Subido por franzatg

1. Manejo del acné vulgar con terapias hormonales en pacientes adultas

Anuncio
Manejo del acné vulgar con terapias hormonales en pacientes adultas
Introducción
El acné vulgar es una afección muy común que afecta hasta al 93% de los adolescentes (1,2).
Aunque es raro, esta enfermedad puede persistir en la edad adulta. En mujeres adultas con acné
(mayores de 25 años) (3,4), esta condición es particularmente relevante debido al refractario a
las terapias convencionales, lo que hace que el acné sea un desafío para los dermatólogos en
este grupo de pacientes (5).
Para su potencial de cronicidad y la participación de sitios anatómicos visibles como la cara y la
parte superior del torso, el acné se ha asociado con un amplio espectro de disfunciones
psicológicas y sociales como depresión, ansiedad, ideación suicida, somatización e inhibición
social (6). –8). En particular, se ha demostrado que las mujeres adultas con acné se ven afectadas
negativamente por el efecto del acné en su calidad de vida (8).
La patogénesis del acné se basa en cuatro factores principales: aumento de la producción de
sebo, hipercornificación del conducto pilosebáceo, función bacteriana anormal
(Propionibacterium acné) e inflamación (8-12). Investigaciones recientes sobre la etiopatogenia
del acné han demostrado que el aumento de la producción de sebo y la hipercornificación del
conducto pilosebáceo se deben a los efectos de los andrógenos. Este hecho ha permitido el
desarrollo de nuevas y prometedoras estrategias terapéuticas basadas en medicamentos
hormonales para el manejo del acné. Durante las últimas cuatro décadas, los dermatólogos han
utilizado terapias hormonales para el tratamiento del acné vulgar en mujeres adultas, que se
consideran una opción racional dada la gravedad y la cronicidad de esta afección en este grupo
de pacientes. El objetivo de este trabajo es revisar los medicamentos hormonales para el manejo
del acné.
Tipos de terapias hormonales
Actualmente, hay dos tipos principales de terapias hormonales (TH): primero, el grupo de
terapias hormonales no anticonceptivas, que incluyen los siguientes medicamentos:
espironolactona, acetato de ciproterona y flutamida; y segundo, los anticonceptivos
hormonales, que incluyen diferentes fármacos que tienen una estructura química similar
compuesta por dos moléculas: un estrógeno y un progestágeno. Con base en la evidencia, la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (US FDA) ha aprobado las
siguientes asociaciones de medicamentos con estrógenos y progestágenos para el tratamiento
del acné (13):
• Etinilestradiol 20/30/35 μg y noretindrona 1 mg.
• Etinilestradiol 35 μg y norgestimato 180/215/250 μg.
• Etinilestradiol 20 μg y drospirenona 3 mg.
Además de las asociaciones anteriores, en otros países como Canadá, se aprueban más
combinaciones para el manejo del acné:
• Etinilestradiol 35 μg y acetato de ciproterona 2 mg.
• Etinilestradiol 35 μg y levonorgestrel 100 μg.
• Etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg. Las características más relevantes de cada HT se
presentan a continuación.
Anticonceptivos hormonales
Como dijimos anteriormente, los anticonceptivos hormonales están compuestos por un
componente estrogénico, que está asociado con una molécula progestogénica (p. Ej.,
Etinilestradiol y norgestimato o etinilestradiol y levonorgestrel) o una molécula antiandrogénica
(p. Ej., Etinilestradiol y acetato de ciproterona o etinil -estradiol y drospirenona) para disminuir
la androgenicidad. La progesterona es un inhibidor competitivo de la 5-alfa reductasa y reduce
la actividad de las glándulas sebáceas (14), mientras que el componente estrogénico disminuye
la producción de andrógenos endógenos a través del efecto de retroalimentación negativa en el
eje gonadal pituitario, disminuyendo el tamaño de la glándula y la producción de sebo (15).
Desde su inicio, la estructura química de los anticonceptivos hormonales ha evolucionado,
disminuyendo la dosis de estrógenos y agregando progestágenos con menos actividad intrínseca
de andrógenos. Estos cambios han reducido los efectos adversos asociados a estos
medicamentos, como tromboembolismo, tumores hepáticos, hipertensión, trastornos del
metabolismo de la glucosa y efectos secundarios asociados con el hiperandrogenismo (16).
La eficacia comprobada y el perfil de seguridad a largo plazo de estos medicamentos los han
colocado en el tratamiento de primera línea para todos los grados de severidad del acné (17):
• En el acné leve como adyuvante para los tratamientos tópicos en pacientes de sexo femenino
que no desean quedar embarazadas.
• En acné moderado como terapia sistémica de primera línea.
• En acné severo como terapia sistémica de primera línea.
• Como método anticonceptivo en pacientes mujeres bajo tratamiento con retinoides. Las
características de los principales anticonceptivos hormonales utilizados para el tratamiento del
acné se presentan a continuación:
• Etinilestradiol 35 μg y norgestimato 180/215/250 μg (EE. UU .: MonoNessa®, Ortho TriCyclen®,
Ortho Tri-Cyclen® Lo, Ortho-Cyclen®, Previfem®, Sprintec®, Tri-Previfem®, TriSprintec®,
TriNessa®; Canadá: Cyclen®, TriCyclen®, Tri-Cyclen® Lo): el norgestimato tiene una baja actividad
androgénica intrínseca con baja afinidad por los receptores de andrógenos, mientras que es
altamente selectivo y tiene una alta afinidad de unión por los receptores de progestágenos. Dos
ensayos clínicos aleatorizados comparados con placebo que incluyeron 324 pacientes femeninas
tratadas durante seis ciclos con la asociación de etinilestradiol y norgestimato han mostrado
buenos resultados en lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias (17,18).
• Etinilestradiol 35 μg y levonorgestrel 100 μg (EE. UU .: Altaver®, Amethia®, Amethia® Lo,
Amethyst®, Aviane®, Camrese®, Enpresse®, Falmina®, Introvale®, Jolessa®, Kurvelo®, Lessina®,
Levonest®, Levora®, LoSeasonique®, Lutera®, Lybrel®, Marlissa®, Myzilra®, Nordette® 28,
Orsythia®, Portia®, Quasense®, Seasonale®, Seasonique®, Sronyx®, Trivora®; Canadá: Alesse® ,
Aviane®, Min-Ovral®, Seasonale®, Triphasil®, Triquilar®): en dos ensayos clínicos aleatorizados
controlados con placebo, que incluyeron a 721 sujetos, esta molécula mostró una mejora
estadística significativa en todos los tipos de lesiones de acné en la cara (19 20).
• Etinilestradiol 35 μg y acetato de ciproterona 2 mg (EE. UU .: no aprobado por la FDA de EE.
UU.; Canadá: Diane 35®): este medicamento es un tratamiento aprobado y eficaz para el acné y
el hirsutismo graves, que se ha utilizado en la práctica clínica para varios años en diferentes
países como Reino Unido, España y Canadá (21). Es particularmente útil en mujeres con
síndrome de ovario poliquístico para quienes tiene el beneficio adicional de regular los períodos
erráticos y bloquear los efectos de los andrógenos como la alopecia, la virilización y la secreción
excesiva de sebo. Aunque no tiene licencia para la anticoncepción en España, Diane 35® es tan
eficaz para prevenir el embarazo como las píldoras anticonceptivas orales combinadas y se usa
ampliamente como tal en otros países europeos (21).
• Etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg (EE. UU .: Yasmin®, Gianvi®, Loryna®, Ocella®, Syeda®,
Vestura®, Zarah®; Canadá: Yasmin®): la drospirenona es un agente progestágeno derivado de la
espironolactona con un dos funciones principales: actividades antiandrogénicas y
antimineralocorticoides. La eficacia de la asociación de etinilestradiol 35 μg y drospirenona 3 mg
se comparó con Diane 35 ® en un ensayo clínico controlado aleatorizado, que incluyó a 125
pacientes femeninas de 16 a 25 años con acné facial moderado. Después de nueve ciclos de
tratamiento, los autores concluyeron que ambas terapias mostraron la misma eficacia para el
tratamiento del acné, con buena tolerancia y sin efectos adversos significativos (22). Además,
esta asociación se ha utilizado para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico y, al igual
que en Diane 35®, ha mostrado una mejora en los andrógenos séricos elevados y los síntomas
asociados al hiperandrogenismo, como hirsutismo, acné, alopecia, obesidad, irregularidades
menstruales, e infertilidad (23,24).
• Ethinyl-estradiol 35 μg y drospirenone 3 mg (EE. UU .: Yaz®; Canadá: Yaz®): este medicamento
tiene un mejor perfil de seguridad y tolerancia que Yamin® ya que su composición química
contiene menos dosis de estrógenos. Un gran ensayo clínico aleatorizado, doble ciego,
multicéntrico, que incluyó a 889 pacientes mujeres, demostró la eficacia de este medicamento
para el tratamiento del acné (25).
Espironolactona
Desarrollada por primera vez en 1957, la espironolactona es un antagonista de la aldosterona
que se utilizó inicialmente como diurético ahorrador de potasio en el tratamiento de la
hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestión. Químicamente, tiene un núcleo esteroideo
básico con cuatro anillos. El metabolito primario de la espironolactona es la canrerona, que es
un metabolito activo que también es un antagonista de la aldosterona y, por lo tanto, promueve
la diuresis. La razón para usar un medicamento diurético en el tratamiento del acné se debe a
sus efectos antiandrogénicos, que se descubrieron por primera vez cuando se usaba para tratar
la hipertensión en mujeres con síndrome de ovario poliquístico concurrente e hirsutismo (26).
Se ha observado que este medicamento inhibe la actividad inducida por andrógenos de las
glándulas sebáceas, disminuyendo la secreción de sebo.
El mecanismo de acción de la espironolactona se basa en los siguientes efectos (27):
1. Disminuya la actividad de la 5-alfa reductasa a través del aumento de la eliminación de
testosterona secundaria a la actividad aumentada de la hidroxilasa hepática.
2. Reduzca los niveles de testosterona libre circulante a medida que aumenta la cantidad de
globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).
3. Actúa localmente al competir con la dihidrotestosterona por el receptor cutáneo de
andrógenos, inhibiendo así la unión de la testosterona y la dihidrotestosterona.
La capacidad de la espironolactona para inhibir los andrógenos a diferentes niveles fisiológicos
ha llevado su uso en mujeres con hirsutismo, alopecia androgénica y producción excesiva de
sebo con resultados exitosos (28). La evidencia ha demostrado que la espironolactona es una
opción terapéutica efectiva para el acné vulgar que afecta la cara, el pecho y la espalda en
pacientes adolescentes y post adolescentes (29).
Actualmente, este medicamento es una opción terapéutica útil para el acné vulgar en mujeres
adultas en dosis de 25 a 100 mg al día. Aunque la literatura médica y la experiencia clínica
durante muchos años han demostrado una buena tolerancia, eficacia y seguridad a largo plazo
de la espironolactona (30), no está aprobada por la FDA de los EE. UU. Como tratamiento para
el acné (27). La espirolactona se puede usar como monoterapia (por ejemplo, en pacientes
femeninas con intolerancia a los medicamentos anticonceptivos) o como terapia adyuvante en
asociación con medicamentos anticonceptivos (por ejemplo, para reducir los posibles efectos
secundarios de la espironolactona o para evitar un embarazo no deseado durante el tratamiento
con espirolactona).
La mayoría de los efectos adversos asociados con la espironolactona dependen de la dosis. Dosis
bajas de 25 a 50 mg diarios generalmente se toleran bien, e incluso 100 mg diarios son seguros
en la mayoría de los casos (31). Una dosis superior a 100 mg al día tiene más probabilidades de
causar hipercalemia, particularmente cuando se presenta un compromiso cardíaco o renal (31).
Los efectos secundarios comunes dependientes de la dosis incluyen hipercalcemia, sensibilidad
o agrandamiento de los senos, irregularidades menstruales (como amenorrea, hemorragia por
penetración o metrorragia), hipotensión ortostática y disminución de la libido (31). La mayoría
de los pacientes experimentan al menos un efecto secundario relacionado con la
espironolactona, pero generalmente no son lo suficientemente graves como para suspender la
terapia. El potencial de la espironolactona para inducir tumores malignos dependientes de
estrógenos aún no está claro. Sin embargo, debe evitarse en pacientes con riesgo de tumores
de mama u otras neoplasias malignas dependientes de estrógenos (32).
Flutamida
La flutamida es un antagonista de andrógenos no esteroideo periférico utilizado para el
tratamiento del cáncer de próstata: bloquea competitivamente la unión nuclear de los
andrógenos en los tejidos objetivo donde forma complejos inactivos con el receptor de
andrógenos nucleares (33,34). Este medicamento carece de actividad progestogénica o
antigonadotrópica y, por lo tanto, no causa irregularidades menstruales (35). En comparación
con la otra HT, la flutamida es una nueva opción terapéutica para el tratamiento del acné vulgar.
Solo en dos estudios, se ha utilizado en el tratamiento del acné como trastorno primario (36,37),
mientras que en algunos otros estudios, el acné fue un punto final secundario de eficacia además
del hirsutismo (35,38,39). En un reciente ensayo clínico comparativo doble ciego, la flutamida
demostró ser al menos tan efectiva como la asociación de estradiol y acetato de ciproterona
para lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias (40). Sin embargo, los autores sugieren
que sus resultados preliminares deberían confirmarse en futuros estudios futuros con muestras
de mayor tamaño. Los principales efectos adversos de la flutamida son trastornos
gastrointestinales (particularmente, diarrea), trastornos hematológicos, calambres musculares
y ginecomastia (41). La insuficiencia hepática aguda es el efecto adverso más relevante, ya que
está asociado con una alta tasa de mortalidad y la necesidad de un trasplante de hígado. En un
reciente estudio observacional retrospectivo sobre hepatitis aguda y fulminante inducida por
flutamida durante un período de 14 años, los autores observaron 10 casos. Solo 2 de estos 10
casos fueron pacientes con tratamiento de flutamida para el acné vulgar. La hepatitis inducida
por flutamida desarrollada por estos dos pacientes fue fulminante, pero mostró una buena
respuesta después de la interrupción de la terapia (42). En otro estudio retrospectivo sobre la
tolerabilidad y los efectos adversos de la flutamida en 230 pacientes con acné y seborrea, este
medicamento se inició con una dosis de 250 mg al día y se redujo anualmente a la mitad hasta
alcanzar una dosis mínima de 62.5 mg al día. Estos autores observaron que el mayor efecto
terapéutico se alcanzó 1 año después del inicio del tratamiento con un buen mantenimiento de
los resultados terapéuticos durante los años de seguimiento. Con una dosis de 250 mg al día,
solo el 5% de los pacientes incluidos en el estudio suspendieron la flutamida debido al aumento
de las enzimas hepáticas. A dosis de 125 mg y 62,5 mg, no se observó elevación de las enzimas
hepáticas (43). Según los hallazgos de estas investigaciones, el uso a largo plazo de flutamida en
dosis bajas de 62.5 mg diarios o 1 mg / kg / día parece ser una opción segura y efectiva para
tratar el acné vulgar en pacientes adultas.
Acetato de ciproterona
Esta molécula es un agente esteroideo sintético con efectos antiandrogénicos y progestogénicos
utilizados para varias afecciones en las que los andrógenos tienen un papel etiopatogenético
esencial, como el cáncer de próstata, cáncer de mama, hirsutismo, pubertad precoz y privación
sexual en los hombres. Los beneficios del acetato de ciproterona se basan en su capacidad para
bloquear los receptores de testosterona y disminuir la secreción de gonadotropinas,
manteniendo la retroalimentación negativa sobre la hipófisis (44). Es el primer receptor de
andrógenos bloqueantes de agentes estudiado en profundidad y con eficacia comprobada para
el tratamiento en mujeres (45,46). Aunque ha mostrado resultados satisfactorios como
tratamiento tópico en lociones con alcohol para el acné en pacientes femeninas (47), se usa
comúnmente como terapia oral en asociación con una molécula estrogénica (etinilestradiol).
Como se indicó anteriormente, el aumento de la actividad de las glándulas sebáceas es uno de
los cuatro factores patogénicos en el acné. Esta actividad depende de los andrógenos, por lo que
en ciertas situaciones con acné severo o refractario, esto puede ser una manifestación de
hiperandrogenemia. Entre la población femenina en edad fértil, el síndrome de ovario
poliquístico (PCO) es la causa más común de hiperandrogenemia, y se ha encontrado una
prevalencia de PCO en pacientes con acné hasta en un 37% (48). La PCO se caracteriza por
trastornos menstruales (desde amenorrea hasta oligo y polimenorrea), hiperandrogenismo
(acné, seborrea e hirsutismo) y una elevada proporción de hormona luteinizante a hormona
folículo estimulante. Se ha demostrado que el uso de HT es beneficioso para reducir el
desequilibrio hormonal y, por lo tanto, los síntomas en aquellos pacientes con acné que sufren
esta endocrinopatía sin efectos negativos en la función ovárica (49,50). Incluso para aquellas
mujeres adultas sin PCO, pero que muestran evidencia cutánea o bioquímica de
hiperandrogenismo, la TH ha demostrado ser positiva (51).
Poco probable para la HT, la isotretinoína parece no tener efecto en el perfil hormonal (52).
Hasta donde sabemos, no se han publicado estudios bien diseñados que comparen
antiandrógenos versus retinoides. Larsen y col. (53) realizaron una revisión sistémica de la
monoterapia sistémica para el acné, sin posibilidad de realizar un metanálisis debido a la
variabilidad metodológica significativa de los estudios examinados. Por lo tanto, la futura
estandarización de la investigación del acné es necesaria para permitir la comparación directa
de diferentes tratamientos. La Tabla 1 resume las indicaciones, el perfil de efectos secundarios,
las contraindicaciones y las pruebas de monitoreo para la TH.
Conclusión
El uso de HT en pacientes con acné no debe considerarse solo en aquellos que tienen evidencia
clínica o bioquímica de hiperandrogenismo, sino que las indicaciones también incluyen casos de
acné resistente a la terapia convencional sin hiperandrogenemia, por ejemplo, las mujeres con
hipersensibilidad a los receptores de andrógenos se beneficiarían de HT incluso sin evidencia de
hiperandrogenismo. La selección adecuada de pacientes es esencial para lograr buenos
resultados clínicos.
La evidencia sobre el perfil de seguridad y la eficacia de la TH respalda el uso de estos
medicamentos para el tratamiento del acné, tanto en monoterapia como como terapia
adyuvante para aquellas pacientes de sexo femenino que reciben tratamiento convencional,
como retinoides o antibióticos, sin una respuesta satisfactoria. Por lo tanto, es importante que
los dermatólogos se familiaricen con la TH disponible junto con sus indicaciones,
contraindicaciones y perfil de efectos adversos.
Descargar
Fichas aleatorios
Explore flashcards