Hormonas clase 3: Transducción de señales Ignacio E. Sánchez www.proteinphysiologylab.org [email protected] FCEN-UBA 1er cuatrimestre 2019 Parte 1 Más allá de las hormonas esteroideas y el receptor humano de glucocorticoides La importancia del ser humano Biomasa terrestre 10.1073/pnas.1711842115 La importancia de las hormonas E. coli H. Sapiens (HeLa) www.proteomaps.net Parte 2 Los seres vivos responden al medio Fototaxis Quimiotaxis Galletitotaxis ¿Por qué responden al medio los seres vivos? La química biológica es qúimica Visión termodinámica: los seres vivos son sistemas abiertos La química biológica no es cualquier qúimica The two fundamental laws of thermodynamics are insufficient to determine the course of events in a physical system. They tell us that certain things cannot happen, but they do not tell us what does happen. The principle of natural selection reveals itself as capable of yielding additional information. (A.J. Lotka 1922) Los seres vivos responden al medio • Lógica termodinámica – Segundo principio de la termodinámica – “Energía útil” • Lógica evolutiva – Mejor aprovechamiento de la energía – Diversificación de fuentes de energía • ¿Cuál sería el mecanismo molecular? Parte 3 Diversidad de los receptores nucleares Breve historia de los receptores nucleares • Hacia 1920: Aislamiento de hormonas • 1985: Aislamiento del receptor humano de glucocorticoides a partir de ligando • 1986-88: Aislamiento de múltiples genes similares a los que codifican para receptores conocidos • Enfrento la secuencia de ADN que codifica para el receptor de glucocorticoides a secuencias de ADN de un tejido de interés. • Secuencias similares se aparean en doble hebra. • De esas secuencias se deducen nuevos genes en el tejido de interés La fuerte similitud de secuencia sugiere un origen evolutivo común T4 T3 La similitud de secuencia no implica la unión de ligandos similares La familia de receptores nucleares La familia de receptores nucleares Era genómica: >14000 secuencias en >300 organismos Distribución filogenética Distribución filogenética de los receptores nucleares Distribución filogenética de los receptores nucleares Distribución filogenética de los receptores nucleares • Presentes en metazoa, ausentes en otros holozoa, arquea, bacterias, hongos, plantas… • Evento evolutivo reciente • Relacionados con el sensado del medio externo e interno del organismo • ¿Cómo lo interpretamos en términos de una visión energética de la evolución? Distribución filogenética de los receptores nucleares • ¿Cómo lo interpretamos en términos de una visión energética de la evolución? • “La aparición de una nueva clase de receptores en metazoa podría haber contribuido a un mejor aprovechamiento de la energía disponible en este grupo de seres vivos, a través de un sensado del medio extracelular” Múltiples receptores nucleares en un solo organismo • Además: splicing alternativo, modificaciones postraduccionales Múltiples receptores nucleares en un solo organismo • Sugiere capacidad de sensar la presencia de múltiples compuestos en el medio extracelular Múltiples receptores nucleares en un solo organismo • Sugiere capacidad de sensar la presencia de múltiples compuestos en el medio extracelular • ¿Cómo lo interpretamos en términos de una visión energética de la evolución? Múltiples receptores nucleares en un solo organismo • ¿Cómo lo interpretamos en términos de una visión energética de la evolución? • “La diversidad de receptores nucleares en un organismo dado podría haber contribuido a un mejor aprovechamiento de la energía disponible, a través de un sensado más completo del medio” Receptor ¿Qué ligandos unen los receptores nucleares? Promotor que responde al receptor Célula “inocente” >250 ligandos conocidos Cribado de ligandos Mediciones ¿Cuál es la lógica química de la diversidad de ligandos? ¿Cuál es la lógica biológica de la diversidad de ligandos? ¿Cuál es la lógica de la diversidad de ligandos? ¿Cuál es la lógica biológica de la diversidad de ligandos? Ejes hormonales Metabolismo de lípidos ¿? Diversidad de ligandos en un solo organismo • ¿Cómo lo interpretamos en términos de una visión energética de la evolución? • “La diversidad de ligandos en un organismo dado podría haber contribuido a un mejor aprovechamiento de la energía disponible, a través de un sensado más completo del medio, tanto extracellular como intracelular” Diversidad de receptores nucleares • Descubrimiento – Pioneros versus era genómica – Distribución filogenética • Diversidad en un organismo dado – Receptores – Ligandos • Lógica evolutiva • ¿Cuál sería el mecanismo molecular? Parte 4 Mecanismos moleculares de la diversidad de receptores nucleares Actividades bioquímicas del receptor humano de glucocorticoides • • • • • Unión a ligandos esteroideos Unión a secuencias específicas de ADN Unión a coactivadores/correpresores Unión a chaperonas Modificaciones postraduccionales Las muchas caras del receptor humano de glucocorticoides Agonistas Unión a distintos ligandos Antagonista Las muchas caras del receptor humano de glucocorticoides Distintos modos de unión al ADN, dependiendo de la secuencia diana Las muchas caras del receptor humano de glucocorticoides La regulación de la transcripción depende del contexto celular Dec. 2001 Diversidad en los arreglos de dominios Actividades y regiones de una proteína Relaciones secuencia-estructura-función Base molecular de la diversidad en la unión a ligando Sitio de unión conservado, diferencias en las interacciones Agonista y coactivador Antagonista y correpresor Base molecular de la diversidad en el alosterismo por unión a ligando Sitios de unión conservados, diferencias en las interacciones El ADN como efector Versatilidad Interacción con otras moléculas Influye el contexto celular Los receptores de estrógeno Los receptores de estrógeno: acción en diversos contextos Sinergia entre los receptores de estrógeno + ≠ Mecanismos moleculares para la diversidad de receptores nucleares • Se entiende en términos de dominios y actividades bioquímicas • Sitios de unión a ligando, ADN, coactivadores conservados, cambian los detalles • Sinergia entre receptores • Lógica evolutiva: ¿Proteína versátil? www.socrative.com SANCHEZ7018 Parte 5 Diversidad química en el sensado del medio Sensado del medio extracelular ¿Qué compuestos pueden actuar como hormonas y cuáles son las consecuencias? Hormonas liposolubles: derivados del colesterol Hormonas liposolubles: derivados de otros lípidos Hormonas: aminoácidos modificados Serotonina Histamina T4 Adrenalina Hormonas hidrosolubles: péptidos Insulina Hormonas hidrosolubles: proteínas Hormona de crecimiento Hormonas liposolubles, receptores nucleares Hormonas hidrosolubles, receptores de membrana Familias de receptores de membrana Familias de receptores Familias de receptores Familias de receptores Familias de receptores Diversidad química en hormonas y receptores • Cooptación de diversas biomoléculas ya existentes • La química de las hormonas y la de los receptores están acopladas • Receptores de membrana: Diversidad entre familias y adentro de las familias Parte 6 Diversidad funcional en el sensado del medio ¿Qué propiedades de los sistemas de sensado trascienden a las moléculas involucradas? (El regreso de la proteína papa) 6a Especificidad Agonistas Antagonista 6b Transducción de la señal Potencial de acción Ca2+ intracelular Acetilcolina extracelular Na+ intracelular Potencial de acción 6c Amplificación Efecto de la adrenalina en hígado • Liberación de glucosa al plasma a partir de glucógeno • ¿Cuál es la estequiometría? Amplificación enzimática Hormonas liposolubles, receptores nucleares 6d Desensibilización/adaptación Inactivación espontánea de la proteína G Mecanismo paralelo: secuestro del receptor Mecanismo paralelo: r Mecanismos paralelos 6e Organización espacial ¿Qué ocurre más allá de un complejo hormona-receptor? Base molecular de la organización Base molecular de la organización “Cascadas de transducción de señales” 6f Integración ¿Qué ocurre más allá de un complejo hormona-receptor? ¿Dónde queda el reduccionismo? https://www.cellsignal.com/contents/science/cellular-landscapes/science-landscapes Diversidad funcional en el sensado del medio • • • • • • Especificidad Transducción de la señal Amplificación Desensibilización Organización espacial Integración de señales www.socrative.com SANCHEZ7018 Respuesta al medio • Visión energética de la evolución • Diversidad de los receptores nucleares y su mecanismo molecular • Diversidad química en el sensado del medio • Características funcionales de la transducción de señales en seres vivos
