Lecciones 4 y 5. Cáncer de mama. 1.− Epidemiología y etiología a.− Epidemiología

Lecciones 4 y 5.
Cáncer de mama.
1.− Epidemiología y etiología
a.− Epidemiología
El cáncer de mama es el mayor problema oncológico en el sexo femenino, ya que es el más frecuente,
representando el 25% de todos los tumores femeninos: es una enfermedad de gran incidencia, pero de baja
mortalidad. Afecta fundamentalmente a mujeres del mundo occidental, lo cual hace pensar en factores
constitucionales, además, las mujeres orientales y africanas sufren un aumento de incidencia al emigrar a
occidente, por lo que además existen factores ambientales. En la tabla 1 se puede ver la incidencia en las
distintas comunidades en EE.UU.
Blanca
Negra
Hispana
India
100
80
60
40
Tabla 1
b.− Edad
Alrededor del 50% de las mujeres que desarrollan cáncer de mama no tienen más factores de riesgo que la
edad y el sexo.
La edad es un factor crítico, el cáncer de mama puede ocurrir a cualquier edad, pero el riesgo aumenta con la
edad La incidencia aumenta con la edad, siendo rara la aparición previa a los 30 años. Pero la mortalidad es
ala inversa: los cánceres en mujeres jóvenes son más agresivos y las mujeres de edad elevada tienen el mismo
pronóstico con y sin tratamiento.
b.− Factores genéticos y familiares
Se sabe desde hace tiempo que tener historia familiar de cáncer de mama constituye un riesgo.
Hay asociación genética del cáncer de mama, siendo el 10% de los casas familiares y, por tanto, el 90%
esporádicos.
El riesgo de padecer cáncer de mama aumenta si hay familiares que lo han sufrido. En la tabla 2 se observa el
aumento de riesgo si hay familiares de primer grado diagnosticados
Madre diagnosticada por encima de los 50 años
Madre diagnosticada por debajo de los 50 años
Madre diagnosticada de cáncer bilateral por debajo de los 40.
Madre diagnosticada de cáncer bilateral por encima de los 50.
Madre y hermana diagnosticadas de cáncer de mama
Madre y hermana diagnosticadas de cáncer de mama bilateral en edad juvenil
Riesgo casi igual
R. tres veces mayor
R. diez veces mayor
R. cuatro veces mayor
R. quince veces mayor
R. muy elevado
1
Tabla 2
El cáncer de mama hereditario aparece en determinados síndromes:
• Síndrome de Lynch: cáncer de colon y mama
• Asociación de cáncer de mama y ovario
• Asociación de cáncer de mama y gastrointestinal
• SBLA o Síndrome de Li Fraumeni (Sarcoma breast lung adrenocortical) debido a mutaciones
congénitas de p53.
Hay un gran interés en los genes implicados en el cáncer: BRCA1 y BRCA2
b.− Factores endocrinos
La influencia hormonal tiene un papel muy importante en el desarrollo del cáncer de mama. Los estrógenos
son fundamentales en el desarrollo del cáncer de mama, están relacionados:
• La menarquia precoz (antes de los 12 años) es un factor de riesgo.
• La menopausia tardía (después de los 50 años) es un factor de riesgo.
• Los embarazos disminuyen la incidencia, sobre todo aquellos previos a los 30 años y los de feto
varón.
• La lactancia prolongada protege, aunque no se ha establecido la relación con la prolactina.
• Los anovulatrios tienen una relación dudosa
• Existe también desacuerdo en los estudios acerca del efecto de la terapia sustituiva hormonal en
mujeres menopáusicas. Algunos estudios sugieren que el riesgo de cáncer de mama aumenta en estas
mujeres si se toman durante periodos prolongados de tiempo. Estudios que se están llevando a cabo
en la actualidad ayudarán a clarificar la relación.
c.− Factores ambientales
El cáncer de mama parece aparecer con mayor frecuencia en países con ingesta elevada de grasas. Esta
asociación puede confuncirse con la asociación genética. Por ejemplo, las mujeres japonesas tienen un bajo
riesgo de padecer cáncer de mama en Japón, pero este riesgo aumenta al vivir en EE.UU.
La alimentación está muy relacionada, el consumo de grasa eleva la tasa de colesterol y al aumentar la materia
prima aumenta la producción de estrógenos, que es el factor más importante en el desarrollo del cáncer de
mama.
Los tratamientos de radioterapia parece que aumentan la probabilidad de sufrir cáncer de mama, pero tras un
largo periodo de tiempo. Por ejemplo, un aumento significativo de cáncer de mama se presenta en mujeres
que recibieron radioterapia en la mitad superior del cuerpo por una enfermedad de Hodgkin antes de los 15
años.
e.− Etiopatogenia
Dudosa relación con la mastopatía fibroquística.
• Partículas C virales (RNA transciptasa inversa) están presentes en la leche de la ratona aunque parece
no tener relación en la especie humana. Este se denomina Factor Bittner.
• Prolactina: Está relacionada con la conducta maternal. Esta hormona tiene poca relación con el
cáncer, pero parece tener cierta relación con el dolor porque la L−Dopa reduce el dolor.
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• Estrógenos: Es de gran importancia la presencia de receptores estrogénicos. El estriol tiene efecto
protector mientras que el 17−estradiol y la estrona tiene efecto cancerígeno; por ello es importante la
relación 17−estradiol/estriol.
• Receptores estrogénicos: los tienen mayor actividad que los .
• Factores de crecimiento(GF):
♦ MDGF−1 (mammary derifed)
♦ IL−GF−2 (insuline−like)
♦ TGF−
♦ EGF: la cantidad citoplasmática tiene gran relación con el pronóstico. El receptor para EGF o
p185 es codificado por c−erb B2 (HER2/neu) localizado en 17p.
• Oncogenes:
♦ Cáncer familiar:
◊ BRCA−1 (17q): fundamental en el cáncer familiar y también implicado en casas
esporádicos. Aumenta el riesgo en, al menos, un 85% y, además tiende a parecer a
una edad más precoz.
◊ BRCA−2 (13q) relacionado con el cáncer de mama masculino.
♦ Indicadores positivos:
◊ K−ras (p21) (12p)
◊ c−myc (p62) (8q)
♦ Inhibidores de la replicación:
◊ pRb (13q)
◊ p16 (9p)
♦ Supresores: p53 (17p)
♦ Implicados en la apoptosis: bcl−2 que es supresor de la apoptosis (18q)
♦ Implicados en la reparación: MMR o hMSH2 (2p)
♦ Telomerasa
f.− Momento de actuación de los distintos factores
Anatomía patológica
Cuando se detecta el bulto ya lleva mucho tiempo de evolución.
Localización
• Cuadrante superoexterno: 40%.
• Cuadrante superointerno: 20%.
• Cuadrante inferoexterno: 15%.
• Cuadrante superointerno: 5%.
• Areola y pezón: 20%.
Evolución
En un primer momento afecta sólo a la zona epitelial (lobulillo), posteriormente invade zonas próximas, para
terminar invadiendo la grasa.
Cuando llega a la piel pasa por tres fases, que se pueden ver en la exploración:
• Se adhiere a la piel (piel de naranja) y retrae el pezón.
• Infiltra la piel
• Ulceración del cáncer
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En cuanto a la evolución en la profundidad primero invade la fascia pectoral y los músculos pectorales y,
posteriormente, las costillas.
Aspecto microscópico
• Escirro: nódulo duro
• Encefaloide: mucha cantidad de mucina
Diseminación
• Si la célula destruye elementos de la matriz extracelular favorece la diseminación.
• Factores de diseminación:
• VEGF (vascular endotelial): Desarrollo de vasos necesarios para la diseminación.
• Metaloproteasas (MMP): destruyen fibras de la matriz extracelular.
• Colagenasas
• Estronalisinas
• Gelatinasas
• Catepsinas B − L − D
• Proteína S−100 A4
• Fenotipo nm−23 metastático
• Serin−proteasas (activadoras plasminógeno)
♦ t−PA (tisular)
♦ u−PA (urokinase−type)
♦ Moléculas de adhesión
◊ Selectina E (CD 62 E)
◊ Integrinas
◊ Cadherina E
◊ CD 44v (glicoproteína transmembrana): su ligando es el ácido hialurónico.
♦ Vía linfática:
♦ Ganglios de la axila
♦ Ganglio de Rotter (interpectorales)
♦ Ganglios de la mamaria interna
♦ Vía cruzada: 5% de mujeres con cáncer de mama bilateral
♦ Vía infradiafragmática
♦ Ganglios supraclaviculares
♦ Ganglios subclavios
(nota: los dos últimos se consideran metástasis (M) no adenopatías (N))
♦ Vía hemática: pulmón y hueso (osteolíticas): pelvis y columna fundamentalmente.
Histopalogía
Clasificación de la OMS
♦ No infiltrante
♦ Infiltrante inespecífico
♦ Infiltrante específico
♦ Medular
♦ Papilar
♦ Cribiforme
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♦ Mucoide
♦ Lubulillar
♦ Espinocelular
♦ Paget: tiene su origen en las células de la capa basal de pezón. Tiene el mismo tratamiento y
pronóstico que el cáncer de mama aunque su origen puede ser distinto.
◊ Sarcomas: (C. phyllodes) (carcinosarcomas)
◊ Excepcionales: melanoma, células gigantes, linfomas.
Clasificaciones
TNM
T:
⋅ Tx
⋅ T0
⋅ Tis
⋅ T1a : menor de 5mm
⋅ T1b: 5−10 mm
⋅ T1c: 10−20 mm
⋅ T2: 2−5 cm
⋅ T3: >5 cm
⋅ T4: cualquier tamaño con extensión a piel o pared torácica
N:
⋅ Nx
⋅ N0
⋅ N1: axilares móviles
⋅ N2: axilares fijas
⋅ N3: mamaria interna, vía cruzada.
M:
⋅ M0
⋅ M1
Estadios clínicos
⋅ In situ
⋅ I: T1N0M0
⋅ II: T1N1M0, T2N0M0
⋅ IIIa: T1N2M0 , T2N1−2M0, T3 N1−2M0
⋅ IIIb : T4N0−3M0, T1−4N3M0
⋅ IV T1−4 N0−3 M1
Casos clínicos
◊ Paciente en programa de screening, en la que en una prueba se detectan
microcalcificaciones, lo que indica la posibilidad de existencia de cáncer. En este
caso tenemos dos opciones: realizar un PAAF, que da pocos resultados, o utilizar un
arpón para localizar la zona y realizar una biopsia. Si hay dudas se hace radiografía
de material resecado y se envía a AP.
◊ Paciente con secreción por el pezón de tipo sanguinolento: lo más probable es que sea
un papiloma intracanalicular aunque existe la posibilidad de que sea cáncer. Se puede
diagnosticar con la galactografía, que es técnica tediosa, o con una mamografía, en la
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que puede aparecer un tumor evidente o microcalcificaciones, en este último caso se
seguirán los mismos pasas que en caso anterior.
◊ Paciente con bulto detectado por ella misma en la mama
◊ Recoger características del nódulo y su crecimiento. Comprobar si hay adhesión a al
piel, retracción del pezón, fijación a pectoral mayor.
◊ Diagnóstico por imagen:
◊ Ecografía: baja utilidad
◊ CT: se pueden ver también metástasis en el pulmón
◊ RNM: se ven mejor las características del nódulo.
◊ RNM tridimensional
◊ PET: en general si capta es maligno, el problema es que el fibroadenoma también es
captante.
◊ Biopsia para confirmar.
◊ PAAF
◊ Escisión
La duda es si hacerlo antes de la operación o intraoperatoria, lo realizaremos según
sea la efectividad del servicio de AP.
◊ Paciente con enrojecimiento, dolor, tensión mamaria. Puede ser un cáncer
inflamatorio de mama: que tiene mal pronóstico (12 meses)o una mastitis. El cáncer
inflamatorio se debe a linfangitis carcinomatosa, esta invasión linfática implica una
rápida diseminación, por lo cual es importante detectar metástasis: adenopatías,
metástasis en la pared torácica, o incluso realizar un rastreo isotópico. Con el
diagnóstico AP y la detección extensión tendremos el PTNM y podremos clasificarla
según los distintos estadios.
Marcadores tumorales
Tienen escasa utilidad diagnóstica porque el tumor es visible, su verdadera utilidad
radica en el seguimiento de los pacientes. Los marcadores tumorales para el cáncer de
mama son:
◊ CA−15.3 El más usado
◊ CEA
◊ B−72.3AcMo
◊ Ki−67
◊ BEM
◊ AgNOR
◊ CaMBr−8
◊ PTHrP
Signos y síntomas
Los cánceres de mama en sus primero estadios son asintomáticos y son detectados
por cambios en la mamografía.
Los principales síntomas y signos son:
⋅ Bulto nódulo o masa tumoral es el signo más importante, puede ser detectado
por la paciente o por el médico. La mayoría de los bultos no son cancerosos,
pero todos deben ser evaluados.
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⋅ Secreción por el pezón: menos del 5% de los cánceres producen secreción
sanguinolenta, serosa o acuosa.
⋅ Inversión del pezón: en ocasiones puede ser una variante normal.
⋅ Cambios en la piel: debe hacerse diagnóstico diferencial con enfermedades
de la piel de la mama.
⋅ Dolor en la mama: sensación de pinchazo tensión o incluso dolor franco. De
todos modos es poco frecuente.
Diagnóstico
El diagnóstico del cáncer de mama incluye generalmente diversos pasos incluyendo:
el examen de la mama, mamografía, posible ecografía y biopsia. La biopsia es el
único método definitivo para diagnosticar el cáncer de mama.
Examen de la mama
Un examen completo de la mama incluye inspección y palpación cuidadosa de la
mama y la axila.
Mamografía
Con frecuencia es posible tener sospecha de que un bulto es cáncer o no con la
mamografía, pero no es seguro al 100%. Además una mamografía no suele ser
suficiente para establecer el diagnóstico y se suelen requerir otras pruebas.
Ecografía
Los ultrasonidos tienen su utilidad principal en definir si una masa está llena de
líquido (quística) o si es sólida. También puede guiar en la biopsia.
Biopsia
La única manera de asegurar si una masa es un cáncer o no es la biopsia. Hay
diferentes técnicas:
• PAAF, permite el estudio citológico
• Con trócar: permite la toma de un cilindro de tejido. Puede ser guiada
por ultrasonidos o mamografía.
• Biopsia quirúrgica: consiste en realizar una incisión en la mama y
eliminar un trozo de tejido. En ocasiones el radiólogo puede colocar
un arpón para localizar mejor la lesión. Esta técnica permite la
extirpación completa de la masa.
• En la biopsia del ganglio centinela una sustancia radiactiva es
inyectada en el área del tumor. El camino seguido por la sustancia es
hacia los ganglios linfáticos. El primer ganglio alcanzado es el
ganglio centinela y es considerado el más importante en la
diseminación del tumor.
Pronóstico
Depende fundamentalmente del TNM (tabla 3), de la edad (tabla 4) y de las
características histopatológicas.
I
80%
7
II
IIIa
IIIb
IV
60%
30%
20%
<5%
Tabla 4. Supervivencia a 10 años según el estadio
31−40 años
41−50 años
51−60 años
61−70 años
>70 años
32,7%
63,5%
62,7%
70,3%
Evolución más o
menos igual con
y sin
tratamiento.
Tabla 5 Supervivencia según la edad
Histopatología
⋅ Inflamatorio: mala evolución, pero es poco frecuente.
⋅ El infiltrante tiene peor pronóstico que el no infiltrante, en general el
carcinoma in situ se considera curable con cirugía.
⋅ VEGF y metaloproteasas
⋅ Receptores tipo
⋅ Receptores EGF
⋅
Tratamiento
Hay dos opciones: la mastectomía radical o resecar el tumor y los alrededores
asociando tratamiento complementarios (tratamiento conservador).
Mastectomía radical
Hay varias operaciones:
• Mastectomía radical tipo Halsted: Extirpación en bloque de la mama,
los músculos pectorales y los ganglios de la axila.
• Mastectomía radical modificada, tipo Pattey: Igual que la anterior,
pero conservando los músculos pectorales, Es necesario comprobar
el ganglio de Rotter.
• Mastectomía suprarradical tipo Urban: Extirpación como la del tipo
Halsted, añadiendo la extirpación de los ganglios supraclaviculares y
de la mamaria interna.
• Mastectomía radical modificada de Madden: mastectomía total
asociando linfadenectomía y dejando los pectorales.
La eficacia de la operación de Pattey es muy similar a la de Halsted; la de Urban sólo
se usa si se detectan adenopatías en la mamaria interna.
Complicaciones:
8
Las principales complicaciones son el edema de brazo y las psicológicas, ya que el
45% de las mujeres mastectomizadas provocan síndromes depresivos graves en el
primer año. Depende de la edad, profesión y posibles problemas psicológicos previos
de la paciente.
Cirugía conservadora:
Crile: Retirar sólo el tumor y discutir si hacer o no linfadenectomía, trax el estudio
del ganglio centinela. El ganglio centinela se determina con Isosulfán (azul patente) o
albúmina marcada con 99mTc. El ganglio centinela se reseca y se hace diagnóstico
AP. Si es positivo se hace linfadenectomía y si es negativo no se hace. Como mínimo
es necesario resecar 10 ganglios y examinarlos para evitarlo se hace esta técnica. Hay
aproximadamente un 10% de falsos negativos
Fisher: quitar el tumor y asociar quimio y radioterapia sistemáticas. La quimioterapia
se realiza con adriamicina, 5−FU, cisplatino, docetaxol. La utilidad de pende de la
producción de MDR−1 (multiple drug resistance) y la topoisomerasa−II.
Como conclusión: la mujer, según su decisión, puede elegir entre opciones más
radicales o más conservadoras. La mayor complicación de los tratamientos
conservadores son las recidivas locales y locorregionales
Hormonoterapia
Es necesario detectar los receptores estrogénicos en el tumor. Según la cuantía de
receptores se debe inhibir la producción de estrógenos con Tamoxifeno (el más
usado), inhibidores de la aromatasa, melatonina (que inhibe la calmodulina, factor
necesario para el funcionamiento de los receptores). El Fulvestrant (Faslodex) ha sido
recientemente aprobado en EE.UU.
Con metástasis abundantes se puede optar por ovarectomía, la suprarrenalectomía es
excepcional sólo en casos de metástasis óseas amplias y dolorosas.
Inmunoterapia
Se pueden usar anticuerpos monoclonales (AcMo) contra los antígenos asociados al
tumor (TAA), que son detectados tras el cultivo de células tumorales.
El IFN− e IL−2 se usan como tratamiento complementario de la quimioterapia
Herceptin®. AcMo que bloque al receptor de EGF (p185)
Cáncer de mama y embarazo
El embarazo no modifica la evolución, pero hay que tener en cuenta que hemos de
evitar la radioterapia, ciertos quimioterápicos y realizar un ecografía.
Tras un cáncer de mama, se debe evitar quedarse embarazada durante el menos 3−4
años tras finalizar el tratamiento.
Clase dada por el prof. Balibrea
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Bibilografía:
⋅ Balibrea − Pat. quirúrgica
⋅ www.emedicine.com Cancer, breast. Mary Buechler y Elizabeth Buechler.
Cirugía reconstructiva en la cirugía maxilofacial pág. 13
Experimentales
?
Epitelio normal Cáncer in situ Cáncer invasivo
EE?
Hiperplasia ductal
EGF BRCA en casos familiares
Hiperplasia atípica (metaplasia)
p53
Cáncer in situ Cáncer invasivo
⋅
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