Artículos Gentamicina en comparación con ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea (G-a-G): un ensayo de no inferioridad aleatorizado Jonathan DC Ross, Clare Brittain, Michelle Cole, Claire Dewsnap, Jan Harding, Trish Hepburn, Louise Jackson, Matthew Keogh, Tessa Lawrence, Alan A Montgomery, Tracy E Roberts, Kirsty Sprange, Wei Tan, Sukhwinder Thandi, John White, Janet Wilson , Lelia Duley, en nombre del equipo del ensayo G-a-G Resumen Fondo La gonorrea es una infección común de transmisión sexual para los que la ceftriaxona es el tratamiento actual de primera línea, pero está surgiendo Lanceta 2019; 393: 2511-20 resistencia a los antimicrobianos. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de gentamicina como una alternativa a la ceftriaxona (ambos combinados Publicado En línea con azitromicina) para el tratamiento de la gonorrea. 02 de mayo 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ métodos G-a-G era una, de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado, ensayo de no inferioridad que compara el tratamiento pragmático con gentamicina al tratamiento con ceftriaxona para los pacientes con gonorrea. Los pacientes, el tratamiento médico y la evaluación del médico fueron enmascarados al tratamiento, pero el tratamiento S0140-6736 (18) 32817-4 Esta publicación en línea se ha corregido. La versión corregida apareció de la enfermera no lo era. El juicio se llevó a cabo en 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra. Los adultos de 16-70 años eran elegibles para participar si tenían un por primera vez en thelancet.com el 20 de diagnóstico de los genitales sin complicaciones, la faringe, la gonorrea o rectal. Los participantes se asignaron al azar para recibir una única dosis intramuscular de junio 2019 gentamicina 240 mg (grupo de gentamicina) o ceftriaxona 500 mg (grupo de ceftriaxona). Todos los participantes también recibieron una dosis única de 1 g de azitromicina oral. La asignación al azar (1: 1) se estratificó por clínica y realiza usando un sistema basado en web seguro. Neisseria gonorrhoeae en absoluto inicialmente Ver Comentario página 2474 sitios infectados, que se define como una prueba de amplificación de ácido nucleico negativo 2 semanas después del tratamiento. Los análisis de resultado primario Departamento de Salud Sexual y VIH, incluyó sólo a los participantes que tenían datos de seguimiento, independientemente de la visita basal N gonorrhoeae resultado de la prueba. El margen utilizado para establecer la no inferioridad fue un límite inferior de confianza del 5% para la diferencia de riesgo. Este ensayo se ha registrado en ISRCTN, número ISRCTN51783227. Birmingham University Hospitals NHS Foundation Trust, Birmingham, Reino Unido (Prof J DC Ross MD, J Harding PhD, T Lawrence PhD); Recomendaciones De 1762 pacientes evaluados, se reclutó a 720 participantes entre el 7 Oct, 2014, y el 14 Nov, 2016, y se asignaron aleatoriamente 358 a la gentamicina y 362 a la ceftriaxona. se disponía de datos de resultado primaria para 306 (85%) de 362 participantes asignados a la ceftriaxona y 292 (82%) de 358 participantes asignados a la gentamicina. A las 2 semanas después del tratamiento, la infección había despejado para 299 (98%) de 306 participantes en el grupo de ceftriaxona en comparación con los 267 (91%) de 292 participantes en el grupo de gentamicina (ajustada diferencia de riesgo -6 · 4%, IC 95% - 10 · 4% a -2 · 4%). De los 328 participantes que tenían una infección genital, 151 (98%) de 154 en el grupo de ceftriaxona y 163 (94%) de 174 en el grupo gentamicina tenido espacio libre en el seguimiento (diferencia de riesgo ajustada -4 · 4%, - 8 · 7 a 0). Para los participantes con una infección faríngea, una mayor proporción de recibir ceftriaxona tenía un despeje en el seguimiento (108 [96%] en el grupo de ceftriaxona en comparación con 82 [80%] en el grupo de gentamicina; ajustado diferencia de riesgo -15 · 3%, -24 · 0--6 · 5). Del mismo modo, una mayor proporción de participantes con infección rectal en el grupo de ceftriaxona tenía holgura (134 [98%] en el grupo de ceftriaxona en comparación con 107 [90%] en el grupo de gentamicina; ajustado diferencia de riesgo -7 · 8%, -13 · 6--2 · 0). Por lo tanto, no hemos encontrado que una sola dosis de gentamicina 240 mg no fue inferior a una dosis única de ceftriaxona 500 mg para el tratamiento de la gonorrea, cuando ambos fármacos se combinaron con una dosis de 1 g de azitromicina oral. Los perfiles de efectos secundarios fueron similares entre los grupos, Nottingham Unidad de Ensayos Clínicos de la Universidad de Nottingham, el Centro Médico de la Reina, Nottingham, Reino Unido (C Brittain BMedSc, T Hepburn BSc, Prof AA Montgomery PhD, K Sprange MSc, W Tan MSc, S Thandi PhD, Prof L Duley MD); La resistencia a los antimicrobianos y Unidad de Referencia de Salud infecciones asociadas (AMRHAI), Salud Pública Inglaterra, Londres, Reino Unido ( M Cole DBMS); Clínica de Salud Sexual, Sheffield Hospital Royal Hallamshire, Sheffield, Reino Unido ( C Dewsnap MD); Unidad de Economía de la Salud, Instituto de Salud Investigación Aplicada, Universidad de Birmingham, Birmingham, Reino Unido Interpretación Gentamicina no es apropiado como tratamiento de primera línea para la gonorrea, pero sigue siendo potencialmente útil para los pacientes con (L Jackson PhD, Prof TE Roberts PhD); Clínica infección genital aislado, o para pacientes que son alérgicas o intolerantes a la ceftriaxona, o albergan un aislado de ceftriaxona-resistente. Se requiere más de salud sexual, Guy y St. Thomas' NHS investigación para identificar y probar nuevas alternativas a la ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea. Foundation Trust, Londres, Reino Unido (J White FRCP); Clínica de salud sexual, Leeds Fondos Instituto Nacional para la Investigación en Salud. Teaching Hospitals NHS Trust, Leeds, Reino Unido Derechos de autor © 2019 El Autor (s). Publicado por Elsevier Ltd Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND 4.0 licencia. (J Wilson FRCP); y representativa participación de los pacientes y pública, Birmingham, Reino Unido ( M Keogh) Correspondencia: Prof. Jonathan Ross DC, Introducción malestar, y la activación inmune localizada que facilita la adquisición y la Cada año las cuentas de la gonorrea durante más de 40 000 infecciones en el Reino transmisión del VIH. Para las mujeres, la infección puede extenderse a las Unido y alrededor de 78 millones de infecciones en todo el mundo, 1 con una carga trompas de Falopio y los ovarios que causan la enfermedad inflamatoria de desproporcionada en los adultos jóvenes, los hombres que tienen relaciones sexuales con la pelvis con cicatrización resultante de trompas, infertilidad, dolor pélvico hombres, y grupos étnicos específicos. La infección conduce a la inflamación local que crónico, y un mayor riesgo de embarazo ectópico. Para los hombres, causa dolor genital y www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 Whittall Clínica de la calle, Hospitales Universitarios Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham B4 6DH, Reino Unido [email protected] 2511 Artículos La investigación en contexto Pruebas antes de este estudio régimen se tolera mal, provocando náuseas en el 26% de los pacientes y los Dos revisiones sistemáticas evaluaron la eficacia de gentamicina para el tratamiento vómitos en 10%. de la gonorrea. Se incluyeron ensayos aleatorios, cuasialeatorios y los estudios prospectivos con controles concurrentes publicados entre el 1 Ene de 1950 y 2 de junio de 2014. También se realizaron búsquedas en MEDLINE y Embase de estudios publicados entre el 1 Ene de 2013, y el 12 de Dic de 2017; utilizando los términos “gonorrea / gonorrea / Neisseria gonorrhoeae” y “gentamicina”. En total, seis estudios evaluaron dosis única de tratamiento con gentamicina, de los que tres fueron asignados al azar ensayos, uno era cuasialeatorio, y dos eran no aleatorios. Las tasas de curación de 62% a 100% se reportaron con tratamiento con gentamicina. Metodología se describió de forma deficiente y había un alto riesgo de sesgo en la mayoría de los estudios. El estudio más grande y mejor calidad era una evaluación no El valor añadido de este estudio Debido a la resistencia a los antibióticos, las opciones de tratamiento para la gonorrea están disminuyendo. G-a-G es el primer ensayo aleatorio para comparar la gentamicina con el tratamiento de primera línea actual, ceftriaxona, la gonorrea. No se pudo concluir que la gentamicina no fue inferior a la ceftriaxona, y el fracaso del tratamiento con gentamicina fue mayor que con ceftriaxona para los pacientes con infecciones extra-genitales. Las tasas de curación para las infecciones genitales fueron similares entre los grupos, por lo que para estos pacientes gentamicina podría ser un candidato para la terapia de segunda línea. La dosis única de gentamicina fue seguro y bien tolerado. comparativo de 157 pacientes, que informó de que la gentamicina curado 100% de las infecciones. Este estudio utilizó una técnica de cultivo relativamente menos sensible para diagnosticar y evaluar la curación, e incluyó algunas infecciones por gonorrea Implicaciones de todas las pruebas disponibles extra-genitales (diez faríngea, uno rectal). La gentamicina se administró con una dosis Ceftriaxona debe seguir siendo el tratamiento de primera línea para la gonorrea, con de 2 g de azitromicina. El combinado gentamicina como una alternativa particularmente para pacientes con infecciones genitales, y aquellos que son alérgicos o intolerantes a la ceftriaxona, o al puerto gonococos ceftriaxona-resistente. Se requiere más investigación para identificar y probar nuevas alternativas a la ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea. la infección puede extenderse a los testículos que conducen a orquiepididimitis, y sitios. 8,9 El tratamiento eficaz, seguro y de bajo costo en los países de ingresos los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres tienen un mayor riesgo bajos y medianos ingresos es particularmente necesaria; muchos de estos de proctitis, que puede conducir a la formación de fístulas y abscesos. El países tienen una alta carga de infección por gonorrea. organismo causante, Neisseria gonorrhoeae, desarrolla fácilmente resistencia a los antibióticos. De alto nivel resis tancia a las penicilinas, sulfonamidas, La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido que inhibe la síntesis de tetraciclinas y quinolonas ha llevado a éstas ya no se recomienda como proteínas mediante la unión irreversible a 30S subunidades ribosomales. Los tratamiento. orientación actual es tratar con ceftriaxona intramuscular, ya sea estudios realizados en los años 1970 y 1980 evaluaron gentamicina para el como monoterapia o como terapia dual combinado con cin azithromy. 2-4 Los datos tratamiento de la gonorrea, pero todos los estudios eran pequeños y tenían un de vigilancia en el Reino Unido muestran una reducción en la susceptibilidad a la alto riesgo de sesgo. 10,11 La dosis utilizada en estos estudios fue generalmente de ceftriaxona con el tiempo, con una tendencia al alza de la concentración mínima 240 mg (que van desde 160 mg a 5 mg / kg), sin efecto de respuesta a la dosis inhibitoria (MIC). 1 Una reducción similar en la susceptibilidad a otros aparente en todos los estudios y no hay eventos adversos reportados asociados antimicrobianos utilizados para la gonorrea fue seguido por el fracaso del con la droga. In-vitro pruebas de sensibilidad sugiere que N gonorrhoeae sigue tratamiento generalizado, y fracaso clínico esporádico de cefalosporinas ha sido siendo susceptible a la gentamicina 12 aunque la respuesta in-vivo y los puntos de reportado. 5,6 Si ceftriaxona se vuelve ineficaz, las opciones de tratamiento son interrupción de susceptibilidad asociadas han sido mal caracterizada. La limitadas. Con la excepción de gentamicina, medicamentos alternativos o bien no gentamicina puede causar nefrotoxicidad y ototoxicidad, 13 han sido evaluados en pacientes (Por ejemplo, ertapenem, piperacilina-tazobactam), se encuentran todavía en desarrollo antes de la concesión de licencias (por ejemplo, zoliflodacin, gepotidicin), están reservados pero la frecuencia y severidad de estos eventos adversos después de una para otras infecciones (por ejemplo, rifampicina para losis tubercu), o tienen el sola dosis no se conoce. Recientes revisiones sistemáticas de gentamicina 10,11 potencial de resistencia para desarrollar rápidamente (por ejemplo, azitromicina, para el tratamiento de la gonorrea (en su mayoría urogenital) reportan la espectinomicina). Intratable, la gonorrea resistente a múltiples fármacos es una tasa de curación clínica y microbiológica para ser alrededor 62-98%. Los posibilidad real, y se necesitan nuevos datos de ensayos clínicos para informar a datos sobre su eficacia en el tratamiento de la faringe o gonorrea rectal son las pautas de tratamiento. 7 el Centro Europeo para la Prevención y Control de escasos, a pesar de los antibióticos para la gonorrea a veces son menos Enfermedades de la OMS y han llamado a la investigación urgente sobre la eficaces en estos sitios. 14 Un ensayo no comparativo aleatorizado gran eficacia de nuevos tratamientos para tratar la gonorrea, incluyendo los reportó una tasa de curación del 100% cuando la gentamicina se combinó regímenes de combinación y la evaluación de la eficacia anti microbiana en con 2 g de azitromicina oral, pero una alta incidencia de efectos adversos extra-genital gastrointestinales redujo la tolerabilidad de este régimen. 15 El objetivo de nuestro estudio fue evaluar si la terapia gentamicina SingleDose es una alternativa aceptable a 2512 www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 Artículos ceftriaxona para el tratamiento de la gonorrea, cuando ambos antibióticos y no están involucradas con cualquier otro procedimiento de prueba entonces se combinan con azitromicina. iniciado sesión en el sistema de asignación al azar para determinar qué tratamiento había sido asignado, y se administró la inyección y la azitromicina oral. métodos La enfermera que le dio la inyección no reveló la asignación al tratamiento a los Diseño del estudio y participantes participantes, el personal de investigación o investigadores, que todos G-a-G era una, de grupos paralelos, multicéntrico, aleatorizado, ensayo de no permanecieron enmascarados al tratamiento. La secuencia de asignación se inferioridad que compara el tratamiento pragmático con gentamicina al mantuvo oculto hasta que la base de datos fue bloqueado en el final de la prueba. tratamiento con ceftriaxona para los pacientes con gonorrea. El juicio se llevó a cabo en 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra. la aprobación ética se obtuvo del Comité Ético de Investigación de la Salud Autoridad central del sur-C Oxford Research (14 / SC / 1030). El protocolo del estudio está procedimientos disponible en línea. dieciséis Ceftriaxona 500 mg en la formulación de polvo se disolvió en 1% de lidocaína y administrar como una sola inyección intramuscular de 2 ml. Gentamicina Los adultos de 16-70 años fueron elegibles para la participación si tenían 240 mg (3 × 80 mg en viales de 2 ml) se administró como una única un diagnóstico de genital no se trata, la faringe, o gonorrea rectal (es decir, inyección intramuscular 6 mL. Todos los participantes también recibieron una que no habían recibido ningún antibiótico en los 28 días anteriores que dosis oral única de 1 g de azitromicina. Se pidió a todos los participantes podrían haber tratados gonorrea, ya sea parcial o completamente). Para para evitar el contacto sexual hasta revisión después de 2 semanas. reflejar la práctica normal, todos los pacientes que tuvieron una prueba positiva inicial para la gonorrea y presentados para el tratamiento fueron elegibles para su inclusión. El diagnóstico se basa en la detección de Los participantes proporcionaron muestras para N gonorrhoeae las pruebas intracelular diplococos Gram-negativas por microscopía (uretral, cervical, antes del tratamiento. Estas muestras variaron por género y la orientación sexual: vaginal, o muestras rectales), o mediante prueba de amplificación de ácido para los hombres heterosexuales, pruebas NAAT y la cultura fueron hechas a nucleico (NAAT) a partir de la primera orina de vacío, uretral, endocervical, partir de muestras uretra (una primera muestra de orina pase podría ser tomado vulvovaginal, faríngea o hisopos rectales. Cualquier resultado plataforma de como una alternativa a la uretra para NAAT); para los hombres que tienen pruebas NAAT licencia fue aceptado para evaluar la elegibilidad para la relaciones sexuales con hombres, AEAC y la cultura las pruebas se realizaron a inclusión en el ensayo. Los criterios de exclusión eran conocidos infecciones partir de la uretra, la faringe y muestras recto (una muestra de orina podría ser de transmisión sexual bacterianas concurrentes aparte de clamidia; tomado como una alternativa a la uretra para AEAC); para las mujeres, y pruebas conocido vaginosis bacteriana o tricomonas vaginalis infección; NAAT cultura se realizaron de cuello uterino, de la faringe, y las muestras de contraindicaciones o alergia a la gentamicina, ceftriaxona, azitromicina o recto (una muestra vaginal podría ser tomado como una alternativa a la cerviz lidocaína conocidos; infección de gonorrea complicada, por ejemplo para NAAT). El seguimiento fue de 2 semanas después del tratamiento, cuando enfermedad inflamatoria pélvica o epididimoorquitis; y el peso del paciente AEAC y la cultura de las pruebas N gonorrhoeae se repitió para los sitios que es inferior a 40 kg. Las mujeres que estaban embarazadas o lactantes habían sido positivos al inicio del estudio. Se requirió que todos muestras basales también fueron excluidos. Los pacientes eran sólo es elegible para participar y post-tratamiento de la prueba con NAAT (Aptima Combo 2, Hologic, MA, en el ensayo una vez. Ellos escrito el consentimiento informado a su EE.UU.). Si el laboratorio local no usó Aptima Combo 2 AEAC, muestras consulta inicial. adicionales fueron probados en Salud Pública Inglaterra (Londres, Reino Unido). muestras de cultivo se procesaron de acuerdo con los procedimientos de laboratorio locales, y cultivos viables puros confirmó que N gonorrhoeae fueron congeladas a -70 ° C o menos y se envían a la Salud Pública Inglaterra para las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos. Se tomaron muestras de sangre para medición de la creatinina (que permite el cálculo de la tasa de filtración Aleatorización y enmascaramiento glomerular estimada) al inicio del estudio y en el seguimiento 2 semanas después Los participantes se asignaron al azar (1: 1) para recibir una sola dosis del tratamiento. intramuscular de gentamicina 240 mg (grupo de gentamicina) o ceftriaxona 500 mg (grupo de ceftriaxona). Todos los participantes también recibieron una dosis única de 1 g de azitromicina oral. La aleatorización se estratificó por la clínica y se realizó con un sistema basado en web seguro. Se utilizó un código de pseudo-aleatoria generada por ordenador con bloques permutados de diferente tamaño al azar creado por la Unidad de Ensayos los resultados Clínicos Nottingham, en función de su procedimiento operativo estándar. El El resultado primario fue la depuración de N gonorrhoeae en absoluto tratamiento asignado se administró de la clínica rutinaria de valores. Para inicialmente sitios infectados, que se define como un negativo NAAT 2 mantener el ciego en el sistema de asignación al azar confirmó que había semanas después del tratamiento. 17 Los resultados secundarios fueron la tenido éxito cuando un miembro del equipo de investigadores asignaron al resolución clínica de los síntomas, cambio en la función renal (estimado la azar a un participante, pero no reveló el tratamiento asignado. Una tasa de filtración glomerular) y comparativo coste-eficacia a las 2 semanas. La enfermera que fue entrenado sólo en procedimiento de administración del relación entre el aclaramiento de N gonorrhoeae e in vitro medición de la tratamiento del ensayo concentración inhibitoria mínima antibiótico (MIC) se investigó también como resultado secundario, utilizando Etests www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 2513 Artículos grupo de ceftriaxona (n = 362) Gentamicina 1762 pacientes se acercaron grupo (n = 358) (Continuación de la columna anterior) 720 asignados al azar Gonorrea 152 (42%) 142 (40%) Chlamydia 121 (33%) 127 (35%) 48 (13%) 53 (15%) Sífilis medicación asignada estado del VIH (participante autoinforme) Positivo Desconocido 66 excluidos 56 excluidos 10 incorrectamente muestreada en el seguimiento 56 16 muestrea de forma incorrecta en el seguimiento 1 retiraron el consentimiento 39 no asistió seguimiento 306 incluidos en el análisis primario no asistió seguimiento 292 incluidos en el análisis primario grupo de ceftriaxona (n = 362) Gentamicina grupo (n = 358) 30 · 2 (10 · 1) 30 · 4 (9 · 9) 69 (19%) 65 (18%) 293 (81%) 292 (82%) Género femenino Masculino Otro 43 (12%) 8 (2%) Sitios de infección genital 190 (52%) 219 (61%) Fáringeo 128 (35%) 128 (36%) Rectal 159 (44%) 147 (41%) 189 (52%) 180 (50%) Dos 96 (27%) 94 (26%) Tres 32 (9%) El diagnóstico positivo de la gonorrea en la visita 0 1 (<1%) 42 (12%) 317 (87%) 316 (88%) 139/224 (38%) 166/239 (46%) basal El diagnóstico positivo de la gonorrea mediante tinción de Gram en la visita basal El diagnóstico positivo de la gonorrea mediante la 308/358 (86%) 309/353 (88%) prueba de amplificación de ácido nucleico en la visita de línea de base † Los datos son n (%) a menos que se especifique lo contrario. * La historia clínica se basa en el participante haber tenido nunca esa condición. † Datos no disponibles para los cuatro participantes en el grupo de ceftriaxona y cinco en el grupo Raza Blanco 53 (15%) 10 (3%) Número de sitios infectados Uno Figura 1: juicio perfil La media de edad, años (SD) 2/65 (3%) (mujeres) recibieron asigna 4 no recibieron la medicación 2/69 (3%) La enfermedad inflamatoria pélvica 358 gentamicina asignado 10 no 362 ceftriaxona asignado 241 (67%) 255 (71%) Negro 53 (15%) 48 (13%) asiático 26 (7%) 18 (5%) Raza mixta 27 (7%) 26 (7%) Otro 15 (4%) 11 (3%) País de nacimiento del gentamicina. Tabla 1: Las características basales de los participantes (BioMérieux, Marcy-l'Étoile, Francia) en agar de base GC (Becton Dickinson, NJ, EE.UU.) con 1% Vitox (Oxoid, Thermo Fisher Scientific, Basingstoke, Reino Unido). Los resultados de seguridad fueron la frecuencia de efectos 258 (71%) 253 (71%) 51 (14%) 56 (16%) Norteamérica 8 (2%) 5 (1%) Asia y el Pacífico 18 (5%) 14 (4%) en una escala analógica visual, donde 0 representa ningún 100 dolor y el peor America latina 7 (2%) 11 (3%) dolor imaginable. Los resultados del análisis de rentabilidad no se presentan medio este 2 (1%) 5 (1%) 18 (5%) 14 (4%) Reino Unido Europa (excepto Reino Unido) África secundarios conocidos (náuseas, vómitos, pérdida, mareos, erupciones en la audición), la frecuencia de cualesquiera otros eventos adversos reportados por los participantes, y la tolerabilidad de la inyección del tratamiento se mide en este documento. Creatinina (mol / L) Media (SD) 78 · 6 (15 · 4) 78 · 3 (15 · 8) Distancia 42-137 26-154 norte 343 332 110 · 6 (18 · 2) 111 · 5 (17 · 7) Distancia norte Basado en el aclaramiento de 96% para el régimen de ceftriaxona, se requiere un tamaño de muestra total de 646 participantes (323 en cada grupo) para Estimado la tasa de filtración glomerular media (SD) análisis estadístico 56 · 3-179 341 52 · · 4-157 7 328 detectar la no inferioridad con un límite de confianza inferior de 5% para la diferencia de riesgo, con una potencia del 90% y 0 · 025 significación unilateral. Para tener en cuenta la pérdida durante el seguimiento del 10%, el ensayo tuvo un reclutamiento blanco de 720 participantes. El enfoque principal para las * historial médico de la diabetes 3 (1%) 1 (<1%) comparaciones entre grupos fue analizar los participantes de acuerdo a la Otitis media 9 (2%) 7 (2%) asignación al azar y sin imputación de los datos de resultado faltantes. se Enfermedad renal 3 (1%) 4 (1%) modificó el análisis planificado del resultado primario, antes de la base de datos Enfermedad del higado 8 (2%) 5 (1%) estaba cerrada y los códigos de tratamiento (Tabla 1 continúa en la siguiente columna) 2514 www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 Artículos grupo de ceftriaxona (n = grupo gentamicina (n = diferencia de riesgo ajustada para el 362) 358) despacho * (IC del 95%) Los participantes despejados en todos los sitios 299/306 (98%, 95 a 99) 267/292 (91%, el 88 a 94) - 6 · 4% (-10 · 4--2 · 4%) Los participantes con la gonorrea genital borran 151/154 (98%, 96 a 100) 163/174 (94%, 90 a 97) - 4 · 4% (-8 · 7 a 0) Los participantes con la gonorrea faríngea borran 108/113 (96%, 92 a 99) Los participantes con la gonorrea rectal borran 134/137 (98%, 95 a 100) 82/102 (80%, 72 a 88) - 15 · 3% (-24 · 0--6 · 5) 107/119 (90%, 84 a 95) - 7 · 8% (-13 · 6--2 · 0) Los datos son n / N (%, IC 95%) a menos que se especifique lo contrario. * Ajustado por el sitio de reclutamiento (para el grupo gentamicina vs grupo de ceftriaxona). Tabla 2: Liquidación de Neisseria gonorrhoeae en los sitios infectados en 2 semanas Ajustado riesgo di ff rencia (95% CI) grupo de grupo de ceftriaxona gentamicina / 598 (51%) / 598 (49%) 268/529 (51%) 306 261/529 (49%) 292 304/593 (51%) 289/593 (49%) a -3) -6% (-10 a -2) ensayo Excluir los que no tienen muestras positivas en el análisis de línea de base primaria 269/529 (51%) 260/529 (49%) (-11 a -2) -7% (-11 completos tomadas al inicio del estudio excluir a aquellos que no tomaron la medicación del 362/720 (50%) 358/720 (50%) -6% (-10 a -2) -7% que faltan datos de liquidación que no aclaró excluir a aquellos sin muestras requeridas 362/720 (50%) 358/720 (50%) -2) -8% (-14 a -2) espacio libre * Supongamos que faltan datos de liquidación según lo autorizado Supóngase 362/720 (50%) 358/720 (50%) (-9 a -2) -5% (-9 a Use local de BD AEAC si AC AEAC no está disponible Múltiples imputación de datos faltantes 317/612 (52%) 295/612 (48%) -6% (-10 a -2) -5% - 15 - 10 -5 0 favorece la ceftriaxona 5 favorece la gentamicina Figura 2: Los análisis de sensibilidad de Neisseria gonorrhoeae espacio libre en todos los sitios La línea roja indica el margen de no inferioridad -5%. BD = Becton Dickinson. AC = Aptima Combo. NAAT = prueba de amplificación de ácido nucleico. * Edad, género, etnia, país de nacimiento, y la historia pasada de la gonorrea se incluyeron en la imputación múltiple con ecuaciones encadenadas. revelado. El plan de análisis inicial en el protocolo fue comparar la gentamicina que no habían recibido el tratamiento asignado, y la exclusión de aquellos que con ceftriaxona con un modelo lineal general para el resultado binario ajustado no tienen un conjunto completo de muestras de referencia. por sitio de la clínica, con el parámetro de eficacia primaria es la diferencia de riesgo en la proporción de participantes claras de infección en el seguimiento, Los resultados secundarios se analizaron de forma similar usando modelos de junto con el intervalo de confianza del 95%. Sin embargo, las clínicas regresión apropiados que dependen de tipo de datos, ajustados para el sitio de la adicionales se unieron a la prueba, algunos de los cuales reclutó a un pequeño clínica y el valor de línea de base de la variable de resultado si se recogen. Todos número de participantes. Esto significaba que existía la posibilidad de que los participantes que tenían datos de seguimiento se incluyeron en los análisis de los algunas clínicas no tendrían participantes cuya infección no se habían limpiado, resultados secundarios. Liquidación en cada sitio fue investigado por separado para por lo que la inclusión de la clínica como efecto fijo inapropiada. Por lo tanto, cada sitio de la infección. los datos de MIC fueron resumidos por participante. La modificamos el análisis comparativo entre los grupos de utilizar ecuaciones de relación entre la eficacia clínica y MIC fue examinado por el trazado de la estimación generalizada para los resultados binarios ajustados mediante la distribución de la CIM máxima detectada por participante categorizado por el contratación de la clínica como un efecto aleatorio con errores estándar aclaramiento en todos los sitios a las 2 semanas. robustos. La estimación de modelo de ecuaciones generalizadas utiliza una función de enlace de identidad para permitir la estimación de la diferencia de riesgo ajustada. Gentamicina debía ser considerado como no inferior si el límite La seguridad y tolerabilidad Los análisis se descriptiva; todos los participantes que recibieron tratamiento se incluyeron en los análisis de seguridad. Recuentos de la inferior de confianza del 95% para la diferencia de riesgo (grupo gentamicina vs grupo de ceftriaxona) en el aclaramiento confirmado fue -5 puntos porcentuales o más frecuencia y los porcentajes de las categorías principales pre-especificado de (es decir, más cerca de cero). El análisis del resultado primario incluyó sólo a efectos secundarios fueron presentados por el grupo de tratamiento. Los eventos los participantes que tenían datos de seguimiento, independientemente de la adversos se codifican usando MedDRA (versión 17.1) y se resumen por órganos y visita basal N gonorrhoeae resultado de la prueba (ya que este fue un ensayo sistemas. pragmático). Los análisis de sensibilidad se realizaron para evaluar la solidez del análisis del resultado primario, e incluyó la imputación múltiple usando Todos los análisis se realizaron con Stata / SE 13.1. Los detalles completos ecuaciones encadenadas, suponiendo que todos los datos que faltan se borran del análisis se documentan en el plan de análisis estadístico, que se terminó y no aclarado, con exclusión de los participantes que no tiene ningún muestras antes de bloqueo de base de datos y la liberación de los códigos de asignación de referencia positivas, con exclusión de las de tratamiento para el análisis. Un comité de seguimiento de datos independiente supervisó el juicio y tuvo acceso a los datos sin máscara por grupo de tratamiento, preparado por un estadístico que era independiente al equipo de ensayo. Este ensayo se ha registrado en ISRCTN, número ISRCTN51783227. www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 2515 Artículos n (en general) n (gentamicina n (grupo de Ajustada diferencia de riesgo * (IC grupo) ceftriaxona) del 95%) flujo genital 276 147 129 - 0 · 1% (-5 · 5 a 5 · 2) disuria - 7 · 7% (-13 · 6 a 1 · 9) o escritura del informe, pero tenía la vista del documento antes de su publicación. El autor correspondiente tenido pleno acceso a todos los datos en el estudio y tenía la responsabilidad final de la decisión de presentar para su publicación. 234 128 106 Dolor de garganta 92 45 47 dolor anorrectal 20 7 13 - 24 · 4% (-62 · 5 a 13 · 7) Sangrado rectal 15 7 8 12 · 5% (-10 · 4 a 35 · 4) secreción rectal 20 8 12 - 9 · 9% (-43 · 7 a 23 · 9) a recibir ceftriaxona y 358 para recibir gentamicina). Las principales razones tenesmo 10 3 7 12 · 5% (-10 · 4 a 35 · 4) para la exclusión fueron los participantes no estar interesado, el juicio tomando Estreñimiento 15 4 11 - 12 · 6% (-57 · 8 a 32 · 6) demasiado tiempo, la creencia de que el tratamiento estándar tendría éxito y el El sangrado intermenstrual (sólo 14 5 9 4 · 0% (-7 · 4 a 15 · 4) - 9 · 4% (-9 · 4 a 31 · 6) mujeres) resultados De 1762 pacientes se acercaron a las 14 clínicas de salud sexual en Inglaterra, 720 eran inscrito entre el 7 Oct de 2014, y 14 Nov, 2016 (362 fueron asignados ensayo tomando demasiadas muestras adicionales o intrusivas. 14 participantes no recibieron su medicación asignada; cuatro en el grupo ceftriaxona y diez en * Ajustado por clínica (para el grupo gentamicina vs grupo de ceftriaxona). diferencia de riesgo incluyen un ajuste por sangrado rectal, tenesmo, y el grupo de gentamicina (figura 1). 96 participantes no regresaron para su visita sangrado intermenstrual. No diferencia entre grupos se pudo medir para el sangrado post-coital porque de observaciones insuficientes. de seguimiento. 26 participantes que volvieron para su visita de seguimiento no tenían los datos de resultado primarias de muestreo debido a incorrecta. eran, por tanto, disponible para 306 (85%) de 362 participantes asignados a la Tabla 3: Resolución de los síntomas presentes al inicio del estudio ceftriaxona y 292 (82%) de 358 participantes asignados a la gentamicina datos de resultado primaria. Las características basales estaban bien equilibradas grupo de ceftriaxona (n = 320) Gentamicina grupo (n = 298) entre los grupos de tratamiento (Tabla 1). Los grupos de tratamiento parecían estar equilibrada con respecto a la historia de los participantes de infecciones 38 (12%) 41 (14%) de transmisión sexual: 294 (41%) de 720 participantes tuvieron al menos un vómitos 3 (1%) 12 (4%) diagnóstico previo de la gonorrea, 248 (34%) de la clamidia, y 101 (14%) de la Reducción de la audiencia 5 (2%) 3 (1%) 24 (7%) 21 (7%) inflamatoria pélvica. desviaciones del protocolo fueron reportados en 121 (33%) 5 (2%) 12 (4%) de 362 de los participantes que recibieron ceftriaxona y en 124 (35%) de 358 Náusea Mareos o inestabilidad Erupción cutanea sífilis ; 4 (3%) de 135 mujeres tenían un diagnóstico previo de enfermedad participantes que recibieron gentamicina, pero la mayoría de estas 315 (98%) 294 (99%) Los participantes con al menos un evento adverso 48 (15%) 38 (13%) Número total de eventos adversos 54 43 45/54 35/43 Moderar 8/54 6/43 Apéndice). El desequilibrio en la proporción de desviación mayor del protocolo Grave 1/54 2/43 se considera poco probable que es causada por el sesgo de selección o el 15 (5%) 17 (6%) dolor de la inyección desviaciones se consideran menores. Se identificaron dos importantes desviaciones del protocolo: que no reciben tratamiento de acuerdo con la leve Los participantes con al menos un evento adverso que se consideran relacionados con la medicación del Número total de eventos adversos que se consideran dieciséis 19 relacionados con la medicación del ensayo Los acontecimientos adversos graves 1 (<1%) 0 más frecuentemente reportados eventos adversos (> 5%) Trastornos gastrointestinales 14/54 22/43 Trastornos del sistema nervioso 10/54 3/43 6/54 3/43 6/54 5/43 Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio Infecciones e infestaciones participantes, cinco atribuidas, a la ceftriaxona y 13 atribuidas, a la gentamicina; conocimiento de la asignación al tratamiento, por lo que estas violaciónes no se cree que afecta a la validez de la prueba. En general, 322 (89%) de 362 ensayo Ver En línea de apéndice asignación al azar (14 participantes, cuatro atribuidas, a la ceftriaxona, y diez atribuidas, a la gentamicina) y no cumplían los criterios de elegibilidad (18 la gravedad del suceso adverso participantes asignados a la ceftriaxona y 302 (84%) de 358 participantes asignados gentamicina asistieron a su visita de seguimiento. La mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el seguimiento fue de 16 días (IQR 14-20) en el grupo de ceftriaxona y 15 días (IQR 14-20) en el grupo gentamicina. 267 (83%) de 322 participantes en el grupo de ceftriaxona y 248 (82%) de 302 participantes en el grupo de gentamicina devuelto dentro de 21 días. A las 2 semanas después del tratamiento, la infección había aclarado (como se define por un NAAT negativo) para 299 (98%) de 306 participantes asignados a la ceftriaxona en comparación con los 267 (91%) de 292 participantes asignados a la gentamicina (diferencia de riesgo ajustada -6 · 4 %, IC 95% -10 · 4% a -2 · Los datos son n (%) para el número de participantes, o n / N para el número de eventos adversos. Todos los efectos secundarios y los eventos adversos fueron auto-reportados por el participante. categorías de eventos adversos son de codificación MedDRA. 4%; tabla 2). Los análisis de sensibilidad fueron consistentes con el análisis primario (figura 2). Tabla 4: Los efectos secundarios y reacciones adversas Papel de la fuente de financiación El estudio fue financiado por el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud de programa (INDH) Evaluación de Tecnologías Sanitarias. INDH tuvo entrada en el diseño de los ensayos través de una revisión de la propuesta de financiación. Los donantes no tenían ningún papel en la recogida de datos, análisis de datos, interpretación de datos, 2516 www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 Artículos De los 328 participantes que tenían una infección genital, 151 (98%) de UNA 154 en el grupo de ceftriaxona y 163 (94%) de 174 en el grupo 81 El aclaramiento no gentamicina tenido espacio libre en el seguimiento (tabla 2). Para los 80 aclaramiento participantes con una infección faríngea, una mayor proporción de recibir ceftriaxona tenía un despeje en el seguimiento (108 [96%] en el grupo de 60 mismo modo, una mayor proporción de participantes con infección rectal en el grupo de ceftriaxona tenía holgura (134 [98%] en el grupo de ceftriaxona en comparación con 107 [90%] en el grupo de gentamicina). Participantes ceftriaxona en comparación con 82 [80%] en el grupo de gentamicina). Del 40 33 20 12 No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en la resolución de los 3 síntomas (Tabla 3). 3 0 1 8 4 2 segundo Los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada entre el valor 80 inicial y el seguimiento fueron similares en ambos grupos (diferencia 66 media -1 · 3 ml / min [IQR -6 · 7 a 60 Una proporción similar de los participantes tenía náuseas en los grupos de ceftriaxona y gentamicina. Los vómitos, reducción de la audición, mareos, Participantes 4,3] en el grupo de ceftriaxona vs -1 · 4 ml / min [IQR -6 · 9 a 3 · 7] en el grupo de gentamicina). No se calcularon las diferencias entre los grupos. 40 25 20 20 19 inestabilidad, y erupciones en la piel eran raros y proporciones fueron 9 similares en los dos grupos de tratamiento (tabla 4). La mayoría de los 2 1 1 participantes informaron inyección dolor en el lugar, el 98% de los ≤0 · 002 participantes en el grupo de ceftriaxona y 99% de los participantes en el 1 0 0 · 008 · 016 0 · 004 0 · 032 0 · 064 0 · 125 do grupo de gentamicina, con el dolor media de la puntuación más alta en el 77 80 grupo de gentamicina (puntuación media del dolor 36 de 100 en el grupo de 66 gentamicina 60 48 Participantes 47 vs 21 de 100 en el grupo de ceftriaxona). El tiempo medio de resolución de dolor de la inyección fue de 1 h (IQR 0-12) para ceftriaxona y 1 · 5 h (IQR 0-24) para la gentamicina. Al menos un evento adverso fue reportado por 15% de los participantes asignados a la ceftriaxona y 13% de los participantes allo cated a la gentamicina, la mayoría de estos fueron leves (83% de eventos adversos para ceftriaxona y 81% de eventos adversos para la gentamicina, tabla 4) . Tres eventos adversos se consideraron graves: mareos grado 4 (ceftriaxona), diarrea (gentamicina), y la enfermedad (gentamicina). Se informó de un evento adverso grave (grado 4 mareos) y no se considera que está relacionado con la medicación del ensayo. Además de los participantes Los efectos secundarios se le preguntó específicamente sobre, 1 0 40 20 11 1 1 6 4 3 9 2 1 0 ≤0 · · 016 0 032 0 064 0 · · · 25 125 0 0·5 1 4 MIC (mg / L) Figura 3: MICs Pre-tratamiento de gentamicina, ceftriaxona, y azitromicina (A) Distribución de MICs de gentamicina por la respuesta al tratamiento en 132 participantes que recibieron gentamicina. (B) Distribución de MICs ceftriaxona por la respuesta al tratamiento en 145 participantes que recibieron ceftriaxona. CIM de azitromicina para los cuatro participantes que no lo hicieron claras fueron 0 · 125 mg / L (cuello uterino), 0 · 125 mg / L (recto), 0 · 125 mg / L (faringe), y 0 · 25 mg / L (uretra ). (C) Distribución de MICs de azitromicina por la respuesta al tratamiento en 276 participantes que recibieron azitromicina. MIC = concentración mínima inhibitoria. Discusión Nuestro estudio no encontró que una dosis única de gentamicina 240 mg no fue inferior a una dosis única de ceftriaxona 500 mg para el tratamiento de la gonorrea, cuando ambos fármacos se combinaron con una dosis de 1 g de azitromicina oral. El ensayo no fue diseñado para No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con respecto a los evaluar la superioridad, pero el 6 · 4% mayor eliminación de la infección medicamentos complementaria (incluidos los antibióticos) tomadas durante el en el grupo de ceftriaxona y la consistencia de los resultados de los juicio, informó el comportamiento sexual, o el uso del condón durante el análisis de sensibilidad sugieren que la ceftriaxona es que la juicio. No hemos encontrado una clara asociación entre in-vitro gentamicina, gentamicina para la cura microbiológica de la gonorrea. El aclaramiento ceftriaxona, o azitromicina MICs y la respuesta al tratamiento, con la mayoría de la infección con gentamicina fue marcadamente inferior para la de los fracasos del tratamiento que se producen en aislados espera que sea faringe y la gonorrea rectal, aunque la gentamicina se comportaron susceptible de acuerdo con los puntos de interrupción de resistencia mejor la gonococia, para lograr la cura microbiológica en EUCAST 18 ( figura 3). www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 2517 Artículos 94% de las infecciones en comparación con el 98% de las infecciones para ceftriaxona. de azitromicina fue utilizado como parte de la terapia dual, lo que sugiere que el componente azitromicina no esté logrando esta cubierta microbiológica, Dos revisiones sistemáticas 10,11 han informado de una amplia variación en la particularmente en pacientes con infecciones extra-genitales. Tanto eficacia de gentamicina para el tratamiento de la gonorrea y observó un riesgo ceftriaxona y gentamicina fueron bien toleradas cuando se combina con sustancial de sesgo en los estudios anteriores. Un estudio más reciente 15 la azitromicina. Náuseas fue el efecto secundario más común, que ocurre en el evaluación de gentamicina intramuscular 240 mg combinados con azitromicina oral 12% de los participantes que recibieron ceftriaxona y azitromicina y en el de 2 g reportó una tasa de curación 100% (IC del 95% 97 · 6-100). Este estudio 14% de los participantes que recibieron gentamicina más azitromicina. Las difería de G-a-G mediante la inclusión de algunas mujeres y sólo un pequeño náuseas y los vómitos son poco comunes los efectos secundarios de la número de participantes con faríngea y las infecciones rectales, y mediante el uso ceftriaxona (incidencia ≥1 / 1.000 a <1/100 exposiciones) y se han reportado de cultivos para diagnosticar la gonorrea y una dosis de 2 g de azitromicina. El en asociación con gentamicina, pero son comunes después del uso de gran número de sitios extragenitales de infección analizado en G-GOT, con sus azitromicina oral (≥1 / 100 a <1/10 exposiciones). Los efectos secundarios tasas de curación más bajos asociados, ofrece una explicación parcial para las gastrointestinales reportados en G-a-G fueron probablemente causadas diferentes eficacias de tratamiento descritos en los estudios anteriores. principalmente por azitromicina, aunque la mayor frecuencia informada de los vómitos en los que recibieron gentamicina sugiere que la gentamicina también podría haber sido un factor contribuyente. La gentamicina se asoció con más dolor en el lugar de inyección de ceftriaxona (media de la terapia dual con azitromicina 1 g no impidió el fracaso del tratamiento en puntuación del dolor fue de 36 con gentamicina en comparación con 21 con una proporción sustancial de los participantes que recibieron gentamicina. La ceftriaxona) y que tomó más tiempo para resolver (mediana 1 · 5 h con azitromicina monoterapia como una dosis única de 1 g o 2 g se ha gentamicina en comparación con 1 h con ceftriaxona); probablemente demostrado previamente como un tratamiento eficaz para la gonorrea, 19 cuando relacionadas con el mayor volumen de inyección administrada (6 ml de se utilizó la cultura para el diagnóstico de la infección y evaluar cura. Sin gentamicina vs 2 ml para ceftriaxona) y el efecto anestésico local de lidocaína embargo, una reducción de la sensibilidad in vitro a la azitromicina ha sido como el agente de disolución para ceftriaxona. reportado en muchos lugares geográficos 20,21 y se produce en el 5% de las infecciones por gonorrea en Inglaterra y Gales; 1 un brote de resistencia de alto nivel se informó recientemente en Inglaterra. 22 La mayoría gonocócica aislados de los participantes en G-a-G (262 [96%] de La gentamicina es potencialmente vestibulotoxic y puede causar mareos, 274) tenía MICs azitromicina de 0 · 5 mg / L o inferior. Dos (17%) del 12 ataxia y nistagmo. La mayoría de los estudios anteriores han evaluado azitromicina resistente aísla con MICs de más de 0 · 5 mg / L eran de pacientes gentamicina un curso prolongado de tratamiento y la seguridad de una dosis que tenían el fracaso del tratamiento, pero la mayoría de los fracasos de única es menos bien caracterizado, pero una reciente revisión sistemática 26 de tratamiento (11 [69%] de 16) se produjo en pantalones Tici par que tenía los dosis única terapia encontró toxicidad vestibular ser rara, lo cual es aislados con una MIC de 0 · 25 mg / L o inferior, con los tres [19%] restante consistente con nuestros hallazgos. Gentamicina también puede causar albergar MICs azitromicina de 0 · 5 mg / L (susceptibilidad intermedia). Así, insuficiencia renal después de la recaptación de la droga en el túbulo renal encontramos vitro resistencia azitromicina en no predecir de manera fiable el proximal donde se concentra. Un aumento transitorio de la creatinina es fracaso del tratamiento con la dosis de azitromicina 1 g si suponemos común cuando gentamicina dosis única se utiliza como profilaxis antibiótica gentamicina había fracasado para tratar la infección. Una mala asociación en pacientes de edad avanzada, cirugía, 26 pero este aumento es menos entre pre-tratamiento MIC azitromicina y la cura ha sido reportado por otros, probable que ocurra en los individuos más jóvenes, sanos y la tasa de con aparición de resistencia in vivo. 23,24 Una dosis más alta de azitromicina de la filtración glomerular estimada no cambió significativamente en los dosis de 1 g se utiliza en G-a-G (por ejemplo, 2 g) 15 podría ser más eficaz, pero participantes G-TOG (diferencia media -1 · 4 ml / min). Los mecanismos sin un estudio comparativo directo esto es especulativo, y una dosis de 2 g para el desarrollo de resistencia a la gentamicina no se entienden también es mal tolerada que conduce a náuseas en el 26% y vómitos en 10% completamente, pero pueden incluir permeabilidad de la membrana celular y de los pacientes en un estudio reciente. 15 Una formulación de liberación la modificación de la droga disminuido por enzimas celulares. 27 En la prolongada de azitromicina con concentraciones de fármaco de pico inferior medición in vitro de la MIC proporciona una evaluación fenotípica de podría reducir la incidencia de efectos secundarios y mejorar la tolerabilidad en susceptibilidad antimicrobiana, pero el valor MIC punto de interrupción (por comparación con la formulación de liberación inmediata, pero hay pocos datos debajo del cual se produce la curación clínica y por encima del cual la que comparan estas formulaciones. gentamicina es ineficaz) no ha sido establecido. La medida en que la gentamicina penetra en rectal y el tejido faríngeo no se conoce pero se ha informado que ser subóptima en la faringe para espectinomicina, que pertenece a una clase de antibiótico similar. 25 Ha sido tentativamente sugerido que un aislado con una MIC inferior a 8 mg / L es susceptible, con pautas de tratamiento actuales de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades 3 y quien 4 recomiendan terapias duales que una MIC de 8 a 16 mg / L tiene susceptibilidad intermedia, y una MIC mayor que incorporan azitromicina 1 g, para reducir el desarrollo de resistencia en N gonorrhoeae proporcionando cubierta microbiológica adicional. 25,3,4 En GToG encontramos fracaso microbiológico sustancial cuando 1 g 2518 www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 Artículos 16 mg / L es resistente. 28 La red europea de vigilancia infección de distribuye entre los grupos de tratamiento, y una sensibilidad transmisión sexual encontrado que el 95% de los aislados tenía MICs secundaria analiza la exclusión de estos participantes (diferencia gonocócicas de gentamicina en el intervalo de 4 a 8 mg / L, 12 GToG similar a ajustada riesgo -7 · 1%, IC 95% -11 · 4% a los participantes después de considerar las diferencias en la metodología de - 2 · 8%) fue consistente con el análisis primario de intención de tratar. La prueba. El MIC en los participantes G-TOG no fue, sin embargo, predictivo prueba NAAT puede seguir siendo positiva durante varios días después de un de fracaso del tratamiento; sólo tres cepas tenían una CMI mayor que 4 mg tratamiento eficaz de la gonorrea, pero la prueba de curación fue tomado por lo / L y los tres participantes se despejaron de infección. De esos aislados con menos 14 días después de recibir antibióticos de acuerdo con las directrices una MIC de 4 mg / L tratados con gentamicina, 12 (13%) fracasado la nacionales del Reino Unido para minimizar esta posibilidad. Además, debido al terapia en comparación con 81 (87%), que se borra. Es posible que una diseño del ensayo aleatorio, una cura de prueba de falsos positivos no podría dosis mayor de gentamicina sería más eficaz, aunque la asociación limitada sesgar los resultados. En conclusión, hemos encontrado que la gentamicina entre MIC gentamicina y la respuesta clínica no soporta directamente esto. más azitromicina no pueden ser considerados no inferior a ceftriaxona y Una interacción antagonista entre la gentamicina y la azitromicina podría azitromicina, con una frecuencia relativamente alta de fracaso del tratamiento reducir potencialmente la eficacia de esta combinación de fármacos; in vitro se producen en pacientes con gonorrea extragenital que fueron tratados con de pruebas no sugiere ya sea antagonismo o sinergia, 29 y el potencial para gentamicina. Gentamicina, por tanto, no puede ser recomendado para una alta tasa de curación con este régimen para las infecciones genitales reemplazar la ceftriaxona como terapia de primera línea para la gonorrea. Sin diagnosticados por cultivo se ha demostrado. 15 Una interacción clínicamente embargo, gentamicina se combina con 1 g de azitromicina consigue una tasa importante entre ambos fármacos tanto, es poco probable. de curación del 94% para la gonorrea genital y su uso podría ser apropiado en pacientes que son alérgicos, intolerante, o albergan una infección ceftriaxona-resistente. A dosis de 1 g de azitromicina como un componente de la terapia dual para la gonorrea tuvo una eficacia limitada en el tratamiento de infecciones resistentes a gentamicina y esto sugiere que su uso generalizado El diseño robusto de la prueba G-a-G resultó en los grupos de tratamiento bien para evitar desarrollar ment de la resistencia requiere una revisión. equilibrado y un bajo riesgo de sesgo. El ensayo fue un poder estadístico adecuado, pragmático en el diseño, y es probable que sea relevante para la práctica clínica en el Reino Unido y otros países con sistemas de salud similares. Se incluyó a pacientes sintomáticos y asintomáticos, un amplio rango de edad, el VIH-positivas y VIH-negativas individuos, hombres y mujeres, los hombres heterosexuales y los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, los casos de infecciones genitales y extra-genitales, y colaboradores una amplia variedad de etnia grupos. La distribución de la edad, el género, el origen JDCR era el jefe de la investigación y concibe el estudio. JDCR, AAM, LD, TH, LJ, y TER étnico, y los sitios de infección para los participantes en G-a-G fueron comparables a los contribuyeron al diseño del estudio. JDCR, CD, JWH, y JW fueron los investigadores del Reino Unido resistencia a los antimicrobianos gonocócica Programa de Vigilancia lo que sugiere que nuestros resultados son ampliamente aplicables. Inesperadamente, Se principales en los sitios de reclutamiento. MK fue responsable de la paciente y la opinión del público a la entrega del ensayo. CB, JH, TL, KS, y ST fueron los responsables de la gestión de la prueba. WT, TH, y AAM fueron los responsables del plan de análisis estadístico y se encontró que un número de participantes que fueron reclutados para el ensayo para tener llevaron a cabo los análisis estadísticos. LJ y TER fueron los responsables del componente Para más información sobre la Reino Unido una NAAT negativa en su visita basal (50 [14%] de 358 participantes en el grupo de económico de la salud. MC era responsable del componente microbiológico del juicio en Salud resistencia a los antimicrobianos Pública Inglaterra. JDCR, WT, KS, TH, LJ, y MC redactó el manuscrito. Todos los autores gonocócica Programa de Vigilancia ver ayudó con la interpretación de los datos y revisó y aprobó el manuscrito final. https://www.gov.uk/ gobierno / publicaciones / ceftriaxona y 44 [12%] de 353 en el grupo de gentamicina) a pesar de haber sido probado previamente y se encontró que ser positivo, y de ser llamado a la clínica para recibir un gonocócica de resistencia a tratamiento antibiótico. En la práctica clínica habitual una NAAT no se repetirá antes del toantimicrobials-surveillanceprogramme-agarra-informe tratamiento. La aparente reversión espontánea de positivo a negativo NAAT observada en estos participantes del ensayo podría haber resultado de una entrada inicial positivo falso NAAT antes del juicio, una NAAT de falsos negativos en la visita de ensayo de control, o el aclaramiento natural de la gonorrea sin tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior Declaración de intereses JDCR informa honorarios personales de GlaxoSmithKline, Hologic Diagnostics, Tallis, y Janssen Pharmaceutica fuera de los trabajos presentados, así como la propiedad de acciones de GlaxoSmithKline y AstraZeneca. Es autor del Reino Unido Nacional de Directrices para la Gestión de la enfermedad inflamatoria pélvica y la pauta europea En la práctica clínica habitual una NAAT no se repetirá antes del tratamiento. La aparente para la gestión de la enfermedad inflamatoria pélvica. Él es también un miembro del comité de redacción de las reversión espontánea de positivo a negativo NAAT observada en estos participantes del directrices de infección de transmisión sexual Europeo y del Instituto Nacional para la Investigación de la Salud ensayo podría haber resultado de una entrada inicial positivo falso NAAT antes del juicio, una NAAT de falsos negativos en la visita de ensayo de control, o el aclaramiento natural (INDH) Evaluación de Tecnologías Sanitarias tablero de puesta en servicio; que antes era un miembro de la atención primaria de Evaluación de Tecnologías Sanitarias INDH, la comunidad y el panel de intervenciones preventivas (2013-2016); y es un editor de revistas NIHR. AAM es un miembro de la evaluación clínica y ensayos de la gonorrea sin tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior En la práctica clínica Comité de Evaluación de Tecnología INDH Salud. JW informa de apoyo no financiero de Gen-Probe (Hologic) y las habitual una NAAT no se repetirá antes del tratamiento. La aparente reversión espontánea cuotas personales de Becton Dickinson fuera del trabajo presentado. Jwh informa honorarios personales de de positivo a negativo NAAT observada en estos participantes del ensayo podría haber resultado de una entrada inicial positivo falso NAAT antes del juicio, una NAAT de falsos Hologic, GlaxoSmithKline y Becton Dickinson fuera de los trabajos presentados, así como las tasas personales de SAGE Publications. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos negativos en la visita de ensayo de control, o el aclaramiento natural de la gonorrea sin Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no tratamiento antibiótico. Un amplio estudio anterior 30 ha informado de eliminación tener conflictos de intereses. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la espontánea de la gonorrea faríngea en el 139 (6%) de 2204 de los pacientes, lo que sería coherente con nuestros hallazgos. Sin embargo, aunque para NAATs N gonorrhoeae tienen propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no tener conflictos de intereses. También es Editor en Jefe de la Revista Internacional de ETS y Sida. TH informa de la altas sensibilidades y especificidades no podemos excluir la posibilidad de que algunos propiedad de acciones de AstraZeneca. Durante el LD ensayo fue el Director de la Unidad de Ensayos Clínicos resultados negativos falsos positivos o falsos, especialmente cuando se prueba una Nottingham, una unidad con INDH Ensayos Clínicos Ayudas a la unidad. Todos los demás autores declaran no población de baja prevalencia. La ocurrencia de resultados negativos en algunos tener conflictos de intereses. pacientes en su visita basal no sesga nuestros resultados, ya que eran igualmente www.thelancet.com Vol 393 22 de junio 2019 2519 Artículos Expresiones de gratitud Este proyecto fue financiado por el Programa INDH Evaluación de Tecnologías Sanitarias (número de proyecto 12/127/10). Los puntos de vista y opiniones expresadas en este artículo son las de los autores y no reflejan necesariamente las del Programa de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, INDH, NHS o el Departamento de Salud del Reino Unido. El ensayo fue patrocinado por la Universidad de Nottingham, coordinado por la Unidad de Ensayos Clínicos de Nottingham, y apoyado por la Red de Investigación Clínica INDH. Queremos agradecer a los investigadores del estudio, Nottingham Ensayos Clínicos personal de la unidad, el personal del sitio, y los participantes del estudio. En particular, quisiéramos agradecer a nuestros compañeros de los solicitantes y reconocer las contribuciones de los miembros del comité directivo del ensayo: Prof. Judith Stevenson (Presidente) Profesor de Salud Reproductiva y Sexual, Universidad de Londres; El profesor profesor John McLeod en Epidemiología Clínica y Atención Primaria, Universidad de Bristol; Dr Andy Winter, Consultor en Salud Sexual y el VIH, NHS Glasgow y Clyde; David Roberts-Jones, representante de pacientes. Y el comité de seguimiento de datos Prof. Chris Butler, (Presidente) Profesor de Atención Primaria, Universidad de Oxford; Dr. Mike Bradburn, Estadístico superior, Universidad de Sheffield; El profesor Charles Lacey, Universidad de York. También nos gustaría dar las gracias a todos los sitios de estudio: Barts Health NHS Trust, Burrell Clínica Street, Chelsea y Westminster Hospital de NHS Foundation Trust, Coventry y Warwickshire Partnership Trust, John Hunter Clínica, Chelsea y Westminster Hospital de NHS Trust, Manchester Royal Infirmary, Manchester Central Hospitales Universitarios NHS Foundation Trust, Royal Berkshire NHS Foundation Trust, Royal Free de Londres NHS Foundation Trust, 11 Hathorn E, Dhasmana D, Duley L, Ross JD. La efectividad de gentamicina en el tratamiento de Neisseria gonorrhoeae: una revisión sistemática. Rev Syst 2014; 3: 104. 12 Chisholm SA, Quaye N, Cole MJ, et al. Una evaluación de gentamicina susceptibilidad de Neisseria gonorrhoeae aislados en Europa. 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