Impurezas Análisis de Medicamentos Facultad de Química M. en I. PEDRO VALADEZ ESLAVA [email protected] M. en I. Pedro Valadez Eslava Generalidades sobre impurezas M. en I. Pedro Valadez Eslava Impurezas provenientes del (1) ingrediente activo Las sustancias relacionadas orgánicas pueden ser: • • • • Materiales de inicio Subproductos Intermediarios Residuos de reactivos • • • • Impurezas de reactivos Reactivos Ligandos Productos de degradación* →Éstas sustancias se identifican y se determinan en la pruebas de liberación del ingrediente activo. →Todas estas sustancias deben resolverse de los productos de degradación y del ingrediente activo. →*Puede generarse algún producto de degradación. M. en I. Pedro Valadez Eslava Impurezas provenientes del (1) ingrediente activo Las sustancias inorgánicas pueden ser: • • • • Reactivos Ligandos Catalizadores Residuos de metales • Sales inorgánicas • Residuos de filtros También las impurezas pueden ser solventes: • Solventes de reacción • Solventes para aislar el ingrediente activo • Solventes usados en la purificación. M. en I. Pedro Valadez Eslava Impurezas provenientes del ingrediente activo Debido a que el contenido de estas sustancias NO CAMBIA CON EL TIEMPO (comprobado con las pruebas de degradación o estabilidad acelerada), su cuantificación no es necesaria en el análisis del producto terminado, pero el método debe ser selectivo a todas éstas sustancias. (sustancias relacionadas) M. en I. Pedro Valadez Eslava Para propósitos prácticos… Las Impurezas las podemos clasificar en: vSustancias relacionadas: No cambian con el tiempo. vProductos de degradación: Se incrementan con el paso del tiempo. M. en I. Pedro Valadez Eslava Productos de degradación • Para Activos: Se pueden originar durante el proceso de manufactura o durante el almacenamiento del principio activo al interaccionar con el envase primario (bolsas). • Para productos terminados: Los productos de degradación se pueden generar de productos de reacción de la sustancia activa con los excipientes o con el contenedor primario. M. en I. Pedro Valadez Eslava Determinación impurezas de acuerdo a la “Conferencia Internacional de Armonización” - ICH M. en I. Pedro Valadez Eslava Guías Internacionales para impurezas • ICH Q3A: Impurezas en nuevos principios activos • ICH Q3B: Impurezas en nuevos productos terminados • ICH Q3C: Guía para solventes residuales M. en I. Pedro Valadez Eslava (2) Alcance de la Guía Q3B No incluya a las impurezas de los excipientes ni a las Sustancias extractables o “Lechables” del contenedor. M. en I. Pedro Valadez Eslava (2) Justificación Requisitos regulatorios para mantener la seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos: DETERMINACIÓN DE LOS PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN y ASIGNACIÓN DE FECHAS DE CADUCIDAD Para lo que se considera el tiempo en el que las degradaciones del producto alcanzan niveles que son tóxicos o la actividad del principio activo disminuye a un nivel donde ya NO ES EFECTIVO. M. en I. Pedro Valadez Eslava (2) Límites • La cantidad de productos de degradación permitida se basa en la cantidad total de ingrediente activo ingerida por el paciente. • ICH define estos límites en tres niveles: ▫ Límite de reporte (Reporting limit) ▫ Límite de identificación (Identification Threshold) ▫ Límite de calificación (Qualification Threshold) M. en I. Pedro Valadez Eslava Límite de Reporte (Reporting limit) (2) Es el nivel de productos de degradación que debe ser reportado a las agencias regulatorias para alertarlas de la presencia de un producto de degradación. (Esto es un pico que se observa en la corrida cromatográfica). M. en I. Pedro Valadez Eslava Límite de Identificación (2) (IdentificationThreshold) Se define como el nivel o cantidad de producto de degradación que no solo requiere reportarse a las agencias regulatorias, requiere también que se identifique a la sustancia. M. en I. Pedro Valadez Eslava Límite de calificación (2) (QualificationLimit) Es un nivel o cantidad de producto de degradación que requiere se realicen estudios toxicológicos, y así asegurar que la cantidad que esta presente no es tóxica. M. en I. Pedro Valadez Eslava Los 3 límites o thresholds se expresan como: • El % del producto de degradación en el principio activo, o como…. • La cantidad en μg del producto de degradación Se elige como límite el que es menor. M. en I. Pedro Valadez Eslava Niveles guía Q3B y su relación con el LD y LC LQ • Qualification thershold = Límite al cual es necesario realizar estudios toxicológicos para establecer límites de especificación para impurezas LI • Identification threshold = Límite al cual es necesario hacer estudios para identificar la sustancias LR LC LD • Reporting Threshold = Límite al cual es necesario reportar el pico • Límite de cuantificación = Mínima cantidad cuantificable • Límite de detección = Mínima cantidad detectable M. en I. Pedro Valadez Eslava Lo más importante… • El límite de cuantificación debe estar por debajo del límite de reporte. • Debe ser menor de: 0.1 % para una dosis máxima diaria £ 1 g • Debe ser menor de: 0.05 % para una dosis máxima diaria > 1 g M. en I. Pedro Valadez Eslava Tabla de la ICH para establecer el % o cantidad (2) que corresponde a los diferentes límites M. en I. Pedro Valadez Eslava Formas de reportar los productos de (2) degradación • Los resultados cuantitativos deben ser reportados numéricamente, no usar palabras como cumple, o cumple la especificación • Reportar todas aquellas impurezas mayores o iguales al límite de reporte • Valores por debajo de 1 %, deben ser reportados con dos cifras decimales, por ejemplo: 0.06 % • Valores por arriba de 1 % deben reportarse con una cifra decimal, por ejemplo: 1.3 %. M. en I. Pedro Valadez Eslava Reporte de productos de degradación Los resultados deben reportarse con referencia a los límites de detección y cuantificación: Si el pico no es detectado, reportar como menor al Límite de detección. Si el pico se detecta, pero el % es menor que el Límite de cuantificación, reportar como menor que el Límite de cuantificación. (Detectable pero no cuantificable). Si es mayor al límite de cuantificación: reportar el valor numérico. M. en I. Pedro Valadez Eslava Formas de reportar los productos de (2) degradación • Cada impureza debe indentificarse con un número de código o por el tiempo de retención relativo. • Reportar la suma del total de las impurezas. • Incluir cromatogramas típicos con todas las impurezas identificadas. M. en I. Pedro Valadez Eslava
