta no son solubles, la reacción efervescente será obstaculizada y la tableta tomará tiempo para desintegrarse. Idealmente, todos los componentes deben de tener índices similares de solubilidad mientras que si una sustancia se disuelve lentamente puede obstaculizar la desintegración de la tableta y un residuo lentamente soluble se puede producir. Otras características importantes, que necesitan ser examinadas antes de seleccionar un material para la adición en una formulación de tableta efervescente, son la * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 8 compresibilidad y la compactibilidad. El compactibilidad pobre conduce al retraso de los índices de la disolución de las tabletas efervescentes. Fuentes Ácidas Las tres fuentes de ácidos principales son ácidos alimenticios, ácidos anhidros y sales ácidas. Ácidos alimenticios Ácido Cítrico Se prefiere más que otros ácidos alimenticios por su disponibilidad abundante y relativamente económico, posee buena solubilidad y un sabor agradable. El ácido cítrico está disponible como monohidrato y como forma anhidra. Se encuentra en forma de cristales descoloridos, translúcidos o como polvo cristalino blanco. El ácido cítrico es fácilmente disponible como forma granulada, de diversos tamaños de partícula que fluyen libremente . Es inodoro y tiene un sabor ácido fuerte. Es fácilmente soluble en el agua y en alcohol. Produce soluciones con sabor cítrico. Es muy higroscópico y se deben de tomar precauciones para prevenir su exposición durante la fabricación y el almacenamiento.. Ácido Tartárico El ácido tartárico se utiliza comúnmente en tabletas efervescentes, pues es fácilmente disponible comercialmente. Es más soluble que el ácido cítrico, 1 porción de ácido en menos de 1 porción de agua. Está disponible como cristales monoclínicos descoloridos o como polvo cristalino blanco. Es inodoro con un sabor extremadamente agrio. Es también más higroscópico que el ácido cítrico, a una humedad relativa del 75% es delicuescente. Es tan fuerte como el ácido cítrico pero debe ser utilizado en cantidades más altas para alcanzar las concentraciones ácidas equivalentes en la reacción efervescente puesto que es diprotico mientras que el ácido cítrico es triprotico. En términos de compresibilidad, el ácido tartárico es comparable al ácido cítrico. Ácido Ascórbico El ácido ascórbico es un polvo cristalino blanco o amarillo con un sabor ácido agudo y sin ningún olor. Es fácilmente soluble en agua (1 en 3.5) y en alcohol. Una comparación * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 9 de la formación de bióxido de carbono de las tabletas efervescentes basadas en ácido cítrico anhidro, ácido ascórbico o ácido tartárico y bicarbonato de sodio indicó que el ácido ascórbico y el ácido cítrico anhidro se comportaron semejantemente. El ácido tartárico formó la mayoría del bióxido de carbono pero el tiempo de desintegración era más largo. En contacto con la luz, el ácido ascórbico se obscurece gradualmente. El ácido ascórbico es menos higroscópico que el ácido tartárico y cítrico y esto facilita la producción de tabletas efervescentes. Así, el uso del ácido ascórbico reduce al mínimo la necesidad de controles rigurosos del aire y de la temperatura durante la fabricación. Ácido Fumarico El ácido fumarico son gránulos inodoros o casi inodoros blancos, o polvo cristalino. Es un ácido fuerte que es virtualmente no higroscópico y más económico. Sin embargo, su solubilidad en el agua es muy baja (cerca de 1 en 33 a 20°C), que plantea un problema en la formulación de tabletas efervescentes. El ácido fumarico se puede utilizar en la formación de la sal, tal como monofumarato de sodio o de potasio, que tienen mayor solubilidad de agua. En ciertas formulaciones se aprovechan las características de lubricación del ácido fumarico permitido para limitar la cantidad de lubricantes adicionales. Ácido Málico El ácido málico está disponible como polvo cristalino blanco. Tiene un olor leve y un sabor fuertemente ácido. Es también higroscópico y fácilmente soluble. El ácido málico se puede utilizar en las fórmulas efervescentes pero su precio es más alto que el del ácido cítrico. Ácidos Adípicos y Succínicos Éstos son virtualmente no higroscópicos pero son también extremadamente menos solubles en agua que el ácido cítrico. Son también menos disponibles y menos económicos. Ambos ácidos se han divulgado por poseer características de lubricantes. Ácido Acetil Salicílico El ácido acetil salicílico es un fármaco usado con frecuencia en forma efervescente, pero no puede ser utilizado como fuente ácida debido a su baja solubilidad en agua. Ácido Nicotínico El ácido nicotínico fue utilizado como fármaco para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Las dosis recomendadas fueron de (1 g), las tabletas efervescentes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 10 eran preparadas con bicarbonato de sodio. El ácido nicotínico es no higroscópico pero también tiene una solubilidad en agua muy baja (1 en 60) Anhídridos Ácidos Los anhídridos ácidos cuando están mezclados con agua se hidrolizan a su ácido correspondiente. Si el índice de la hidrólisis es controlado, pueden dar efervescencia sostenida de alto volumen debido a la producción continua de ácido. El anhídrido cítrico y el anhídrido succínico son comúnmente usados. El agua no puede ser utilizada en la fabricación del productos que contiene los anhídridos ácidos, pues causará la conversión anterior del anhídrido ácido a ácido. Sales Ácidas Las sales ácidas comúnmente usadas se mencionan a continuación: Fosfato Monosodico Está disponible como forma granular o pulverizada. Es fácilmente soluble en agua. Al disolverse en agua, reacciona fácilmente con carbonatos y bicarbonatos dando efervescencia Pirofosfato Disódico Hihidrogenado Esta sal ácida es fácilmente disponible y es soluble en agua, formando una solución ácida, se ha utilizado en la producción de tabletas efervescentes. Fuentes De Dióxido de Carbono Los carbonatos y bicarbonatos proporcionan efervescencia en la mayoría de las tabletas efervescentes. Los bicarbonatos son más reactivos y se utilizan más a menudo que los carbonatos Bicarbonato De Sodio (NaHCO3) El bicarbonato de sodio es un polvo cristalino inodoro, blanco con un sabor salino, levemente alcalino. Está disponible en diferentes de tamaños de partícula en polvos finos o en gránulos que fluyen. Su solubilidad en agua es 1 en 11 porciones a 20°C. Es abundante, no higroscópico y económico. Es usado con más frecuencia que las demás fuentes de bicarbonato. Es comestible y se utiliza extensamente como antiácido, solo o en combinación. El bióxido de carbono es equivalente al 52% de su peso. Es el más suave de los álcalis, teniendo un pH de 8.3 en una solución acuosa de 0.85 % de concentración. Es una sustancia no elástica que plantea problemas durante la compresión. Para superar la mala fluidez y la baja compresibilidad del bicarbonato de sodio, la técnica del spray-dry fue utilizada para su fabricación * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 11 Carbonato De Sodio El carbonato de sodio también se conoce como ceniza de sodio y se puede utilizar como fuente del bióxido de carbono en tabletas efervescentes. También se utiliza como agente de alcalización debido a su alto pH de 11.5 en una solución acuosa de concentración al 1%. Es altamente soluble en agua. El carbonato de sodio es comercialmente disponible como forma anhidra y como un monohidrato o decahidrato. La forma anhidra es preferida debido a su capacidad de absorber la humedad, previniendo la iniciación de la reacción efervescente. Es más resistente a la reacción efervescente y también se utiliza como agente estabilizante. Bicarbonato De Potasio y Carbonato De Potasio El bicarbonato de potasio y el carbonato de potasio son más solubles que sus contrapartes de sodio pero son también más costosos. Se utilizan cuando el ión de sodio es indeseable o necesita ser limitado como en los antiácidos en los cuales la dosificación es dependiente en la cantidad de sodio recomendada para la ingestión. El bicarbonato de potasio se absorbe en cantidades substanciales de agua en una humedad relativa del 80% mientras que el carbonato del potasio es higroscópico en una humedad relativa del 2% y delincuescente en más que 40%. Las formas comercialmente disponibles también se limitan. Sodio Sesquicarbonate El sesquicarbonate de sodio consiste en una concentracion equimolar de carbonato de sodio y de bicarbonato de sodio y dos veces la cantidad molar de agua. Es soluble en agua y una solución del 2% tiene un pH de 10.1. Carbonato De Glicina De Sodio El carbonato de glicina de sodio es un complejo del carbonato de glicina y del sodio. Es más soluble en agua y tiene menos alcalinidad. Es no higroscópico, a prueba de calor y estable. Su desventaja es su producción baja de bióxido de carbono, el solamente cercana al 18% de su peso. Por cada gramo del bicarbonato de sodio, casi 270 mL de bióxido de carbono son emitidos mientras que el carbonato de glicina de sodio emite solamente el ± 95 ml de bióxido de carbono por gramo. El bicarbonato de sodio es también mucho más barato que el carbonato de glicina de sodio, pues el bicarbonato de sodio es una de las materias primas en la producción del carbonato de glicina de sodio. Se ha descubierto que el uso de una mezcla de ciertos ácidos tales como ácido fumarico y ácido málico con carbonato de glicina de sodio permite el preparación de tabletas efervescentes por compresión directa en condiciones termo-higrometricas normales y con equipo para la fabricación de tabletas estándar * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 12 Las tabletas hechas con carbonato de glicina de sodio son más estables en presencia de cantidades residuales de agua. Las tabletas efervescentes hechas con carbonato de glicina de sodio reaccionarán con el ácido cuando están húmedas, pero esta reacción con el ácido no produce agua. Las tabletas efervescentes hechas con otros carbonatos minerales se descomponen rápidamente con la exposición a la humedad puesto que la descomposición conduce a la formación de ácido carbónico y así como de bióxido de carbono y agua, por lo tanto se acelera la descomposición. Posee buenas características con respecto a otras fuentes de carbonato, él de la compresibilidad se prefiere para el uso en compresión directa. El carbonato de glicina de sodio es mucho más soluble en el agua (70 g por 100 ml) que el bicarbonato de sodio (aproximadamente 10 g por 100 ml). Carbonato De L-Lisina El carbonato del L-Lisina es un polvo cristalino blanco, es muy soluble en agua. Puede ser utilizado cuando los iones alcalinos-metálicos no se desean. Produce bebidas chispeantes cuando las preparaciones efervescentes se disuelven en agua. Carbonato De Arginina Las tabletas efervescentes utilizando carbonato de arginina y ácido cítrico proporcionan una fuente de aminoácidos para varias aplicaciones medicinales. También, el carbonato del arginina se puede utilizar en un producto efervescente cuando se requiere estar libre de los metales alcalino terreos. Carbonato De Calcio Amorfo El carbonato de calcio amorfo no está todavía disponible comercialmente, pero su uso se ha descrito en la literatura. Produce composiciones efervescentes, que están libres de iones de sodio y poseen un buen sabor y una carbonotación excelente . Carbonato De Calcio El carbonato de calcio precipitado es muy disponible, es un polvo cristalino blanco, inodoro e insípido. No es higroscopico y absorbe menos del 1% de humedad al 90% HR y a 25°C. El carbonato de calcio es un material de alta densidad, que no es muy compresible. También su solubilidad en agua es 1 en 50.000. Estos factores limitan el uso del carbonato de calcio en tabletas efervescentes. INGREDIENTES EN LA FORMULACIÓN DE TABLETAS EFERVESCENTES Diluentes No hay necesidad generalmente de diluentes en los productos efervescentes. Los materiales efervescentes están generalmente presentes en cantidades bastante grandes para alcanzar el peso deseado de la tableta. Si se desea una tableta más densa, el * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 13 bicarbonato de sodio es el ingrediente de mejor opción debido a su bajo costo, no produce ningún efecto sobre el pH y la reacción efervescente también se ve mejorada. Otros materiales, que son fácilmente solubles por ejemplo el cloruro de sodio y el sulfato de sodio, pueden ser utilizados. Son polvos cristalinos de alta densidad y exhiben buena compatibilidad con los ingredientes de la reacción efervescente. Los diluentes utilizados deben ser altamente solubles en agua, de poseer un tamaño de partícula en la gama de los otros ingredientes efervescentes y de poseer buena compresibilidad. Los diluentes que se pueden seleccionar son: lactosa, manitol, sorbitol o mezclas de estos, la lactosa Spray Dried también se utiliza comúnmente. Como diluente, la lactosa Spray Dried es particularmente preferida ya que facilita la fluidez de la mezcla y así, mejora la compresibilidad en la formulación de la tableta. Aglutinantes Los aglutinantes se adicionan a las tabletas convencionales para ayudar en la formulación de una granulación conveniente para la compresión de las tabletas. Sobre todo los aglutinantes se adicionan para prevenir la desintegración y la disolución rápida de la tableta. También el aglutinante, si se utiliza, debe ser totalmente soluble en agua y no debe dejar ningún residuo insoluble. Debe también tener contenido de agua residual bajo. Los aglutinantes tales como las gomas, la gelatina y las gomas naturales y la celulosa del almidón no son muy eficaces debido a su baja solubilidad en agua o a su alto contenido en agua residual. La Polivinil pirrolidona es un aglutinante eficaz para las tabletas efervescentes. Puede ser adicionado como polvo seco o en forma humeda como solución acuosa, alcohólica o hidroalcohólica. Es también eficaz en porcentajes bajos, y es ventajoso para la formulación efervescente. El Maltilol también es un aglutinante conveniente para las tabletas efervescentes de Vitamina C, que actua, por la formación de puentes cristalinos. El Polietelinglicol 6000 también se ha utilizado como aglutinante y como lubricante. Los disolventes como el isopropanol y el etanol se pueden utilizar como disolventes líquidos en la granulación pero no tienen ningún efecto. La reacción efervescente inicia solamente cuando los materiales tienen contacto con el agua, y no si tienen contacto con disolventes orgánicos, una posibilidad es utilizar los disolventes tales como un líquido en la granulación.. Los aglutinantes usados más comúnmente para la granulación seca de tabletas convencionales son la lactosa, manitol, dextrosa, pero no son convenientes para el uso en tabletas efervescentes porque necesitan ser agregadas en altas cantidades que serán inadecuadas. Desintegrantes Los desintegrantes no se utilizan normalmente en tabletas efervescentes, pues se desea que la tableta deba producir una solución clara después de algunos minutos de la adición a un vaso de agua fría. La dextrosa y/o la sacarosa se han utilizado como desintegrantes en tabletas efervescentes de aspirina. Lubricantes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 14 Las formulaciones farmacéuticas para tabletas efervescentes son intrínsecamente adhesivas y las superficies de la tableta tienen aspereza superficial media, mucho más alta que las tabletas convencionales. Un lubricante perfecto debe ser no tóxico, insípido y soluble en agua. Las granulaciones efervescentes son difíciles de lubricar debido a la naturaleza de las materias primas y también debido al requisito de la desintegración rápida de la tableta. El uso de lubricantes para las tabletas efervescentes debe de ser evaluado críticamente, así como los siguientes factores deben de ser considerados: 1) Solubilidad - los lubricantes tienden a ser poco solubles en agua, así es difícil obtener una solución transparentemente clara sin ningún residuo. 2) Desintegración - los lubricantes son generalmente hidrofóbicos por naturaleza, así que retardan la desintegración y la disolución que se requiere debe de ser rápida para las tabletas efervescentes. Los lubricantes en una concentración más alta inhiben la desintegración de la tableta. También la mayoría de los lubricantes eficientes son insolubles en agua. La lubricación de tabletas efervescentes se puede hacer por la lubricación intrínseca o extrínseca. Deslizantes Los deslizantes no son generalmente necesarios debido a los diámetros grandes de las tabletas y a que las granulaciones fluyen libremente. Los ingredientes para preparaciones efervescentes se seleccionan en formas físicas apropiadas convenientes para la compresión directa. Antiadherentes. La adherencia de la mezcla de la granulación a las superficies puede ser eliminada usando el politetrafluoroetileno . Edulcorantes Los edulcorantes naturales solubles en agua tales como la sacarosa, lactosa, xilitol, dglucosa, sorbitol o manitol pueden ser agregados en los productos efervescentes. Los edulcorantes artificiales permitidos por las regulaciones de salud tales como la sacarina o su sal de calcio o de sodio, aspartame, sucralosa (Splenda®) lo más novedoso y más natural súper edulcorante farmacéutico, o los ciclamatos pueden también ser utilizados. Saborizantes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 15 Los saborizantes solubles en agua se pueden agregar para hacer la preparación más apetecible pues los edulcorantes solos no son suficientes para enmascarar un sabor desagradable. Los saborizantes naturales y artificiales en forma seca tal como naranja, limón, piña etc. se prefieren comúnmente para mejorar las características organolépticas Colorantes El uso de colorantes puede servir para mejorar el aspecto y para identificar la preparación. Los colorantes convenientes, que son aprobados para el uso en productos farmacéuticos, incluyen los carotenoides y la clorofila. Los colores deben ser solubles en agua para el uso en tabletas efervescentes. Surfactantes Los surfactantes se pueden adicionar para aumentar la adherencia y el índice de la disolución del fármaco. Sin embargo, pueden causar problemas debido a la formación de espuma. Agentes Antiespumantes Los agentes antiespumantes no se utilizan normalmente en una preparación efervescente. Sin embargo, un agente antiespumoso tal como el polidimetil siloxano se puede utilizar para reducir la formación de espuma FABRICACION Las tabletas efervescentes se fabrican generalmente de la misma manera que en el proceso de fabricación de las tabletas convencionales, pero necesitan condiciones ambientales controladas. Así, el control de la humedad y de la temperatura en el área de producción es un paso esencial en la fabricación de estas tabletas Condiciones Ambientales Un requisito previo para un ambiente controlado se debe a la naturaleza higroscópica de las materias primas usadas para la producción y evitar la iniciación de una reacción efervescente debido a la humedad de los materiales. Una humedad relativamente baja (máximo de 25% o menos) y una temperatura de (25ºC) en las áreas de fabricación es esencial evitar que las granulaciones o las tabletas se peguen a la maquinaria y atrapen humedad del aire, que pueda causar la degradación del producto. Las granulaciones efervescentes se pueden mezclar en equipos para mezclas convencionales, tales como mezcladores de corzas gemelas, doble cono y listón. El secado completo de todos los equipos después de que un proceso de limpieza es esencial para prevenir la granulación errática y perdidas de lotes. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 16 Métodos De Fabricación Las tabletas se comprimen usando tableteadoras (Fig. 3) rotatorias de alta velocidad y es necesario que el material alimentado dentro de estas prensas contenga algunas características especiales, para evitar no sólo la segregación, sino también para asegurar el llenado homogéneo de la matriz para que la homogeneidad de peso sea mantenida. Para preparar tabletas con características deseables, el acercamiento a una granulación se utiliza lo más extensamente posible. Muchas tecnologías de granulación están disponibles, extendiéndose la de granulación seca y de los métodos húmedos de granulación que incluyen la granulación de dos etapas (fase de granulación del ácido y del álcali por separado) a la granulación de un solo paso usando el agua o disolventes orgánicos. El diagrama esquemático general para la fabricación de tabletas efervescentes se muestra en la siguiente figura (Fig 3) Figura 3. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 17 Pesado de Materias Primas Aglutinante Disolvente Mezclado Granulado Húmedo Granulado Seco Gránulos Húmedos Granulador Gránulos Secos Compresión Lubricación de Gránulos Secador Gránulos Efervescentes Acondicionamiento de Tabletas Efervescentes Producto Final Figura 4. Diagrama de Fabricación de Tabletas Efervescentes EVALUACIÓN Los parámetros de evaluación mencionados en las farmacopeas para las tabletas efervescentes son similares a los mencionados para las tabletas convencionales. Los siguientes parámetros son evaluados: Tiempo De Desintegración / Tiempo de Efervescencia Tiempo de Disolución Variación de Peso Uniformidad de contenido * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 18 Según la farmacopea europea, las tabletas efervescentes son tabletas sin recubrimiento que contienen generalmente sustancias acidas y carbonato o bicarbonato que reaccionan rápidamente produciendo bióxido de carbono cuando están disueltos en agua. La desintegración de las tabletas ocurre generalmente en un plazo de 2 minutos o aún menos, debido a la aparición de bióxido de carbono. Otros parámetros considerados incluyen: Dureza Friabilidad Contenido de Agua o % de Humedad Contenido de Bióxido de Carbono pH de la solución Características Organolépticas Las características físicas y químicas de las tabletas efervescentes necesitan una consideración especial durante la evaluación. Características Físicas Las características físicas relacionadas con el tiempo de desintegración de la tableta son de gran importancia. Tiempo de desintegración/Tiempo de Efervescencia es un criterio importante pues es la base y una ventaja de este sistema efervescente. El tiempo de desintegración es obstaculizado por los siguientes factores. Presencia y concentración del material insoluble en agua en la formulación. Si existen materiales insolubles estos dan un mal aspecto y el efecto completo de los materiales no se obtiene hasta que están en una solución completa. Uso de aglutinantes eficientes. Esto tiende a hacer los puentes más fuertes entre las materias primas que retardan la desintegración. La dureza excesiva también conduce a tiempos más largos de desintegración, así la tableta debe tener suficiente fuerza y estabilidad acompañadas por una desintegración rápida. Se sugiere que el tiempo de la desintegración sea medido colocando una tableta efervescente en un volumen estándar de agua (aproximadamente 120 a 180 ml) a temperatura ambiente y registrando el tiempo en el cual la tableta se desintegra. El volumen de agua y la temperatura del agua influyen en el tiempo de la desintegración. Estudio De Disolución Los criterios para los estudios in vitro de la disolución de tabletas efervescentes son similares al de las tabletas convencionales. Sin embargo, los aspectos del pKa o de pKb * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 19 del ingrediente activo son necesarios para determinar para este tipo de sistemas como influyen la disolución y la absorción. Un medio protegido se recomienda como medios de disolución para las tabletas efervescentes. La fuerza iónica del medio debe también ser determinada. Dureza Y Friabilidad Éstos son parámetros correlacionados y necesitan ser correctamente balanceados tales que la dureza sea baja para no obstaculizar el tiempo de la desintegración y no comprometer la friabilidad. Las tabletas efervescentes deben ser bastante fuertes para soportar la dirección después de la compresión. La altura de las tabletas también necesita ser considerada especialmente cuando las tabletas son colocadas en tubos. Peso De la Tableta Depende de la formulación y los parámetros de compresión y los procedimientos correctamente fijados ayudan a reducir al mínimo problemas de variación de peso. Contenido de Agua La determinación del contenido en agua es un parámetro importante para las tabletas efervescentes pues es indicativa de la estabilidad de las tabletas. El contenido en agua es determinado por el análisis de Karl Fischer. Contenido de Bióxido de carbono Se mide el contenido del bióxido de carbono usando pruebas como titulaciones gravimétricas, colorimétricas y volumétricas. La pérdida de medidas de peso y de la presión también se han utilizado para la determinación del contenido del bióxido de carbono Características Químicas El pH de la solución es una característica importante de las tabletas efervescentes. La consistencia en el pH de la solución de varios lotes es un indicativo de la distribución uniforme de las materias primas en los lotes Uniformidad de Contenido La uniformidad de contenido es otro parámetro importante en la evaluación que se debe realizar para las tabletas efervescentes. Un límite de desviación del ± el 10% del peso teórico será aceptable. Control de calidad Durante El Proceso Los controles de calidad en el proceso se deben realizar rutinariamente para determinar las operaciones y para confirmar la estabilidad. Los parámetros de la evaluación en el proceso para las tabletas incluyen: * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 20 Peso de la tableta Variación del peso Altura Diámetro Desintegración Aspecto de la tableta Friabilidad pH de la solución Estabilidad Los problemas de la estabilidad plantean un desafío a las formulaciones de tabletas efervescente. Estos problemas se presentan debido a la pérdida de reactividad en una prematura exposición de la forma farmacéutica a la humedad. La estabilidad y la compatibilidad del ingrediente activo y de los excipientes debe también ser comprobada. Se ha divulgado que la conversión del bicarbonato a carbonato de sodio mejora en parte la estabilidad de las formulaciones. Las condiciones de temperatura y de la humedad influeyen grandemente las consideraciones de estabilidad y los estudios acelerados de estabilidad se deben realizar para determinar la estabilidad de las tabletas efervescentes Envasado y Acondicionado Se recomienda que las tabletas efervescentes sean almacenadas en envases sellados y empaques prueba de humedad. Las razones de estos requisitos son: 1) la humedad presente en la atmósfera puede ser alta que podría ser suficiente para iniciar la reacción efervescente. Así, las tabletas efervescentes necesitan ser protegidas correctamente. El tiempo y las condiciones entre la producción de tabletas efervescentes y su operación de acondicionamiento deben reducir al mínimo para mejorar la estabilidad del producto. 2) la preocupación se debe también al hecho de que las tabletas efervescentes se pueden exponer al ambiente cuando el consumidor abre el empaque para consumirlos. Para mejorar estabilidad a largo plazo, en las operaciones de acondicionamiento es recomendable realizarlas por bajo de los 25° C y menos el de 25% de humedad relativa * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 21 Figura 5. Tubos de plástico para tabletas efervescentes El acondicionamiento de tabletas efervescentes se debe acompañar con un bolsita de silica gel , que absorberá la humedad y mejorará la estabilidad del producto. CONCLUSIONES Los productos efervescentes se disuelven antes de ser consumidos. Esto requiere que el fármaco tenga un sabor aceptable puesto que el fármaco se encuentra en la solución, la absorción es normalmente rápida y la biodisponibilidad es generalmente buena La fabricación comercial de productos efervescentes implica controlar la humedad del aire en el área de la producción. Máquinas especiales para estas tabletas se requieren generalmente, y el empaque es una parte muy importante de los productos efervescentes. Los autores del presente artículo son parte de equipo de trabajo de Grupo Gylsa, S.A de C.V, empresa mexicana dedicada a la importación y distribución de principios activos y excipientes para formas farmacéuticas sólidas para la industria farmacéutica nacional. Pueden contactarnos en www.gylsa.com.mx en donde encontrará “SOLUCIONES PRODUCTIVAS” para sus necesidades de diseño, desarrollo y producción de medicamentos. BIBLIOGRAFIA 1. Swarbrick J. and Boylan J., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology; Volume -1, 1037-1049 (2002), Marcel Dekker Inc., New York. 2. Mohrle R., Liberman H., Lachman L. and Schwartz, J., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Volume - 1:285-292, First Indian Reprint (2005) Marcel Dekker Inc., New York. * Proveedor de Excipientes y Principios Activos Farmacéuticos 22 3. Jonathan, E., Joseph, R., Pharm. Res., Mechanistic studies on effervescent induced permeability enhancement, 15(6), 925-930 (1998). 4. 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