“AÑO DE LA LUCHA CONTRA LA CORRUPCIÓN E IMPUNIDAD” UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD. ESCUELA DE MEDICINA HUMANA. III – CICLO DOCENTE: DRA. VIOLETA MORIN GARRIDO TEMA: Oxidación de ácidos grasos, cetogénesis normales y de cadena larga, cetogénesis y su regulación, aspectos de importancia clínica. Metabolismo de los acilgliceroles y esfingolípidos, síntesis de triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, aspectos de importancia clínica e interrelación ALUMNA: INGA ALBÁN VICTORIA NOEMÍ INDICE PARTE I: OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS, CETOGÉNESIS NORMALES Y DE CADENA LARGA, CETOGÉNESIS Y SU REGULACIÓN, ASPECTOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA. 1. IMPORTANCIA BIOMÉDICA 2. LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS OCURRE EN LAS MITOCONDRIAS 3. LA Β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS COMPRENDE DIVISIÓN SUCESIVA CON LIBERACIÓN DE ACETIL-COA 4. LA CETOGÉNESIS SUCEDE CUANDO HAY UN ÍNDICE ALTO DE OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO 5. REGULACIÓN DE LA CETOGÉNESIS 6. ASPECTOS CLÍNICOS PARTE II: METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLIPIDOS; SÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS, FOSFOLÍPIDOS, ESFINGOLIPIDOS, ASPECTOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA E INTERRELACIÓN 1. METABOLISMO DE ACILGLICEROLES 1.1 LA HIDRÓLISIS INICIA EL CATABOLISMO DE LOS TRIACILGLICEROLES: 1.2. LOS TRIACILGLICEROLES Y LOS FOSFOGLICEROLES SE FORMAN POR LA ACILACIÓN DE TRIOSA FOSFATOS: 1.2.1. EL FOSFATIDATO ES EL PRECURSOR COMÚN EN LA BIOSÍNTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES, VARIOS FOSFOGLICEROLES Y LA CARDIOLIPINA: BIOSÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES, BIOSÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS, BIOSÍNTESIS DE GLICEROL ÉTER FOSFOLÍPIDOS 2. METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS 3. ASPECTOS CLÍNICOS PARTE I: OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS, CETOGÉNESIS NORMALES Y DE CADENA LARGA, CETOGÉNESIS Y SU REGULACIÓN, ASPECTOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA IMPORTANCIA BIOMÉDICA Cada paso en la oxidación de ácidos grasos incluye derivados acil-CoA, y es catalizado por enzimas separadas, utiliza NAD+ y FAD como coenzimas, y genera ATP. Los cuerpos cetónicos son ácidos, y cuando se producen en exceso durante periodos prolongados, como en la diabetes, dan por resultado cetoacidosis. Dado que la gluconeogénesis depende de la oxidación de ácidos grasos, cualquier deterioro de dicha oxidación da pie a hipoglucemia. LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS OCURRE EN LAS MITOCONDRIAS LOS ÁCIDOS GRASOS SE TRANSPORTAN EN LA SANGRE COMO ÁCIDOS GRASOS LIBRES(FFA): En el plasma, los FFA ( ácidos grasos no esterificados) de cadena más larga se combinan con albúmina, y en la célula están fijos a una proteína de unión a ácido graso así que, de hecho, nunca son en realidad “libres”. LOS ÁCIDOS GRASOS SE ACTIVAN ANTES DE SER CATABOLIZADOS LA ACIL-COA-SINTETASA ( EN EL R.E., PEROXISOMAS, MEMBRANA EXTERNA DE MITOCONDRIAS) EN PRESENCIA DE ATP Y COENZIMA A CATALIZA LA CONVERSIÓN DE UN ÁCIDO GRASO EN UN “ÁCIDO GRASO ACTIVO” O ACIL-COA LOS ÁCIDOS GRASOS DE CADENA LARGA PENETRAN EN LA MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA COMO DERIVADOS DE CARNITINA LA CARNITINA (ABUNDANTE EN EL MÚSCULO) NO PUEDE PENETRAR EN LA MEMBRANA INTERNA DE LAS MITOCONDRIAS EN PRESENCIA DE CARNITINA, LA CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA-I (SE ENCUENTRA EN LA M.E DE LAS MITOCONDRIAS) TRANSFIERE UN GRUPO ACILO DE CADENA LARGA DE CoA A LA CARNITINA ACILCARNITINA + CoA LA ACILCARNITINA ES CAPAZ DE PENETRAR LA MEMBRANA INERNA Y TENER ACCESO AL SISTEMA DE ENZIMAS DE β-OXIDACIÓN MEDIANTE EL TRANSPORTADOR CARNITINA-ACILCARNITINA TRANSLOCASA EL GRUPO ACILO SE TRANSFIERE A LA CoA SE FORMA ACIL- CoA Y SE LIBERA CARNITINA (Rx CATALIZADA POR LA CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA-II) LA Β-OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS COMPRENDE DIVISIÓN SUCESIVA CON LIBERACIÓN DE ACETIL-COA LA SECUENCIA DE REACCIÓN CÍCLICA GENERA FADH2 Y NADH EN LA MATRIZ MITOCONDRIAL LAS ENZIMAS DEL CONJUNTO “ÁCIDO GRASO OXIDASA” CATALIZAN LA OXIDACIÓN DE ACIL-CoA A ACETIL-CoA La oxidación de un ácido graso con un número impar de átomos de carbono da acetil-CoA más una molécula de propionil-CoA LOS ÁCIDOS GRASOS CON UN NÚMERO IMPAR DE ÁTOMOS DE CARBONO SE OXIDAN POR MEDIO DE LA VÍA DE LA ΒOXIDACIÓN ACETIL-C O A, HASTA QUE QUEDA UN RESIDUO DE TRES CARBONOS (PROPIONIL-C O A) PROPIONIL C O A SUCCINIL-C O A (UN CONSTITUYENTE DEL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO) EL RESIDUO PROPIONILO DE UN ÁCIDO GRASO DE CADENA IMPAR ES LA ÚNICA PARTE GLUCOGÉNICA DE UN ÁCIDO GRASO. La oxidación de ácidos grasos produce una gran cantidad de ATP El transporte en la cadena respiratoria de electrones desde FADH2 y NADH lleva a la síntesis de cuatro fosfatos de alta energía para cada uno de los siete ciclos necesarios para la desintegración de palmitato (A.G. C16) hacia acetil-CoA (7*4=28) Se forma un total de 8 mol de acetil-CoA y cada uno da lugar a 10 mol de ATP en el momento de la oxidación en el ciclo del ácido cítrico, lo que hace 8 × 10 = 80 mol. Dos deben sustraerse para la activación inicial del ácido graso, lo que da una ganancia neta de 106 moles de ATP por cada mol de palmitato LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS OCURRE POR MEDIO DE UNA VÍA DE β-OXIDACIÓN MODIFICADA Los ésteres CoA de estos ácidos se degradan mediante las enzimas que en circunstancias normales se encargan de la β-oxidación hasta que se forma un compuesto Δ3 -cis-acil-CoA o uno Δ4 -cis-acil-CoA, según la posición de los dobles enlaces. El compuesto anterior se isomeriza (Δ3 cis Δ2 -trans-enoil-CoA isomerasa) hacia la etapa de β-oxidación Δ2 -trans-CoA correspondiente para hidratación y oxidación subsiguientes. Cualquier Δ4 -cis-acil-CoA que quede, como en el caso del ácido linoleico, o que entre a la vía en este punto después de conversión por la acil-CoA deshidrogenasa hacia Δ2 -trans-Δ4 -cis-dienoil-CoA, luego se metaboliza. LA CETOGÉNESIS SUCEDE CUANDO HAY UN ÍNDICE ALTO DE OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO En condiciones metabólicas relacionadas con un índice alto de oxidación de ácidos grasos, el hígado produce considerables cantidades de acetoacetato y D (–)-3-hidroxibutirato (β-hidroxibutirato). El acetoacetato pasa por descarboxilación espontánea para dar acetona. Estas tres sustancias se conocen en conjunto como cuerpos cetónicos (también denominados cuerpos de acetona o “cetonas”). El acetoacetato y el 3-hidroxibutirato son interconvertidos por la enzima mitocondrial D(–)-3hidroxibutirato deshidrogenasa; el equilibrio es controlado por la proporción [NAD+]/[NADH] mitocondrial, es decir, el estado de redox. LOS CUERPOS CETÓNICOS SIRVEN COMO UN COMBUSTIBLE PARA TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS EN TEJIDOS EXTRAHEPÁTICOS, EL ACETOACETATO SE ACTIVA HACIA ACETOACETIL-CoA POR MEDIO DE LA SUCCINIL-CoA-ACETOACETATO CoA TRANSFERASA. CON LA ADICIÓN DE UNA CoA LA ACETOACETIL-CoA SE DIVIDE EN DOS ACETIL-CoA MEDIANTE LA TIOLASA PASA A OXIDARSE AL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO Regulación de la cetogénesis ASPECTOS CLÍNICOS La oxidación de ácidos grasos alterada da lugar a enfermedades asociadas con hipoglucemia - En recién nacido puede aparecer la deficiencia de carnitina debido a la biosíntesis inadecuada La cetoacidosis se produce por cetosis prolongada PARTE II: METABOLISMO DE ACILGLICEROLES Y ESFINGOLIPIDOS; SÍNTESIS DE TRIGLICÉRIDOS, FOSFOLÍPIDOS, ESFINGOLIPIDOS, ASPECTOS DE IMPORTANCIA CLÍNICA E INTERRELACIÓN METABOLISMO DE LOS ACILGLICEROLES Los acilgliceroles son ésteres del glicerol con uno o varios ácidos grasos, que pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se clasifican en: Monoacilgliceroles Diacilgliceroles Triacilgliceroles LA HIDRÓLISIS INICIA EL CATABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS Una lipasa hidroliza a los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol. parte se efectúa en el tejido adiposo, con producción de ácidos grasos libres en el plasma. Gran La glicerol cinasa se encarga de la utilización de los gliceroles. LOS TRIACILGLICEROLES Y LOS FOSFOGLICEROLES SE FORMAN MEDIANTE ACILACIÓN DE TRIOSA FOSFATOS Triacilgliceroles Fosfatidilcolina Fosfatidiletanolamina Fosfatidilinositol Cardiolipina Se forman a partir del glicerol 3 - fosfato Fosfogliceroles que contienen 1 enlace de éter Plasmalógenos PAF A partir del fosfato de dihidroxiacetona Panorama de la biosíntesis del acilglicerol Fosfato de dihidroxiacentona Glicerol 3-fosfato Fosfatidato Diacilglicerol Fosfatidilcolina Fosfatidiletanolamina Plasmalógenos Cardiolipina Triacilglicerol PAF Fosfotidilinositol Fosfatidilinositol 4,5bifosfato EL FOSFATIDATO ES EL PRECURSOR COMÚN EN LA BIOSÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES, MUCHOS FOSFOGLICEROS Y CARDIOLIPINAS. ATP debe activar Glicerol Ácidos grasos Glicerol cinasa cataliza activación si no funciona bien Fosfato de dihidroxiacetona Glicerol 3-fosfato deshidrogenasa Glicerol a 3-fosfato de sn-glicerol Glicerol 3fosfato I. Biosíntesis de triacilgliceroles DOS MOLÉCULAS DE ACETIL-CoA SE COMBINAN CON GLICEROL-3-FOSFATO PARA FORMAR FOSFATIDATO ( SE DA EN 2 ETAPAS CATALIZADAS POR: GLICEROL-3-FOSFATO ACILTRANSFERASA Y LA 1-ACILGLICEROL-3-FOSFATO ACILTRANSFERASA. EL FOSFATIDATO SE CONVIERTE EN 1,2-DIACILGLICEROL, LUEGO EN TRIACILGLICEROL LAS LIPINAS ACTÚAN COMO FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN QUE REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES INVOLUCRADOS EN EL METABOLISMO DE LÍPIDOS II. Biosíntesis de fosfolípidos Biosíntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina Colina/etanolamina se activan por fosforilación por ATP y luego se unen a CDP. Luego reaccionan con 1,2-diacilglicerol formar Fosfatidilcolina Fosfatidiletanolamina Fosfatidiletanolamina reacciona con serina y forma: fosfatidilserina. Fosfatidilglicerol CARDIOLIPINA Membrana interna de mitocondrias Apoptosis III. BIOSÍNTESIS DE GLICEROL ÉTER FOSFOLÍPIDOS Acilación Vía en peroxisomas LAS FOSFOLIPASAS FACILITAN LA DEGRADACIÓN Y REMODELACIÓN DE FOSFOGLICEROLES Fosfolipasa A₂ cataliza hidrólisis de glicerofosfolípidos ácido graso libre para formar FFA y lisofosfolípido Lisofosfolipasa ataca al lisofosfolípido para formar: base del glicerilo fosforilo. Fosfolipasa A₂: líquido pancreático, veneno de serpientes Fosfolipasa C : toxina secretada por bacterias Folipasa D : interviene en transducción de señales en mamíferos Lisolecitina se puede formar por vía alternativa: LCAT (lecitina colesterol aciltransferasa, en el plasma). Incorpcolesterol aciltransferasa, en el plasma). oración de ácidos grasos a lecitina: Síntesis completa de fosfolípidos Transacilación entre éster colesterílico y lisolecitina Acilación directa de lisolecitina por acil-CoA. METABOLISMO DE LOS ESFINGOLÍPIDOS LOS ESFINGOLÍPIDOS SE FORMAN A PARTIR DE LA CERAMIDA CERAMIDA: se sintetiza en Ret.Endoplasmático a partir del aa.serina Apoptosis Importante en señalización (2do. mensajero) Envejecimiento celular regula Diferenciación celular Contrapone a algunas acciones del diacilglicerol LOS GLUCOESFINGOLÍPIDOS SON UNA COMBINACIÓN DE CERAMIDA CON UNO O MÁS RESIDUOS AZÚCAR Los glucoesfingolípidos (cerebrósidos) más simples son las galactosilceramida (Galcer) y la glucosilceramida (GlcCer). La GalCer es un lípido importante de la mielina La GlcCer es el principal glucoesfingolípido de los tejidos extraneurales y un precursor de casi todos los glucoesfingolípidos más complejos. Los glucoesfingolípidos son constituyentes de la hojuela externa de las membranas plasmáticas, y tiene importancia en la adherencia celular y el reconocimiento celular. Algunos son antígenos, por ejemplo, sustancias del grupo sanguíneo ABO. ASPECTOS CLÍNICOS La deficiencia de surfactante pulmonar suscita síndrome de dificultad respiratoria El surfactante pulmonar está compuesto en gran medida de lípido con algunas proteínas y carbohidratos, y evita que los alveolos se colapsen. El fosfolípido dipalmitoil-fosfotidilcolina disminuye la tensión de superficie en la interfaz aire-líquido y, de esta manera, reduce mucho el trabajo de la respiración, pero otros componentes lípidicos y proteínicos surfactantes también tienen importancia en la función surfactante La deficiencia de surfactante pulmonar en muchos recién nacidos pretérmino da lugar al sindroma de dificultad respiratoria del recién nacido Los fosfolípidos y esfingolípidos participan en la esclerosis múltiple y en la lipidosis. Ciertas enfermedades se caracterizan por cantidades anormales de estos lípidos en los tejidos, a menudo en el sistema nervioso. 1) Enfermedades desmielinizantes verdaderas. 2) Esfingolipidosis. En la esclerosis múltiple, que es una enfermedad desmielinizante, ha perdida tanto de fosfolípidos (en particular plasmalógeno etanolamina) como de esfingolípidos de la sustancia blanca. De este modo, la composición de lípido de la sustancia blanca semeja a la de la sustancia gris. El líquido cefalorraquídeo muestra cifras aumentadas de fosfolípido La esfingolipidosis (enfermedades por depósito de lípido) son un grupo de enfermedades hereditarias que se producen por un defecto genético del catabolismo de lípidos que contienen esfingosina.
