Subido por Elvis Valdez Meca

7 - GENOTOXICIDAD, DAÑO SIST REPRODUCTOR, TERATOGE

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DR. LITTNER FRANCO PALACIOS
DOCENTE
TOXICOLOGIA
TERATÓGENOS: LESIÓN
FARMACOLÓGICA Y QUÍMICA AL FETO
 Establecer la seguridad del fármaco antes de utilizarlo
durante gestación
 Desalentar el consumo de fármacos en MEF
 Mayor frecuencia de lesiones fetales : primer trimestre
del embarazo
Fármacos : evitar durante
embarazo
 Evitar todos los fármacos en el primer trimestre,







incluyendo OTC
Isotretinoína y otros retinoides
Alcohol
Fármacos antineoplásicos, aminopterina, clorambucilo,
melfalán, metrotexate, yodo radiactivo, ciclofosmamida, 6azauridina, fluracilo
Anfotercina B
Carbamazepina y Ac. Valproico ( espina bífida)
Litio
Fármacos nuevos?
Genotoxicidad
 capacidad para causar daño al material genético por
agentes físicos, químicos o biológicos
 Daño : ADN, componentes celulares involucrados en
el comportamiento de los cromosomas
 proteínas que intervienen en la reparación,
condensación y descondensación del ADN en los
cromosomas, u otras estructuras como el huso
mitótico, responsable de la distribución de los
cromosomas durante la división celular
 Efecto mutagénico o carcinógeno
Agentes genotóxicos
 Capacidad de alterar la información genética celular
 Agentes físicos: temperatura, luz ultravioleta,
radiaciones ionizantes, radiaciones electromagnéticas
 Productos químicos agentes alquilantes, acridina,
oxidantes, agentes redox, epóxidos alifáticos
Mecanismos de genotoxicidad
 Unirse directamente al ADN o actuar indirectamente
mediante la afectación de las enzimas involucradas en
la replicación del ADN : mutaciones , riesgo o no
proceso canceroso.
 Los mutágenos y carcinógenos genotóxicos :
compuestos electrófilos muy reactivos y con gran
afinidad por el ADN
 Derivados de compuestos orgánicos nitrogenados o
halogenados, epóxidos, lactonas o compuestos
inorgánicos de níquel , cromo, uranio, etc.
Mutaciones: cambios nucleótidos
•Sustituciones en las bases: purinas por otras purinas,
pirimidinas por otras pirimidinas o purinas por pirimidinas o
viceversa.
•Sustitución de una base por una sustancia análoga
originando un nucleótido inútil para la duplicación.
•Alteración química de las bases mediante oxidación,
desaminación.
•Alquilación de la molécula del ADN incorporando grupos
químicos a las bases, mediante enlaces covalentes, formando
lo que se conocen como aductos.]
•Desfases que consisten en la adición o deleción de bases,
modificando la pauta de lectura.
Genotóxicos: Aberraciones
cromosómicas
 Lesiones cromosómicas por rotura, deleción,
intercambio o reorganización del material
cromosómico y translocaciones.
 Cambio en el número de cromosomas.
Lesión de ADN : produce 3
procesos
Apoptosis : Impedimento de la replicación .
Mutación : Transmisión de la mutación replicación con
nucleótidos alterados, o con errores en la replicación del
ADN.
 Mutación en una célula somática: proceso canceroso o
malformaciones congénitas en el recién nacido
 Mutación en una célula germinal : enfermedad
hereditaria o generando en el individuo una mayor
susceptibilidad de contraer determinadas enfermedades.
3. Reparación del daño en la molécula de ADN evitándose la
mutación
1.
2.
Carcinógenos Genotóxicos
 actúan como iniciadores del proceso de carcinogénesis.
 Proceso de iniciación:
 Comienza con una mutación en una sola célula pudiendo
ser:
 A nivel del metabolismo del xenobiótico, haciendo que una
sustancia pro-cancerígena se convierta en cancerígena
 En la reparación del ADN, dificultándola o impidiéndola
 Estimulando la proliferación celular.
Carcinógeno Genotóxico :
compuestos
 Sustancias químicas, compuestos alquilantes
(mostazas nitrogenadas), especies reactivas de
oxígeno, aflatoxinas, productos de combustión,
nitrosaminas.
 Su mecanismo de acción : formación de enlaces
covalentes con el nitrógeno 7 de la guanina (aducto),
produce una mutación irreversible.
Características carcinógenos
genotóxicos
 Activos a todas las dosis, no hay una dosis mínima
umbral a partir de la cual se aprecie un efecto.
 Presentan una correlación estructura-actividad,
pudiéndose detectar mediante ensayos
experimentales.
 La mayoría se clasifican como procarcinógenos,
requieren una biotransformación para reaccionar con
el ADN, la cual se puede producir tanto en la Fase I
como en la Fase II del metabolismo : hidrocarburos
aromáticos policíclicos, aminas aromáticas,
micotoxinas
Evaluación de la Genotoxicidad
 Pruebas in vivo o in vitro para detectar daño del material
genético.
 Ensayos In vitro: detectar potencia mutagénica: Test Ames :
salmonella Thiphimurium, ensayo de aberraciones
cromosómicas (sust. Detengan la división celular en
metafase), test cometa o técnica electroforesis unicelular :
células mutantes ( daño ADN) migran ánodo
 Ensayos In vivo: detectar daño citogenético:ensayo de
micronúcleos en eritrocitos de mamíferos (detectar
fragmentación cromosomas), ensayo citogenético in vivo
(detectar aberraciones cromosómicas estructurales)
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