Interações Medicamentosas Apostila

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 1 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Este material é parte integrante da disciplina “Interações Medicamentosas” oferecido pela UNINOVE. O acesso às atividades, as leituras interativas, os exercícios, chats, fóruns de discussão e a comunicação com o professor devem ser feitos diretamente no ambiente de aprendizagem online. 2 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Sumário AULA 01 • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS..................5 Definição: ....................................................................................................................................6 Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá resultar em:............6 Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas: ..........................................................7 Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas: ....................................................7 AULA 02 • O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA IDENTIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ......................................................................................................................8 AULA 03 • CLASSIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ........................................11 Interações Farmacêuticas .........................................................................................................11 Interações Farmacocinéticas.....................................................................................................12 Indução enzimática....................................................................................................................13 Inibição enzimática ....................................................................................................................14 Interações Farmacodinâmicas...................................................................................................14 Previsibilidade de Interações.....................................................................................................14 AULA 04 • AS PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA FARMACOCINÉTICA ..........................................15 Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina)...................................................................15 Varfarina + Fenilbutazona..........................................................................................................16 Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina.....................................................................................16 Dissulfiram + Metronidazol ........................................................................................................17 Tetraciclinas + Cálcio ................................................................................................................17 Probenecida + Penicilina ...........................................................................................................18 AULA 05 • POLIMORFISMO E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ...........................................19 Interações relacionadas com o sistema do citocromo P 450 (CYP450)....................................19 O que é o CYP450? ..................................................................................................................19 Isoformas do CYP .....................................................................................................................20 AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO .........................................................................22 Classificações ...........................................................................................................................22 Interações na absorção .............................................................................................................23 Interações na eliminação de fármacos ......................................................................................24 AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTIINFLAMATÓRIOS .............................................................26 Interações com antiinflamatórios nãoesteróides......................................................................26 Interações com fármacos antihipertensivos..............................................................................26 AINEs + Lítio .............................................................................................................................27 Interações com antimicrobianos ................................................................................................27 Interações com antiinflamatórios esteróides (AIEs) ..................................................................28 AIEs e coagulação.................................................................................................................29 AIEs + estrogênio ..................................................................................................................29 AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS ..................................................................31 Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa ....................................31 Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica...................................32 Sulfametoxazol + Trimetropim ...............................................................................................32 Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida ...................................................................................33 Interação medicamentosa com contraceptivos orais .................................................................33 Algumas interações relatadas com antibióticos e outras classes terapêuticas...........................34 Antiácidos..............................................................................................................................34 Anticoagulantes .....................................................................................................................34 Bloqueadores de Canais de Cálcio........................................................................................34 3 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Bloqueadores BetaAdrenérgicos ..........................................................................................34 Glicosídios Digitálicos............................................................................................................35 AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTIRETROVIRAIS ..................................................................36 AULA 10 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOSQUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) ............................................................................................................................................38 Fármacos que atuam no SNC ...................................................................................................38 Interações medicamentosas......................................................................................................41 Considerações Finais ................................................................................................................43 AULA 11 • INTERAÇÕES COM ANTIHIPERTENSIVOS..............................................................44 AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES.................................................................47 Considerações Gerais ...............................................................................................................47 Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações documentadas ...................47 Interações de anticoagulantes com alimentos ...........................................................................48 Fitoterápicos e efeitos na coagulação........................................................................................48 Interação de vitamina K com anticoagulante oral.......................................................................49 Analisando o risco de hemorragias........................................................................................49 AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS ......................................................................50 Introdução .................................................................................................................................50 Interações medicamentosas documentadas..............................................................................52 Principais antidiabéticos na prática clínica.............................................................................52 AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS...................................................................55 Hormônios esteróides................................................................................................................55 Classes principais de contraceptivos .........................................................................................55 Mecanismo de ação ..................................................................................................................56 Interações medicamentosas......................................................................................................56 Propriedades que promovem a interação com fármacos ...........................................................58 Interações documentadas e previsibilidade ...............................................................................58 AULA 15 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOS UTILIZADOS PARA DISTÚRBIOS DA TIREÓIDE .59 Interações Medicamentosas......................................................................................................59 Interações Medicamentosas......................................................................................................61 AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS ......................................................62 Considerações gerais................................................................................................................62 Analisando as interações medicamentosas em idosos ..............................................................64 AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS..................................................65 Introdução .................................................................................................................................65 AULA 18 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM GESTANTES...............................................68 Introdução .................................................................................................................................68 Medicamentos mais utilizados por gestantes.............................................................................68 Fármacos teratogênicos ............................................................................................................70 AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA (UTI)..72 Introdução .................................................................................................................................72 Principais interações medicamentosas em UTI .........................................................................72 AULA 20 • CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS..................73 Perspectivas clínicas .................................................................................................................73 Perspectivas toxicológicas.........................................................................................................74 Perspectivas de mercado ..........................................................................................................75 BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................77 4 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula será abordada a definição de interações medicamentosas e também serão apresentas situações que devem ser consideradas na administração de um fármaco, colaborando na ocorrência de interação, podendo ser caracterizada como vantajosa e/ou desvantajosa. Além disso, veremos uma relação de vantagens e desvantagens na ocorrência de tais interações AULA 01 • CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Um bom acompanhamento do paciente não se baseia apenas no diagnóstico correto, mas também na terapêutica adequada. Todavia, isso não é suficiente, quando analisamos o corpo humano como um sistema complexo, formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente sofrerão reações com os fármacos ingeridos. Dessa maneira, é natural supor que a utilização de fármacos com propósitos terapêuticos ou não, considerando mais de uma substância, resultará na atuação concomitante entre os compostos. Na prática clínica, muitas das interações medicamentosas têm importância relativa, com pequeno potencial lesivo para os pacientes. Porém, há interações com efeitos colaterais graves que podem levar o paciente a óbito, o que ressalta a importância do conhecimento das interações e da identificação precoce dos pacientes em risco (Oga e Basile, 1994). O conceito de interação medicamentosa não é recente, pois termos como antídoto, potencialização, adição, somação e antagonismo eram empregados para justificar interações entre fármacos, mesmo quando utilizados de maneira empírica. Potencialização É o termo reservado para casos em que, na associação de dois ou mais fármacos, o efeito final é maior do que a soma algébrica dos efeitos desses agentes; por exemplo: a ingestão de bebida alcoólica durante a vigência da ação de um barbitúrico ou de um ansiolítico pode causar depressão do sistema nervoso central maior do que a esperada (Storpirtis et al., 2008). 5 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Adição É o fenômeno decorrente da associação de dois fármacos que promovem efeitos semelhantes por mecanismos de ação também semelhantes; como exemplo a associação de analgésicos inibidores da ciclooxigenase (Storpirtis et al., 2008). Somação É aquela em que dois fármacos atuam promovendo mesmo efeito, porém por mecanismos diferentes; por exemplo: codeína e ácido acetilsalicílico (administrados simultaneamente) apresentam propriedade analgésica, todavia por mecanismos de ação diferentes. O antagonismo é observado entre fármacos de ações contrárias, sendo o fenômeno oposto ao de potencialização; como exemplo: ansiolíticos são fármacos que produzem efeitos opostos às anfetaminas no sistema nervoso central. Definição: May (1997) e Tatro (1996) definem interações medicamentosas como a modulação da atividade farmacológica de um determinado medicamento pela administração prévia ou concomitante de outro medicamento. Devido às informações acerca das combinações proteicas que se processam no plasma, assim como o conhecimento da enzimologia metabólica, o estudo das interações medicamentosas passou a ter respaldo científico, cada vez com maior importância prática. Quando dois fármacos interagem, a resposta farmacológica final poderá resultar em: Aumento de efeitos de um dos fármacos, aparecimento de efeitos novos (diferente dos observados com quaisquer dos fármacos utilizados isoladamente), inibição dos efeitos de um fármaco por outro, ou poderá não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética e do metabolismo de um ou ambos os fármacos terem sido substancialmente alterados (Kawano et al., 2006). Os fatores ligados à administração medicamentosa também devem ser considerados: seqüência de administração, via de administração, tempo de administração, duração do tratamento, dose dos medicamentos e forma farmacêutica. 6 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Vantagens na ocorrência de interações medicamentosas: • Aumento de eficácia terapêutica. • Redução de efeitos tóxicos. • Obtenção de maior duração de efeito (pelo impedimento de excreção do fármaco). • Impedimento ou retardo de surgimento de resistência bacteriana (esquema tríplice de antituberculosos). • Impedimento ou retardo de emergência de células malignas. • Aumento de adesão ao tratamento por facilitação do esquema terapêutico. Desvantagens na ocorrência de interações medicamentosas: • Soma de efeitos indesejáveis quando os fármacos associados têm o mesmo perfil toxicológico. • Interferência na fase farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica, reduzindo ou aumentando a resposta farmacológica. • Alteração da terapêutica, levando a não aderência ao tratamento. • Aumento nas recidivas das patologias e piora do quadro clínico. 7 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Esta aula trata sobre o papel do farmacêutico na identificação de interações medicamentosas, a partir da prática da Atenção Farmacêutica; conceitualmente definida neste tópico. Durante a identificação e a orientação das e sobre as interações medicamentosas, veremos algumas abordagens aplicadas ao paciente. AULA 02 • O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA IDENTIFICAÇÃO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O farmacêutico é o profissional mais adequado para assumir nos serviços de saúde as questões relacionadas aos medicamentos, por inúmeras razões: Ele tem formação especializada em fármacos, é o profissional mais acessível à população, relacionase direta e continuamente com um elevado número de pessoas, é muito procurado para dar aconselhamento, pode ser facilmente ouvido e compreendido nas instruções que transmite, além de ser o último profissional em contato com o paciente antes que ele decida por iniciar ou não um tratamento (Witzel, 2002 citado por Storpirtis et al., 2008). Para a prática e a possibilidade de identificação de interações medicamentosas, diante da análise de prescrições medicamentosas, tornase importante o desenvolvimento da Atenção Farmacêutica. De acordo com a Organização Panamericana de Saúde (OPAS), a Atenção Farmacêutica é definida da seguinte forma: Um modelo de prática farmacêutica, desenvolvida no contexto da Assistência Farmacêutica. Compreende atitudes, valores éticos, comportamentos, habilidades, compromissos e coresponsabilidades na prevenção de doenças, promoção e recuperação da saúde, de forma integrada à equipe de saúde. É a interação direta do farmacêutico com o usuário, visando uma farmacoterapia racional e a obtenção de resultados definidos e mensuráveis, voltados para a melhoria da qualidade de vida. Essa interação também deve envolver as concepções dos seus sujeitos, respeitadas as suas especificidades biopsicosociais, sob a ótica da integralidade das ações de saúde. 8 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Neste contexto, a farmácia tornase um serviço de saúde, no qual o farmacêutico desempenha as seguintes atividades: • Prepara e dispensa medicamentos. • Estabelece o perfil medicamentoso dos pacientes. • Mantém fichas farmacoterapêuticas. • Controla possíveis erros de dosagem e reações adversas a medicamentos, riscos de interações medicamentosas e contraindicações. • Controla o cumprimento dos tratamentos. • Distribui informação a médicos e pacientes. • Controla e orienta na automedicação (Adaptado de recomendações da Organização Mundial de Saúde). Dentro dessas funções desempenhadas pelo farmacêutico, há execução da anamnese farmacológica, em que o farmacêutico estabelece uma relação para orientação medicamentosa junto ao paciente, com algumas perguntas sugeridas e relacionadas a seguir: • Quais efeitos ruins o médico disse para cuidar? • O que você deve fazer se tiver um efeito colateral? • Que efeitos bons você pode esperar? • Como você pode saber se o medicamento está fazendo efeito? • O que você deve fazer se o medicamento não estiver fazendo efeito? • Que cuidados você deve ter quando estiver tomando o medicamento? No estabelecimento prático da relação farmacêuticopaciente, com o propósito de garantir a adesão ao tratamento, alguns aspectos operacionais devem ser considerados no aconselhamento ao paciente como: • Favorecer um relacionamento agradável e tranquilo. • Verificar o que o paciente já sabe a respeito. • Usar linguagem acessível ao paciente. • Evitar relacionamento impessoal. • Estabelecer o diálogo: ouvir o que o paciente quer dizer, o que não quer dizer, ou não consegue dizer. 9 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Não agir com superioridade. • Não demonstrar sentimento de piedade, nem envolverse emocionalmente. • Evitar orientações demasiadamente simplistas ou demasiadamente rebuscadas ou científicas. • Controlar o tempo da entrevista, mas sem apressar o paciente. • Enfatizar os pontos principais. Desse modo, pelo contato no decorrer de um acompanhamento farmacoterapêutico, por meio da Atenção Farmacêutica, baseada na relação farmacêuticopaciente, com a realização da anamnese farmacológica, o profissional pode obter informações que possibilitem suspeitar de interações medicamentosas e assim garantir a adesão ao tratamento. 10 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas as classificações das interações medicamentosas, a saber: farmacêuticas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Nosso foco será em farmacocinética, destacando todas as etapas desse processo, especialmente os conceitos de indução e inibição enzimática. Além disso, esta aula tratará sobre a classificação de previsibilidade das interações medicamentosas. AULA 03 • CLASSIFICAÇÃO MEDICAMENTOSAS DE INTERAÇÕES As interações medicamentosas são classificadas em: farmacêuticas (ou físicoquímicas), farmacocinéticas e farmacodinâmicas. No quadro a seguir, segue cada definição, e adiante veremos com mais detalhes sobre cada uma. • Farmacêuticas: Quando um fármaco é físico ou quimicamente incompatível com outro. • Farmacocinéticas: Quando um fármaco interfere na absorção, distribuição, biotransformação ou na excreção de outro fármaco. • Farmacodinâmicas: Quando um fármaco modifica a atividade de um segundo fármaco, atuando em diferente ou igual local de ação. Interações Farmacêuticas As interações farmacêuticas são interações físicoquímicas de um fármaco com uma solução de infusão intravenosa ou de dois fármacos na mesma solução, resultando em perda da atividade do fármaco envolvido. As interações consideradas farmacêuticas podem ser evitadas se alguns princípios forem seguidos, como: • Administrar fármacos intravenosos na forma de injeção de bolo, ou por meio de bureta de infusão. 11 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Não acrescentar fármacos a soluções de infusão, a não ser glicose ou solução salina. Mesmo nessas soluções, alguns fármacos são instáveis, enquanto outros são fotossensíveis e devem ser protegidos da luz para evitar a rápida perda de sua atividade. • Evitar misturar fármacos na mesma solução de infusão, a não ser que a mistura seja comprovadamente segura. • Ler as instruções do fabricante e as advertências específicas, verificando se o fármaco é apropriado para administração intravenosa. • Misturar o fármaco por completo na solução de infusão e verificar, posteriormente, durante a infusão se ocorreu alteração visível (turvação, precipitação ou mudança de cor). Todavia, a ausência dessas alterações não garante a ausência de uma interação. • Preparar soluções apenas quando elas forem necessárias. • Escrever claramente, no rótulo de todas as garrafas de infusão, o nome e a dose do fármaco adicionado e as horas de início e término de infusão. • Utilizar dois locais separados para infusão, se houver necessidade de infusão simultânea de dois fármacos; a não ser que tenha a definição e a certeza de que não haverá interação (GrahameSmith e Aronson, 2002). Diante dessa relação de princípios na infusão intravenosa, percebemos a importância do profissional farmacêutico, que deve ser consultado se houver qualquer dúvida. Interações Farmacocinéticas Fatores que contribuem com interações medicamentosas na farmacocinética: 12 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Absorção Distribuição Metabolismo Excreção • Interações físicoquímicas no trato digestório. • Motilidade gastrointestinal • Flora bacteriana. • Função da mucosa. • Fluxo sanguíneo. • Ligação tecidual. • Ligação às proteínas plasmáticas. • Indução enzimática. • Inibição enzimática. • Filtração glomerular. • Reabsorção tubular. • Secreção tubular. (Adaptado de: Greghi, 2002.) Um exemplo clássico de interação físicoquímica na absorção é a quelação do cálcio, magnésio e sais de ferro ocasionada pelas tetraciclinas. Na absorção, a redução da motilidade gastrointestinal diminui a taxa de absorção de fármacos, porém não afeta a extensão de sua absorção. Na distribuição, o deslocamento de um fármaco por outro, de seus sítios de ligação às proteínas plasmáticas, provoca um aumento na concentração circulante do fármaco nãoligado, com consequente potencial de efeito aumentado do fármaco deslocado (GrahameSmith e Aronson, 2002). Na atualidade, considerando os conceitos de interações medicamentosas na farmacocinética, há um foco na biotransformação (conforme será abordado na aula 5), especialmente nas definições de: indução e inibição enzimática (resumidamente colocadas a seguir). Indução enzimática • Aumenta a velocidade de biotransformação hepática do fármaco. • Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos. • Aumenta a depuração hepática. • Diminui a meiavida sérica do fármaco. • Diminui as concentrações séricas do fármaco. • Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. 13 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Inibição enzimática • Diminui a velocidade de biotransformação hepática do fármaco. • Diminui a velocidade de produção de metabólitos. • Diminui a depuração total. • Aumenta a meiavida do fármaco. • Aumenta as concentrações séricas do fármaco. Por fim, na excreção, destacase a competição pela secreção tubular renal, constituindo um importante mecanismo nas interações que alteram a excreção, como exemplo: o fármaco probenecida inibe a secreção tubular da penicilina, aumentando a sua concentração sanguínea e prolongando seus efeitos terapêuticos (considerada uma interação benéfica). Interações Farmacodinâmicas As interações farmacodinâmicas são as que ocorrem entre dois ou mais fármacos, por meio de seus próprios mecanismos de ação, ou competindo junto aos receptores específicos ou independentemente de receptores (Oga, 2003 citado por Storpirtis et al., 2008). Previsibilidade de Interações Como forma de divulgar as interações existentes e conhecidas, podese adotar uma sigla para designar a previsibilidade, conforme segue no quadro a seguir: Interações medicamentosas com a classificação de previsibilidade AP: Altamente previsível. Ocorre interação em quase todos os pacientes aos quais se administra a combinação de fármacos que interagem. P: Previsível. Ocorre interação na maioria dos pacientes que recebe a combinação. NP: Não previsível. A interação só é observada em alguns pacientes aos quais se administra a combinação. NE: Não estabelecida. Dispõese de dados insuficientes para avaliar a previsibilidade. 14 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão destacadas as interações medicamentosas ditas clássicas que ocorrem na farmacocinética, por serem tratadas como importantes e pouco conhecidas pelo profissional farmacêutico. Entre elas há algumas vantajosas e outras desvantajosas. Aquelas que também são chamadas de associações medicamentosas, e essas merecem um alerta na prática da orientação medicamentosa. AULA 04 • AS FARMACOCINÉTICA PRINCIPAIS INTERAÇÕES NA A seguir veremos algumas das principais interações ou associações medicamentosas. Consideramse associações medicamentosas, quando há um propósito benéfico, sob o ponto de vista farmacoterapêutico. Daí a associação entre fármacos. Aqui serão abordados alguns exemplos de interações vantajosas e desvantajosas. Associações ou interações medicamentosas clássicas: • IMAO + Tirosina / Tiramina. • Varfarina + Fenilbutazona. • Estrogênio + Ampicilina / Rifampicina. • Dissulfiram + Metronidazol. • Tetraciclinas + Cálcio. • Probenecida + Penicilina. Inibidores da MAO (IMAOs + Tirosina ou Tiramina) Os fármacos inibidores da enzima monoaminoxidase (IMAOs) são fármacos antidepressivos classificados em: irreversíveis e nãoseletivos na inibição da MAO, e seletivos e reversíveis, na inibição da MAOA; uma vez que há duas enzimas, MAOA e MAOB, e a segunda mencionada está relacionada com processos neurodegenerativos (e não há relação com quadros depressivos). 15 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Na interação de IMAOs (especialmente os inibidores irreversíveis) com alimentos que contêm tiramina, como queijos, vinho, arenque e patê de fígado, ocorre um aumento da pressão arterial, devido ao aumento de noradrenalina, pois, esse aminoácido (tiramina) apresenta estrutura análoga ao aminoácido tirosina (precursor de noradrenalina e dopamina). Por essa razão, será sintetizada mais noradrenalina; somando a isso, temse o efeito dos IMAOs que impedem a degradação dessa monoamina (noradrenalina), ocasionando aumento desse neurotransmissor na fenda sináptica e, consequentemente, aumento de seus efeitos, como a vasoconstrição e aumento da frequência e força de contração da musculatura cardíaca. Desse modo, esse tipo de interação é considerada desvantajosa, valendo a participação do farmacêutico na orientação medicamentosa. Varfarina + Fenilbutazona Essa interação medicamentosa acontece na distribuição, na qual o fármaco fenilbutazona (antiinflamatório nãoesteróide) irá competir com o fármaco varfarina (anticoagulante) no mesmo sítio de ligação à proteína plasmática. Nessa competição, fenilbutazona apresenta maior afinidade com proteínas plasmáticas e deslocará uma porcentagem de moléculas do fármaco varfarina. Com o aumento de fração livre do fármaco varfarina, haverá o risco de hemorragia, devido ao aumento de seu efeito terapêutico. Por ser um anticoagulante, esse efeito aumentado expõe o paciente ao risco de hemorragias. Estrogênio + Ampicilina ou Rifampicina Essa interação pode resultar em risco de gravidez por dois mecanismos distintos: • Metabolismo passível de ser induzido. • Circulação ênterohepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora intestinal. Com relação ao primeiro mecanismo de interação já citado, temse a participação do antibiótico rifampicina, atuando como indutor enzimático e diminuindo assim a eficácia terapêutica do estrogênio. 16 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Já o segundo mecanismo de interação ocorre pela participação do antibiótico ampicilina e também de outros fármacos do grupo das penicilinas (como a amoxicilina), que impedem o processo de hidrólise realizado por bactérias no intestino. Esse processo é importante porque proporciona reabsorção intestinal do estrogênio. Com a inibição desse processo, o estrogênio sofrerá uma diminuição na circulação ênterohepática e mais rápida excreção. Dissulfiram + Metronidazol O fármaco dissulfiram inibe a enzima acetaldeído desidrogenase, responsável pela catálise de acetaldeído (metabólito intermediário do etanol) em acetato. Dessa maneira, promove um acúmulo de acetaldeído e consequentes reações indesejáveis aos pacientes dependentes de etanol (álcool) como: irritabilidade, calor, rubor facial, sudorese, entre outros. Esse tratamento é utilizado para que o paciente associe a ingestão de bebidas alcoólicas com os efeitos provocados pelo medicamento. Somado a esse efeito, temse o fármaco metronidazol que é um fármaco antimicrobiano com propriedade inibidora enzimática. Diante dessa propriedade, o efeito do fármaco dissulfiram será aumentado, podendo ocasionar as denominadas reações acetaldeídicas, que causam delírios e alucinações, além dos efeitos citados anteriormente. Portanto, essa não é uma interação vantajosa, especialmente se os fármacos forem administrados simultaneamente com bebidas alcoólicas. Tetraciclinas + Cálcio Tratase de uma interação bem conhecida, que ocorre também com sais de magnésio. Nessa interação será formado um complexo químico precipitável, também chamado de quelato, o qual não será absorvido. Assim, haverá uma diminuição da eficácia terapêutica antimicrobiana (pois, as tetraciclinas são antibióticos). Esse é um exemplo que ilustra orientações inadequadas que ocorrem no cotidiano sobre como administrar antibióticos. Já que muitos profissionais advertem um paciente falando que todos os antibióticos devem ser administrados com leite; e a interação do leite (pois, o leite 17 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS contém cálcio) com as tetraciclinas está aqui relatada para confirmar que este fato não é verdadeiro. Probenecida + Penicilina É uma interação medicamentosa vantajosa, pois o fármaco probenecida impede a excreção renal do antibiótico penicilina, devido à inibição da secreção tubular desse fármaco, resultando em aumento do tempo de meiavida do antibiótico. 18 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Na atualidade, os fatores genéticos são vistos como forma de justificar diferenças na metabolização de fármacos, especialmente no sistema do citocromo P450. Nesta aula serão apresentadas as isoenzimas mais relacionadas com a biotransformação de fármacos, bem como as possibilidades de interações medicamentosas. AULA 05 • MEDICAMENTOSAS POLIMORFISMO E INTERAÇÕES Interações relacionadas com o sistema do citocromo P 450 (CYP450) A constatação de que a variabilidade na biotransformação de fármacos é, em partes, geneticamente determinada permite um melhor entendimento sobre as isoenzimas do citocromo P450. Podese considerar a existência de diferentes grupos de indivíduos quanto ao perfil metabólico para uma determinada enzima do sistema CYP450: Os metabolizadores lentos, que possuem características autossômicas recessivas; os metabolizadores rápidos, que têm atividade enzimática normal ou aumentada, possuindo características autossômicas dominantes (Coutts,1994; Hara e Rocha,1998 citados por Audi e Pussi, 2000), e ainda, um subgrupo de metabolizadores ultrarrápidos para CYP2D6. Vamos relembrar, sob o ponto de vista bioquímico, o que é o CYP450. O que é o CYP450? O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano. Ele está presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômica) dos hepatócitos, mas também é encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins. O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme (ou grupo ferroporfirina) e pertence ao grupo das monooxigenases, que são enzimas que catalisam reações na qual um átomo de 19 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato orgânico, o outro átomo é reduzido a H2O. As monooxigenases requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o cosubstrato (no caso do CYP é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de oxigênio a água (Lehninger, 1986). Isoformas do CYP O CYP apresenta várias isoformas, que são formas múltiplas de uma mesma enzima, catalisando o mesmo tipo de reação (neste caso de oxidação) apresentando afinidade por substratos diferentes, biotransformando, portanto, fármacos distintos. Além disso, as isoformas diferem na sua distribuição pelo organismo e na regulação de sua atividade, apresentando diferentes inibidores, indutores e fármacos marcadores. Esses últimos são utilizados para a determinação da atividade de cada isoforma e, por isso, são também substratos das mesmas. Há mais de trinta isoformas do CYP, as quais são classificadas de acordo com as convenções da biologia molecular e identificadas por um número arábico indicando a família (membros de uma mesma família são os que apresentam mais de 40% de aminoácidos idênticos); seguido de uma letra em caixa alta que indica a subfamília (55% de aminoácidos idênticos) e um outro número representando o gene na subfamília, por exemplo: CYP1A2. As enzimas envolvidas na biotransformação de fármacos em humanos pertencem às famílias 1, 2, 3 e 4 (Nelson et al., 1996 citado por Greghi, 2002). Aproximadamente 70% do CYP hepático são constituídos pelas isoformas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A. Entre esses o CYP3A (CYP3A4 e CYP3A5) e o CYP2C (principalmente o CYP2C9 e 2C19) são as subfamílias mais abundantes, responsáveis por 30% e 20% respectivamente do CYP total. As outras isoformas apresentam a seguinte contribuição para o CYP total: CYP1A2 em 13%, CYP2E1 em 7%, CYP2A6 em 4% e CYP2D6 em 2% (Lin & Lu, 1998 citados por Greghi, 2002). 20 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Uma avaliação do mecanismo de clearance metabólico de 315 fármacos diferentes (Bertz & Granneman, 1999 citados por Greghi, 2002) revelou que 56% são eliminadas primariamente por meio da ação das várias isoformas do CYP. A CYP3A4 foi a mais importante (50%), seguida pela CYP2D6 (20%), CYP2C9 e CYP2C19 (15%) e o restante era biotransformado pelas CYP2E1, CYP1A2, CYP2A6 entre outras, de modo que podemos estimar que 90% das reações de oxidação dos fármacos em humanos podem ser atribuídas a essas sete enzimas principais. O conceito que a maioria das oxidações de fármacos é catalisada por um pequeno número de enzimas é importante na prevenção e identificação das possíveis interações medicamentosas envolvendo a biotransformação dos fármacos (Greghi, 2002). 21 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Inúmeros alimentos interferem na ação farmacológica dos fármacos, todavia, fármacos também podem interferir no efeito dos alimentos. Nesta aula, serão apresentadas as classificações das interações fármacoalimento, bem como os alimentos que interferem na absorção e na eliminação de fármacos, com a menção de alguns exemplos e manifestações clínicas decorrentes. AULA 06 • INTERAÇÕES FÁRMACOALIMENTO Classificações As interações entre nutrientes e fármacos podem alterar a disponibilidade, a ação ou a toxicidade de uma dessas substâncias ou de ambas. Elas podem ser físicoquímicas, fisiológicas e patofisiológicas (Roe, 1985; Roe, 1993 citados por Moura, 2002). Interações físicoquímicas são caracterizadas por complexações entre componentes alimentares e os fármacos. As fisiológicas incluem as modificações induzidas por medicamentos no apetite, digestão, esvaziamento gástrico, biotransformação e clearance renal. As patofisiológicas ocorrem quando os fármacos prejudicam a absorção e/ou inibição do processo metabólico de nutrientes. (Toothaker & Welling, 1980; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002.) A natureza das diferentes interações pode apresentar as seguintes situações (Truswell, 1975 citado por Moura, 2002): • Alguns nutrientes podem influenciar no processo de absorção de fármacos. • Alguns nutrientes podem alterar o processo de biotransformação de algumas substâncias. • Alterações na excreção de fármacos podem ocorrer por influência de nutrientes. • O estado nutricional pode interferir sobre o metabolismo de certos fármacos, diminuindo ou anulando seu potencial terapêutico ou aumentando seu efeito tóxico. 22 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Fármacos podem afetar o estado nutricional. Assim, é possível notar que, geralmente, os nutrientes interferem na ação dos fármacos, porém, eles também podem interferir na ação dos nutrientes, mais especificamente na absorção, da seguinte forma: • Adsorção de nutrientes por resinas. • Alterações na motilidade gástrica. • Má digestão induzida por fármacos. Interações na absorção A administração de medicamentos com as refeições é feita por três razões fundamentais: Pela possibilidade de aumento da sua absorção; pela redução do efeito irritante de alguns fármacos sobre a mucosa gastrintestinal; e pelo uso auxiliar no cumprimento da terapia, associando sua ingestão com uma atividade relativamente fixa, como as principais refeições (Gai, 1992; Kirk, 1995 citados por Moura, 2002). Esses motivos, entretanto, são insuficientes para justificar esse procedimento de forma generalizada, pois a ingestão de alimentos poderá afetar a biodisponibilidade do fármaco por meio de interações físicoquímicas ou químicas (Gai, 1992; Roe, 1994; Thomas, 1995 citados por Moura, 2002). Sendo afetada a biodisponibilidade, por modificação dos processos farmacocinéticos, ocorrerá alteração da farmacodinâmica e da terapêutica (Thomas, 1995 citado por Moura, 2002). Assim, é de fundamental importância conhecer as substâncias ativas cuja velocidade de absorção e/ou quantidade são alteradas, bem como aquelas que não são afetadas pela presença de nutrientes (Toothaker & Welling, 1980 citados por Moura, 2002). Estudos aprofundados com humanos sobre esses mecanismos têm sido realizados com a finalidade de demonstrar mais precisamente os efeitos dos nutrientes sobre a biodisponibilidade dos fármacos (Radulovic et al., 1995; Lavelle et al., 1996 citados por Moura, 2002). De acordo com a maioria das pesquisas realizadas, os nutrientes diminuem a velocidade de absorção dos fármacos, provavelmente por retardarem o esvaziamento gástrico (Souich et al., 1992 citado por Moura, 2002). 23 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS O retardo na absorção de certos fármacos, quando ingeridos com alimentos, nem sempre indica redução da quantidade absorvida. Mas, provavelmente, poderá ser necessário um período maior para alcançar sua concentração sanguínea máxima, interferindo na latência do efeito. Entretanto, substâncias que se complexam com nutrientes estão frequentemente indisponíveis para absorção (Gai, 1992 citado por Moura, 2002). Interações na eliminação de fármacos A tabela a seguir demonstra algumas das principais interações que ocorrem no processo de biotransformação. Na sequência, o primeiro quadro e o segundo (de modo vertical) sinalizam a soma de fármaco e nutriente, respectivamente. No último quadro, seguindo a ordem vertical, está o relato da consequência (da interação fármacoalimento). Há inúmeras interações fármacoalimento, porém, seguem alguns exemplos clássicos. Além da biotransformação, o sistema renal que constitui um dos principais sistemas de excreção de fármacos é considerado importante no processo de interação. O pH urinário sofre variações conforme a natureza ácida ou alcalina dos alimentos ou de seus metabólitos. Assim, dietas ricas em vegetais, leite e derivados elevam o pH urinário, acarretando um aumento na reabsorção de fármacos básicos, como, por exemplo, as anfetaminas. No entanto, com fármacos de caráter ácido, como barbitúricos, verificase elevação da excreção. Por outro lado, ovos, carnes 24 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e pães acidificam a urina, tendo como consequência o aumento da excreção renal de anfetaminas e outros fármacos básicos (Trovato et al., 1991; Basile, 1994 citados por Moura, 2002). Outros exemplos de manifestações clínicas decorrentes das interações: • colestiramina + folato, vitamina B12 = anemia. • colchicina,etanol + lipídios = esteatorreia. • fenobarbital,difenilidantoína + vitamina D = osteomalacia. • isoniazida + vitamina B6 = neuropatia periférica. • diuréticos (tiazídicos) + potássio, sódio = fraqueza muscular,confusão mental, hipotensão. • hidróxido de alumínio + fosfato = hipofosfatemia. • oxalatos, fitatos + cálcio = tetania. • tetraciclinas + cálcio = pigmentação castanha nos dentes. 25 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os fármacos antiinflamatórios são amplamente utilizados e o agravante referese à automedicação, contribuindo com a exacerbação de efeitos colaterais e interações medicamentosas desvantajosas. Nesta aula serão abordadas algumas interações medicamentosas descritas na literatura com fármacos antiinflamatórios nãoesteróides e esteróides. AULA 07 • INTERAÇÕES COM ANTIINFLAMATÓRIOS Interações com antiinflamatórios nãoesteróides Os antiinflamatórios nãoesteróides (AINEs) inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos e, dessa forma, possíveis interações podem ocorrer com medicamentos que dependem de níveis séricos desses mediadores químicos. Outro fator relevante é o alto grau de ligação protéica desse grupo de fármacos, a qual pode predispôlos a interações com outras drogas que também apresentam essa mesma característica (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Os AINES estão associados à nefrotoxicidade, particularmente quando o uso é crônico ou quando é utilizado em combinação com outro AINE. Interações com fármacos antihipertensivos As classes mais comuns de antihipertensivos são os IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina), tais como captopril, enalapril, fosinopril e lisinopril; os diuréticos, tais como furosemida, ácido etacrínico e hidroclorotiazida; e os betabloqueadores, tais como propranolol, nadolol, metoprolol e atenolol. Esses medicamentos necessitam das prostaglandinas (PGs) renais para exercerem o seu mecanismo de ação (Houston, 1991 citado por Bergamaschi, 2007). As PGs renais modulam a vasodilatação, a filtração glomerular, a secreção tubular de sódio/água e o sistema reninaangiotensinaaldosterona, os quais são fatores essenciais no 26 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS controle da pressão arterial. As PGs são ainda mais importantes em pacientes hipertensos, os quais possuem baixa produção de renina (Dowd et al., 2001 citado por Bergamaschi, 2007). Assim, os AINEs são considerados uma classe terapêutica importante, uma vez que são muito prescritos, e, além disso, são utilizados como automedicação; o que destaca o papel do farmacêutico, especialmente na identificação de interações medicamentosas. Nas interações com antihipertensivos, AINEs podem diminuir a ação desses fármacos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais. Os betabloquedores reduzem a pressão por diversos mecanismos, incluindo o aumento de prostaglandinas circulantes. Seu efeito pode também ser inibido pelos AINEs, devido à inibição da síntese dessas prostaglandinas circulantes. Os AINEs podem também interferir com a ação dos diuréticos, pois reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática, a qual controla o sistema renina angiotensinaaldosterona (Haas, 1999 citado por Bergamaschi, 2007). AINEs + Lítio Foi sugerido que os AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio através da redução da taxa de filtração glomerular, devido à inibição da síntese de prostaglandinas (Wilting et al., 2005 citado por Bergamaschi, 2007). Com esse relato de interação medicamentosa, constatamos a necessidade de monitoramento, pois o lítio exibe toxicidade, comprometendo o funcionamento hepático e renal. Em indivíduos com a função renal comprometida e/ou volume intravascular diminuído, a administração concomitante de rofecoxibe e lítio pode ocasionar uma intoxicação. Interações com antimicrobianos Conforme será destacado na próxima aula, os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). 27 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Todavia, um estudo realizado com voluntários sadios verificou que a administração de 100mg de diclofenaco sódico por via oral reduziu a biodisponibilidade oral de 2g de amoxicilina, devido à redução na absorção e aumentou em 18% a excreção renal da amoxicilina (Bergamaschi et al., 2007). Outro estudo demonstrou que a administração de piroxicam 20mg por dia, associada à azitromicina 500mg por dia, durante sete dias, ocasionou redução na distribuição de piroxicam na gengiva e no osso alveolar (Malizia et al., 2001 citado por Bergamaschi et al., 2007). A documentação de interações medicamentosas de AINEs com antimicrobianos se faz necessária, podendo ocorrer por meio da farmacovigilância e atenção farmacêutica, até porque são duas classes terapêuticas amplamente utilizadas e o agravante relacionase com a resistência bacteriana e/ou ineficácia terapêutica. A tabela a seguir, resume as interações medicamentosas com antiinflamatórios não esteróides (AINEs) destacadas nesta aula. Antihipertensivos: IECAs, betabloqueadores AINEs diminuem a ação dos antihipertensivos, pois inibem a síntese de prostaglandinas renais. Diuréticos AINEs reduzem a eficácia na secreção de sódio, podendo provocar um aumento na pressão arterial e afetar a atividade da renina plasmática. Lítio AINEs poderiam aumentar a concentração plasmática do lítio por meio da redução da taxa de filtração glomerular. Antimicrobianos Ocorre competição por ligação às proteínas plasmáticas e/ou inibição enzimática, aumentando os níveis plasmáticos dos antimicrobianos. Redução da absorção e aumento de excreção (com as penicilinas). Interações com antiinflamatórios esteróides (AIEs) De acordo com o potencial de significância clínica, foram selecionadas, com base na literatura, as seguintes interações medicamentosas com fármacos antiinflamatórios esteróides (AIEs): antiácidos, agentes antidiabéticos (oral ou insulina), glicosídeos digitálicos e diuréticos. Nessas interações relatadas, não há um destaque quanto à explicação dos prováveis efeitos e mecanismos envolvidos, porque na literatura não há relatos detalhados. Há também, interações com fármacos que induzem as enzimas microssomais hepáticas (também destacado no quadro que segue), tais como: barbitúricos, fenitoína e rifampicina que são considerados clássicos indutores enzimáticos. Além desses, há também interações relatadas 28 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS (com esse mesmo mecanismo, na metabolização) como: suplementos de potássio, ritodrina, fármacos ou alimentos contendo sódio, somatropina, vacinas de vírus vivos ou outras imunizações. A tabela a seguir, destaca interações com AIEs que ocorrem na metabolização, com a aplicação de dois conceitos já apresentados na aula 3. Indução enzimática Os fármacos que induzem as enzimas hepáticas, tais como: fenobarbital, fenitoína e rifampicina, podem aumentar o clearance dos corticosteróides e podem requerer aumento da dose de corticosteróide para atingir a resposta desejada. Inibição enzimática Fármacos como: troleandomicina e cetoconazol podem inibir o metabolismo dos corticosteróides e consequentemente diminuir o seu clearance Portanto, a dose de corticosteróide deve ser adequada para evitar toxicidade esteróide. Convulsões foram relatadas durante o uso concomitante de metilprednisolona e ciclosporina. Visto que o uso concomitante desses agentes resulta em inibição mútua do metabolismo. É possível que os efeitos adversos associados ao uso isolado de cada medicamento sejam mais propensos a ocorrerem. AIEs e coagulação Pode ocorrer aumento do risco de toxicidade com salicilatos na interrupção da corticoterapia. Pacientes portadores de hipoprotrombinemia devem ter cautela quando utilizarem concomitante: aspirina e corticosteróides. Já com os corticosteróides e os anticoagulantes orais, o efeito é variável. Foram observados tanto aumento, como diminuição dos efeitos dos anticoagulantes, quando administrados concomitantemente com os corticosteróides. Portanto, os índices de coagulação devem ser monitorados para manter o efeito anticoagulante desejado. AIEs + estrogênio O uso concomitante de estrogênios pode diminuir o metabolismo dos corticosteróides, incluindo a hidrocortisona. A necessidade de corticosteróide pode ser reduzida em pacientes que utilizam estrogênios (por exemplo: medicamentos contraceptivos) (Bulário Eletrônico da ANVISA). 29 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS De modo complementar, os cuidados na utilização dos contraceptivos deve sempre existir, pois o comprometimento da eficácia destes fármacos pode levar à gravidez não planejada. 30 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Esta aula tem o propósito de destacar as interações medicamentosas com antimicrobianos, mais especificamente com os antibióticos, considerando as mais relatadas pela literatura disponível sobre o assunto. Além disso, serão apresentados prováveis mecanismos farmacocinéticos, bem como exemplos de associações medicamentosas entre antimicrobianos, utilizadas na prática clínica. AULA 08 • INTERAÇÕES COM ANTIMICROBIANOS Prováveis mecanismos farmacocinéticos de interação medicamentosa Os principais mecanismos de interação que ocorrem com esse grupo de fármacos estão relacionados com a competitividade desses pela ligação às proteínas plasmáticas (sendo os fármacos que apresentam alto grau de ligação os mais afetados) e a capacidade de alguns fármacos de inibir as enzimas do citocromo P450. Ambos os mecanismos apresentam como consequência o aumento dos níveis plasmáticos desses fármacos. Para essas interações, especial atenção deve ser dada aos fármacos que apresentam baixo índice terapêutico, uma vez que pequenos aumentos na sua concentração plasmática podem causar sérios prejuízos ao indivíduo (Moore et al., 1999 citado por Bergamaschi, 2007). Temos como exemplo: lítio, digoxina, digitoxina, varfarina e dicumarol, podem apresentar toxicidade relevante, quando associados aos inúmeros antimicrobianos, devido à elevação das suas concentrações plasmáticas. Quando falamos de interações medicamentosas na farmacocinética, mais especificamente na distribuição e biotransformação, devemos relembrar os fatores que interferem nessas etapas (assunto abordado nas aulas iniciais), pois além das interações documentadas e considerações sobre fármacos que exibem toxicidade, há suscetibilidades ditas individuais, como exemplo: polimorfismo, idade e comorbidades. Somando a esses fatos, o profissional deve conhecer bem os mecanismos de ação dos antimicrobianos, bem como os princípios da antibioticoterapia, para direcionar a análise das interações medicamentosas e garantir adesão ao tratamento. 31 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Exemplos de associações medicamentosas utilizadas na prática clínica Sulfametoxazol + Trimetropim Essa é considerada uma associação medicamentosa bastante utilizada na prática clínica, com relação à antibioticoterapia, pois o fármaco sulfametoxazol (SMT) é um antibiótico do grupo das sulfonamidas (conhecido como sulfas), que atua no metabolismo da bactéria inibindo a enzima diidropteroato sintase, responsável pela catálise do ácido paraminobenzóico (PABA) em ácido diidrofólico, a fim de garantir um efeito bacteriostático. Tal efeito, todavia, terá a adição do fármaco trimetropim (TMP) devido à inibição da enzima diidrofolato redutase, responsável pela catálise de ácido diidrofólico em ácido tetraidrofólico. Ambos os fármacos, isoladamente garantem um efeito bacteriostático; porém, associados ocasionam um efeito bactericida (efeito capaz de matar a bactéria). Essas terminologias: bacteriostático e bactericida serão tratadas mais adiante. O esquema a seguir, ilustra os mecanismos de ação associados, explicados no texto acima. 32 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida Esses três são fármacos tuberculostáticos, ou seja, antibióticos empregados com farmacoterapia de primeira escolha para combater o agente etiológico da tuberculose. A associação dos três fármacos é considerada vantajosa uma vez que há maior probabilidade do desenvolvimento de resistência bacteriana quando o paciente é tratado com apenas um antibiótico. E essa probabilidade diminui quando há associação entre tuberculostáticos, claro, sempre avaliando se o paciente já utilizou ou não os referidos fármacos e se apresenta quadro de tuberculose como recidiva (piora da doença) por ineficácia terapêutica, podendo ser atribuída ao mecanismo de resistência bacteriana. Interação medicamentosa com contraceptivos orais Estudos clínicos demonstraram que a rifampicina diminui os níveis sanguíneos de etinilestradiol e progesterona. A rifampicina é um potente indutor das enzimas do citocromo P450 presentes no fígado, o que ocasiona em aumento do metabolismo de alguns fármacos, como os anticoncepcionais (Shenfield, 1993 citado por Bergamaschi, 2007). Dados da literatura demonstraram que os níveis plasmáticos de contraceptivos orais esteróides não são modificados com a administração concomitante dos antibióticos, como: ampicilina, ciprofloxacina, claritromicina, doxiciclina, metronidazol, ofloxacina, roxitromicina e tetraciclina (Archer e Archer, 2002 citados por Bergamaschi, 2007). Alguns autores, no entanto, alertam que tetraciclina, metronidazol, ampicilina e eritromicina podem reduzir a eficácia do contraceptivo oral, aumentando o risco de gravidez (Meechan, 2002; Hersh, 1999 citados por Bergamaschi, 2007). Conforme já destacado em aulas anteriores, esse é um assunto de relevância clínica, pois a ineficácia contraceptiva leva à concepção não planejada. 33 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Algumas interações relatadas com antibióticos e outras classes terapêuticas Antiácidos Quinolonas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal de ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, enoxacina. Tetraciclinas: (AP) Diminuição absorção gastrointestinal. Anticoagulantes Aumento do efeito anticoagulante: • Ciprofloxacina (NE). • Cloranfenicol (NE). • Eritromicina (NE). • Metronidazol (P). • Miconazol (NE). • Sulfonamidas (NE). • TrimetropimSulfametoxazol (P). Diminuição do efeito anticoagulante: Rifampicina (P): indução enzimática. Bloqueadores de Canais de Cálcio Rifampicina (P): Aumento do metabolismo dos bloqueadores de canais de cálcio. Bloqueadores BetaAdrenérgicos Diminuição do efeito betabloqueador: • Indutor enzimático (P): Rifampicina Aumenta metabolismo dos betabloqueadores. 34 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Glicosídios Digitálicos Aumentam o efeito digitálico: • Eritromicina (NP). • Penicilina (NE). • Rifampicina (NE). Conforme apresentado na aula 3, as siglas NP, P e NE significam, respectivamente: não previsível, previsível e não estabelecida. 35 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas interações medicamentosas com os fármacos anti retrovirais, destacando o provável mecanismo, efeito e conduta clínica necessária para minimizar as consequências das interações. AULA 09 • INTERAÇÕES COM ANTIRETROVIRAIS A adesão ao tratamento é tão ou mais importante na síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids). O uso incorreto dos antiretrovirais está relacionado diretamente à falência terapêutica e a reações adversas, facilitando a emergência de cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV) resistentes aos medicamentos existentes. Como o número e as combinações disponíveis são limitados, o uso inadequado e irregular desses antiretrovirais pode criar situações nas quais serão necessárias combinações com mais de quatro fármacos, o que acaba por comprometer ainda mais a adesão, e garantir crescentes interações medicamentosas (Lignani et al., 2001 citado por Sisca et al., 2008). A combinação de fármacos aumenta as possibilidades de interação medicamentosa, comum entre os próprios fármacos antiretrovirais. Essas interações podem aumentar o número de reações adversas e com isso dificultar a adesão à terapia antiretroviral ou até mesmo o abandono desta, sendo também fatais ao paciente, uma vez que os próprios antiretrovirais exibem citotoxicidade (Sisca, 2008). Entre os fármacos antiretrovirais, os inibidores de protease (IPs) são os que mais apresentam interações, quer com outros antiretrovirais, quer com fármacos antidepressivos, antimicrobianos, anticonvulsivantes e antiulcerosos (McCabe, 2007 citado por Sisca, 2008). Veja tabelas que apresentam algumas interações medicamentosas disponível no ambiente de estudo. 36 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A partir do exposto, podemos constatar que há inúmeras interações com fármacos anti retrovirais. Com um monitoramento e acompanhamento contínuo do paciente, analisando cada caso clínico e confrontando com exames laboratoriais, é possível verificar a eficácia terapêutica e/ou quadros de toxicidade. 37 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Os fármacos que atuam no sistema nervoso central (SNC) encontram uma ampla utilização na clínica. Tendo isso em mente, esta aula apresentará uma visão geral dos principais grupos de fármacos, destacando seus mecanismos de ação e, principalmente, possíveis interações medicamentosas envolvendo esses fármacos. AULA 10 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOSQUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) Fármacos que atuam no SNC Antiparkinsonianos: O parkinsonismo (doença ou mal de Parkinson) é um distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular caracterizado por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão em iniciar e continuar os movimentos voluntários) e anomalias de postura e marcha, resultante de um desequilíbrio entre as neurotransmissões dopaminérgica (pela dopamina) e colinérgica (pela acetilcolina). A tabela a seguir mostra os principais antiparkinsonianos, seus mecanismos de ação e prováveis interações medicamentosas. Fármaco Mecanismo de ação Antimuscarínicos Bloqueio da neurotransmissão colinérgica. Provável aumento na síntese, liberação ou recaptação de dopamina. Agonista de receptores dopaminérgicos. Amantadina Bromocriptina Carbidopa Deprenil (selegilina) Levodopa Diminuição no metabolismo da levodopa no trato gastrintestinal e tecidos periféricos e aumento de sua disponibilidade no SNC. Diminuição no metabolismo da dopamina e aumento de seus níveis no cérebro. Precursor da dopamina no SNC, aumentando seus níveis. Interações medicamentosas: A vitamina B6 (piridoxina) aumenta o metabolismo periférico da levodopa e diminui sua eficácia. A administração concomitante de levodopa e de inibidores da 38 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS monoaminoxidase (fenelzina, por exemplo) pode provocar crise hipertensiva devido ao aumento de catecolaminas. São contraindicados os fármacos antipsicóticos para pacientes com mal de Parkinson porque inibem receptores dopaminérgicos e exarcebam os sintomas da doença. Ansiolíticos e hipnóticos: A ansiedade é um desagradável estado de tensão, apreensão ou inquietude que parece originarse de uma fonte desconhecida. Embora episódios de ansiedade moderada sejam comuns ao cotidiano e não careçam de tratamento, os sintomas de ansiedade debilitante crônica grave podem ser tratados com fármacos ansiolíticos (tranquilizantes menores). Como todos esses fármacos provocam certa sedação, os mesmos são clinicamente úteis como agentes duplos, ansiolíticos e hipnóticos (indutores do sono). Os principais representantes são: Benzodiazepínicos – Podem ser ansiolíticos (alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, bromazepam e lorazepam) ou hipnóticos (quazepam, midazolam, estazolam, flurazepam, temazepam e triazolam); atuam se ligando a sítios específicos nos receptores gabaérgicos e aumentando a afinidade dos mesmos pelo GABA (ácido gama aminobutírico). O efeito é um aumento na neutransmissão gabaérgica e depressão do SNC. Antagonistas benzodiazepínicos (flumazenil) – São antagonistas de receptores gabaérgicos utilizados para reverter os efeitos dos benzodiazepínicos de longa duração de ação. O principal representante é o flumazenil e está disponível apenas para administração intravenosa. Barbituratos (aminobarbital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital e tiopental) – Acredita se que tais substâncias interferem no transporte de sódio e potássio através dos neurônios, inibindo a atividade do SNC; também potencializam a ação do GABA. Sedativos nãobarbitúricos – Hidrato de cloral, antihistamínicos (defenidramina e doxilamina, por exemplo) e etanol. Outros – Zolpidem (atua em receptores para benzodiazepínicos), buspirona (atua tanto em receptores para serotonina quanto para dopamina) e hidroxizina (antihistamínico). Interações medicamentosas: Os benzodiazepínicos potencializam os efeitos do álcool e de outros depressores do SNC. Entretanto, são consideravelmente menos perigosos do que outros fármacos ansiolíticos e hipnóticos (uma sobredose raramente chega a ser fatal a menos que outros depressores sejam usados concomitantemente). Os barbituratos induzem as enzimas microssômicas do sistema do citocromo P450 no fígado e, dessa forma, aumentam o metabolismo hepático de muitos medicamentos, diminuindo seus efeitos. 39 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Estimulantes do SNC: Nesse grupo, há dois tipos de fármacos que atuam primariamente estimulando o SNC – os estimulantes psicomotores e os psicotomiméticos ou alucinógenos (tabela abaixo). Enquanto os primeiros provocam excitação e euforia, diminuem a sensação de fadiga e aumentam a atividade motora, os últimos promovem profundas alterações nos padrões de pensamento e comportamento. Embora os estimulantes do SNC apresentem poucos usos clínicos, são discutidos aqui por causa de sua importância em toxicologia. Estimulantes psicomotores Anfetaminas, xantinas (cafeína, teobromina e teofilina), cocaína, metilfenidato e nicotina). Estimulantes psicotomiméticos Dietilamida do ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PCP) e tetrahidrocanabinol (THC). As anfetaminas inibem a monoaminoxidase e aumentam a liberação de catecolaminas, resultando em elevação dos níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica. As xantinas atuam por meio de aumentos nos níveis intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e guanosina monofosfato cíclico (GMPc) devido à inibição de fosfodiesterases. Também inibem receptores de adenosina do SNC. A cocaína bloqueia a recaptação de noradrenalina, serotonina e dopamina nas terminações présinápticas. Esse bloqueio potencializa os efeitos periféricos e no SNC desses neurotransmissores. O metilfenidato é um derivado anfetamínico e atua basicamente da mesma forma que as anfetaminas. É utilizado no tratamento da síndrome de déficit de atenção. A nicotina promove estímulo ganglionar em doses baixas e bloqueio, em doses altas. Também atua em receptores específicos no SNC. O LSD é um agonista de receptores de serotonina. O PCP, assim como a cocaína, inibe a recaptação de dopamina, serotonina e noradrenalina e é um anticolinérgico. O THC é o principal alcalóide encontrado na maconha. Embora existam receptores para o THC no SNC, seu mecanismo de ação é desconhecido. 40 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interações medicamentosas: Em razão de seus efeitos cardiovasculares (palpitações, arritmias, hipertensão, dor anginosa e colapso circulatório), as anfetaminas não devem ser utilizadas em pacientes com problemas cardíacos ou que fazem uso de inibidores da monoaminoxidase (exarcebação dos sintomas). O haloperidol e outros neurolépticos podem bloquear a ação alucinatória do LSD. Antidepressivos: são fármacos utilizados no tratamento das diferentes formas de depressão. São classificados, especialmente, em quatro grupos: antidepressivos tricíclicos (ADTs) (inibem a recaptação de noradrenalina e serotonina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da monoaminooxidase (iMAO) e fármacos utilizados no tratamento da mania. ADTs Amitriptilina Amoxapina Desipramina Doxepina Imipramina Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Antidepressivos ISRSs iMAO Fluoxetina Isocarboxazida Fluvoxamina Fenelzina Nefazodona Tranilcipromina Paroxetina Sertralina Trazodona Venlafaxina Tratamento da mania Sais de lítio Trimipramina Interações medicamentosas ADTs: Aspirina e fenilbutazona aumentam os efeitos dos ADTs porque diminuem sua ligação à albumina plasmática, aumentando sua disponibilidade no SNC; neuroléticos e alguns esteróides diminuem o metabolismo hepático dos ADTs e aumentam seus efeitos; os ADTs potencializam os efeitos do álcool, podendo provocar sedação tóxica e depressão respiratória fatal; o uso concomitante de ADTs e iMAO pode provocar potencialização mútua, caracterizada por hipertensão, hiperpirexia, convulsões e coma. ISRSs: Não devem ser utilizados com os iMAO devido ao risco letal de “síndrome da serotonina”, caracterizada por tremores, hipertensão e colapso cardiovascular. Requeremse períodos de seis semanas para que o outro fármaco possa ser administrado. iMAO: Seu uso concomitante com tiramina (presente em queijos maturados, fígado de galinha, cerveja e vinho tinto) provoca liberação de grande quantidade de catecolaminas, 41 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS causando cefaleia, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmia cardíaca e acidente vascular cerebral. Neurolépticos (antipsicóticos ou tranquilizantes maiores): São empregados primariamente no tratamento da esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos, como os de mania e delírio. São divididos em: • Fenotiazínicos: clorpromazina, flufenazina, prometazina, tioridazina. • Benzisoxazóis: risperidona. • Dibenzodiazepínicos: clozapina. • Butirofenonas: haloperidol. • Tioxantenos: tiotixeno. Interações medicamentosas: A clorpromazina, flufenazina e o haloperidol, quando associados com drogas agonistas adrenérgicas (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, por exemplo), podem apresentar severa hipotensão e taquicardia. A clorpromazina, quando associada à cisaprida, pode ocasionar arritmias graves e colocar em risco a vida do paciente. O haloperidol interage com sais de lítio, podendo provocar, encefalopatias, leucocitose e alterações de consciência. A clorpromazina e a flufenazina, quando associadas a drogas antihipertensivas, causam hipotensão aditiva. Esse efeito é maior quando haloperidol e metildopa são administrados juntos (maior toxicidade). A clorpromazina, quando associada à dipirona, pode provocar hipotermia grave. Anticonvulsivantes: São fármacos empregados principalmente no tratamento da epilepsia. Os principais exemplos são fenitoína, carbamazepina, primidona, ácido valpróico, fenobarbital, etosuximida, alprazolam, clonazepam e diazepam. Interações medicamentosas: Os anticonvulsivantes, quando associados a antipsicóticos, podem ter seu efeito diminuído, com risco de aparecimento de crises epilética. Um outro risco associado a essa interação é a depressão aditiva do SNC. A associação entre fenitoína e sulfas, cloranfenicol, dicumarol ou isoniazida pode apresentar um aumento do efeito da primeira com risco de toxicidade, tornandose necessário ajustar a dose de fenitoína. 42 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Isso ocorre também com a cimetidina, mas não com a ranitidina. A carbamazepina, por sua vez, aumenta o metabolismo hepático da fenitoína, diminuindo suas concentrações plasmáticas. A fenitoína induz o sistema do citocromo P450 e aumenta o metabolismo de outros agentes anticonvulsivantes, anticoagulantes, contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona e levodopa. O metabolismo da carbamazepina é inibido por muitos fármacos (cimetidina, diltiazem, eritromicina, isoniazida, propoxifeno) e, se a dose não for ajustada, podem surgir efeitos tóxicos. O ácido valpróico inibe o metabolismo do fenobarbital, aumentando assim os níveis circulantes do barbiturato. Considerações Finais Quando falamos do sistema nervoso central (SNC), já pensamos com cautela na utilização de fármacos, até porque fármacos podem causar dependência, tolerância e outras alterações comportamentais. Por isso, na atenção farmacêutica e farmacovigilância, devemos orientar sobre a não utilização com álcool e outras substâncias e/ou fármacos que atuam no SNC (capazes de ocasionar reações adversas graves, até mesmo fatais). Somado a esse fato, há utilização recreacional de substâncias, de modo abusivo e ilícito. Isso representa um problema social grave, levando a complicações no neurodesenvolvimento e reflexo na vida adulta, como: maior probabilidade em causar dependência, devido ao consumo precoce. Além disso, há alterações neurológicas e psiquiátricas que merecem atenção, pois nos idosos a metabolização, a distribuição e a excreção de fármacos são distintas, com aumento de potenciais interações medicamentosas indesejáveis, bem como acentuação de reações adversas graves. 43 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A hipertensão caracterizase por uma condição em que há aumento da pressão sanguínea associada a riscos de outras patologias cardiovasculares (insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, lesões renais, acidente vascular cerebral). Uma vez que a hipertensão e as doenças associadas constituem umas das principais causas de morte no Brasil, esta aula discutirá as principais classes de agentes antihipertensivos e suas interações medicamentosas. AULA 11 • INTERAÇÕES COM ANTIHIPERTENSIVOS Fármacos antihipertensivos são aqueles utilizados no tratamento dos diferentes graus de hipertensão. Eles são divididos nas seguintes classes: • Diuréticos: Diuréticos tiazídicos e congêneres (hidroclorotiazida, indapamida, clortalidona), diuréticos de alça (furosemida, ácido etacrínico, bumetamida) e diuréticos poupadores de potássio (amilorida, espironolactona, triamtereno). • βbloqueadores: Atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, propanolol, timolol. • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA): Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril. • Antagonistas da angiotensina II: Irbesartan, losartan, valsartan, telmisartan. • Bloqueadores de canais de cálcio: Amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil. • αbloqueadores: Doxazosin, prazosin, terazosin. • Outros: Clonidina, diazóxido, hidralazina, αmetildopa, minoxidil, nitroprussiato de sódio. O tratamento é iniciado com qualquer um dos quatro fármacos: um diurético, um inibidor da ECA, um βbloqueador ou um bloqueador de canais de cálcio. Se a pressão sanguínea não for adequadamente controlada, acrescentase um segundo fármaco. Cabe ressaltar que certos seguimentos da população respondem melhor a uma classe de fármacos que outra. Por exemplo, os negros respondem melhor aos diuréticos e bloqueadores de canais de cálcio, sendo os inibidores da ECA e βbloqueadores efetivos para tratar a hipertensão no homem branco e em pacientes mais jovens. 44 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Já os diuréticos e inibidores da ECA são mais favoráveis em idosos que os βbloqueadores e os antagonistas de angiotensina II. A hipertensão também pode coexistir com outras doenças que podem ser agravadas pelos fármacos antihipertensivos. Nesses casos, é importante escolher os fármacos antihipertensivos para cada paciente em particular. A tabela abaixo mostra a terapêutica preferencial em pacientes hipertensos com várias moléstias concomitantes. Moléstia associada Angina pectoris Diabetes (tipo I) Hiperlipidemia Insuficiência cardíaca Fármaco comumente usado βbloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio. Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de Inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de Fármaco alternativo Diuréticos e inibidores da ECA. Diuréticos e inibidores da ECA. βbloqueadores e inibidores da ECA. Diuréticos e bloqueadores dos Doença renal crônica canais de cálcio. Diuréticos e bloqueadores dos Asma e doença pulmonar crônica canais de cálcio. Infarto do miocárdio Diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. βbloqueadores e inibidores da ECA. Inibidores da ECA. Interações medicamentosas: A administração concomitante de diuréticos tiazídicos ou de alça e digoxina (fármaco empregado no tratamento de insuficiência cardíaca) predispõe o paciente à intoxicação pelo último, por causa da hipocalemia (diminuição na concentração sanguínea de potássio) provocada pelos referidos diuréticos. Isso pode ser evitado pelo uso de diuréticos poupadores de potássio ou por suplementação com cloreto de potássio. O verapamil desloca a digoxina dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas e pode aumentar os níveis de digoxina em 50 a 75%, predispondo o paciente à intoxicação e isso pode requerer a redução na dose de digoxina. O uso concomitante de cimetidina e propanolol aumenta os níveis plasmáticos do anti hipertensivo, levando a maior incidência de efeitos colaterais e toxicidade. Os antiinflamatórios nãoesteroidais (AINEs) diminuem o efeito antihipertensivo do propanolol. Os AINEs também podem bloquear os efeitos antihipertensivos dos diuréticos, α e β bloqueadores, e antagonistas da angiotensina II. 45 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS De um modo geral, os antihipertensivos têm seus efeitos diminuídos quando administrados concomitantemente com antidepressivos. A administração de clonidina e propanolol pode aumentar a pressão arterial e ocasionar um risco de vida para o paciente. Observação: Vale ressaltar que os antihipertensivos são fármacos cuja dosagem deve ser extremamente controlada e a administração de combinações desses agentes para tratamento da hipertensão deve ser cautelosa, devido ao risco de descontrole da pressão arterial. 46 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentados os prováveis mecanismos de interação medicamentosa com os fármacos anticoagulantes, bem como as interações documentadas e efeitos. Além disso, há uma breve abordagem sobre interações com alimentos e fitoterápicos. O risco de hemorragias também será apresentado, diante da interação de anticoagulantes com a vitamina K. AULA 12 • INTERAÇÕES COM ANTICOAGULANTES Considerações Gerais Os fármacos antivitamina K (AVK), cumarínicos ou anticoagulantes orais, como por exemplo a mais comumente usada varfarina (composto 4hidroxicumarina), são administrados, por mais de sessenta anos, como profiláticas e para tratamento de fenômenos tromboembólicos, inibindo a enzima hepática vitamina K epóxiredutase, os fatores II, VII, IX e X e proteínas C e S (Klack e Carvalho, 2006). Entre os fármacos anticoagulantes, a varfarina vem demonstrando várias interações medicamentosas. A varfarina tem eficácia comprovada para o uso profilático em embolias pulmonares e sistêmicas em portadores de válvulas cardíacas artificiais, tromboses venosas, enfarte agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e fibrilação atrial. É um fármaco que possui grande variabilidade de dose – resposta, devido às inúmeras interações alimentares (alimentos ricos em vitamina K), medicamentosas (antibióticos, hormônios, antiinflamatórios nãoesteroidais), produtos naturais (chás, como erva de São João) e interações sem mecanismos identificados. Prováveis mecanismos de interação medicamentosa e interações documentadas Os fármacos que interagem com a ação da varfarina podem tanto potencializar, como inibir a atividade coagulante. A tabela a seguir, relaciona interações medicamentosas documentadas com os fármacos anticoagulantes, ou seja, fármacos que diminuem e aumentam a eficácia anticoagulante. 47 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Redução do efeito anticoagulante Aumento do efeito anticoagulante Hormônios tireoidianos, AAS antifúngicos, cimetidina, isoniazida, sulfametoxazol, Hidróxido de alumínio, azatioprina, trimetropim, alopurinol, cloibrato, corticosteróides, rifampicina, barbitúricos, metronidazol, ticlopidina, amiodarona dicloxacilina, fenitoína, sucrafalto, clorpropamida, omeprazol, tamoxifeno, ciclofosfamida mercaptopurina, vitamina K, andrógenos, etanol (agudo), paracetamol, fármacos antitireoideanos, colestiramina, vitamina E, metilprednisolona, etanol (uso crônico), quinidina. antidepressivos tricíclicos, eritromicina, fluconazol quinolonas, inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS). Adaptado de: Klack & Carvalho, 2006. Interações de anticoagulantes com alimentos A tabela a seguir mostra interações de fármacos anticoagulantes com alguns alimentos, ocasionando diminuição do efeito anticoagulante. Fármacos Dicumarol Fenadiona Warfarina Alimentos Principais mecanismos Efeitos Brócolis, couve, Antagonismo Diminuição da ervilha verde, bioquímico na síntese eficácia nabo, rabanete, dos fatores da anticoagulante repolho coagulação Fitoterápicos e efeitos na coagulação Fitoterápicos com efeito anticoagulante em potencial: Alfafa, angélica, semente de anis, arnica, aipo, boldo, camomila, castanhadaÍndia, dentedeleão, gengibre, gingko biloba, salsa, tamarindo, salgueiro, rábano, urtiga, álamo e sálvia. Fitoterápicos com propriedades coagulantes ou fibrinolíticas: Agrimônia, visco, milefólio e ginseng (Bulário eletrônico da ANVISA, 2004). 48 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Interação de vitamina K com anticoagulante oral Analisando o risco de hemorragias Os fatores responsáveis pela redução da resposta da Razão Normalizada Internacional (IRN) ao cumarínico são: edema, resistência hereditária à cumarina, hiperlipemia, hipotireoidismo e síndrome nefrótica (Erkan et al., 2005 citado por Klack e Carvalho, 2006). A dosagem do anticoagulante deve ser individualizada de acordo com a sensibilidade do indivíduo ao fármaco conforme indicado pelo IRN (Bulário eletrônico da ANVISA, 2004). O objetivo dessa intervenção medicamentosa é estabelecer a faixa terapêutica do IRN que compreende entre 2 e 3, na grande maioria dos estudos clínicos, minimizando o risco de hemorragias, sem elevar os riscos trombóticos (Triplett, 2006; Lourenço et al., 1998; Blann et al., 2002; Erkan et al., 2005 citados por Klack e Carvalho, 2006). Portadores de disfunção hepática são mais susceptíveis aos cumarínicos por terem produção deficiente de fatores de coagulação, assim como estados hipermetabólicos que ampliam a ação da varfarina, doenças consuptivas, insuficiência renal e aumento da ingestão de álcool (Dutra de Oliveira e Marchini, 1998; Triplett, 1998; Tondato, 2004; Levine et al., 2004 citados por Klack e Carvalho, 2006). Em idosos há um aumento da disponibilidade do fármaco pela redução da concentração de albumina sérica e redução do metabolismo hepático (Tondato, 2004; Levine et al., 2004 citados por Klack e Carvalho, 2006), facilitando sua ação. A idade acima de 75 anos apresenta riscos aumentados de hemorragia intracraniana (Levine et al., 2004 citado por Klack e Carvalho, 2006). Na gestação, a exposição à varfarina deve ser evitada no primeiro trimestre (entre a 6ª e 12ª semanas) por atravessar a placenta e poder causar a embriopatia varfarínica (caracterizada pela hipoplasia nasal e/ou a não consolidação das epífises) (Silveira, 2002 citado por Klack e Carvalho, 2006), além de anomalias do sistema nervoso central (SNC). Uma avaliação individualizada, portanto, é necessária para garantir que o índice terapêutico seja cumprido, ou seja, garantir eficácia terapêutica sem expor o paciente a hemorragias ou comprometimentos na coagulação. 49 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A insulina e o glucagon são dois hormônios peptídicos produzidos e secretados pelo pâncreas e desempenham um importante papel na regulação do metabolismo do organismo e contribuem para a manutenção da homeostase da glicose. Uma falta absoluta ou relativa de insulina (diabetes) pode acarretar grave hiperglicemia. O uso de agentes hipoglicemiantes pode controlar a morbidez e reduzir a mortalidade associadas com o diabetes. Além disso, há interações medicamentosas importantes com esses fármacos, que serão destacadas nesta aula. AULA 13 • INTERAÇÕES COM ANTIDIABÉTICOS Introdução O diabetes não é uma doença única. Ao invés disso, é um grupo heterogêneo de síndromes, todas caracterizadas por elevação da glicose sanguínea causada por deficiência absoluta ou relativa de insulina. Os diabéticos podem ser divididos em dois grupos, com base em sua necessidade de insulina: aqueles que apresentam diabetes insulinodependente (ou tipo I) e os portadores do diabetes nãoinsulinodependente (ou tipo II). Daremos ênfase ao daibetes tipo II, seu tratamento e interações medicamentosas envolvendo os fármacos empregados. No diabetes tipo II, o pâncreas retém sua capacidade de produzir insulina, porém em quantidades insuficientes para manter a homeostase da glicose. O diabetes tipo II, frequentemente, é acompanhado de resistência à insulina nos órgãosalvo, o que limita a responsividade tanto à insulina endógena quanto à exógena. Assim sendo, o objetivo do tratamento de pacientes que sofrem de diabetes tipo II é manter concentrações de glicose sanguínea dentro de limites normais e prevenir o aparecimento das complicações tardias da doença, o que é feito por meio do emprego de fármacos hipoglicemiantes orais. Pode ser necessário recorrer à terapia com insulina para conseguir níveis satisfatórios de glicose sérica. Os agentes hipoglicemiantes orais não devem ser administrados em pacientes com diabetes tipo I e estão resumidos na tabela a seguir. Esses fármacos apresentam melhores 50 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS resultados em indivíduos nos quais a doença apareceu após os 40 anos e com histórico de diabetes inferior a 5 anos. Pacientes com doença manifestada por período longo podem requerer uma combinação de fármaco hipoglicemiante e insulina para controlar a hiperglicemia. Grupo de fármacos Mecanismo de ação Exemplos Sulfoniluréias Estímulo da liberação de insulina; redução dos níveis sanguíneos de glucagon e aumento da ligação de insulina a tecidosalvo e receptores. Tolbutamida Gliburida Glipizida Clorpropamida Biguanidas Inibidor da α glicosidase Diferem das sulfoniluréias pelo fato de não estimularem a secreção de Metformina (principal representante do insulina; diminuição da liberação grupo) hepática de glicose pela inibição da gliconeogênese. Inibição da αglicosidase na borda da escova intestinal, diminuindo, assim, a absorção de amido e dissacarídeos. Acarbose Consequentemente, atenuação no aumento pósprandial da glicose sanguínea. As sulfoniluréias são contraindicadas para pacientes portadores de insuficiência hepática ou renal, que provoca acúmulo dos medicamentos no organismo com possível hipoglicemia. Isso porque esses fármacos são metabolizados no fígado e eliminados por via urinária ou biliar. Devido aos seus mecanismos de ação diferentes, o risco de hipoglicemia com metformina é menor do que com os agentes derivados da sulfoniluréia. A metformina possui ainda a importante propriedade de reduzir a hiperlipidemia, um fator de risco associado com o diabetes tipo II. Assim como a metformina, a acarbose não provoca hipoglicemia, porque não estimula a liberação de insulina, nem reforça a ação do hormônio nos tecidos periféricos. Interações medicamentosas: A figura a seguir resume algumas das interações dos fármacos hipoglicemiantes orais com outros medicamentos. 51 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A clorpropamida, se utilizada concomitantemente com ingestão de álcool, pode provocar maior hipoglicemia e hipotensão. Não deve ser utilizada em idosos, porque seus efeitos são extremamente prolongados e possui a mais alta incidência de efeitos colaterais desse grupo de fármacos, causando hiponatremia (diminuição nos níveis séricos de sódio) e hipoglicemia. A metformina, quando utilizada cronicamente, pode interferir na absorção da vitamina B12. Os corticosteróides (por exemplo, os antiinflamatórios esteróides), por induzirem a gliconeogênese, diminuem o efeito dos hipoglicemiantes orais. Interações medicamentosas documentadas Principais antidiabéticos na prática clínica Glibenclamida • Diminuição do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e demais fenotiazinas, colestiramina, alcalinizantes urinários, estrógenos, rifampicinas, ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida, acetazolamida. • Corticóides, contraceptivos orais e diuréticos tiazídicos aumentam a resistência à insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo. 52 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • Aumento do efeito hipoglicemiante: IECA, androgênios, antagonistas H2, fenfluramina, sais de magnésio, acidificantes da urina, metildopa, antifúngicos azólicos (fluconazol, cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil e fármacos antilipêmicos similares, fluoroquinolonas, heparina, IMAO, isoniazida, tetraciclinas, antidepressivos tricíclicos e hormônios tireoidianos. • Por competição pelas proteínas plasmáticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus efeitos: fenilbutazona e derivados, anticoagulantes orais, difenilidantoínas, salicilatos, antiinflamatórios nãoesteroidais, betabloqueadores, sulfonamidas (incluindo sulfametoxazoltrimetoprima). • Betabloqueadores e levodopa interferem com o mecanismo regulador da glicose. Beta bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia. • Probenecida, alopurinol e pirazóis inibem o metabolismo enzimático da glibenclamida. Glibenclamida pode aumentar ou diminuir efeitos de cumarínico. Clorpropamida • Glicocorticóides, anfetaminas, diuréticos, hormônios tiroideanos e fenitoína aumentam a concentração de glicose no sangue; devendo ser necessário ajustar a dosagem quando utilizar com hipoglicemiantes orais. • Alopurinol pode inibir a secreção tubular renal de clorpropamida. • Esteróides anabólicos ou andrógenos podem diminuir a concentração de glicose no sangue. • O uso simultâneo com anticoagulantes derivados da cumarina pode - concentração plasmática de ambos os medicamentos. • AINES, cloranfenicol, IMAO podem potencializar o efeito hipoglicemiante de clorpropamida. • Cetoconazol e miconazol em uso simultâneo com clorpropamida levam à hipoglicemia severa. Metformina • Cimetidina aumenta a concentração plasmática de metformina. Certos agentes hiperglicemiantes (corticosteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais, 53 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS simpaticomiméticos, hormônio da tireóide, fenitoína, isoniazida, antagonistas do cálcio) diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinação com sulfoniluréias ou terapia com insulina. • Potencializa a ação hipoglicemiante de insulina ou sulfoniluréias. • Furosemida aumenta os níveis plasmáticos de metformina por alterar sua depuração renal. 54 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Identificaramse fármacos que diminuem a fertilidade por uma série de mecanismos diferentes e que podem ser utilizados como contraceptivos, isto é, para evitar a gravidez. O propósito desta aula é ressaltar as interações medicamentosas que podem comprometer a eficácia terapêutica dos anticoncepcionais administrados por via oral. AULA 14 • INTERAÇÕES COM CONTRACEPTIVOS Hormônios esteróides Compreendem os hormônios sexuais (androgênios, progestágenos e estrogênios) e aqueles produzidos pelo córtex das glândulas suprarenais. Daremos atenção especial aos estrogênios e progestágenos por serem aqueles empregados na contracepção. O esquema a seguir lista os principais representantes dessas duas classes de hormônios. Classes principais de contraceptivos Terapia combinada: Consiste em uma combinação de um estrógeno (normammente, etinilestradiol ou mestranol) com um progestágeno. Contém uma dose baixa constante de estrógeno administrada durante 21 dias, com dose concomitante baixa, porém crescente, de progestágeno em três períodos de sete dias sucessivos (“regime trifásico”). Os comprimidos são 55 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS tomados durante 21 dias e, em seguida, há período de abstinência de sete dias, para indução da menstruação. Comprimidos de progestágenos: Contêm apenas progestágeno, geralmente noretindrona ou norgestrel (“minipílulas”) e são tomados diariamente de modo ininterrupto. São menos eficazes que a terapia combinada e provocam menstruações irregulares mais frequentemente. Implantes com progestágenos: Baseiamse no uso de cápsulas subepidérmicas de levonorgestrel, colocadas na parte superior do braço. O progestágeno é liberado lentamente e confere proteção contraceptiva por cerca de cinco anos. Após o implante, o método de contracepção já não depende mais da paciente, o que talvez explique o baixo índice de falha desse método. Pode provocar sangramentos irregulares e enxaqueca. Contracepção póscoito: Emprega estrógenos em altas doses (por exemplo, etinil estradiol ou dietilestilbestrol) administrados dentro de 72 horas após o coito e mantido durante cinco dias adicionais, duas vezes por dia (“pílula do dia seguinte”). Outra possibilidade são duas doses de etinilestradiol + norgestrel dadas dentro de 72 horas após o coito, seguidas por outras duas doses, doze horas mais tarde. Tem sido usada uma dose única de mifepristona. Mecanismo de ação O estrógeno ativa o mecanismo de retroalimentação negativa sobre a liberação hipofisária de LH (hormônio luteinizante) e FSH (hormônio folículoestimulante), diminuindo suas concentrações e evitando, dessa forma, a ovulação (liberação do ovócito para fecundação). O progestágeno estimula o sangramento normal ao término do ciclo menstrual. Interações medicamentosas Quando os contraceptivos são ingeridos, o estrógeno e o progestógeno são absorvidos do trato gastrintestinal para a corrente circulatória, sendo conduzidos até o fígado, em que são metabolizados em conjugados sulfatados e glucuronídios, os quais não têm atividade contraceptiva. 56 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Esses metabólitos são excretados na bile, que se esvazia no trato gastrintestinal. Uma parte desses metabólitos é hidrolisada pelas enzimas das bactérias intestinais, liberando o estrógeno ativo, sendo o remanescente excretado nas fezes. O estrógeno liberado pode então ser reabsorvido, estabelecendose o ciclo êntero hepático, que aumenta o nível plasmático de estrógeno circulante (figura a seguir). O uso de antimicrobianos destrói as bactérias da flora intestinal responsáveis pela hidrólise dos conjugados estrogênicos. Desse modo, o ciclo ênterohepático do estrógeno é diminuído, com uma consequente redução dos níveis plasmáticos de estrógeno ativo. Outro mecanismo pelo qual os antimicrobianos parecem reduzir os níveis plasmáticos hormonais é a indução das enzimas microssomais do citocromo P450 no fígado, acelerando o metabolismo dos contraceptivos. Desse modo, a reciclagem diminuída de estrógeno, juntamente com o metabolismo hepático aumentado, favorece a queda das concentrações hormonais, o que pode comprometer o efeito contraceptivo e resultar em gravidez. Os contraceptivos orais também podem ter seus efeitos reduzidos quando utilizados concomitantemente com barbitúricos e difenilhidantoína, os quais também induzem a atividade do sistema do citocromo P450 e aceleram o metabolismo dos anticoncepcionais. 57 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Propriedades que promovem a interação com fármacos • Metabolismo passível de ser induzido. • Circulação ênterohepática de estrogênio pode ser interrompida por alteração da flora intestinal. Interações documentadas e previsibilidade • Ampicilina (AP): interrupção da circulação ênterohepática de estrogênio; redução na eficácia contraceptiva. • Corticosteróides (P): ¯ metabolismo dos corticosteróides, resultando no - do seu efeito. • Diazepam (NE): ¯ metabolismo do diazepam. • Fenitoína (NE): - metabolismo do estrogênio. • Griseofulvina (NE): possível inibição da eficácia dos contraceptivos, mecanismo desconhecido. • Rifampicina (AP): - metabolismo do estrogênio. • Barbitúricos: - metabolismo do estrogênio. 58 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A glândula tireóide é a fonte de dois hormônios fundamentalmente diferentes: a tiroxina ou tetraiodotironina (T4) e a triiodotironina (T3), a forma mais ativa. Esses dois hormônios são vitais para o desenvolvimento e crescimento normal do nosso organismo e desempenham um importante papel no metabolismo energético. Esta aula abordará os fármacos empregados no tratamento dos distúrbios da glândula tireóide e suas interações mais relevantes. AULA 15 • INTERAÇÕES COM FÁRMACOS UTILIZADOS PARA DISTÚRBIOS DA TIREÓIDE Hipotireoidismo: Corresponde a uma deficiência da glândula tireóide que resulta na secreção inadequada de seus hormônios. É caracterizada por bradicardia, pequena resistência ao frio e retardo físico ou mental. O hipotireoidismo é tratado com levotiroxina (T4). O fármaco é administrado uma vez ao dia em função de sua meiavida longa. Interações Medicamentosas A levotiroxina é metabolizada pelo sistema do citocromo P450. Fármacos tais como a fenitoína, rifampina, fenobarbital etc., que induzem as enzimas P450, acelerando a biotransformação do hormônio (figura a seguir). 59 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A colestiramina se complexa com a levotiroxina e impede a sua absorção a partir do trato gastrintestinal, reduzindo sua biodisponibilidade. Os antiácidos também diminuem a absorção da levotiroxina. A levotiroxina pode aumentar os níveis sanguíneos da digoxina, predispondo o paciente a uma intoxicação digitálica. A levotiroxina pode reduzir os efeitos dos hipoglicemiantes orais e da insulina. A levotiroxina potencializa os efeitos dos anticoagulantes orais; o mecanismo parece ser um aumento do catabolismo dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Pacientes em uso de terapia anticoagulante necessitam de monitorização cuidadosa no início da administração de levotiroxina. Os estrogênios tendem a aumentar os níveis da globulina fixadora de levotiroxina (TBG), com consequente diminuição da levotiroxina livre. Assim, em pacientes em uso de levotiroxina, pode haver necessidade de aumento da dose de hormônio tireoidiano se for iniciada a administração medicamentos contendo estrogênios (contraceptivos). A levotiroxina pode causar hiperglicemia e levar à perda do controle glicêmico em pacientes em uso de hipoglicemiantes. Salicilatos, fenclofenaco e fenitoína podem reduzir a ligação da levotiroxina às proteínas plasmáticas, aumentando sua concentração livre e exarcebando seus efeitos. Amiodarona e propanolol podem inibir a desiodação da levotiroxina a triiodotironina, a forma mais ativa. Essa interação pode limitar os efeitos da levotiroxina. A interação entre levotiroxina e cetamina pode aumentar o risco de hipertensão e taquicardia supraventricular. Hipertireoidismo: Corresponde a uma hiperfunção da glândula tireóide e consequente excesso na secreção de seus hormônios. É caracterizado por taquicardia, arritmias cardíacas, perda de peso, nervosismo, tremor e excesso de produção calórica. O objetivo da terapia é diminuir a síntese e/ou a liberação de hormônios. Isso pode ser conseguido removendo parte ou toda a glândula tireóide, inibindo a síntese hormonal ou bloqueando a liberação dos hormônios a partir da glândula. 60 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Entre os fármacos empregados no tratamento de pacientes com hipertireoidismo estão as tioamidas propiltiouracil, metimazol e carbimazol, e o iodeto. As tioamidas inibem a síntese dos hormônios tireoidianos enquanto o iodeto bloqueia a liberação dos mesmos a partir da glândula. Interações Medicamentosas As tioamidas diminuem os efeitos dos anticoagulantes. As tioamidas diminuem o metabolismo da teofilina, sendo necessário um ajuste na dosagem, para evitar intoxicação do paciente. O carbimazol é metabolizado a metimazol (sua forma ativa), no fígado. O metimazol inibe enzimas do citocromo P450, inclusive a isoforma responsável pelo metabolismo da eritromicina. Isso pode resultar em níveis sanguíneos de eritromocina maiores do que o normal e na maior incidência de efeitos colaterais. O carbimazol é bastante hepatotóxico e deve ser evitado seu uso concomitante com outros fármacos hepatotóxicos. Por exemplo, a associação bupropiona e carbimazol é extremamente tóxica para o fígado. O carbimazol e seu metabólito metimazol aumentam o metabolismo hepático da prednisolona e outros corticosteróides, o que requer que doses maiores desses fármacos sejam utilizadas nas associações com as tioamidas. O carbimazol reduz as concentrações séricas de digoxina. O metimazol, quando administrado concomitantemente com clozapina, pode provocar diminuição na contagem de leucócitos (leucopenia). 61 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula serão apresentadas as considerações gerais e alterações na farmacocinética de idosos, que colaboram com as interações medicamentosas, especialmente por diferenças no tempo de meiavida dos fármacos. AULA 16 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM IDOSOS Considerações gerais Diferentes estudos de avaliação do uso de medicamentos constataram que, além da utilização de um grande número de especialidades farmacêuticas entre os idosos, há prevalência do uso de determinados grupos de medicamentos, como: analgésicos, antiinflamatórios e psicotrópicos. Os idosos chegam a constituir 50% dos multiusuários. É comum encontrar em suas prescrições dosagens e indicações inadequadas, interações medicamentosas, associações e redundância quanto ao uso de fármacos pertencentes a uma mesma classe terapêutica e medicamentos sem valor terapêutico. Tais fatores podem gerar reações adversas aos medicamentos (RAM), algumas delas graves e fatais (MOSEGUI et al., 1999). O envelhecimento humano provoca modificações no corpo como consequência de mudanças durante o processo evolutivo: alterações cardiovasculares, metabólicas, respiratórias, na pele, no sistema digestório, ósseo, neurológico, genitourinário e muscular. Ressaltase a importância de uma avaliação adequada no momento da prescrição, pois tais associações só tendem a aumentar a incidência de efeitos adversos. A prescrição é um dos fatores capazes de interferir na qualidade e na quantidade do consumo de medicamentos. O profissional responsável pela prescrição deve possuir e usar uma série de informações (dose, custos, via de administração, efeitos adversos e eficácia) no momento de prescrever. 62 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Consideráveis alterações no organismo do idoso De todos os parâmetros farmacológicos, talvez a distribuição e a metabolização sejam os mais afetados pelo envelhecimento do organismo. “A biodisponibilidade de fármacos hidrossolúveis administradas por via oral, por exemplo, pode estar aumentada, haja vista que o idoso possui menor teor de água no organismo, o que acarreta redução em seu volume de distribuição” (BEYTH; SHORR, 2002 apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI, 2005). “Além disso, o fluxo sanguíneo hepático costuma estar diminuído, por vezes reduzido quase à metade,com conseqüente redução do metabolismo de primeira passagem dos fármacos” (FONSECA; CARMOS, 2000; BEYTH; SHORR, 2002; THORN BURG, 1997 apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI, 2005). “Fármacos lipossolúveis, como o diazepam, por exemplo, apresentam maior volume de distribuição no idoso, pois a proporção de tecido adiposo nesses indivíduos é maior” (BEERS et al., 1991). Duas outras condições que frequentemente se apresentam no idoso podem contribuir para uma distribuição irregular dos medicamentos: a) a concentração plasmática de albumina tende a ser menor, o que faz com que a ligação dos fármacos a essas proteínas também esteja reduzida, resultando maior fração livre do fármaco no plasma e maior volume de distribuição. b) a eliminação renal pode estar prejudicada, prolongando a meiavida plasmática dos fármacos e aumentando a probabilidade de causar efeitos tóxicos (BEYTH; SHORR, 2002; THORN BURG, 1997; BEERS et al.,1991 apud NÓBREGA; KARNIKOWSKI, 2005). Nesse contexto, algumas categorias de medicamentos passaram a ser consideradas impróprias para o idoso, seja por falta de eficácia terapêutica ou por um risco aumentado de efeitos adversos que supera seus benefícios quando comparadas com outras categorias de medicamentos, devendo ter seu uso evitado. 63 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Analisando as interações medicamentosas em idosos Diante das exposições colocadas anteriormente, notase a importância de evitar interações medicamentosas em idosos, de modo paradoxal com o avanço de comorbidades e doenças crônicas em idosos, uma vez que esses indivíduos comumente utilizam inúmeros fármacos diariamente. 64 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Diante da necessidade de ajustes de dosagens, assim como a carência de estudos farmacológicos na população infantil, esta aula tem como objetivo apresentar criticamente situações relacionadas a interações medicamentosas em crianças. AULA 17 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM CRIANÇAS Introdução As crianças apresentam características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que se modificam ao longo do seu desenvolvimento, tornandoas especialmente vulneráveis quanto à utilização de medicamentos. Por motivos legais, éticos e econômicos, elas não são incluídas em ensaios clínicos para desenvolvimento de novos medicamentos, sendo chamadas de “órfãos terapêuticos”. Assim, os medicamentos passam a ser usados em crianças de forma empírica e, muitas vezes, questionável. Na maioria dos países, os antibióticos (A), analgésicos/antitérmicos (B) e medicamentos com ação no aparelho respiratório (C) constituem os três grupos de fármacos mais utilizados em crianças. Só para termos uma ideia, em um estudo em cinco enfermarias pediátricas na cidade de Brasília, dos doze medicamentos mais prescritos, dez pertenciam aos grupos mencionados acima. Eram eles: 65 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Medicamento Dipirona Fenoterol Penicilina G potássica Brometo de ipratrópio Ceftriaxona Cloreto de sódio nasal Hidrocortisona Furosemida Gentamicia Oxacilina Prednisona Fenitoína Grupo B C A C A C C Diurético A A C Anticonvulsivante Prevalência de prescrição (%) 88,3 30,7 25 24,4 12,7 10,8 10,5 9,9 6,3 6,3 6,3 6 Se considerarmos apenas os medicamentos dessa lista ou grupos a que pertencem, possíveis interações entre eles são: Dupla de medicamentos Corticosteróides Agonistas beta (prednisona, adrenérgicos (fenoterol, hidrocortisona) e salbutamol, terbutalina) diuréticos (furosemida) Agonistas beta Brometo de ipratrópio adrenérgicos Cefalosporinas (exceção: Furosemida Hidrocortisona Furosemida Efeitos clínicos Hipocalemia e risco de sérias arritmias cardíacas em asmáticos Risco de glaucoma Risco de nefrotoxicidade Hipocalemia Risco de nefrotoxicidade pela gentamicina Risco de nefrotoxicidade e ototoxicidade Gentamicina Ceftriaxona Gentamicina Furosemida Fenitoína Oxacilina Risco de crises epilépticas Fenitoína Furosemida Redução no efeito diurético Fenitoína Corticosteróides Redução nas concentrações plasmáticas dos corticosteróides Além da dipirona, o paracetamol (acetoaminofeno) é um dos analgésicos/antitérmicos mais prescritos para crianças e pode apresentar interações medicamentosas de relevância clínica nesse grupo. Algumas dessas interações são representadas na tabela a seguir. 66 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Fármaco Metoclopramida e domperidona (antieméticos) Medicamento Efeito clínico Aumento na taxa de absorção do paracetamol e analgesia mais rápida Antiepilépticos Aumento no metabolismo do (carbamazepina, fenitoína, paracetamol e risco de fenobarbital e primidona) hepatotoxicidade. Difenidramina Eritromicina Retardo na absorção do paracetamol Aumento na absorção do paracetamol 67 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Ao analisar a relação risco/benefício, medicamentos são utilizados durante a gestação. No entanto, interações medicamentosas podem comprometer a eficácia e/ou exibir efeitos colaterais também ao bebê. Assim, nesta aula, serão apresentados subsídios à prática profissional, diante de interações medicamentosas existentes no cotidiano. AULA 18 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM GESTANTES Introdução Mais de 90% das mulheres grávidas fazem uso de algum medicamento durante a gravidez. Os medicamentos, a menos que sejam absolutamente necessários, não devem ser administrados durante esse período, porque podem apresentar riscos tanto para a gestante como para o bebê. Para a maior parte dos fármacos, existem poucos estudos sobre o uso de medicamentos durante a gravidez e, assim como as crianças, as mulheres podem apresentar características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que tornam tanto ela quanto a criança em desenvolvimento especialmente vulneráveis aos medicamentos. Medicamentos mais utilizados por gestantes Em um estudo realizado em seis cidades brasileiras, verificouse que: Tabela 1 Medicamentos mais utilizados por grupo Grupo Percentagem (%) Vitaminas + antianêmicos Fármacos que atuam no aparelho digestório 33,5 Analgésicos/antiinflamatórios 22,2 Antianêmicos Antimicrobianos 19,8 11,1 31,3 68 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Em outro estudo, os fármacos que mais apareceram em prescrições para gestantes, foram: Tabela 2 Fármacos mais utilizados por gestante Grupo Analgésicos Antiinflamatórios Antimicrobianos Vitaminas Antianêmicos Medicamentos que atuam no aparelho digestório Fármaco Dipirona Paracetamol Indometacina Diclofenaco sódico Triancinolona Hidrocortisona Amoxicilina Ampicilina Benzilpenicilina benzatina Cefalexina Tetraciclina Nitrofurantoína Nistatina Cetoconazol Tinidazol Isoconazol Terconazol Metronidazol Espiramicina Vitamina A Vitamina C Vitamina B6 Ácido fólico Sulfato ferroso Cimetidina Hidróxido de alumínio Metoclopramida Dimenidrato Bromoprida Hioscina Bisacodil Uma vez que, em muitos casos, mais de um medicamento é utilizado ao mesmo tempo pela gestante, e isso a predispõe a interações medicamentosas. Por sua vez, uma interação pode, 69 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS por exemplo, resultar em concentrações sanguíneas maiores de um fármaco e expor tanto a gestante quanto o bebê a doses tóxicas (no caso de fármacos que atravessam a barreira placentária). Embora muitas interações sejam possíveis entre os fármacos listados acima, nem todas são de relevância clínica. Aquelas de maior significado clínico são dadas na tabela abaixo (para outras interações, consultar aulas anteriores). Diclofenaco Triancinolona Risco de ulceração e sangramento gastrintestinal Fluconazol Toxicidade pulmonar e hepática Metoclopramida Menor absorção da nitrofurantoína Aspirina Aumento na taxa de absorção da aspirina Nitrofurontoína Metoclopramida Fármacos teratogênicos Determinados fármacos podem atravessar a placenta e provocar defeitos congênitos no ser humano. Entre os mais importantes temos: a) Antineoplásicos. b) Fármacos para o tratamento da pele: isotretinoína e etretinato. Como são bastante lipossolúveis, ficam armazenados no tecido adiposo. Assim, ao suspender o uso, a mulher deve esperar um determinado tempo para engravidar. c) Hormônios androgênicos. d) Meclizina (efeito observado até agora em animais). e) Anticonvulsivantes. f) Drogas para tireóide (iodo, propiltiouracil e metimazol). g) Ansiolíticos (nos três primeiros meses de gestação) e lítio. h) Estreptomicina/canamicina (ototoxicidade) e ciprofloxacino. i) Varfarina. 70 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS j) Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos. 71 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Pacientes hospitalizados, especialmente em unidades de terapia intensiva (UTI), apresentam condições fisiológicas alteradas e, ao mesmo tempo, são submetidos à terapia farmacológica para diversas doenças. Nesta aula, serão apresentadas algumas situações típicas de interações medicamentosas em UTI, possibilitando uma análise crítica das mencionadas situações. AULA 19 • INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA (UTI) Introdução Nos pacientes em UTI, a infusão contínua de medicamentos vasoativos e a administração intermitente de outros (antibióticos, analgésicos, ansiolíticos, antieméticos) são comuns e necessárias. Em contrapartida, são situações potenciais para a ocorrência de interações adversas, especialmente quando cuidados em relação à compatibilidade entre os medicamentos e os intervalos de administração entre eles não são considerados. Principais interações medicamentosas em UTI Veja tabela com as interações medicamentosas mais frequentes, disponível no ambiente de estudo. 72 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Nesta aula, será abordada a perspectiva dos estudos de interações medicamentosas, correlacionando com a importância do farmacêutico nessa prática profissional. AULA 20 • CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Perspectivas clínicas Nos últimos vinte anos surgiram os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), agentes antifúngicos azólicos e antirretrovirais (tratamento da AIDS), muitos dos quais inibem ou induzem o sistema do citocromo P450 e interferem no metabolismo da maior parte dos fármacos empregados clinicamente. Com isso, a interação farmacocinética se tornou uma questão clínica de crescente interesse. E, hoje, um dos principais objetivos no desenvolvimento de novos fármacos é gerar informação científica sobre tais interações. A seguir temos uma tabela com os principais fármacos representativos que possuem efeitos significantes sobre a atividade das diversas isoformas do citocromo P450 e de interesse clínico. Uma interação farmacocinética é clinicamente importante quando: a) Um fármaco provoca uma grande alteração na cinética ou nos níveis plasmáticos do outro, ou seja, quando ele é um poderoso inibidor ou indutor do citocromo P450. b) O índice terapêutico do fármaco, que sofre tais alterações, é baixo (fenitoína, varfarina, digoxina etc.). As propriedades cinéticas de um fármaco também influenciam o potencial das consequências clínicas de uma interação. Por exemplo, a inibição do citocromo P450 (por cetoconazol) pode aumentar consideravelmente a biodisponibilidade de um fármaco que sofre metabolismo de primeira passagem (triazolam). Estudos envolvendo farmacocinética e farmacodinâmica são feitos a fim de prever as consequências clínicas das interações medicamentosas. O nível de complexidade de tais estudos 73 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS depende da natureza farmacodinâmica da droga sob estudo bem como do tipo de medida necessário. São realizados estudos tanto in vitro quanto in vivo (duplocego, randomizados). As questões científicas clínicas das interações farmacocinéticas estão se tornando cada vez mais complexas ao passo que a polifarmácia se torna cada vez mais comum e, assim, mais drogas que interferem na atividade enzimática do citocromo P450 são introduzidas na clínica. Uma abordagem multidisciplinar, com a participação de indivíduos de diversas áreas como a Farmacologia, Bioquímica e Terapêutica, é necessária. Aqui vale ressaltar a participação que o profissional farmacêutico pode ter. Estudo in vitro: por exemplo, na fase préclínica de desenvolvimento de um novo fármaco para verificar a contribuição do citocromo P450 e de outras enzimas na eliminação metabólica da droga e que vias metabólicas específicas poderiam ser inibidas pelo composto em investigação. Tais estudos são importantes na previsão de interações medicamentosas e para saber se polimorfismos genéticos poderão afetar o metabolismo do fármaco. Veja tabela disponível no ambiente de estudo. Estudos in vivo servem para confirmar e elucidar resultados obtidos in vitro, e para avaliar a extensão de potenciais interações verificadas em estudos anteriores. Para a realização desses estudos são necessárias várias etapas, desde o desenho do estudo até a forma como os dados obtidos serão analisados estatisticamente, passando pela seleção da população, das drogas que serão estudadas, via de administração e doses. Fármacos retirados do mercado por causa de interações medicamentosas (alguns exemplos apenas): terfenadina, mibefradil, astemizol e cisaprida. Perspectivas toxicológicas Um dos principais problemas que a indústria farmacêutica enfrenta é a perda de compostos candidatos a fármacos devido a efeitos adversos e tóxicos. A maior parte desses efeitos ocorre em uma pequena percentagem de pacientes (efeitos idiossincráticos) e muitos deles são provocados por metabólitos reativos formados a partir do fármaco. 74 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS As reações entre esses metabólitos e macromoléculas teciduais podem levar a efeitos tóxicos diretos ou intrínsecos e/ou causar toxicidade pela formação de haptenos que desencadeiam efeitos imunotóxicos. Em alguns casos, um novo fármaco pode ser o precipitador ou perpetrador de toxicidade de outro fármaco, alterando seu metabolismo, ou o novo fármaco pode ser objeto de alterações metabólicas provocadas por um fármaco já no mercado. Em muitos exemplos, o fármaco alvo dessas alterações possui um baixo índice terapêutico. Nessa parte, vamos destacar interações medicamentosas metabólicas que têm levado ou podem levar a sérias consequências toxicológicas nos humanos. Veja tabela onde são considerados os efeitos do fármaco 2 sobre o fármaco 1 disponível no ambiente de estudo. Perspectivas de mercado As interações medicamentosas podem ter um impacto significante sobre o mercado de medicamentos, o qual é influenciado por uma série de fatores. Entre os mais importantes desses fatores estão a eficácia e a segurança de um dado fármaco. Esses dois fatores são da mais importante consideração no processo pelo qual um fármaco recebe aprovação de agências reguladoras para permitir sua entrada no mercado. A eficácia e segurança também são importantes para fármacos mesmo depois que eles entram no mercado, junto aos fatores adicionais, como conveniência de dosagem, via de administração e custo, quando mais de um medicamento está disponível para tratar a mesma doença. Desde 1964, cerca de sessenta fármacos foram retirados do mercado nos Estados Unidos, porque eram ineficazes ou inseguros. A maior parte dos compostos retirados por questões de segurança tinha toxicidade atribuível a eles mesmos. Apenas dois desses fármacos (terfenadina e mibefradil) foram retirados devido à alta incidência de efeitos associados a interações medicamentosas. Ao passo que a expectativa de vida nos países industrializados aumenta, em parte por causa dos avanços na medicina, a necessidade de tratar múltiplas doenças simultaneamente 75 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS aumenta a probabilidade de que muitas pessoas venham a fazer uso concomitante de vários medicamentos. Consequentemente, existe um risco aumentado de interações medicamentosas. Uma vez que, em muitos casos, tais interações são inevitáveis, elas devem ser avaliadas à luz da classe terapêutica (para a escolha apropriada de agentes que interfiram menos um com o outro) e da relação risco/benefício. Ao mesmo tempo, isso impõe a necessidade de buscar substâncias cada vez mais específicas no seu mecanismo de ação e com melhor perfil toxicológico. Aliás, essa é uma imposição do próprio mercado farmacêutico, que segue a mesma dinâmica que os demais mercados: a substituição de “mercadorias" por outras que melhor atendam às necessidades do consumidor. Foi assim, por exemplo, que se deu a substituição da terfenadina pela fexofenadina. Nesse sentido, o profissional farmacêutico é essencial pelo senso crítico e conhecimento técnico, colaborando na identificação de reações adversas, decorrentes ou não de interações medicamentosas, visando à utilização racional e segura dos medicamentos. 76 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS BIBLIOGRAFIA AUDI, E.A.; PUSSI, F.D. Isoenzimas do CYP450 e biotransformação de drogas. Acta Scientiarum 22 (2): 599604, 2000. Baxter, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008. BAXTER, K. Stockley’s drug interactions. 8. ed. London: Pharmaceutical Express, 2008. Bergamaschi, C. C. et al. Interações medicamentosas: Analgésicos, antiinflamatórios e antibióticos. Rev. Cir. Traumatol. 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