CONTROL DE CALIDAD DE RADIOFARMACOS E. Silvia Verdera - Silvia Gomez de Castiglia - Marycel Figols de Barboza COMITÉ DE RADIOFARMACIA ASOCIACIÓN LATINOAMERICANA DE SOCIEDADES DE BIOLOGÍA Y MEDICINA NUCLEAR 2011 Página 1 Página 2 PRÓLOGO Durante el XXII Congreso de ALASBIMN 2009, celebrado en Colombia, se sugirió continuar con la contribución del grupo de radiofarmacia a través de una publicación a presentarse en Brasil 2011, en ocasión de tan importante evento de encuentro de todos los profesionales latinoamericanos. Es así que nos avocamos a este proyecto, con el objetivo de disponer de un material de divulgación a nivel de la totalidad del equipo multidisciplinario que integra ALASBIMN. Gracias a la valiosa colaboración de destacados expertos de la región para la coordinación de los capítulos, se pudo concretar el presente material el cual brinda información actualizada de procedimientos utilizados en control de calidad de radiofármacos. El primer capítulo, a cargo de la Dra. Silvia Verdera, trata de los radiofármacos de 99mTc; el segundo, a cargo de la Dra. Marycel F. de Barboza, de los radiofármacos de PET; el tercero, a cargo de la Dra. Silvia G. de Castiglia, de los radiofármacos terapéuticos y el cuarto, a cargo del Dr. Carlos Cañellas, de los radiofármacos de 131/123 I e 111In. Además y lo más importante es que esta contribución es posible debido al aporte de todos los expertos de la región cuyos nombres y direcciones podrán visualizar al comienzo de cada capítulo. Este material que entregamos en este Congreso, no se considera exhaustivo de un campo tan dinámico y amplio, por el contrario, representa un escalón en el cometido de difundir y apoyar a una de las áreas involucradas en el desempeño de la Medicina Nuclear, anhelando que el proyecto pueda continuar incorporando a tantos otros reconocidos colegas que tienen mucho para compartir en esta gran familia radiofarmacéutica. Finalmente queremos agradecer a todos los que colaboraron con su aporte para que este documento pueda editarse y llegar a todos los que transitamos esta especialidad. E. SilviaVerdera – Silvia Gomez de Castiglia – Marycel Figols de Barboza Editores Página 3 Página 4 INTRODUCCIÓN La presente publicación tiene como finalidad colaborar en la realización del control de calidad de radiofármacos como parte fundamental de un sistema de garantía de calidad y a través del mismo, optimizar la confiabilidad del diagnóstico y tratamiento a nivel de la Medicina Nuclear. Teniendo en cuenta las diversas realidades existentes a nivel de la región, se incluyen monografías de radiofármacos que se utilizan desde larga data así como otros de última generación, en las que se plantean métodos de control de calidad cuya realización, fundamentalmente a nivel de Radiofarmacia Hospitalaria sea factible. Cada monografía incluye las exigencias del producto final a administrar en el paciente. Teniendo en cuenta que la gran mayoría de los Radiofármacos usados para diagnóstico y terapia en Medicina Nuclear son administrados vía endovenosa, se deberán cumplir los requisitos generales para todo inyectable (esterilidad, apirogenicidad, ausencia de partículas extrañas, entre otros). Paralelamente, por tratarse de compuestos radioactivos, deberán tener una pureza radioquímica, y radionucleídica determinada así como una dosis correcta (MBq ó mCi) al momento de su administración. Existe una considerable diferencia, desde el punto de vista de la complejidad, entre la preparación clásica de radiofármacos a través de la marcación de juegos de reactivos y la producción de radiofármacos de PET. Estos últimos típicamente incorporan radionucleídos que poseen períodos de semidesintegración muy cortos (T1/2 18 F=109.7min, 11C=20.4min, 13N=9.96min y 15O=2.03min) y son producidos usando técnicas de aceleración de partículas (ej. ciclotrón) en lugares cercanos o dentro de los centros que administran estos radiofármacos. En aquellos que tienen un radionucleído de período de semidesintegración ≥ 20min, se deberá medir para cada batch el pH, realizar la inspección visual, determinar la Pureza Radioquímica, la Pureza Radionucleídica, la identidad y la actividad específica para el caso de radiofármacos cuya localización sea dependiente de la masa, solventes residuales y otros tóxicos usados durante el proceso de síntesis o purificación. En el caso de radionucleídos de período de semidesintegración < 20min, los procedimientos de control de calidad se llevarán a cabo en un sub-batch inicial antes de ser inyectado en un paciente. Estas son apenas algunas recomendaciones y la información necesaria se puede encontrar por ejemplo en la United States Pharmacopeia Cap. 823 “Radiopharmaceuticals for positron emission tomography-Compounding”. El objetivo de esta publicación es, independientemente de la complejidad anteriormente indicada, brindar sistemas de control de calidad del producto terminado teniendo en cuenta fundamentalmente el control de calidad radioquímico del radiofármaco. Por ello, en conocimiento de las dificultades de disponibilidad de soportes de cromatografía instantánea en capa fina para muchos Servicios de Medicina Nuclear, se ha evitado en lo posible su inclusión, aunque actualmente estos productos pueden adquirirse en la empresa Varian (www.varianinc.com). Página 5 Las Buenas Prácticas de Fabricación, Buenas Prácticas de Control, Buenas Prácticas Radiofarmacéuticas así como los fundamentos de los diferentes métodos de control para la determinación de la pureza radioquímica y radionucleídica (cromatografía, electroforesis, extracción en fase sólida, extracción por solvente, etc.) se encuentran ampliamente documentadas en la bibliografía por lo que no serán tratadas en el presente material. En la sección de bibliografía se citan diferentes libros y artículos generales así como se brindan accesos a Internet que tratan temas específicos de Radiofarmacia y Control de Calidad. Somos conscientes del gran avance que se está llevando a cabo en el desarrollo de nuevos radiofármacos, tanto para diagnóstico como terapia, por lo que seguramente este libro deberá ser actualizado y sometido a revisión por los profesionales de esta actividad en los años venideros. Esperando que la información que se presenta a continuación pueda ser de utilidad al lector, reiteramos nuestro enorme agradecimiento a todos los profesionales que contribuyeron a concretar este proyecto. Página 6 INDICE CAPITULO I 99m Tc - Pertecneciato de Sodio ............................................ N. Fukumori, A. Robles, A. León 15 99m Tc - anti-CEA.................................................................. S.G. de Castiglia; S. Verdera 19 99m Tc - Anticuerpo Monoclonal (AcM)............................... G. Pimentel 21 99m Tc - anti –TNFα (Infliximab).......................................... S.G. de Castiglia 23 99m Tc – Azufre coloidal........................................................ M. Zubillaga, S. Verdera 25 99m Tc – Bombesina............................................................... G. Ferro Flores 27 99m Tc – Ciprofloxacina.......................................................... S.Verdera, A. Rey 29 99m Tc – Coloide de Gelatina………………………………. .. M. Zubillaga 31 99m Tc – Coloide de Estaño………………………………… M. Hernández 33 99m Tc – Dextrano 500 /70…………………………………. S. Verdera 35 99m Tc – Disida…………………………………………….. M. Hernández 37 99m Tc – DMSA…………………………………………….. S. Verdera, S.G. de Castiglia, V. Pereira 39 99m Tc(V) – DMSA………………………………………… S. Verdera 41 99m Tc – DTPA………………………………………………. G. Pimentel 43 99m Tc – EC………………………………………………… .. S.Verdera,A. Rey 45 99m 47 Tc – ECD………………………………………………… S.Verdera, A. Rey Página 7 99m Tc – EHIDA……………………………………………….. M. Hernández, S. Verdera 49 99m Tc – ENS…………………………………………………. M. Zubillaga 51 99m Tc - Fab' IMMU-MN3 (Sulesomab, Leukoscan®)............ S.G. de Castiglia 53 99m Tc - FANOLESOMAB (NeutroSpec)................................. S.G. de Castiglia 55 99m Tc – Fitato............................................................................ S. Verdera 57 99m 59 Tc - HER2 (Herceptin®)....................................................... S.G.de Castiglia 99m Tc – Glucoheptonato............................................................. M. Zubillaga; S. Verdera 61 99m 63 Tc – Gluconato...................................................................... M. Zubillaga; S. Verdera 99m Tc – HMDP........................................................................... M. Hernández 65 99m Tc – HMPAO........................................................................ S. Verdera, A. Rey 67 99m Tc - HYNIC-TATE ............................................................... S.G. de Castiglia 69 99m Tc - HYNIC-TOC ................................................................. S.G. de Castiglia 71 99m Tc – MAA............................................................................ N. Fukumori; S. Verdera 73 99m Tc - MAG3........................................................................... G. Pimentel 75 99m Tc – MDP............................................................................ M. Zubillaga; S. Verdera 77 99m Tc - Mebrofenin ((Bromo-HIDA)………………………... M. Hernández 79 99m 81 Tc – MIBI …………………………………….................... S. Verdera; S.G. de Castiglia; M. Hernandez Página 8 99m Tc – Microesferas de Seroalbúmina Humana…………..... S. Verdera 85 99m Tc – Nanocoloide de Gelatina…………............................ M. Zubillaga 87 99m Tc – Nanocoloide de Seroalbúmina Humana……………. S.G. de Castiglia; S.Verdera 89 99m Tc- Pirofosfato………………………………………….. M. Zubillaga; S. Verdera 91 99m Tc – RGD ………………………………………………. G. Ferro Flores 93 99m Tc - RGD-dímero……………………………………….. G. Ferro Flores 95 99m Tc – Sulfuro de Antimonio……………………………… S. Verdera 97 99m Tc – Sulfuro de Renio…………………………………… S. Verdera 99 99m Tc – Tetrofosmina………………………………………. S.G. de Castiglia; S. Verdera; M. Hernandez 101 99m Tc – TRODAT………………………………………….... S. Verdera 103 99m 105 Tc – UBI………………………………………………….. G. Rodríguez, S. Verdera CAPITULO II 18 F- FDG ……………………………………………………… Marycel F. de Barbosa 111 18 F- Fluoruro de sodio………………………………................. MarycelF. deBarbosa 115 18 F-FMISO.................................................................................. S. Paz, L. Tabacchi, E. Obenaus 117 18 119 F-FLT....................................................................................... S. Paz, L. Tabacchi, E. Obenaus Página 9 18 F-FDOPA................................................................................ S. Paz, L. Tabacchi, E. Obenaus 121 [11C]-Acetato de sodio………………………………………… FLENI, CUDIM 123 L-[11C-Metil]-Metionina…………………………………….... FLENI, CUDIM 125 [11C]-Racloprida………………………………………………. FLENI, CUDIM 127 [11C]-PIB……………………………………………………… FLENI, CUDIM 129 [11C]-Monóxido de carbono…………………………………. FLENI, CUDIM 131 [11C]-Mespiperona…………………………………………... FLENI, CUDIM 133 [11C]Flumazenil........................................................................ FLENI, CUDIM 135 [11C]Colina............................................................................... FLENI, CUDIM 137 68 GaDOTATATE..................................................................... 139 Victoria Trindade, Javier Giglio, Pablo Buccino, Eduardo Savio y Henia Balter 68 Ga-DOTATOC/TATE/LAN/NOC......................................... María Cecilia Gil, Lorena B. Cantuarias 141 68 Ga-Citrato................................................................................ María Cecilia Gil, Lorena B. Cantuarias 143 68 145 Ga – AmidaDOTA-bifosfonato……………………………… María Cecilia Gil, Lorena B. Cantuarias CAPITULO III 131 I-Ioduro de sodio..................................................................... Anita Robles, Planta de Producción 145 131 147 I-MIBG................................................................................... Carla Salgueiro Caballero Página 10 177 Lu-EDTMP………………………………………................. Graciela Rodriguez, Victoria Trindade, Henia Balter 149 188 Re-HEDP……………………………………………………. Silvia Verdera 151 153 153 90 Y (177Lu)-BFCA- ANTICUERPO MONOCLONAL……… Jose L. Crudo 155 90 Y-Ibritumomab Tiuxetan……………………………………. Carlos Cañellas 159 90 Y- citrato de Itrio coloidal…………………………………… Carlos Cañellas 161 169 Er- citrato de Erbio coloidal………………………………… Carlos Cañellas 163 186 Re- sulfuro de renio coloidal……………………………….. Carlos Cañellas 165 90 167 Sm-EDTMP…………………………………………………. Silvia G. de Castiglia Y-DOTA- Tyr3-octreotide........................................................ Silvia G. de Castiglia 90 Y-DOTA- Tyr3-octreotate……………………………………. 169 Silvia G. de Castiglia 177 Lu-DOTA-TATE..................................................................... Graciela Rodriguez, Victoria Trindade, Henia Balter 171 90 Y-EDTMP……………………………………………………. Silvia G. de Castiglia, Carlos Cañellas 173 131 175 I antiCD20…………………………………………………… Carlos Cañellas CAPITULO IV 111 In – cloruro de indio………………………………………… Carlos Cañellas 179 111 181 In-DOTA- Tyr3-octreotide………………………………….. Silvia G. de Castiglia Página 11 111 In-oxiquinolina……………………………………………… Carlos Cañellas 183 111 In – Pentetreotide(Octreoscan)……………………………… Carlos Cañellas, Silvia G. de castiglia 185 111 In- capromab pendetide (Prostascint)………………………. Carlos Cañellas 187. 111 In-DOTATATE…………………………………………….. Silvia G. de Castiglia 189 111 In-satumomab Pendetide (Onco-Scint)................................. Carlos Cañellas 191 111 In-pentetato (DTPA)............................................................. Carlos Cañellas 193 111 In Ibritumomab tiuxetan…………………………………… Carlos Cañellas 195 67 Ga-citrato……………………………………………………. Carlos Cañellas 197 123 199 I ioflupano............................................................................ Carlos Cañellas Página 12 CAPITULO I RADIOFARMACOS DE 99mTc COORDINADORA : Dra. SILVIA VERDERA COLABORADORES : Dres: Silvia G. de Castiglia Investigación y Desarrollo Tecnonuclear S.A. Argentina E-mail: [email protected] Guillermina Ferro Flores Gerencia Aplicaciones Nucleares en la Salud Instituto Nacional de Investigaciones www.inin.gob.mx E-mail: [email protected] Neuza Taeko Okasaki Fukumori Gerência de Controle de Qualidade Diretoria de Radiofarmácia - IPEN-CNEN/SP Av. Prof. Lineu Prestes, 2242 - Cidade Universitária 05508-000 - São Paulo - SP Tel.: 11-3133-9535 Fax: 11-3133-8956 E-mail: [email protected] Marisol Hernández Jefe de Control de Calidad Tecnonuclear S.A. Arias 4149 - CABA. TE: 4545-6005 int 116 E-mail: [email protected] Alba León Gerente de Producción TECHI S.A. Montevideo, Uruguay Telfax: + 598 22008060 E-mail: [email protected] Vivian Pereyra Molina Jefe de Radiofarmacia Centro de Imagen Molecular Calle Mendez Arcos #709 - Sopocachi Tel/Fax: (591 2) 2911269 - 2000816 Cel.: (591) 76203910 E-mail: [email protected] www.cim.com.bo Página 13 Gilmara Pimentel Profesor e Investigador Titular en Radiofarmacia Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología Ciudad Habana, Cuba Tel 537 6443287 E-mail: [email protected] Ana María Rey Prof. Agregado de Radioquímica Facultad de Química, UDELAR Montevideo, Uruguay Tel: +598 29248571 E-mail: [email protected] Anita Elizabeth Robles Ñique Planta de Producción de Radioisótopos Instituto Peruano de Energía Nuclear Av. Canadá N°1470, San Borja – Lima 41, Perú Tel.: (511) 548-4801 Fax: (511) 548-4801 E-mail: [email protected] Graciela Rodríguez Prof. Adjunta Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Montevideo, Uruguay Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 E-mail: [email protected] www.cin.edu.uy Marcela Zubillaga Prof. Adjunta Radiofarmacia Cátedra de Física, Facultad de Farmacia y Bioquímica Universidad de Buenos Aires Buenos Aires, Argentina Tel: +54 11 4964 8202 ext. 33 Fax: +54 11 4964 8202 ext. 31 E-mail: [email protected] E. Silvia Verdera Gerente de Calidad TECHI S.A. Montevideo, Uruguay Tel.: + 598 27080389 Telfax: + 598 22008060 E-mail: [email protected] [email protected] Página 14 99m Tc – PERTECNECIATO DE SODIO Solución salina, límpida, incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: marcación de varios radiofármacos de 99mTc para diagnóstico de diversas patologías; imagen y evaluación morfológica de la tiroides, mucosa gástrica y glándulas salivares; marcación “in-vivo” de glóbulos rojo para imagen de “pool sanguíneo” y angiografía cardíaca de primer pasaje; evaluación de drenaje naso-lagrimal; diagnóstico de adenoma de la paratiroides en conjunto con 201Tl; diagnóstico de torsión testicular e infección. Obtención El 99mTc es un radionucleido emisor γ puro con una energía de 140 KeV y un t½ de 6,0hs, proveniente del decaimiento del 99Mo por emisión β- con un t½ de 66hs. El método de obtención más difundido es el de elución de generadores de 99Mo/99mTc con solución de cloruro de sodio 0,9% (solución salina) que permite obtenerlo “in situ”. Existe también el método de extracción por solventes a partir del par 99Mo/99mTc, que se basa en el diferente coeficiente de reparto que presentan el Tc y el Mo frente a una mezcla de metiletilcetona (MEC) y solución acuosa altamente alcalina en la que se encuentra el molibdato de sodio. El 99mTc se extrae en la fase orgánica la que posteriormente se lleva a sequedad y se retoma en solución salina. Este método debe realizarse en un centro de producción. Control de Calidad Ensayo de identidad (control a realizar en un centro de producción) Utilizando una cadena de espectrometría gamma de alta resolución calibrada, compuesta por un detector de germanio hiperpuro y un analizador multicanal, identificar el espectro gamma del 99mTc. El mismo debe mostrar un fotopico característico con una energía de 0,140MeV. Aspecto visual: solución límpida e incolora. pH: 4,5 a 8,0 determinado con varillas indicadoras de pH Pureza Química Aluminio: Deberá controlarse en el caso de 99mTc obtenido de un generador con columna de alúmina y la concentración de ión aluminio en el eluído del generador debe ser inferior a 10 μg/mL (10 ppm), determinada por alguno de los siguientes métodos: Página 15 a) Ensayo a la gota Colocar en distintos pozos de una placa de porcelana 1 gota de las soluciones siguientes: - solución control de aluminio de 5,10 y 20 μg/mL - solución problema a analizar - agua destilada (blanco) Agregar en cada pozo una gota de solución de hidróxido de amonio 1N, una gota de solución acuosa de Alizarina al 0.02% y 1 o 2 gotas de ácido acético 1N. Observar la coloración de cada uno de los pozos y por comparación visual determinar aproximadamente la concentración de Al+3 en la solución problema. b) Determinación espectrofotométrica Solución estándar de aluminio: pesar en forma exacta 35,17 mg de KAl(SO4)2 .12H2O y disolver en 1000 mL de agua destilada o desionizada utilizando un matraz aforado (2μg de Al+3 /mL). Colocar 10 mL de solución estándar de aluminio en dos matraces aforados de 50 mL. Agregar 3 gotas de solución de naranja de metilo y 2 gotas de NH4OH 6N en cada uno. Adicionar HCl 0.5N gota a gota a cada matraz hasta que la solución vire al rojo. Adicionar a uno de los matraces 25 mL de solución de tioglicolato de sodio y al otro matraz 1 mL de solución de EDTA disódico. Adicionar a cada matraz, 5 mL de solución de eriocromocianina y 5 mL de buffer acetato y enrasar a 50 mL con agua destilada o desionizada. Medir inmediatamente la absorbancia (A) de la solución que contiene el tioglicolato de sodio a 535 nm en un espectrofotómetro UV visible usando la solución de EDTA disódico como blanco. Repetir el procedimiento utilizando dos alícuotas de 1.0 mL de la solución de 99mTc. La concentración en mg/mL de aluminio se calcula de la siguiente forma: Conc (Al) = 20(A eluído/ A estándar) Metiletilcetona (MEC): Deberá controlarse en el caso de 99mTc obtenido por el método de extracción por solvente y su contenido debe ser menor del 0,1%, determinado por el método de precipitación por reacción del yodoformo: En un tubo de ensayo colocar 0,1 mL de solución de 99mTc-pertecneciato de sodio y en otro tubo, colocar 0,1 mL de solución patrón de MEC 0,1%. Agregar en paralelo a cada tubo, 1 gota de NaOH 4N y 1 gota de solución de yodo 0,1N. Al cabo de 2 minutos, la turbidez que se forma en el tubo que contiene la solución de 99mTc (formación de yodoformo) no debe ser mayor a la observada con la solución patrón. Contenido de Molibdeno: Se deberá controlar en el caso de 99mTc obtenido por extracción por solvente y su contenido no debe ser mayor de 100 ppm, determinado por el método de placa de porcelana: En cada pozo de una placa de porcelana colocar 1 gota de cloruro de sodio 0,9%, 1 gota de la muestra de pertecneciato de sodio y 1 gota del patrón de molibdeno de 100 ppm. Adicionar a cada pozo 1 gota de tiocianato de potasio al 10% y una gota de cloruro Página 16 estannoso al 10%; agitar ligeramente la placa y comparar con el estándar. La coloración no debe ser mayor a la observada con la solución patrón. Pureza Radionucleidica: el contenido de 99m Tc al momento de su administración. 99 Mo deberá ser menor de 0,15 µCi/ mCi de Determinación de 99Mo: El 99Mo es la principal impureza radionucleídica que puede estar presente en la solución de 99mTc y se determina cuantitativamente por el método de atenuación, usando un calibrador de dosis y un blindaje de plomo calibrado. El método se basa en la diferencia de energía del fóton γ más abundante del 99Mo (740 KeV) y la energía del fotón γ del 99mTc de 140 KeV. El frasco con 99mTcO4- se coloca en el calibrador de dosis y se mide su actividad, luego se introduce dentro del blindaje de plomo calibrado, de unos 6 mm de espesor en paredes, tapa y fondo, y se vuelve a medir en el calibrador de dosis. Esta última medida corresponde a la actividad de 99Mo atenuada parcialmente por el contenedor de plomo en un porcentaje dado por el factor de atenuación (Fa). Este factor es proporcionado por el fabricante, o se puede determinar utilizando una fuente patrón de 99Mo. Act.de 99Mo= actividad del eluído con blindaje/ Fa Conocida la actividad de 99Mo se calcula la relación actividad de 99m Tc (actividad determinada sin el blindaje de plomo). Pureza Radioquímica: deberá ser mayor al siguientes métodos: 99 Mo/ actividad de 95% determinada por alguno de los Cromatografía ascendente Soporte CCDI-SG ó papel Whatman 3MM CCDI-SG ó papel Whatman 3MM papel Whatman Nº 1 papel Whatman 3MM Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% metanol 85% acetonitrilo:HCl 2N 80:20 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9- 1,0 0,75-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTcO4 – Rf 99m TcO2 Determinación de la Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. La solución no debe tener menos de 90% ni más de 110% de 99m Tc a la fecha y hora de calibración. Página 17 Estabilidad y almacenamiento: el radiofármaco es estable durante 6 horas almacenado a 2-8 ºC, salvo indicación contraria del productor. Bibliografía 1) United States Pharmacopeia - The National Formulary (USP-NF). USP 34-NF 29. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention Inc; 2011. 2) Owunwanne, A.; Patel, M.; Sadek, S. The handbook of radiopharmaceuticals, Chapman & Hallmedical: London, 1995. 3) Saha, G. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5th Ed., Springer: New York, 2004. 4) EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 5th ed., Strasbourg, Council of Europe, v. 1, 2004. Página 18 99m Tc – anti-CEA Solución de 99mTc-anticuerpo monoclonal anticarcino-embriogénico (AcMo), 99mTcanti-CEA, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: imágenes inmunogammagráficas de receptores expresados por su antígeno (tumor, célula, etc.). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo anti-CEA y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluida de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0 - 7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 19 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG (*) Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,9-1,0 1.0 0,0 0,0 0.0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. CCD-SG (*) etanol:amoníaco: agua (2:1:5 v/v) Rf 99m 0,0 0,9-1,0 1.0 Rf 99m 0,0 0,9-1,0 0.6-1.0 Tc-MDP (#) Tc-AcMo (#) Esta impureza depende del ligando a utilizar y empleando un método directo de marcación. (*) Tiras embebidas en albúmina al 5% % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC): ver monografía Monoclonal. 99m Tc-Anticuerpo Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) "99mTc direct labeling of anti-CEA monoclonal antibodies: quality control and preclinical studies". S. G. de Castiglia, A. Durán, G. Fiszman, A. Horenstein. Nucl. Med. Biol.22,367-372,1995 2) “Desarrollo de un kit liofilizado de anti-CEA para ser marcado con tecnecio 99m, obtenido por extracción con mec, complementado con estudios de estabilidad”. Tesis. Autor: Anita Robles Ñique. Lima, Peru.2006 3) "Labeling and Quality Control and Clinical Evaluation of Monoclonal Antibodies for scintigraphy".Final report of a CRP 1991-1996. IAEA-TECDOC-1008. Marzo 1998 Página 20 99m Tc – ANTICUERPO MONOCLONAL (AcM) Solución de un complejo de 99mTc-AcM (99mTc-Inmunoglobulina), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes inmunogammagráficas de receptores expresados por su antígeno (tumor, célula, etc.). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un vial estéril y apirógeno que contiene un liofilizado de Inmunoglobulina reducida, ligando intercambiador (MDP, HMDP, gentisato, gluconato, etc.) y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: límpida, Radiofármaco: vial liofilizado: polvo blanco; vial no liofilizado: solución incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 21 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman 3MM CCD-SG ó papel Whatman 3 MM CCD-SG ó papel Whatman 3MM Solvente 2-butanona o acetona NaCl 0,9% Etanol:amoníaco: agua (2:1:5 v/v) 0.9-1,0 0.9-1,0 0.9-1,0 0,0 0.9-1,0 0.9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0-0,1 0,7-0,8 Rf 99mTcO4Rf 99m Tc-MDP Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-AcM % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) Columna Protein Pak SW 300 o equivalente (7,5 mm diámetro interno x 30 cm largo) Solvente: buffer fosfato 10 mM pH 7,2- 7,4 . Velocidad de flujo: 1 mL /min Tiempos de retención: 99m Tc-AcM: 7- 7,5 min 99m Tc-agregados: 4 – 5 min 99m Tc-MDP: 11 – 12 min 99m TcO4-: 13 - 14 min Medir la recuperación de la radiactividad para determinar si queda en la columna 99mTcreducido-hidrolizado. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) “Protocolo Modelo para la Preparación, Control de Calidad y Validación de Radiofármacos de Tc-99m basados en Anticuerpos Monoclonales” Proyecto ARCAL LII (RLA/2/010). ARCAL/OIEA. México 8 – 12 octubre (2001). 2) “Labelling, quality control and clinical evaluation of monoclonal antibodies for scintigraphy”. IAEA-TECDOC-1008. IAEA, Vienna (1998). Página 22 99m Tc anti –TNFα (Infliximab) Solución de 99mTc-anticuerpo monoclonal 99mTc anti –TNFα (Infliximab) (Schering Plough) límpida, incolora, estéril. Es un anticuerpo monoclonal quimérico humanomurino, que se conjuga con gran afinidad con las formas solubles y transmembranosas del factor de necrosis tumoral alfa. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: imágenes inmunogammagráficas de receptores expresados por su antígeno (tumor, célula, etc.), principalmente artritis reumatoide Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo anti- TNFα y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0 - 7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 23 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG (*) CCD-SG(*) Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% etanol:amoníaco:agua (2:1:5 v/v) 0,9-1,0 0,9-1,0 1.0 0,0 0,0 0.0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m 0,0 0,9-1,0 1.0 Rf 99m 0,0 0,9-1,0 0.6-1.0 Tc-MDP (#) Tc-AcMo (#) Esta impureza depende del ligando a utilizar y empleando un método directo de marcación (*) Tiras embebidas en albúmina al 5% % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC): ver monografía Monoclonal 99m Tc-Anticuerpo Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Successful Treatment With Intraarticular Infliximab for Resistant Knee Monarthritis in a Patient With Spondylarthropathy. A Role for Scintigraphy With 99mTc-Infliximab”. Fabrizio Conti, Roberta Priori, Maria Sole Chimenti, Giulio Coari, Alessio Annovazzi, Guido Valesini, and Alberto Signore. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 4, April 2005, pp 1224–1226 2) “99mTc-Infliximab-scintigraphy for the demonstration of tumor necrosis factor alpha in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis”.Rainer Lipp, Andreas Dunzinger, Josef Hermann, Christoph Spreizer, Peter Angelberger and Winfried Graninger. J Nucl Med. 2007; 48 (Supplement 2):13P Página 24 99m Tc –AZUFRE COLOIDAL Suspensión de sulfuro de 99mTc adsorbido sobre azufre coloidal, ligeramente blanco opalescente, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía hepatoesplénica, estudios de tránsito esofágico y de reflujo gastroesofágico. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende tres viales conteniendo a) ácido clorhídrico 0,3 N; b) solución estéril de gelatina y tiosulfato de sodio y c) solución tampón. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - seguir estrictamente el orden de adición de los reactivos de acuerdo al prospecto; utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: viales a) b) y c) solución límpida, incolora. suspensión blanco opalescente, verificándose la no floculación del coloide. pH del radiofármaco: 4,5-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 92% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 25 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 ó papel Whatman 3 MM Solvente NaCl 0,9% acetona, ó metanol 85% (v/v) Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf otras impurezas 0,8-0,9 ------- 0,0-0,1 0,0-0,1 Rf 99m Tc- azufre coloidal Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Technical Report Series Nº 466: “Technetium-99m radiopharmaceuticals: Manufacture of kits”. International Atomic Energy Agency, Vienna, 2008, p.101 2) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009), V 3 p.3763. 3) European Pharmacopoeia 5.0 (2005) p. 853 4) Real Farmacopea Española. 3 Ed. (2005) p. 3215 Página 26 99m Tc-BOMBESINA Solución de un complejo de 99mTc-EDDA/HYNIC-Lys3-bombesina (99mTc-Bombesina), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores del péptido liberador de gastrina (GRP). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HYNIC (ácido 6-hidrazinopiridina-3carboxílico)-lisina-3-bombesina (Lys3-bombesina), ácido etilendiaminodiacético (EDDA), tricina, y cloruro estanoso como agente reductor y un vial con solución tampón. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluida de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado polvo blanco; vial no liofilizado: solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 27 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona citrato de sodio 0,1M metanol/acetato de amonio 1M (1:1 v/v) 0.9-1,0 0.8-1,0 0.8-1,0 Rf 99mTc-coligando 0,0 0.8-1,0 0.8-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTc-bombesina 0,0 0,0-0,3 0,8-1,0 Rf 99mTcO4- % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5ml de etanol 95% y 5ml de solución salina respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de solución salina para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc coligando): eluido 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de etanol 95%: eluido 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluidos 1y 2 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Preparation and evaluation of 99mTc EDDA/HYNIC-[Lys3]-bombesin for imaging of GRP receptor-positive tumours”. Ferro-Flores G. et al. Nucl. Med. Comm. (2006) 27:371-376. 2) “Targeted Imaging of GRP receptors with 99mTc-EDDA/HYNIC-[Lys3]-bombesin: Biokinetics and Dosimetry in Women”. Santos-Cuevas C.L. et al. Nucl. Med. Comm. (2008) 29: 741-747. Página 28 99m Tc - CIPROFLOXACINA Solución de un complejo de 99mTc-ciprofloxacina, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de procesos infecciosos. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ciprofloxacina y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 3,5-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: Página 29 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 papel Whatman Nº3 ITLC-SG Solvente 2-butanona butanol:dioxano:hidróxido de amonio 0,5M (4:1:4) etanol: hidróxido de amonio:agua (2:1:5). 0.9-1,0 0,9-1,0 0.9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 0.9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-ciprofloxacina % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Usefulness of 99mTc-Ciprofloxacin (Infecton) Scan in Diagnosis of Chronic Orthopedic Infections: Comparative Study with 99mTc-HMPAO Leukocyte Scintigraphy” Kerim Sonmezoglu et al. J. Nucl. Med. (2001) 42:567–574. 2) “Preliminary results of Imagin Orthopaedic Infection with Tc-99m Ciprofloxacin using a newly developed simple labeling kit”. World J Nucl Med 2003; 2: 269-274. 3) “ Synthesis and Comparison of 99mTc-Enrofloxacin and 99mTc-Ciprofloxacin” R. H. Siaens et al. J Nucl Med (2004) 45:2088–2094 Página 30 99m Tc- COLOIDE DE GELATINA Suspensión de 99mTc-Coloide de Gelatina, blanquecina, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de vasos linfáticos y de estaciones ganglionares mediante linfocentellografías o linfografías radioisotópicas estáticas o dinámicas. Visualización del ganglio centinela. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo gelatina de colágeno bovino calidad farmacéutica, acetato de sodio, ácido gentísico, cloruro de sodio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. suspensión blanquecina de aspecto ligeramente lechoso. pH del radiofármaco: 5,0-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Página 31 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 Solvente 2-butanona (MEC) Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 Rf 99mTc- red.- hidr. Rf 0,0 99m Tc-Coloide de gelatina 0,0-0,1 Tamaño de partículas: más del 80% entre 100 y 450 nm Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 18 meses, a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante y protegido de la luz. Radiofármaco: 6 horas a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Linfografía Radioisotopica: Propuesta Técnica a partir de un Nuevo compuesto”. Cantoni D, Ciucci J, Caplan I, Nicolini J. La Prensa Médica Argentina 77(8): 28-37, 1990. 2) “Linfografía Radioisotopica (LR), detección del ganglio centinela (GC). Estudios anatómicos”. Zarlenga A, Ciucci J, Malcovecchio L. Linfografía 37-45, 1997. Página 32 99m Tc-COLOIDE DE ESTAÑO Suspensión coloidal de un compuesto 99mTc-estaño, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de hígado y bazo. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de la marcación de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno que contiene fluoruro de estaño, cloruro estannoso como agente reductor y cloruro de sodio. Puede contener un tensioactivo para estabilizar el coloide. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na 99mTcO4. Aspecto visual: Juego de reactivos liofilizado: polvo blanco. Radiofármaco: suspensión límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4.0 -7.0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 33 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona NaCl 0.9% 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-Coloide de estaño Tamaño de partículas: 0.2-0.8 µm. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante, protegido de la luz. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente, 10ºC – 30ºC, en blindaje apropiado. Bibliografía: 1) “Technetium-99m Pharmaceuticals. Preparation and Quality Control in Nuclear Medicine”. Ilse Zolle Editor. Springer, 2007, p.201. Página 34 99m Tc – DEXTRANO 500 /70 Solución de complejos de 99mTc-dextrano 500 ó 70, viscosa, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: linfocentellografía, centellografía de médula ósea. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo dextrano 500/70 y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0 - 6,5 , determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada el método siguiente: Página 35 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 Solvente metanol 85% Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 Rf 99mTc-dextrano 500 ó 70 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Manual de Control de Calidad de Radiofármacos. ALASBIMN Montevideo, 1986. Reimpresión 1987, p.68 Página 36 99m Tc - DISIDA Solución de un complejo de 99mTc-(2,6-diisopropilacetanilida)iminodiacetato, 99mTcDISIDA, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Centellografía hepatobiliar. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de la marcación de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno el cual contiene ácido N (2,6-diisopropilacetanilida)iminodiacético y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0 - 6,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 37 Cromatografía ascendente Soporte Papel Whatman Nº 1 tratado con tampón papel impregnado con ácido silícico papel impregnado con ácido silícico CCD-SG 2-butanona ó acetona NaCl 20% agua destilada metanol 85% (v/v) 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0.9-1.0 0,0 0,0 0,0 0.0 0,0 0,0 0,9-1,0 0.9-1.0 carbonato/bicarbonato 0,3M pH 9,0 y secado a 85ºC, 45 minutos (*) Solvente Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-DISIDA (*)La solución tampón de Carbonato/Bicarbonato 0.3 M pH 9,0 se prepara disolviendo 0.3 g de carbonato de sodio anhidro y 1.9 g de bicarbonato de sodio anhidro en 100 ml de agua. % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante, protegido de la luz. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009). Vol 3, p. 3661. 2) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 26. Página 38 99m Tc - DMSA Solución de complejos de 99mTc-ácido dimercaptosuccínico, 99mTc- DMSA, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía renal. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ácido dimercaptosuccínico y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 2,0-3,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 39 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1, CCD-SG ó papel impregnado con ácido silícico CCD-SG CCD-SG ó CCD-SA (*) Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% n-butanol saturado con HCl 0.3N 0,9-1,0 0,9-1,0 1,0 0,0 0,0 0,0-0,15 0,0 0,8-1,0 0,45-0,7 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-DMSA (*) Resultados más confiables se obtienen usando como soporte ITLC % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 23. 2) “Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kit”. IAEA. Technical Reports Series Nº 466 – p. 79. 3) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 4) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009). Vol 3, p. 3673. 5) RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. Página 40 99m Tc (V) - DMSA Solución de complejos de 99mTc-ácido dimercaptosuccínico, 99mTc(V)–DMSA, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: detección y evaluación de tumores de cabeza y cuello. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ácido dimercaptosuccínico y cloruro estannoso como agente reductor y un vial con solución de bicarbonato de sodio. Puede presentarse como un único vial liofilizado. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado polvo blanco; vial no liofilizado solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 7,5-9,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 41 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1 papel Whatman 3 MM papel Whatman N° 1 Solvente 2-butanona, acetona ó metanol 85% n-butanol:ácido acético:agua (3:2:3) NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,65-0,8 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 Tc(V) – DMSA 0,0 0,4-0,6 0,9-1,0 Rf 99mTc(III)– DMSA 0,0 0,0 0,9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTcIII-DMSA) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje adecuado. Bibliografía 1) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p. 45. 2) RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. Página 42 99m Tc-DTPA Solución de un complejo de 99mTc-dietilentriaminopentacético (sal trisódica monocálcica), 99mTc-DTPA, límpida, incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Estudios renales dinámicos a través de la filtración glomerular. Otras aplicaciones incluyen estudios de flujo sanguíneo en cerebro, corazón y extremidades así como centellografía pulmonar ventilatoria (aerosol). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un vial estéril y apirógeno que contiene un liofilizado de ácido etilendiamino pentaacético (en forma de DTPA, Na5DTPA o Na3CaDTPA) y cloruro estannoso como reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, donde debe tenerse en cuenta: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; - la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; - no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; - emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,5 -7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 43 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 Solvente 2-butanona o acetona NaCl 0,9% 0.9-1,0 0.9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 Rf 99mTc-DTPA 0,0 0.9-1,0 Rf 99mTcO4- % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE QUALITY OF MEDICINES, Technetium (99mTc) pentetate injection, European Pharmacopoeia, 5th edn, EDQM, Council of Europe, Strasbourg (2005) 862. 2) UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, Technetium (Tc-99m) pentetate injection, United States Pharmacopeia 30, USP Convention, Rockville, MD (2006) 3283. 3) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 . Página 44 99m Tc – EC Solución de un complejo de 99mTc dímero de etilenodicisteína, 99mTc- EC, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía renal. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales liofilizados, uno conteniendo L,L-etilenedicisteína y ácido ascórbico, otro conteniendo cloruro estannoso como agente reductor y un vial conteniendo solución de fosfato. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: viales liofilizados polvo blanco; vial no liofilizado solución límpida, incolora. Radiofármaco: solución límpida, incolora pH del radiofármaco: entre 6,0 y 8,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 45 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman N° 1 CCD-SG ó papel Whatman N° 1 papel Whatman Nº 1 Solvente 2-butanona ó acetona ácido acético 0,5 M NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-EC % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, salvo indicación contraria del fabricante, protegido de la luz. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Technical Report Series Nº 466: “Technetium-99m radiopharmaceuticals: Manufacture of kits”. International Atomic Energy Agency, Vienna, 2008, p.77 2) RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. Página 46 99m Tc – ECD Solución de un complejo de N,N’-bis-L(1carboetoxi,2-mercapto)etiletilendiaminaoxotecnecio 99m, 99mTc- ECD, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía cerebral. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ECD y cloruro estannoso como agente reductor y un vial conteniendo solución tampón. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C) durante no menos de 30 minutos, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: viales liofilizados polvo blanco; vial no liofilizado solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: entre 6,0 y 8,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 47 a) Cromatografía ascendente papel Whatman N° 1, papel Whatman 3 MM ó papel Whatman 17 CCD-SG CCD-SG CCD-FR(*) acetato de etilo acetona o metanol 85% NaCl 20% acetona:acetato amonio 0.5M (60:40) Rf 99mTcO4- 0,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,7-0,84 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0,0 0,0-0,14 0,8-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,4-0,6 Soporte Solvente Rf 99m Tc-ECD 0,15-0,44 Rf99mTc-de-esterificado (*) CCD-FR (cromatografía en capa delgada, fase reversa) donde Rf99mTc-EDTA= 0,95-1,0 b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Amersham Biosciences) Acondicionar el Sep-Pak con 2 mL de NaCl 0,9% y luego pasar 2 mL de aire. Colocar la muestra en el cartucho. Eluir el cartucho con 2 ml de solución salina (flujo 2-3 gotas/segundo), seguido de 2 mL de aire para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc coligando). Medir la actividad del cartucho y del eluído. Pureza radioquímica= actividad del cartucho actividad cartucho + actividad eluído Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p. 52. 2) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 29. 3) “Characterization and Quality Control Analysis of 99mTc-Bicistate” Chris Tsopelas and Douglas Smyth. J. Nucl. Med. Technol. June 1, 2005 vol. 33 no. 2 89-93. 4) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009). Vol 3, p. 3660. Página 48 99m Tc-EHIDA Solución de un complejo de 99mTc-N-(2,6-dietilacetanilido) iminodiacético, 99mTc– EHIDA, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Agente de diagnóstico hepatobiliar. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de la marcación de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno, el cual contiene ácido N-(2,6-dietilacetanilido) iminodiacético (EHIDA) y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante. Control de Calidad Ensayo de identidad: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0 - 7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por los siguientes métodos: Página 49 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 Solvente etilenglicol : agua (1:9 v/v) NaCl 20% 0,9-1,0 1,0 0,0 0,0 0,9-1,0 0,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-EHIDA Fibra de vidrio GF/A Whatman % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente, (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kit”. IAEA. Technical Reports Series Nº 466 – p. 95. 2) Manual de Control de Calidad de Radiofármacos. ALASBIMN, Montevideo, 1986. Reimpresión 1987, p.59 Página 50 99m Tc-ENS Suspensión de 99mTc-ENS (99mTc-surfactante), blanquecina, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Centellografía pulmonar de ventilación. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ENS (surfactante natural exógeno), gentisato de sodio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder la actividad máxima de marcación indicada en las instrucciones; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; se debe tener en cuenta el volumen que utiliza la cámara del nebulizador a utilizar; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. suspensión de color blanco, homogénea y sin partículas extrañas ante inspección visual. pH del radiofármaco: 4,0-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Página 51 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 Solvente acetona Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 Rf 99m 0,0-0,1 Tc-ENS Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a administrar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 18 meses a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Quality control methods for 99mTc-labeled exogenous natural surfactant (99mTcENS)”. Calmanovici G, Caro R, Goldman C, Leonardi N, Boccio J, Zubillaga M. J. Label. Compd. Radiopharm. (2004) 47: 47-53. 2) “Quality Control Validation for exogenous natural surfactant labeled with 99mTc”. Calmanovici G, Salgueiro M, Leonardi N, Goldman C, Nicolini J, Boccio J, Caro R, Zubata P, Zubillaga M. J. Nucl. Med. Technol. (2005) 33: 234-237. Página 52 99m Tc-Fab' IMMU-MN3 (Sulesomab, Leukoscan®) Solución de 99mTc-fragmentos Fab' anti-granulocitos (Sulesomab, Leukoscan®) dirigidos contra el antígeno NCA90 presente en los neutrófilos, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: imágenes inmunogammagráficas de receptores expresados por su antígeno (tumor, célula, etc.). Está aprobado para imágenes de infecciones e inflamaciones en pacientes con sospecha de osteomielitis y está siendo investigado para la detección de infecciones de tejido blando. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo 0,31 mg de sulesomab (fragmentos del anticuerpo monoclonal murino antigranulocitos IMMU-MN3 Fab'-SH) para la preparación de LeukoScan marcado con Tc, cloruro estannoso dihidrato, cloruro de sodio, ácido acético glacial (trazas), ácido clorhídrico (trazas), tartrato sódico potásico tetrahidrato, acetato sódico trihidrato, sacarosa. 99m Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por los métodos siguientes: Página 53 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG (*) Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-AcMo (*) Tiras embebidas en albúmina al 5% % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Ficha técnica o resumen de las características del producto. http://www.ema.europa.eu 2) Quigley, A. M.; Gnanasegaran, G.; Buscombe, J. R.; Hilson, A. J. W. (2008). "Technetium-99m-Labelled Sulesomab (LeukoScan) in the Evaluation of Soft Tissue Infections". Medical Principles and Practice 17 (6): 447. Página 54 99m Tc –FANOLESOMAB (NeutroSpec) Solución de 99mTc-anticuerpo monoclonal antiCD15, límpida, incolora, estéril. Es un anticuerpo monoclonal IgM de origen murino. El anti CD15 se une selectivamente a las células blancas como los neutrófilos. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: imágenes inmunogammagráficas de receptores expresados por su antígeno (tumor, célula, etc.). Se puede utilizar para localizar sitios de infección, está registrado para ser usado en el diagnóstico de apendicitis. Obtención Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0 - 7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 55 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona ó acetona etanol al 4% en NaCl 0,3 M 0,9-1,0 0,9-1,0 1.0 0,0 0,0 0.0 0,0 0,9-1,0 0.6-1.0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-AcMo CCD-SG(*) etanol:amoníaco:agua (2:1:5 v/v) (*) Tiras embebidas en albúmina al 5% % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) wiki.medpedia.com/Clinical:Neutrospec_(Technetium_(99m_Tc)_fanolesomab) 2) www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m1015.html USP Monograph 3) Use of Tc-99m-fanolesomab scans for evaluation of vascular access site infection in dialysis patients. J Nucl Med. 2006; 47 (Supplement 1):151P Página 56 99m Tc – FITATO Solución de un complejo de 99mTc-hexafosfato de inositol (sal sódica), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía hepática. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo fitato de sodio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0 – 7,0 , determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: Página 57 Cromatografía ascendente Soporte Whatman Nº 1 Solvente NaCl 0,9% Rf 99mTcO4Rf hidr. Rf 99m Tc-red.- 99m Tc-fitato 0,9-1,0 0,0 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 Página 58 99m Tc – HER2 (Herceptin®) Solución de 99mTc-anticuerpo monoclonal HER2 (Trastuzumab), límpida, incolora, estéril. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante humano, dirigido de forma selectiva al sitio de acción extracelular de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: imágenes inmunogammagráficas de receptores que sobre expresen el HER2 y en consecuencia presenten EGF/r2 a nivel celular. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo anti-HER2 y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 6,0 - 7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 59 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG CCD-SG (*) CCD-SG(*) Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% etanol:amoníaco:agua (2:1:5 v/v) 0,9-1,0 0,9-1,0 1.0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0.0 Rf 99mTc-MDP (#) 0,0 0,9-1,0 1.0 0,0 0,9-1,0 0.6-1.0 Rf 99mTcO4- Rf 99m Tc-AcMo (#) Esta impureza depende del ligando a utilizar y empleando un método directo de marcación. (*) Tiras embebidas en albúmina al 5% % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC): ver monografía Monoclonal 99m Tc-Anticuerpo Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Marcado del anticuerpo monoclonal anti-HER2 (Herceptin) con 99mTc por método directo”. Cabral, Pablo; Robles, Ana; Piuma, Lourdes. et al. Alasbimn Journal 8(31): January 2006. 2) “HYNIC-Trastuzumab-99mTc: Síntesis, marcación y biodistribucion en ratones normales y con adenocarcinoma mamario”. Pablo Cabral; Lourdes Piuma; Victoria Calzada; Marcelo Fernández; Andrea López, Ana Robles, Juan Pablo Gambini; Henia Balter; Eduardo Savio. Alasbimn Journal 2008.Vol. 39: Abstracts XXI Congreso de ALASBIMN. Página 60 99m Tc – GLUCOHEPTONATO Solución de un complejo de 99mTc-D-glicero D glucoheptonato (sal cálcica), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía renal y cerebral Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo glucoheptonato de calcio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos. emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0 – 8,0 , determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 61 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1, papel Whatman 31 ET ó CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona ó acetona (*) NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-glucoheptonato (*) La USP 32 recomienda emplear acetona purgada con nitrógeno libre de oxígeno % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC - 30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 20. 2) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009), p. 3664. 3) IAEA-TEC-DOC 649 “Preparation of kits for 99Tcm radiopharmaceuticals” IAEA, 1992, p.62 Página 62 99m Tc – GLUCONATO Solución de un complejo de 99mTc-gluconato (sal cálcica), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía renal y cerebral. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo gluconato de calcio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0 – 8,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 63 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1 ó papel Whatman 31 ET CCD-SG papel Whatman Nº 1 Solvente 2-butanona ó acetona NaCl 0,9% metanol:agua (85:15) 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 0,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-gluconato % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC - 30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 20. 2) Blasco Ferrándiz, R, et al. Procedimientos rutinarios de controles de calidad radioquímicos para medicamentos radiofármacos de uso frecuente. Nycomed Amersham, España. (2000). ISBN: 84-607-0151-4. p. 10. 3) Farmacopea Nacional Argentina 6ta Ed. Suplemento 1982. p.48. Página 64 99m Tc - HMDP Solución de un complejo de 99mTc -hidroximetilendifosfonato, 99mTc-HMDP, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Centellografía ósea Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de la marcación de un juego de reactivos estéril y apirógeno el cual contiene ácido hidroximetilendifosfónico (Oxidronato), cloruro estannoso como agente reductor y ácido ascórbico como estabilizador. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual: Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4.5 - 7.5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 65 a) Cromatografía ascendente Soporte Solvente Rf 99mTcO4Rf 9mTc-red.-hidr. Rf99mTc-HMDP papel Whatman 31ET papel cromatográfico impregnado con ácido silícico (*) CCD-SG CCD-SG CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 NaCl 0.9 % metanol: acetona (1:1) 2-butanona ó acetona acetona agua destilada 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0.0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 (*) Pre-humedecer el lugar de siembra con solución de HMDP no marcado a fin de reducir la adsorción en el origen. % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5 ml de solución salina y 5 ml de metanol respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de metanol para remover el pertecneciato: eluído 1. Posteriormente remover el producto marcado con 5 ml de solución salina: eluído 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluídos 1 y 2. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, (10ºC - 30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009), V 3 p.3968 2) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 16. 3) “Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kit”. IAEA. Technical Reports Series Nº 466 – p. 69. Página 66 99m Tc – HMPAO Solución de un complejo de 4,8 diaza-3,6,9-tetrametilundecano-2,10 diona dioximato (3N,N´, N´´, N´´´ oxo-tecnecio 99m, 99mTc- HMPAO, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía cerebral. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HMPAO y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecnetato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecnetato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: entre 9,0 y 10,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por los métodos siguientes: Página 67 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1 papel Whatman Nº 1 CCD-SG Solvente acetonitrilo:NaCl 0,9% (1:1) 2-butanona NaCl 0,9% 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTc-HMPAO secundario 0,9-1,0 0,0 0,0 Rf 99mTc-HMPAO lipofílico 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 Rf 99mTcO4- % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (% 99mTc-HMPAO secundario) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 20 minutos a 2ºC - 8ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p 51. 2) Technical Report Series Nº 466: “Technetium-99m radiopharmaceuticals: Manufacture of kits”. International Atomic Energy Agency, Vienna, 2008, p. 108. 3) IAEA-TECDOC-805: “Production of 99Tcm radiopharmaceuticals for brain, heart and kidney imaging”, IAEA, july 1995, p. 51. Página 68 99m Tc - HYNIC-TATE Solución de 99mTc-HYNIC-TATE (99mTc-octreotate), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HYNIC (ácido 6 hidrazinopiridina 3 carboxílico) – TATE (Tyr3-octreotate), tricina, ácido etilendiaminopentaacético y cloruro estannoso como agente reductor y un vial con solución tampón. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado: polvo blanco; vial no liofilizado: solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 69 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona citrato de sodio 0,1M metanol/acetato de amonio 1M (1:1 v/v) 0.9-1,0 0.8-1,0 0.9-1,0 Rf 99mTc-coligando 0,0 0.8-1,0 0.8-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0,0 Rf99mTc-HYNIC-TATE 0,0 0,0-0,3 0,8-1,0 Rf 99mTcO4- % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) - (% 99mTc-coligando) b) Sistema cromatográfico Sep-Pak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5ml de etanol 95% y 5ml de solución salina respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de solución salina para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc-coligando): eluído 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de etanol 95%: eluído 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluídos 1y 2 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Initial Direct Comparison of 99mTc-TOC and 99mTc-TATE in identifying sites of disease in Patients with Proven GEP NETs”. J. Cwikla, R. Mikolajczak et al. J Nucl Med (2008) 49 1060-1065 2) “The continuing evolution of somatostatin receptor imaging in neuroendocrine tumours”. Navalkissor S., Buscombe J. Nuclear Med Communications (2011) 32 163-167. Página 70 99m Tc - HYNIC-TOC Solución de un complejo de 99mTc-HYNIC-TOC (99mTc-octreotide), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HYNIC (ácido 6 hidrazinopiridina 3 carboxílico) – TOC (Tyr3-octreótido), tricina, ácido etilendiaminopentaacético y cloruro estannoso como agente reductor y un vial con solución tampón. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado polvo blanco; vial no liofilizado: solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 71 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona citrato de sodio 0,1M metanol/acetato de amonio 1M (1:1 v/v) 0.9-1,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0-0,3 0,8-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99m Tc-coligando Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-HYNIC-TOC % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5ml de etanol 95% y 5ml de solución salina respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de solución salina para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc coligando): eluído 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de etanol 95%: eluído 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluídos 1y 2 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “The effect of selected preparation variables on the radiochemical purity of 99mTcEDDA-HYNIC-TOC”. B. Tasdelen. J.Radioanal. Nucl. Chem (2011) 287:491-495 2) “Preparation via coligand exchange and characterization of [99mTc-EDDA-HYNICD-Phe1,Tyr3]Octreotide ([99mTc-EDDA-HYNIC-TOC). Von Guggenberg E. et al. J Lab Compd Radiopharm (2003) 46(4) 307-318. Página 72 99m Tc - MAA Suspensión de 99mTc–macroagregados de seroalbúmina humana, opalescente, blanca, estéril. Endotoxinas bacterianas no mas de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de perfusión pulmonar, venografía. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos, estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado que contiene seroalbúmina humana como macroagregado y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volúmen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: suspensión de color blanco. pH del radiofármaco: 3,0-8,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Tamaño y número de partículas: no menos del 90% de las partículas deben tener un tamaño comprendido entre 10 y 90 :m y no se deberá observar ninguna partícula de tamaño mayor a 150 :m. La dosis recomendada deberá tener aproximadamente 1,8 a 3,2 x 10 5 partículas. Para calcular el número de partículas/MBq (mCi) se deberá tener en cuenta que ésta aumenta con el tiempo, sugiriéndose el uso de los siguientes factores de corrección (FC): Tiempo (h) F.C. 0 1,0 1 1,12 2 1,26 3 1,42 Página 73 4 1,58 5 1,78 6 2,0 7 2,27 8 2,5 Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente: Soporte papel Whatman 3MM papel Whatman 3MM papel Solvente metanol 85% NaCl 0.9% ó acetona metanol 70% TcO4- Rf 99m 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99m 0,0 0,0 0,0 Rf 99m 0,0 0,0 0,0 Tc-red.hidr. Tc-MAA Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) United States Pharmacopeia - The National Formulary (USP-NF). USP 34-NF 29. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention Inc; 2011. 2) Owunwanne, A.; Patel, M.; Sadek, S. The Handbook of radiopharmaceuticals, Chapman & Hallmedical: London, 1995. 3) EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 5th ed., Strasbourg, Council of Europe, v. 1, 2004. 4) Zolle, I.; Jánoki, G. “99mTc-Albumin Macroaggregates (MAA)” In: Zolle, I. (Ed). Technetium- 99m Pharmaceuticals. Berlin: Springer, 2007, p. 187-193. Página 74 99m Tc-MAG3 Solución de un complejo de 99mTc-benzoilmercapto-acetil-triglicina, 99mTc-MAG3, límpida, incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Estudios renales dinámicos donde se evalúa la secreción tubular. Se utiliza para el estudio del Flujo Plasmático Renal Efectivo. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un vial estéril y apirógeno que contiene un liofilizado de S-benzoil-mercaptoacetil-triglicina, cloruro estannoso y tartrato como intercambiador de ligando. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante,la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Eficientes marcaciones de MAG3 requieren la incubación en agua hirviendo inmediatamente después de añadido el TcO4-, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente en agua fría. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-5,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 75 a) Cromatografía ascendente Soporte* CCD-SG CCD-SG Solvente octanol NaCl 0,9% Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 Rf 99mTc-MAG3 0,0 0,9-1,0 * Bozkurt y col. recomienda también papel de silica acrilico (SA), CCD-SA, CCD-WT1, o CCD-WT3 como soporte. % P.RQ. = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el cartucho Sep-Pak con 5–10 ml de etanol 95%, lavar con 510 ml de 0.001N HCl y secar el cartucho pasando 5 ml de aire. Colocar 0.1 ml de la muestra en el cartucho. Eluir con 5-10 ml de 0.001 HCl: eluído 1 que contiene 99mTcO4- y 99mTc-reducidohidrolizado. Eluir con 5-10 ml de etanol:salina (1:1, vol/vol): eluído 2 que contiene 99mTc-MAG3. Medir la actividad del cartucho y de los eluídos 1y 2. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente ,10ºC-30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) EUROPEAN DIRECTORATE FOR THE QUALITY OF MEDICINES, Technetium (99mTc) mertiatide injection, European Pharmacopoeia, 5th edn, EDQM, Council of Europe, Strasbourg (2005) 860. 2) UNITED STATES PHARMACOPEIAL CONVENTION, Technetium (Tc-99m) mertiatide injection, United States Pharmacopeia 30, USP Convention, Rockville, MD (2006) 3281–3282 3) Bozkurt M, Kiratli P, Konyali D and Metin F, J Nucl Med. 2008; 49 (Supplement 1):305P Página 76 99m Tc - MDP Solución de complejo de 99mTc-metilendifosfonato, 99mTc-MDP, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía ósea Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo ácido metilendifosfónico y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0 - 7,8, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 77 Soporte papel Whatman 3 MM, 31 ET ó PADS papel Whatman Nº 1, CCD-SG ó papel cromatográfico impregnado con ácido silícico (PADS) CCD-SG Solvente acetona NaCl 0,9% ó agua destilada metanol:acetona (1:1) Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-MDP (*) Pre-humeder el lugar de siembra con solución de MDP no marcado a fin de reducir la adsorción en el origen. % P.RQ = 100 – (99mTc04-) – (99mTc-red.-hid.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. Michael Zimmer, PhD. p. 16-19. 2) The United States Pharmacopeia, USP 29 (2006), versión en español. p. 2261. 3) Farmacopea Nacional Argentina 6ta Ed. Suplemento 1982. p. 50. 4) Blasco Ferrándiz, R. et al. Procedimientos rutinarios de controles de calidad radioquímicos para medicamentos radiofármacos de uso frecuente. Nycomed Amersham, España (2000). ISBN: 84-607-0151-4. p.3 Página 78 99m Tc – MEBROFENIN ((Bromo-HIDA) Solución de un complejo de 99mTc-(2,4,6-trimetil-3-bromofenilacetanilidametil iminodiacetato)2, 99mTc- mebrofenin, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía hepatobiliar. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de la marcación de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno el cual contiene contiene ácido N (2,4,6-trimetil-3-bromo acetanilido)- iminodiacético y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,2-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 79 Cromatografía ascendente CCD-SG papel Whatman Nº 1 papel impregnado con ácido silícico papel impregnado con ácido silícico 2-butanona acetonitrilo : agua (3:1) etilenglicol : agua (1:1) NaCl 20% agua destilada 0,9-1,0 0,9-1,0 0,8-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf99mTc-red-hidr. 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTc-Mebrofenin 0,0 0,9-1,0 0,8-1,0 0,0 0,9-1,0 Soporte papel Whatman Nº1 /NaHCO3 0.3M (*) Solvente Rf 99mTcO4- (*) tratamiento con NaHCO3 0,3 M y secado a 85°C durante 45 minutos. % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía: 1) The United States Pharmacopeia, USP 32 (2009). Vol 3, p. 3665. 2) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 26. 3) “Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Manufacture of Kit”. IAEA. Technical Reports Series Nº 466 – p. 91-98. 4) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p. 49. Página 80 99m Tc – MIBI Solución de un complejo de 99mTc-metoxi-isobutil isonitrilo, 99mTc-MIBI, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: centellografía de perfusión de miocardio; de mama; de viabilidad tumoral, de adenomas paratiroiodeos. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo tetrafluoroborato de tetrakis (2-metoxiisobutil isonitrilo) y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC), debiéndose tener especial precaución en: - no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluída de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante. verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-6,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 81 a) Cromatografía ascendente CCD-fase reversa Soporte papel Whatman Nº1 ó 3MM CCD-óxido de aluminio(#) Solvente acetato de etilo etanol anhidro acetonitrilo:metanol: acetato de amonio 3,85%:THF(4:3:2:1) 0,0-0, 0,0-0,5 0,8-1,0 0,0 0,0-0,25 0,0-0,1 0,6-1,0 0,5-1,0 0,3-0,6 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-MIBI (#) Prehumedecer con etanol anhidro y sembrar la muestra dejando secar previo al desarrollo de la cromatografía. % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) b) Método de extracción por solvente: Fase acuosa: NaCl 0.9% Fase orgánica: cloroformo Colocar volúmenes bien medidos e iguales de fase acuosa y fase orgánica en un tubo de ensayo y adicionar una muestra (2-3 gotas) de la molécula marcada. Medir la radiactividad del tubo y agitar enérgicamente 1 a 3 minutos, asegurando una total interacción de ambas fases. Dejar reposar hasta la separación total de ambas fases y extraer un volumen conocido de la fase orgánica. Medir su actividad. Calcular el porcentaje de actividad en el total de la fase orgánica, que corresponde al radiofármaco. c) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el cartucho Sep-Pak con 2 a 5 mL de etanol o metanol y luego 2 mL de NaCl 0,9 %. Colocar 0.1 ml de la muestra en el cartucho. Eluir con 2 mL de NaCl 0,9 %: eluído 1. Eluir con 5 mL de etanol: eluído 2 que contiene 99mTc-MIBI. Medir la actividad del cartucho y de los eluídos 1y 2. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Página 82 Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente, (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 32. 2) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p. 53. 3) “A miniaturized rapid paper chromatographic procedure for quality control of technetium-99m sestamibi”. Patel M, Sadek S, Jahan S, Owunwanne A. Eur J Nucl Med. (1995);22:1416–1419 4) UK Radiopharmacy Group handbook (www.ukrg.org.uk) Página 83 Página 84 99m Tc – MICROESFERAS DE SEROALBUMINA HUMANA Suspensión de 99mTc –microesferas de seroalbúmina humana, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de perfusión pulmonar. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno que comprende un vial conteniendo seroalbúmina humana como microesferas. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: suspensión de color blanco, verificándose la no floculación de la albúmina. pH del radiofármaco: 5,0-8,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Tamaño y número de partículas: el 90% de las partículas deben tener un tamaño comprendido entre 10 y 45 :m y no se deberá observar ninguna partícula de tamaño mayor a 150 :m. La dosis recomendada deberá tener aproximadamente 1,8 a 3,2 x 10 5 partículas. Para calcular el número de partículas/MBq (mCi) se deberá tener en cuenta que ésta aumenta con el tiempo, sugiriéndose el uso de los siguientes factores de corrección (FC): Tiempo (h) F.C. 0 1,0 1 1,12 2 1,26 3 1,42 Página 85 4 1,58 5 1,78 6 2,0 7 2,27 8 2,5 Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman Nº 1 ó 3 MM Solvente 2-butanona, acetona, NaCl 0,9% Rf 99mTcO4- 0.9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 0,0 99m 0,0 Tc-microesferas de SAH Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 Página 86 99m Tc-NANO COLOIDE DE GELATINA Suspensión de 99mTc-Nano Coloide de Gelatina, blanquecina, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de médula ósea y visualización de los procesos inflamatorios e infecciosos agudos o crónicos, con detección de focos inflamatorio / infecciosos de las extremidades, cráneo y/o vértebras cervicales y lumbares bajas y otras localizaciones. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo gelatina de colágeno bovino calidad farmacéutica, acetato de sodio, ácido gentísico, cloruro de sodio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. suspensión blanquecina de aspecto ligeramente lechoso. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Página 87 Cromatografía ascendente papel Whatman Nº 1 Soporte 2-butanona Solvente Rf 99mTcO4Rf 0,9-1,0 99m Tc-Nano coloide de gelatina 0,0-0,1 Tamaño de partículas: 2-3 nm. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 12 meses, a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a 2ºC – 8 ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Soroa V. “Capítulo X. Diagnóstico de infecciones/inflamaciones”. En: Medicina Nuclear. Manual de técnicas de aplicación diagnóstica y terapéutica. pp: 106-108, 1999. 2) Soroa V, Degrossi O, Nicolini J, Ortiz M, García del Río H. “Ubicación del Nanocoloide-Tc-99m en la detección de las infecciones”. Diagnóstico 3(3): 153157, 1994. Página 88 99m Tc – NANOCOLOIDE DE SEROALBUMINA HUMANA Suspensión coloidal estéril de seroalbúmina humana - 99mTc. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: linfocentellografía, centellografía de médula ósea, detección de ganglio centinela en carcinoma de mama y en el diagnóstico de melanoma. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos liofilizado, estéril y apirógeno que comprende un vial conteniendo seroalbúmina humana como nanocoloide. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: suspensión incolora. pH del radiofármaco: 6,0-8,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Tamañote partículas: el 95% de las partículas deben tener un tamaño comprendido entre 100 y 450 nm determinado por filtración por membranas de tamaño conocido. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 89 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG, papel Whatman Nº 1 ó papel Whatman 3 MM Solvente 2-butanona ó acetona Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-nanocoloide 0.9-1,0 0,0 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 2) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. Arcal XV: Producción y Control de Radiofármacos 1999 p. 38. 3) RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. Página 90 99m Tc – PIROFOSFATO Solución de complejo de 99mTc-pirofosfato, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía ósea Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo pirofosfato de sodio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0 - 7,5, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los siguientes metodos: Página 91 Cromatografía ascendente papel impregnado en acido silicico PADS CCD-SG Soporte papel Whatman N° 1 ó papel Whatman 31 ET CCD-SG Solvente acetona NaCl 0,9% Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. 0,0 0,0 0,0 0,0 Rf99mTc-pirofosfato 0,0 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 agua destilada metanol: acetona (1:1) % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. Michael Zimmer, PhD. p. 16-19. 2) The United States Pharmacopeia, USP 29 (2006), versión en español. p. 2265-2266. 3) Blasco Ferrándiz, R. et al. Procedimientos rutinarios de controles de calidad radioquímicos para medicamentos radiofármacos de uso frecuente. Nycomed Amersham, España (2000). ISBN: 84-607-0151-4. p.5 Página 92 99m Tc-RGD Solución de un complejo de 99mTc-EDDA/HYNIC-c(Arg-Gly-D-Asp-Tyr-Lys) (99mTcRGD), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de procesos angiogénicos y tumores que expresan integrinas alfa(v)beta(3). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HYNIC (ácido 6-hidrazinopiridina-3carboxílico)-ciclo-arginina-glicina-ácido aspártico-tirosina-lisina (cRGDyK), ácido etilendiaminodiacético (EDDA), tricina, y cloruro estanoso como agente reductor y un vial con solución tampón. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluida de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado, polvo blanco; vial no liofilizado, solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 93 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona citrato de sodio 0,1M metanol/acetato de amonio 1M (1:1 v/v) 0.9-1,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0-0,3 0,8-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99m Tc-coligando Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-RGD % P.RQ. = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5ml de etanol 95% y 5ml de solución salina respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de solución salina para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc coligando): eluido 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de etanol 95%: eluido 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluidos 1y 2 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “[99mTc]HYNIC-RGD for imaging integrin αvβ3 expression”. Decristoforo C. et al. Nucl. Med. Biol. (2006) 33:945–952. 2) “Radiopharmacokinetics and uptake of 99mTc-cRGD in αvβ3 integrins for imaging angiogenesis in induced malignant tumors in athymic mice”. López-Durán F.A. et al. Bioquimia. (2008) 34:61-68. Página 94 99m Tc-RGD-dímero Solución de un complejo de 99mTc-EDDA/HYNIC-Glu-[c(Arg-Gly-D-Asp-Tyr-Lys)]2 (99mTc-RGD-dímero), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de procesos angiogénicos y tumores que expresan integrinas alfa(v)beta(3). Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo HYNIC (ácido 6-hidrazinopiridina-3carboxílico)-ácido glutámico-[ciclo-arginina-glicina-ácido aspártico-tirosina-lisina]2 [E-(cRGDyK)2], ácido etilendiaminodi- acético (EDDA), tricina, y cloruro estanoso como agente reductor y un vial con solución tampon. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluida de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado polvo blanco; vial no liofilizado: solución límpida, incolora. solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 95 a) Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº 1 CCD-SG CCD-SG Solvente 2-butanona citrato de sodio 0,1M metanol/acetato de amonio 1M (1:1 v/v) 0.9-1,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0-0,3 0,8-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99m Tc-coligando Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-RGD-dímero % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.)- (%99mTc-coligando) b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 5ml de etanol 95% y 5ml de solución salina respectivamente. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de solución salina para remover las impurezas hidrofílicas (pertecneciato y 99mTc coligando): eluido 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de etanol 95%: eluido 2. Medir la actividad del cartucho y de los eluidos 1y 2 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Comparison of a monomeric and dimeric radiolabeled RGD-peptide for tumor targeting”. Janssen M. et al. Cancer Biother. Radiopharm. (2002) 17:641–646. 2) “Radiolabeled cyclic RGD peptides as integrin αvβ3-targeted radiotracers: maximizing binding affinity via bivalency”. Liu S. Bioconjugate Chem. (2009) 20:2199–2213. Página 96 99m Tc – SULFURO DE ANTIMONIO Suspensión de 99mTc adsorbido sobre coloide de sulfuro de antimonio, color anaranjado, ligeramente opalescente, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: linfocentellografía. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales, uno conteniendo sulfuro de antimonio y otro con solución de acetato de sodio al 10%. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial de sulfuro de antimonio: solución anaranjada vial de acetato de sodio: solución incolora, límpida suspensión de color anaranjado pH del radiofármaco: 5,0-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Tamaño de partículas: el 95% de las partículas deben tener un tamaño comprendido entre 10 y 20 nm. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 97 Cromatografía ascendente Soporte fibra de vidrio GFA papel Whatman Nº 1 papel Whatman 3 MM Solvente metanol 85% NaCl 0,9% 0.9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. 99m Rf Tc-sulfuro antimonio de Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Quality Assurance of Radiopharmaceuticals. A Guide to Hospital Practice. Ed. M. Frier and S.R. Hesslewood. A special issue of Nuclear Medicine Communications. 1980 p.31 2) Manual de Control de Calidad de Radiofarmacos. ALASBIMN, Montevideo, 1986. Reimpresión 1987, p.41 Página 98 99m Tc – SULFURO DE RENIO Suspensión coloidal estéril de sulfuro de renio - 99mTc. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Usos: linfocentellografía. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo cloruro estannoso y otro con sulfuro de renio. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC) debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) recientemente eluida de un generador (t< 2 horas), cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; agitar previamente el vial que contiene el radiofármaco al retirar la toma para control y las dosis a utilizar. verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4 Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: vial liofilizado: polvo blanco; vial en solución: color marrón. suspensión opalescente de color amarronado. pH del radiofármaco: 4,0-6,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Tamaño de partículas: el 95% de las partículas deben tener un tamaño menor a 100 nm determinado por filtración por membrana de tamaño de poro conocido. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 99 Cromatografía ascendente Soporte CCD-SG ó papel Whatman Nº1 Solvente 2-butanona ó acetona Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-sulfuro de renio 0.9-1,0 0,0 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) Technical Report Series Nº 649 “Preparation of kits for 99Tcm radiopharmaceuticals” International Atomic Energy Agency, Austria, 1992, p.72. Página 100 99m Tc - TETROFOSMINA Solución de complejo de 99mTc-tetrafosmina (1,2-bis[bis-(2-etoxietil)fosfino]etano, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: centellografía de perfusión de miocardio Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo tetrafosmina y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a temperatura ambiente (10°C-30°C), debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de pertecneciato de sodio (99mTc) cuyo período de interelución no sea mayor a 24 horas; no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; la solución de Na 99mTcO4 deberá estar libre de oxidantes y aditivos; emplear el volumen de solución de pertecneciato de sodio (99mTc) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na99mTcO4. Aspecto visual Juego de reactivos: polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 7,0-8,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 101 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1 ITLC-SG(*) Papel (PADS: solvent saturation pads; Pall Corp.) Solvente acetato de etilo acetona:cloruro metileno (35:65) Cloroformotetrahidrofurano (1:1) 0,0-0,1 1,0 0,0 0,0 0,0-0,1 0,0 0,8 -1,0 0,5-0,8 0,9-1,0 Rf 99mTcO4Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 99m Tc-tetrofosmin (*)Cuando se usa este sistema es necesario realizar una determinación de 99mTcO4- , ya que los picos de 99mTc tetrafosmina y 99mTcO4- pueden no resolverse adecuadamente. % P.RQ = 100 – (% 99mTcO4-) – (% 99mTc-red.-hidr.) Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 4 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Non ITLC-SG miniaturized chromatography procedures for radiopharmaceuticals: 2010 UPDATE”. MICHAEL ZIMMER, PhD. p. 37. 2) “A better method of quality control for 99mTc-Tetrofosmin”. Richard Hammes et al. J.Nucl.Med. Technol 2004.32 :72-78 3) “A Rapid Radiochemical Purity Testing Method for 99mTc-Tetrofosmin” Laura A. Eggert, Michael D. Dick et al. J. Nucl. Med. Technol. June 2010 vol. 38 no. 2: 8184. Página 102 99m Tc – TRODAT Solución de 99mTc -2β-((N,N′-bis(2-mercaptoetil)etilendiamino)metil), 3β-(4-clorofenil) tropano), 99mTc-TRODAT, límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso diagnóstico: desórdenes neurológicos y psiquiátricos relacionados con los receptores dopaminérgicos, fundamentalmente en el síndrome parkinsoniano. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo Trodat, glucoheptonato de calcio y cloruro estannoso como agente reductor. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a 100 ºC durante 30 minutos, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y sin oxidantes ni aditivos de 99mTcpertecneciato, recientemente eluída (tiempo máximo 2 horas de elución), de un generador con período de interelución no mayor a 24 horas. no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de 99mTc-pertecneciato de sodio indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Aspecto visual Juego de reactivos: Radiofármaco: polvo blanco. solución límpida, incolora. pH:: 4,0 – 6,0 determinado con tiras indicadoras. Pureza radioquímica Deberá ser igual o superior a 90% controlada por alguno de los métodos siguientes: Página 103 a) Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman 3 MM Solvente solución saturada de NaHCO3 Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 0,0 99m Tc-TRODAT 0,0 b) Método de extracción por solvente: Fase acuosa: solución saturada de bicarbonato de sodio Fase orgánica: mezcla de hexano:acetato de etilo (1:1). Colocar volúmenes bien medidos e iguales de fase acuosa y fase orgánica en un tubo de ensayo y adicionar una muestra de la molécula marcada. Medir la radiactividad del tubo y agitar enérgicamente 1 a 3 minutos, asegurando una total interacción de ambas fases. Dejar reposar hasta la separación total de ambas fases y extraer un volumen conocido de la fase orgánica (fase superior). Medir su actividad. Calcular el porcentaje de actividad en el total de la fase orgánica, que corresponde al radiofármaco. Determinación de actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a injectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC – 8°C, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 2 horas a temperatura ambiente, 10ºC - 30ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “TRODAT: marcación con 99mTc, control y estudio de estabilidad”. Verdera, S.; León, A.; Martirena, J. - Abstracts XXII Congreso de Alasbimn, Cartagena de Indias, Colombia, 5 al 7 de noviembre de 2009. Alasbimn Journal 12 (46): October 2009. Article Nº AJ45-5. Página 104 99m Tc – UBI 29-41 Solución de 99mTc-UBIQUICIDINA 29-41 (fragmento sintético de la ubiquicidina marcado con 99 mTc que presenta capacidad de unión a sitios de infección producidos por bacterias tales como Staphilococcus o Klebsiella pneumoniae), límpida, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso diagnóstico: imágenes de infección. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos esteril, apirógeno liofilizado que consta de un vial liofilizado con la fracción ubiquicidina 29-41, fluoruro de estaño, pirofosfato de sodio y borohidruro de potasio. Se procede a la marcación con Na99mTcO4 de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende incubación a 100 ºC durante 10 minutos, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución estéril, apirógena y sin oxidantes ni aditivos de 99mTcpertecneciato, recientemente eluída (tiempo máximo 2 horas de elución), de un generador con período de interelución no mayor a 24 horas. no exceder el volumen ni la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de 99mTc-pertecneciato de sodio indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Aspecto visual Juego de reactivos liofilizado: residuo incoloro Radiofármaco: solución límpida incolora pH:: 7,0 - 8,0 determinado con tiras indicadoras. Pureza radioquímica Deberá ser igual o superior a 90% controlada por alguno de los métodos siguientes: Página 105 a) Cromatografía ascendente Soporte CCDI-SG Solvente NaCl 0,9% ó 2-butanona Rf 99mTcO4- 0,9-1,0 Rf 99mTc-red.-hidr. Rf 0,0 99m Tc-UBI 0,0 b) Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) Acondicionar y equilibrar el Sep-Pak con 10ml de etanol absoluto. Pasar a través del cartucho 10ml de agua destilada. Eliminar residuos de agua pasando 10 mL de aire con jeringa. Colocar la muestra en el cartucho. Lavar el cartucho con 5ml de agua destilada para remover pertecneciato-99mTc: eluído 1. Posteriormente remover el péptido marcado con 5 ml de metanol:HCl 1 mol/L (80:20). Realizar una segunda extracción con 5 ml de metanol:HCl 1 mol/L (80:20): eluído 2. Medir la actividad del cartucho (99mTc –red.hidr.) y de los eluídos 1y 2. Determinación de actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a injectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 5 meses a 2ºC – 8°C, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 24 horas a 4ºC-8ºC, salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. 2) Welling,M.M., Mongera,S., Lupetti,A., Balter,H.S., Bonetto,V., Mazzi,U., Pauwels,E.K., and Nibbering,p.h., Radiochemical and biological characteristics of 99m Tc-UBI 29-41 for imaging of bacterial infections. Nucl. Med. Biol., 2002. 29: 413-422 3) Rodríguez G, Oliver P, Vilar J, Trindade V, Gallo R, López A, Fernández M, Lago G, Pauwels E, Balter H.; 99mTc-UBI 29-41: proceso desde péptido antibiótico a evaluación clínica. Abstracts 2º Congreso Uruguayo de Medicina Nuclear. Alasbimn Journal 9(35): January 2007. Página 106 CAPITULO II RADIOFÁRMACOS DE PET COORDINADORA : Dra. MARYCEL FIGOLS DE BARBOZA COLABORADORES : Dres. Marycel Figols de Barbosa Marycel Figols de Barboza Pesquisadora da "Diretoria de Radiofarmácia" do IPEN-CNEN/SP Especialista em Radiofarmácia no "Hospital Albert Einstein" e-mail: [email protected] / [email protected] Esteban Ricardo Obenaus Jefe de Producción de Radiofármacos PET Instalación Fleni - Escobar Tecnonuclear Arias 4149 - C1430CRO Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7123 - Fax: 7340 [email protected] Santiago Paz Investigación y Desarrollo Instalación Fleni - Escobar Tecnonuclear Arias 4149 - C1430CRO Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7123 - Fax: 7340 [email protected] Leonardo Tabacchi Investigación y Desarrollo Instalación Fleni - Escobar Tecnonuclear Arias 4149 - C1430CRO Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7123 - Fax: 7340 [email protected] Página 107 Claudio Wieszylo Responsable de Control de Calidad Instalación Fleni - Escobar Tecnonuclear Arias 4149 - C1430CRO Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7123 - Fax: 7340 [email protected] Leonardo Mosquera Codirector Técnico Instalación Fleni - Escobar Tecnonuclear Arias 4149 - C1430CRO Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7123 - Fax: 7340 [email protected] German Falasco Jefe de Instalación Instalación Fleni - Escobar Ruta 9 Km. 53 -CP:1625 Escobar, Pcia. de Buenos Aires Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7122 - Fax: 7340 [email protected] Leandro Urrutia Jefe de Operación y Mantenimiento del Ciclotrón Instalación Fleni - Escobar Ruta 9 Km. 53 -CP:1625 Escobar, Pcia. de Buenos Aires Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7122 - Fax: 7340 [email protected] Adahan Chaile Asistente de dirección Técnica Instalación Fleni - Escobar Ruta 9 Km. 53 -CP:1625 Escobar, Pcia. de Buenos Aires Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7307 - Fax: 7340 [email protected] Página 108 Federico Diaz Operador de Ciclotrón y Oficial de Radioprotección. Instalación Fleni - Escobar Ruta 9 Km. 53 -CP:1625 Escobar, Pcia. de Buenos Aires Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7307 - Fax: 7340 [email protected] Leandro Leikis Operador de Ciclotrón y Oficial de Radioprotección. Instalación Fleni - Escobar Ruta 9 Km. 53 -CP:1625 Escobar, Pcia. de Buenos Aires Buenos Aires - Argentina Tel./Fax: (5411) 5777-3200 Int: 7307 - Fax: 7340 [email protected] Henia Balter Prof. Agr. Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Montevideo, Uruguay Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 www.cin.edu.uy [email protected] Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 www.cudim.org Eduardo Savio Responsable Desarrollo Químico-Farmacéutico Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 [email protected] Javier Giglio Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 [email protected] Victoria Trindade Prof. Asist. Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 Página 109 www.cin.edu.uy [email protected] Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 www.cudim.org Montevideo, Uruguay Laura Reyes Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Área Biomédica Tel: +598 24803238 [email protected] Pablo Buccino Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Área Desarrollo I&D Tel: +598 24803238 [email protected] Elena Vasilskis Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Área Biomédica Tel: +598 24803238 [email protected] Patricia Oliver Responsable Biomédico Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 [email protected] Maria Cecilia Gil CGM Nuclear SA Santiago. Chile [email protected] Lorena B. Cantuarias CGM Nuclear SA Santiago. Chile Página 110 18 F-FDG - FLUODEOXIGLUCOSA Solución de Fluodeoxiglucosa (FDG-18F) o 2-[18F]fluoro-2-deoxi-D-glucosa, límpida, incolora o levemente amarillo, estéril. Puede también contener 2-[18F]fluoro-2-deoxi-Dmanosa. Endotoxinas bacterianas no más que 175UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). El 18F posee vida media física de 109,8 minutos, emite positrones y radiación de aniquilación fotónica. Uso: Estudios en cardiología, oncología e neurología. Obtención El radionuclídeo Fluor-18 es mas comúnmente producido por irradiación de protones en agua enriquecida en oxígeno-18. El 18F-FDG es preparado por substitución nucleofílica, normalmente dentro de un módulo automático e informatizado disponible comercialmente. Síntesis Radioquímica La 2-[18F]fluoro-2-deoxi-D-glicose es en la mayoría de las veces preparada por substitución nucleofílica de la 1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-β-Dmanopiranosa (tetra-acetilmanose triflato) por fluoruro[18F] catalisada por un aminopoliéter. Generalmente, el fluoruro [18F] es adsorbido en una resina de intercambio aniónica y eluído con una solución de carbonato de potasio, que después es evaporado hasta sequedad. La adición de un catalizador de transferencia de fase, como un aminopoliéter o un sal de tetra alquil amonio en acetonitrilo, puede ser usado para potencializar la nucleofilicidad del fluoruro[18F], que así reacciona más fácilmente con la tetra-acetil manosa triflato en alta temperatura. Una variación del método consiste en el uso de substitución nucleofílica catalizada en fase sólida en resina derivatizada de cambio aniónico, por ejemplo, por derivatización con 4-(4-metilpiperidinil-1)piridina. La hidrólisis en condiciones tanto alcalinas como ácidas produce a 2-[18F]fluoro-2deoxi-D-glucosa. Dependiendo de las condiciones de hidrólisis, cantidades variables de 2-cloro-2-deoxi-D-glucosa y/o 2-[18F]fluoro-2-deoxi-D-manosa pueden formarse como sub-productos. La preparación puede ser purificada por cromatografía seriada con combinaciones de resina de cambio iónico, alúmina y sílica gel derivatizada de octadecilsilil. Control de Calidad Ensayo de identidad Identificación radionuclídica – El espectro gama debe ser idéntico al de una especie de 18 F presentando fotones gamma con energía de 511 keV, y dependiendo de la geometría de medición, una suma de picos en 1022 keV puede ser observada. Espectrometría Gamma – Utilizando un espectrómetro gamma apropiado, contar una muestra de FDG-18F por un período de tiempo suficiente para obtener un espectro gamma. El espectro resultante debe ser analizado cuanto a la presencia de foto picos Página 111 identificables que no sean característicos de las emisiones de 18F. No menos que 99,5% de las emisiones gamma observadas debe corresponder a 511 keV, 1022 keV o picos de dispersión Compton del 18F. Determinar la vida-media física aproximada, realizando mínimo 3 medidas de la actividad de la muestra en las mismas condiciones geométricas, por un período de tiempo adecuado (por ejemplo, 30minutos). La vida-media física debe estar entre 105 y 115minutos. Pureza Química Aminopoliéter – Disolver 0,110g de aminopoliéter en agua y diluir a 10 mL con el mismo solvente. Diluir 0,2mL de esta solución a V con el mismo solvente, siendo V la dosis máxima recomendada en mL (concentración de 50µg mL-1). Aplicar separadamente en la placa cromatográfica de capa delgada con sílica gel ativada (TLCSG), cerca de 1µL de la solución en test y 1µL de la solución de referencia. Desarrollar la cromatografía por cerca de 8 cm usando una mezcla de 1 volumen de amonio y 9 volúmenes de metanol. Secar la placa con aire por 15minutos. Colocar en vapor de yodo por un mínimo 10minutos. En el cromatograma obtenido con la solución test, el tamaño y la intensidad de la mancha correspondiente al aminopoliéter, no debe exceder a la mancha obtenida con la solución de referencia. Solvente Residual –– Preparar separadamente soluciones patrón (C) de éter, acetonitrilo y etanol en las concentraciones de 0,1%, 0,01% e 0,1%, respectivamente. Sistema cromatográfico – el cromatógrafo a gas está equipado con un detector por ionización de llama, un sistema inyector splitless y una columna de sílica fundida de 0,53m x 30m, cubierta con una fase estacionaria de alto peso molecular de polietileno glicol con epóxido de 0,25µm. El gas cargador es el helio, con una velocidad de 10mL por minuto. Inicialmente la temperatura es mantenida a 40°C por 2 minutos, después es aumentada en una tasa de 20°C por minuto hasta 130°C, y mantenida a 130 °C por 5,5 minutos. Las temperaturas del inyector y del detector son mantenidas a 250°C y 300°C respectivamente. Inyectar las soluciones patrones y registrar las respuestas de los picos. La resolución, R, entre cualquier de los 2 componentes no debe ser menor que 1,0%; y el desvío patrón relativo de los duplicados no debe ser mayor que 5%. Procedimiento – Inyectar separadamente volúmenes iguales (cerca de 1µL) de las solución patrón y de la solución en test en el cromatógrafo, registrar los cromatogramas y medir las respuestas de los picos. Calcular el porcentaje (x) de acetonitrilo, éter y etanol por la fórmula: x = C (ri / rs) donde C es el porcentaje del analito principal en la solución patrón, y ri (inyección) y rs (patrón) son las respuestas de los picos del analito principal obtenido en la solución en test y solución patrón, respectivamente. No más que 0,04% de acetonitrilo; 0,5% de éter y 0,5% de etanol deben ser encontrados. Página 112 Aspecto visual Solución límpida, incolora o levemente amarilla. pH del radiofármaco: 5,0-8,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: La radioactividad del FDG-18F deberá ser mayor o igual al 90% determinada por algunos de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte TLC-SG TLC-SG Solvente Acetonitrilo 95% v/v Cloroformo :metanol: agua (7) (30:90:1) 0,4-0,6 0,25 Rf FGD-18F Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: 6 horas después de la fecha de calibración, y 9 horas después del marcaje, almacenado en temperatura ≤30 ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) United States Pharmacopeia - The National Formulary (USP-NF). USP 34-NF 29. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention Inc; 2011. 2) British Pharmacopoeia, 2009. 3) Yu, S. Review of FDG-18F synthesis and quality control. Biomed Imaging Interv J 2(4):e57, 2006. 4) Saha, G. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5th Ed., Springer: New York, 2004. 5) EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 5th ed., Strasbourg, Council of Europe, v. 1, 2004. 6) Hung, J.C. Comparison of various requirements of the quality assurance procedures for FDG-18F injection. J Nucl Med 43:1495-1506, 2002. 7) Owunwanne, A.; Patel, M.; Sadek, S. The handbook of radiopharmaceuticals, Chapman & Hallmedical: London, 1995. Página 113 Página 114 [18F] FLUORURO DE SODIO Solución de Fluoruro de Sodio (Na18F), límpida, incolora, estéril. Puede contener un trazador fluoruro y un buffer adecuado. Endotoxinas bacterianas no más que 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). El 18F posee vidamedia física entre 105 e 115 minutos y emite positrones. Contenido: Flúor-18: 90% a 110% de radioactividad declarada de flúor-18 en la fecha y hora especificada en el rótulo. Fluoruro: máximo de 4,52 mg por dosis máxima recomendada en mL. Uso: Estudios del sistema óseo. Obtención El radionucleido flúor-18 es comunmente producido por irradiación de protones en agua enriquecida con oxigeno-18. El 18F en la forma de fluoruro es generalmente recuperado del blanco por adsorción y desorción en resinas de intercambio iónico o deposición electroquímica y redisolución. Control de Calidad Ensayo de identidad Identificación radionucleídica – Su espectro gama debe ser idéntico al de una especie de 18F presentando fotones gamma con energía de 511 keV, y dependiendo de la geometría de medición, una suma de picos en 1022 keV puede ser observada. Pureza radionucleídica – Mínimo de 99,9% de la radioactividad total corresponde al flúor-18. Espectrometría Gamma – Utilizando un espectrómetro gamma apropriado, contar una muestra de 18F por un período de tiempo suficiente para obtener un espectro gamma. El espectro resultante debe ser analizado en cuanto a la presencia de fotopicos identificables que no sean característicos de las emisiones de 18F. No menos que 99,5% de las emisiones gamma observadas deben corresponder a 511 keV, 1022 keV o picos de dispersión Compton del 18F. Vida-media física – Determinar la media-vida física aproximada realizando al mínimo 3 medidas de la actividad de la muestra en las mismas condiciones geométricas por un período de tiempo adecuado (por ejemplo, 30 minutos). La vida-media física debe estar entre 105 y 115 minutos. Aspecto visual Solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-8,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Página 115 Pureza Radioquímica: La solución de ensayo podrá ser diluída con agua o cloruro de sodio 0,9%, si es necesario, para obtener la concentración radioactiva adecuada al detector de radioactividad. La radioactividad del 18F deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte TLC-SG Solvente Acetonitrilo 95% v/v Rf 18F- 0,0 Rf Impurezas 1,0 Determinación de Fluoruro: Cromatografia líquida: Solución en test – preparación a ser examinada. Solución referencia – Disolver 10 mg de fluoruro de sodio en agua y diluir a un volumen (v) con el mismo solvente, siendo v la dosis máxima recomendada en mL. Columna: - Dimensiones: 0,25m de largo y 4mm de diámetro. - Fase estacionaria: resina de intercambio aniónico fuertemente básica para cromatografia (10µm). - Temperatura: constante, entre 20°C y 30°C. Fase móvil: Solución 4g/L de hidróxido de sodio, protegido de la atmósfera de dióxido de carbono. Velocidad de flujo: 1 mL/min Detección: Espectrofotómetro a 220 nm y un detector de radioactividad conectado en serie. Inyección: 20 µL Página 116 Tiempo de corrida: 15 min Compatibilidad del sistema: Examinar el cromatograma obtenido con la solución referencia usando el espectrofotómetro: - Relación señal:ruido – mínimo10 para el pico principal - Tiempo de retención del fluoruro: mínimo de 3 veces del tiempo de hold-up (El volumen o tiempo de la fase móvil requerido para eluir un componente que no interacciona con la fase estacionaria). Examinar el cromatograma obtenido con el espectrofotómetro: - Fluoruro – No debe ser mayor que el área del pico correspondiente al cromatograma obtenido com la solución referencia (4,52 mg/v). Determinación de la Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: 6 horas luego de la hora de calibración, almacenado en temperatura ≤30 ºC, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) United States Pharmacopeia - The National Formulary (USP-NF). USP 34-NF 29. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention Inc; 2011. 2) EUROPEAN PHARMACOPOEIA, 5th ed., Strasbourg, Council of Europe, v. 1, 2004. 3) Saha, G. Fundamentals of Nuclear Pharmacy, 5th Ed., Springer: New York, 2004. 4) Owunwanne, A.; Patel, M.; Sadek, S. The handbook of radiopharmaceuticals, Chapman & Hallmedical: London, 1995. Página 117 Página 118 [18F]-FMISO: [18F]Fluoromisonidazole Solución de [18F]-FMISO incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Determinación diagnóstica cuantitativa de procesos de hipoxia tumoral. Se reportan usos en cáncer de pulmón, cerebro, cabeza y cuello y en el corazón de los pacientes con isquemia del miocardio. Obtención El Radioisótopo de 18F es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de 18 O-H2O con protones. El radioisótopo es transferido a una celda caliente donde un modulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. El 18F-FMISO es preparado por substitución nucleofílica bimolecular (SN2), normalmente dentro de un módulo automático e informatizado disponible comercialmente. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH: El pH debe encontrarse entre 4,5 – 8,5 y se determina con una tira de papel pH (EP draft). Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 18F: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Poseer un período de semidesintegración dentro del rango de 105 a 115 minutos (EP draft). Pureza Química: La pureza química es determinada por HPLC con detector UV-Visible, seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una columna C18 de 2,1 x 150mm y como fase móvil una solución que contenga 5% metanol 95% 1mM de formiato de sodio. Comparar con una solución estándar de FMISO de 1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. El limite para la FMISO sin marcar es de 50 ppm (EP draft) y para las demás impurezas sin marcar es de 10 ppm (EP draft). Además del método de determinación de pureza química por HPLC existe la posibilidad de determinar la pureza química también mediante una corrida de TLC, la misma se desarrolla con placas de Silica Gel 60 F254 utilizando como solvente de corrida una solución Acetonitrilo-Agua 99:1 sembrando la muestra y el estándar respectivamente. Determinacion de Kriptofix: El nivel de kriptofix posee una cota superior (220ppm EP draft) en las muestras de FMISO, por ese motivo se usa una determinación límite con revelado colorimétrico por comparación visual del revelado con Yodo. Página 119 La determinación se realiza en un principio por spot-Test, de ser positivo este ensayo, se realiza la determinación por corrida cromatográfica en TLC utilizando como fase movil una mezcla metanol-amoniaco 90:10 de manera de identificar si la mancha en el spot corresponde al kriptofix. En ambas determinaciones se realiza una comparación visual de las manchas sobre el soporte TLC reveladas con Yodo de la muestra versus una solución estándar de kriptofix de 220ppm (EP draft). Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [18F]-FMISO debe corresponder a mas del 95% de la radiación total. Solventes residuales: Se determina el nivel de solventes residuales mediante un Cromatografo de Gases. Se evalua el nivel de Etanol y Acetonitrilo. Los limites según EP draft son 10% para Etanol y 273 ppm Acetonitrilo. El cromatografo gaseoso utilizado esta equipado con una columna columna de sílica fundida de 0,53m x 30m, cubierta con una fase estacionaria de alto peso molecular de polietileno glicol con epóxido de 0,25µm, cuenta con un detector FID y se utiliza una temperatura de la columna de 75°C, la temperatura del inyector es de 200°C y la temperatura del detector de 250°C, como carrier se usa Helio a un flujo de 2.5 ml/min. ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO: La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y temperatura ambiente. Página 120 [18F]-FLT: Fluoro-(18F)-L-Timidina Solución de [18F]-FLT incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Utilizado para detectar proliferación tumoral, y evaluar los estadíos de algunas neoplasias como linfoma, melanoma, cáncer de pulmón y mama, y detección de diversas metástasis. Obtención El Radioisótopo de 18F es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de 18 O-H2O con protones. El radioisótopo es transferido a una celda caliente donde un modulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH: El pH y se determina con tira de papel pH: USP draft - debe encontrarse entre 4 – 8. EP draft -.debe encontrarse entre 4,5 – 8,5. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 18F: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 Kev, además puede poseer un pico suma a 1022 Kev dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Poseer una vida media de 109,8 minutos con un error porcentual menor al 5%. Poseer un período de semidesintegración dentro del rango de 105 a 115 minutos (USP, EP). Pureza Química: La pureza química es determinada utilizando un HPLC con un detector PDA, seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18) de 4,6mm x 250cm y fase móvil una solución de Metanol-Agua (14:86). Comparar con una solución estándar de F-FLT de 0,1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. Además del método de determinación de pureza química por HPLC existe la posibilidad de determinar la pureza química también mediante una corrida de TLC, la misma se desarrolla con placas de Silica Gel 60 F254 utilizando como solvente de corrida acetonitrilo sembrando la muestra y el estándar respectivamente (el estándar se prepara en una solución 10mM de NaH2PO4 y 8% de etanol). Los limites para FLT sin marcar son 10 ppm en EP draft y 50 ppm en USP draft. Página 121 Los límites para las demás impurezas sin marcar son de 10 ppm para la EP draft. Solventes residuales: Se determina el nivel de solventes residuales mediante un Cromatografo de Gases. Se evalua el nivel de Etanol, Acetonitrilo, Acetona y DMSO mediante una prueba limite. Los limites para UPS draft son 410 ppm para Acetonitrilo, 5000 ppm Acetona y 0.5% DMSO. Los limites para EP draft son 10 % para Etanol y 273 ppm para Acetonitrilo. El cromatografo gaseoso utilizado esta equipado con una columna columna de sílica fundida de 0,53m x 30m, cubierta con una fase estacionaria de alto peso molecular de polietileno glicol con epóxido de 0,25µm, cuenta con un detector FID y se utiliza una temperatura de la columna de 75°C, la temperatura del inyector es de 200°C y la temperatura del detector de 250°C, como carrier se usa Helio a un flujo de 2.5 ml/min. Determinacion de Kriptofix: El nivel de kriptofix posee una cota superior (50ppm en EP y 150 ppm en USP) en las muestras de FLT, por ese motivo se usa una determinación límite con revelado colorimétrico por comparación visual del revelado con Yodo. La determinación se realiza en un principio por spot-Test, de ser positivo este ensayo, se realiza la determinación por corrida cromatográfica en TLC utilizando como fase movil una mezcla metanol-amoniaco 90:10 de manera de identificar si la mancha en el spot corresponde al kriptofix. En ambas determinaciones se realiza una comparación visual de las manchas sobre el soporte TLC reveladas con Yodo de la muestra versus una solución estándar de kriptofix de 150ppm (USP draft). El limite en EP draft es de 50 ppm. Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiometrico a la misma configuración de equipo antes mencionada o utilizando un TLC Scanner con un detector radiométrico para la identificación del pico de actividad en la placa de silica. La radiación medida en el pico correspondiente a [18F]-FLT debe corresponder a mas del 90% de la radiación total según USP draft y a mas del 95% de la radiación total según EP draft. ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO: La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y temperatura ambiente. Página 122 [18F]-FDOPA: 6 - Fluoro-(18F)-L-DOPA. Solución de [18F] – FDOPA límpida, incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Transformado en dopamina en el cuerpo estriado del cerebro actúa como neurotransmisor del grupo de las catecolaminas. Usado principalmente en Neurología, también se encuentran usos en Oncología, como ser estadío y detección de recurrencias o de enfermedad residual, de feocromocitomas, para gangliomas y tumores neuroendocrinos. Obtención El Radioisótopo de 18F es producido en un ciclotrón, la marcación se realiza generalmente utilizando una reacción del tipo electrofílica, existiendo actualmente la posibilidad de realizar por mecanismo de sustitución isotópica con 18F- obtenido por irradiación de 18O-H2O con protones. El radioisótopo es transferido a una celda caliente donde un modulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH y se determina con tira de papel pH: USP - debe encontrarse entre 4,5 – 5,5 EP -.debe encontrarse entre 4,0 – 5,5. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 18F: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Presentar un espectro similar a un estándar de 18F avalado por una autoridad competente o utilizando un instrumento calibrado (EP). Una actividad total superior al 99.9% debe provenir del 18F (EP). Poseer un período de semidesintegración dentro del rango de 105 a 115 minutos (USP, EP). Pureza Química: USP - La pureza química es determinada mediante una corrida de HPLC con detector UV-Visible seteado entre 260-290 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18) de 4,6mm x 30cm y utilizando como solvente de corrida una Página 123 solución de acido acético al 0.1% y metanol (97-3). Se utiliza un estándar de 0.1 mg/ml de L-F-DOPA ajustando el ph a 4,5 con una solución 10 mmolar de acetato de sodio. Comparar con el estándar para contrastar con la corrida de la muestra, los tiempos de retención deben corresponder ambos a los picos principales de la corrida Además de este ensayo se debe verificar la pureza enantiomerica, para lo cual se utiliza el estándar anteriormente mencionado y para el solvente de corrida se utiliza una solución de KH2PO4 100 mmolar y 2mmolar de sulfato cuprico (1:1) ajustada a un pH de 4,6. La columna a utilizar será una columna quiral-Complejo de L-Prolina y cobre unido a partículas de sílice irregulares. El isomero L debe ser mayor al 95% EP La pureza química es determinada por HPLC con detector UV-Visible seteado a 200 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18) de 4,0mm x 25cm y para la fase móvil una solución 6.9 g/l de NaH2PO4 ajustada a pH 2.4 con solución 4,8 g/l de solución de H3PO4 Se compara con una solución estándar de FDOPA de 18 mg/V (V= volumen máximo a inyectar al paciente) y con un estándar de levodopa de 1 mg/V. El límite para F-DOPA es de 15 mg/V y para DOPA de 1 mg/ V (V= volumen máximo a inyectar al paciente) Además de este ensayo se debe verificar la pureza enantiomerica, para lo cual se utiliza un estándar de DL-F-DOPA 0.2 mg/ml y para el solvente de corrida se utiliza una solución de metanol agua (50:50). Para este ensayo se utilizara una TLC de silica gel para separaciones quirales. Mediante este ensayo además se evaluara la presencia de F- en la muestra. Las impurezas de D-F-DOPA deben ser menores al 2% y las impurezas de F- menores al 4% Solventes residuales: Se determina el nivel de solventes residuales mediante un Cromatografo de Gases. Se evalua el nivel de Etanol, Acetonitrilo y dependiendo del metodo de sintesis Acetona mediante una prueba limite. Los limites usuales son 5000 ppm para Etanol y 400 ppm para Acetonitrilo y Acetona. El cromatografo gaseoso utilizado esta equipado con una columna columna de sílica fundida de 0,53m x 30m, cubierta con una fase estacionaria de alto peso molecular de polietileno glicol con epóxido de 0,25µm, cuenta con un detector FID y se utiliza una temperatura de la columna de 75°C, la temperatura del inyector es de 200°C y la temperatura del detector de 250°C, como carrier se usa Helio . Determinacion de Kriptofix: El nivel de kriptofix posee una cota superior (50ppm) en las muestras de FDOPA, por ese motivo se usa una determinación límite con revelado colorimétrico por comparación visual del revelado con Yodo. La determinación se realiza en un principio por spot-Test, de ser positivo este ensayo, se realiza la determinación por corrida cromatográfica en TLC utilizando como fase movil una mezcla metanol-amoniaco 90:10 de manera de identificar si la mancha en el spot corresponde al kriptofix. En ambas determinaciones se realiza una comparación visual de las manchas sobre el soporte TLC reveladas con Yodo de la muestra versus una solución estándar de kriptofix de 50ppm. Página 124 Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiometrico a la misma configuración de equipo antes mencionada o utilizando un TLC Scanner con un detector radiometrico para la identificación del pico de actividad en la placa de silica. La radiación medida en el pico correspondiente a [18F]-FDOPA debe corresponder a mas del 90% de la radiación total. ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO: La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y temperatura ambiente. Bibliografía 1. Vallabhajosula Shankar. 18F-Labeled Positron Emisión Tomographic Radiopharmaceuticals in Oncology: An Overview of Radiochemistry and Machanisms of Tumor Localization. Seminars in Nuclear Medicine, 2007. 37: 400-419. Página 125 Página 126 [11C]-ACETATO DE SODIO Solución de [11C]-Acetato de sodio incoloro y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Diagnóstico de cáncer de próstata y en algunos casos en los tumores de hígado. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. La síntesis se realiza mediante el uso de [11C]-Dióxido de Carbono y usando como precursor cloruro de metil magnesio. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 - 8,5 y se determina con tira de papel pH (UPS, EP) Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Presentar un espectro similar a un estandar de 18F avalado por una autoridad competente o utilizando un instrumento calibrado (EP). Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C (EP). Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos (USP). La EP establece un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min (EP). Pureza Química: La pureza química es determinada por HPLC con detector UV-Visible: USP - Seteado a 210 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es de intercambio aniónico fuerte (7.8 x 100 mm), y como fase móvil una solución que contenga 100 ml de ACN, 14 ml de acido sulfúrico 0.5 N llevado a 1000 ml con agua desionizada Preparar una solución estándar de Acetato de sodio de 1mg/mL y diluir en fase móvil para obtener una solución de 20 µg/mL para contrastar con la corrida de la muestra comparando los tiempos de retención. EP - Seteado a 220 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es de intercambio aniónico fuerte (250 x 4 mm), empleando como fase móvil una solución 0.1 M en hidróxido de sodio a flujo 1 mL/min. Se compara con una solución estándar de Página 127 Acetato de sodio de 28 mg/V (V= volumen máximo a inyectar al paciente). El límite admitido de acetato es de 20 mg/V. Solventes residuales (EP): Los solventes residuales son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, de polietilenglicol (G16 de la USP), la cual se emplea también en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 130°C y se mantiene a 130°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250 y 300°C respectivamente. Se deben buscar los solventes empleados en el método de producción. Los límites admitidos se pueden obtener del capítulo 5.4 de la EP. Como ejemplo, se admite como máximo 50mg/V de eter etílico (solvente clase 3) y 7.2mg/V de tetrahidrofurano (solvente clase 2 de EP). Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [11C]-Acetato de sodio debe corresponder a más del 95% de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y temperatura ambiente. Página 128 L-[11C-METIL]-METIONINA Solución de L-[11C]-Metil]-Metionina incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: enfermedades del sistema nervioso central, neoplasias cerebrales tipo glioblastomas, en general en aquellos puntos incongruentes entre Tomografía Computada (TC) e Imagen de Resonancia Magnética (MRI) después de la terapia o cirugía. Se determina así el índice pronóstico y el grado de estadificación. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. La síntesis se realiza mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor Cloruro de L-homocisteína tiolactona. Control de Calidad Se describirán los controles establecidos por las farmacopeas de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (EP). Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles (USP-EP). pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre: 6 - 8 (USP) o 4.5 – 8.5 (EP). Se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV. Además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector (USP, EP). Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C (EP). Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos (USP). La EP establece un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min (EP). Pureza Química: La pureza química es determinada por HPLC con detector UV-Visible: USP - Seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es de fase reversa (C18, 4,6 x 150 mm) y como fase móvil una solución 0,008 M de acetato de cobre y 0.017 M de L-Prolina de pH 5, a flujo 0.5 mL/min. Comparar con una solución estándar de D,L-Metionina de 1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. La resolución entre la D y L Metionina no debe ser menor a 1.5. Página 129 El cromatograma debe presentar menos del 4% del enantiómero D. EP - Seteado a 225 nm. Se utiliza una columna C18 (5 micras, 4.6 x 250 mm), empleando como fase móvil fosfato diácido de potasio a 1.4 g/L, a flujo 1.0 mL/min. El tiempo de corrida es 10 min. Esta cromatografía permite identificar las siguientes especies: homocisteína, homocisteína tiolactona y metionina. No es posible identificar la pureza enantiomérica, la cual se realiza por una TLC quiral. Se deben preparar estándares de las tres impurezas y la resolución entre la metionina y la L-homocisteína debe ser mayor a 2.5. Los límites de estas impurezas son: 0.6mg/V (V= volumen máximo a inyectar al paciente) para la homocisteína tiolactona, 2 mg/V para la homocisteína y la metionina. La pureza enantiomérica se determina mediante cromatografía quiral en capa fina empleando como fase estacionaria C18 quiral y como fase móvil metanol:agua (1:1). Comparar con una solución estándar de D,L-Metionina (0.4 mg/mL) y LMetionina (0.2 mg/mL). Se revela con nihidrina a 2 g/L a 60°C durante 10 min, conjuntamente con detector de radiactividad. El límite para D-Metionina es 10%. Solventes residuales (EP): Los solventes residuales son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, de polietilenglicol (G16 de la USP), la cual se emplea también en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 130°C y se mantiene a 130°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250 y 300°C respectivamente. Se admite como máximo 50mg/V de acetona. Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionado. La radiación medida en el pico correspondiente al L-[11C]-Metil]-Metionina debe corresponder a más del 98% (USP) o 95% (EP) de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a temperatura ambiente. Página 130 [11C]-RACLOPRIDA Solución de [11C]-Racloprida incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: estudios de PET la enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica, Enfermedad de Alzheimer. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación. La síntesis se realiza mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor Bromuro de 3,5-dicloro-N-[(1-etil-2-pirrolidinil-metil]-2,6dihidroxi-benzamida. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 – 7 (USP) o .4.5 – 8.5 (EP) y se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV. Además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector (USP, EP). Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C (EP). Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos (USP). La EP establece un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min (EP). Pureza Química: La pureza química es determinada por HPLC con detector UV-Visible: USP - Seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una columna de intercambio catiónico fuerte y como fase móvil una solución que contenga 270 ml de ACN, 840 µl de acido fosfórico llevado a 1000 ml con agua desionizada. Comparar con una solución estándar de Racloprida (como sal de tartrato) de 1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. El pico correspondiente al tiempo de retención del estándar de Racloprida debe tener un área mayor al 98% del área total del cromatograma. Página 131 EP - Seteado a 220 nm. La columna que se utiliza es C18 de 50 cm x 4.6 mm a flujo 1 mL/min, con un tiempo de corrida de 10 min. Preparar un estándar de tartrato de Racloprida de 10 µg/V (V = volumen máximo a inyectar). La impureza a chequear es 3,5-dicloro-N-[[(2S)-1-etilpirrolidin-2il]metil]-2,6-dihidroxibenzamida, la cual no debe superar 1µg/V (V = volumen máximo de inyección). La resolución debe presentar un mínimo de 5 entre Raclorpida y dicha impureza. El cromatograma debe presentar menos de 10 μg/V de Racloprida, y menos de 1 μg/V de otras impurezas individuales. Solventes residuales (EP): Los solventes residuales son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, de polietilenglicol (G16 de la USP), la cual se emplea también en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 130°C y se mantiene a 130°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250 y 300°C respectivamente. Se deben buscar los solventes empleados en el método de producción. Los límites admitidos se pueden obtener del capítulo 5.4 de la EP. Como ejemplo, se admite como máximo 50mg/V de acetona (solvente clase 3) y 4.1mg/V de acetonitrilo (solvente clase 2 de EP). Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [11C]-Racloprida debe corresponder a más del 95% (USP, EP) de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a temperatura ambiente. Página 132 [11C]-PIB Solución de [11C]-PIB incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Ampliamente utilizado en neurología para diferentes tipos de diagnósticos, incluyendo el estudio de deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación, mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor 6-MOMO-BTA-0. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 - 8,5 y se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C. Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos, estableciéndose un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min. Pureza Química: La pureza química es determinada utilizando un HPLC con detector UV-Visible, seteado a 350 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18) de 4,6mm x 25 cm y como fase móvil una solución conteniendo 30% v/v de acetonitrilo llevada a volumen con NaH2PO4 0,01 M. Comparar con una solución estándar de PIB de 1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. El cromatograma debe presentar menos del 4 % de impurezas totales. Solventes residuales (EP): Los solventes residuales son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, G16 de USP, la cual se emplea en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 130°C y se mantiene a 130°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250 y 300°C respectivamente. Página 133 Se deben buscar los solventes empleados en el método de producción. Los límites admitidos se pueden obtener del capítulo 5.4 de la EP. Como ejemplo, se admite como máximo 4.1mg/V de acetonitrilo (solvente clase 2 de EP). Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [11C]-PIB debe corresponder a más del 95% de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a temperatura ambiente. Página 134 [11C]-MONOXIDO DE CARBONO [11C]-Monóxido de carbono gaseoso, incoloro. Uso: unido a la hemoglobina es utilizado fundamentalmente en investigación relacionada al SNC. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radioisótopo es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación, mediante la reducción del [11C]-Dióxido de carbono a para obtener el [11C]-Monóxido de carbono. Control de Calidad Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C. Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos, estableciéndose un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min. Pureza Radioquímica: La pureza radioquímica es determinada utilizando cromatografía gaseosa con detector radiométrico y conductimétrico. La corrida se realiza a temperatura ambiente. Se utilizan dos tipos de columnas, la primera es una de tamiz molecular y separa el monóxido de carbono de otros componentes (O2, N2 y CH4). La segunda columna es copolimérica de etilvinilbenceno y divinilbenceno que permite separar el dióxido de carbono del monóxido de carbono y nitrógeno (que coeluyen) y de dióxido de nitrógeno. La pureza radioquímica debe ser mayor a 98%. Los niveles de monóxido de carbono deben ser menores a 1.23 mmoles en un único bolo de inhalación. Página 135 Página 136 [11C]-MESPIPERONA Solución de [11C]-Mespiperona incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: estudios de PET de la enfermedad de Parkinson, pacientes con esquizofrenia y mal de Huntington's. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación, mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor spiperona. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 – 7,0 y se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Poseer una vida media de 20,4 minutos con un error porcentual menor al 2.5%. Pureza Química: La pureza química es determinada utilizando un HPLC con detector UV-Visible, seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18 de 300 x 4,6 mm) y como fase móvil una solución de KH2PO4 0,05 M/acetonitrilo (30/70) v/v, flujo 0.8 mL/min Comparar con una solución estándar de Mespiperona de 0,1mg/mL para contrastar el tiempo de retención con la corrida de la muestra. El cromatograma debe presentar menos del 0,2% de impurezas individuales y menos del 0,9% de impurezas totales. Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente a [11C]-Mespiperona debe corresponder a más del 98% de la radiación total. Página 137 Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a temperatura ambiente. Página 138 [11C]-FLUMAZENIL Solución de [11C]-Flumazenil incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: estudios de PET de SNC, en epilepsia, distonías, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación, mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor N-desmetil-Flumazenil. Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 - 8,5 (USP) y 6.0 – 8.0 (EP), el cual se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Presentar un espectro similar a un estandar de 18F avalado por una autoridad competente (EP). Una actividad total superior al 99% debe provenir del 11C (EP). Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos (USP). La EP establece un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min (EP). Pureza Química: La pureza química es determinada utilizando un HPLC con detector UV-Visible: USP - seteado a 254 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18) de 4,4mm x 25cm y como fase móvil una solución generada a partir de llevar 300 ml de ACN a 1000 ml con solucion de NaH2PO4 0,01 M Comparar con una solución estándar de Flumazenil de 1mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. El cromatograma debe presentar menos del 0,2% de impurezas individuales y menos del 0,9% de impurezas totales EP - seteado a 260 nm. La columna que se utiliza para este ensayo es una fase reversa (C18 150 cm x 3.9 mm) y como fase móvil una solución de metanol/agua (45:55) v/v, flujo 1 mL/min, con un tiempo de corrida de 10 minutos. Página 139 Comparar con una solución estándar de Flumazenil de 50 μg/V (V = volumen máximo de inyección) y una de 5 μg/V de etil-8-fluoro-6-oxo-5,6-dihidro-4Himidazol[1,5-a][1,4]benzodiacepina-3-carboxilato. Se debe tener una resolución mayor a 2.5 entre el flumazenil y la impureza mencionada. El cromatograma debe presentar menos de 50 μg/V de Flumazenil, menos de 5 μg/V de etil-8-fluoro-6-oxo-5,6-dihidro-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiacepina-3carboxilato y menos de 1 μg/V de otras impurezas individuales. Solventes residuales (EP) Los solventes residuales son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, de polietilenglicol (G16 de la USP), la cual se emplea también en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 130°C y se mantiene a 130°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250 y 300°C respectivamente. Se deben buscar los solventes empleados en el método de producción. Los límites admitidos se pueden obtener del capítulo 5.4 de la EP. Como ejemplo, se admite como máximo 50 mg/V de acetona (solvente clase 3 de EP) y como máximo 50 mg/V de etanol (solvente clase 3 de EP). Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [11C]-Flumazenil debe corresponder a más del 98% de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento La preparación radiofarmaceutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a temperatura ambiente. Página 140 [11C]-COLINA Solución de [11C]-Colina incolora y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Imágenes de cáncer de próstata. Obtención El radionucleido de 11C es producido en un ciclotrón generalmente por irradiación de nitrógeno con protones. El radionucleido es transferido a una celda caliente donde un módulo de síntesis automatizado realiza la síntesis y la purificación, mediante la conversión del [11C]-Dióxido de carbono a [11C]-Ioduro de Metilo y usando como precursor Dimetil amino etanol (DEA). Control de Calidad Aspecto visual: La solución debe ser límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: El pH debe encontrarse entre 4,5 - 8,5 y se determina con una tira de papel pH. Pureza e Identidad Radionucleídica: Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica para 11C: Presentar un único fotopico correspondiente a 511 KeV, además puede poseer un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Poseer un período de semidesintegración de 20,4 minutos. La EP establece un rango de aceptación de 19.9 a 20.9 min Pureza Química: La pureza química es determinada utilizando un HPLC con detector conductimétrico. La columna que se utiliza para este ensayo es una columna de intercambio catiónico fuerte y como fase móvil una solución de NaH2PO4 0,01 M. También es posible determinarla utilizando un HPLC con detector UV-visible a 210 nm empleando una columna C de 150 x 3.9 mm a flujo 0.8 mL/min con NaH2PO4 0,01 M acidificado con ácido clorhídrico 0.03% v/v. Comparar una solución estándar de Colina de 0,1 mg/mL para contrastar con la corrida de la muestra. El cromatograma debe presentar menos del 2 % de impurezas individuales y menos del 5 % de impurezas totales. Solventes residuales y pureza química Los solventes residuales y el dimetilaminoetanol son determinados por cromatografía gaseosa con una columna de 30 m x 0.53 mm, de polietilenglicol (G16 de la USP), la cual se emplea también en el ensayo de FDG y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura 40°C durante 2 min, luego aumenta 25°C por min hasta 140°C y se mantiene a 140°C durante 3 min. Finalmente una segunda rampa de 25°C por min hasta 200°C y se mantiene a 200°C Página 141 durante 2.6 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 250° y 300°C respectivamente. Los límites admitidos son 5% para etanol y 1% para el dimetil-aminoetanol. Pureza e Identidad Radioquímica: La pureza e identidad radioquímica son determinadas utilizando la misma corrida de HPLC que la utilizada para la determinación de pureza química, añadiendo un detector radiométrico a la misma configuración de equipo antes mencionada. La radiación medida en el pico correspondiente al [11C]-Colina debe corresponder a más del 95% de la radiación total. Estabilidad y almacenamiento: La preparación radiofarmacéutica debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado y a una temperatura ambiente. Bibliografía 1) 2) 3) 4) United States Pharmacopea XXX European Pharmacopea 6.0 Cheun M., Ho C. Applied Radiation and Isotopes, 67(2009), 581-589. Pascalli C, Bogni A., Iwata R., Cambie M., Bombardieri E. J. Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 43 (2000), 195-203. Página 142 68 Ga-DOTA-TATE Solución de [68Ga]-DOTA-TATE (68Ga-edotreotide), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención El radiofármaco se obtiene por un procedimiento de marcación en condiciones asépticas a partir de soluciones de DOTA-TATE, 68GaCl3 eluído de generador, acetato de sodio 1,14M, etanol 50% y buffer fosfato. El mismo comprende la elución del generador de 68Ge/68Ga, adición a solución de DOTA-TATE en acetato de sodio 1,14M, calentamiento en baño seco (100 ºC) y purificación por cartucho Sep-pak C18, debiéndose tener especial precaución en: - utilizar una solución de 68Ga eluída inmediatamente antes de la marcación y con un período previo de interelución no mayor a 24 hs verificar el pH de marcación antes del calentamiento el cual debe estar entre 3,8 y 4,2 verificar la correcta temperatura de reacción. Control de Calidad Pureza e identidad radionucleídica Debe cumplir los requisitos de identificación y pureza radionucleídica para 68Ga por espectrometría gamma, presentando picos en 511 KeV y 1077 KeV, puede además presentar un pico suma a 1022 KeV dependiendo de la actividad, geometría y eficiencia del detector. Una actividad total superior al 99,9 % debe provenir del 68Ga. Debe poseer un período de semidesintegración de 68 min (aceptación entre 62 a 74 min). Para la determinación de 68Ge u otras impurezas emisoras gamma, se mide una muestra de actividad conocida una vez que ha decaído por lo menos 48 hs, no debiendo representar más del 0,001% de la actividad inicial. Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora y libre de partículas visibles. pH del radiofármaco: 4,0-8,0 determinado con papel o varillas indicadoras de pH. Etanol Determinado por cromatografía de gases con una columna de 30 m x 0.53 mm, de macrogol (EP) y detector de ionización de llama. El gas transportador es He a 10 mL/min, con una rampa de temperatura: 35°C durante 2 min, luego aumenta 20°C por min hasta 140°C y se mantiene a 140°C durante 5.5 min. Las temperaturas del inyector y del detector son 140 y 220°C respectivamente. Se admite hasta un 10% V/V de etanol y un máximo de 0,790 g/mL. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: Página 143 Cromatografía ascendente Soporte TLC sílica gel UV254 ITLC-SG Solvente Metanol/Acetato de amonio 0,15M (1:1) Metanol/Acetato de amonio 0,15M (1:1) 0.8-1,0 0.8-1,0 0,0 0,0 Rf 68Ga-DOTA-TATE Rf 68Ga(OH)3 HPLC en fase reversa, columna C18 con un gradiente que se indica en la tabla siendo A: 0.1% ácido trifluoroacetico en agua y B: 0.1% ácido trifluroacetico en acetonitrilo, con un flujo de 1 mL/min. Tiempo de retención del 68GaCl3: 1,2 min, del 68Ga-DOTATATE: 4,8 min Tiempo (min) 0-8 8-9 9 - 14 %A 76 76 -> 40 40 %B 24 24 -> 60 60 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Radiofármaco: Debe ser almacenada en viales monodosis o multidosis con un blindaje de plomo de espesor adecuado, a temperatura ambiente Bibliografía 1) “Gallium (68Ga) edotreotide injection. PHARMEUROPA Vol.23, No 2, April 2011 2) “Radiolabelling DOTA-peptides with 68Ga”, Breeman et al, Eur. J. Nucl. Med. Mol Imaging (2005) 32:478-485. 3) “Synthesis, characterization and application of 68Ga-labelled macromolecules”, Velikyan, I, Doctoral Thesis, University of Uppsala, (2005) ISSN 1651-6214, ISBN 91-554-6295-2 4) “Validation of 68Ge/68Ga generator processing by chemical purification for routine clinical application of 68Ga-DOTATOC”. Astia, M et al, Nucl Med Biol. (2008) 35(6):721-4 Página 144 68 Ga-DOTATOC/TATE/NOC/LAN Se obtiene como solución salina de 68Ga-DOTATOC/TATE/LAN/NOC, en solución incolora libre de partículas y estéril. La presencia de endotoxinas no debe ser mayor a 172 UE/V. Uso: Diagnótico de tumores que expresan receptores de SST como por ejemplo tumores neuroendocrinos (TNE). Obtención Usando módulo semiautomático • • • • • • • • • • • Preparar un frasco de 11mL (FR) con 5mL de agua para inyección (AI) y 35 – 40 μg del conjugado. Precalentar el horno a 100°C y ajustar el tiempo a 12 min. Transferir el Frasco reacción (FR) al horno (conteniendo 30-40 µg del conjugado Eluir el generador usando 8 – 9 mL de HCl 0.1N (en un periodo aproximado de 2 min). 68 Ga y las impurezas son retenidas por la resina catiónica y el líquido va al frasco de desechos (FD). Lavar la resina con solución N1 (N1 = 0.15N HCl / Acetona (20 / 80)) hacia el FD. Eluir la columna de resina con solución N2 (N2 = HCl 0.05N / Acetona (2 / 98)). Pasar primero 150µL y esperar 2 min y después pasar 250µL , hacia el FR. Dejar reaccionar 10 min at 90-100°C durante 10 min y apagar el calefactor. Subir y bajar la mezcla de reacción hacia la columna Sep-PakC18 dos veces. Lavar la C18 con 1mL de AI y pasar 1mL de aire. Eluir el conjugado marcado con 400 μL de Etanol hacia un frasco que contiene 10mL de solución salina pasándolo a través de un filtro de 022µm Control de Pureza Radioquímica Cromatografía Ascendente: Soporte TLC-SG Solvente Na-Citrato 0.1N Rf-68Ga-CONJUGADO 0.00 Rf-68Ga(+3) 1.00 Página 145 La validación se realiza por cromatografía en mini-columna Sep-Pack C18 , acondicionada con 2.5 – 3.0 mL Buffer Acetato pH 5 y activada con 2.5 – 3.0 mL de metanol. 1. Sembrar 1- 2 mCi del conjugado marcado. 2. Eluir la columna usando: 1) 2.5 - 3.0 mL buffer acetato………..68Ga libre % 2) 2.5 – 3.0 mL metanol……………..68Ga-Conjugado % La pureza radioquímico debe ser > 96%. Página 146 68 Ga-CITRATO Solución de 68Ga- citrato incolora, libre de partículas y estéril. Endotoxinas bacterianas no deben ser mayor de 177UE/V. USO: Diagnóstico de enfermedad de Hodgkin`s, linfomas y carcinoma broncogénico. También se utiliza en la detección de inflamación aguda e infecciones. Obtención Marcación usando módulo semiautomático • Preparar (FR) con 4-5 mL de buffer citrato pH 5 - 6. • Precalentar el horno a 100°C y ajustar el tiempo a 5 min. • Transferir el FR al horno • Eluir el generador usando 8 – 9 mL of HCl 0.1N (in a período aproximado de 2 min. • El 68Ga y las impurezas son retenidas por la resina catiónica y el líquido va al FD. • Lavar la columna de resina con solución N1 [(N1 = 0.15N HCl / Acetona (20 / 80)] hacia el FD. • Eluir la columna de resina con solución 400μL de N2 [(N2 = HCl 0.05N / Acetona (2 / 98)]. Pasar primero 150µL y esperar 2 min y después pasar 250 µL, hacia el FR. • Calentar a 90-100°C durante 3 min y apagar el calefactor. • Purificar con columna Sep-Pack CX, en caso necesario. • Esterilizar a través de un filtro de 022µm Control de Pureza Radioquímica Cromatografía Ascendente: Soporte ITLC-SG Solvente Metanol/Ac. acético Glacial = 9:1 Rf-68Ga-Citrato 1.00 Rf-68Ga(+3) 0.00 La validación se hace usando mini columna Sep-Pack CX Activada con 2.5 – 3.0 mL de metanol. La pureza radioquímica debe ser > 95% Página 147 Página 148 68 Ga – AmidaDOTA-bifosfonato (AMD-BP) Solución de 68Ga-AMD-BP (Amida-DOTA-bifosfonato) incolora, libre de partículas y estéril. Endotoxinas bacterianas no deben ser >de 177UE/V. Uso: Diagnóstico de metástasis óseas, con el fin de aplicar el concepto de teragnóstico, reemplazando el 68Ga por un radionucleído emisor β- . Obtención Protocolo de marcación usando módulo semi-automático. • • • • • • • • • • Preparar el FR con 5 mL AI conteniendo 30 – 40 nanomoles de AMD-BP pH 5 - 6. Precalentar el horno a 100°C y ajustar el tiempo a 12 min. Transferir el FR al horno Eluir el generador usando 8 – 9 mL of HCl 0.1N en un periodo aproximado de 2 min. El 68 Ga y las impurezas son retenidas por la resina catiónica y la solución va al FD. Lavar la resina con 1 mL de solución N1 (N1 = 0.15N HCl / Acetona (20 / 80)) hacia el FD. Eluir la columna de resina con 400μL de solución N2 (N2 = HCl 0.05N / Acetone (2 / 98)). Pasar primero 150µL y esperar 2 min y despues pasar 250µL , hacia el FR. Calentar a 90-100°C durante 10 min y apagar el calefactor. Purificar con columna Sep-Pack CX en caso necesario. Esterilizar a través de un filtro de 022µm Control de Pureza Radioquímica Sistema 1 : Cromatografía Ascendente: Soporte Cel-300 Solvente Sol.1/Sol.2 = 2/1 Rf-68Ga-(+3) 0.00 Rf-68Ga- AMD-BP 1.00 • Sol. 1: [88mL Acetona + 9mL Agua MilliQ + 06 mL HCl conc. (37%)] • Sol. 2: [2,4 ml Acetilacetona (pentadiona)] Página 149 Sistema 2: Cromatografía Ascendente: Soporte TLC –SG-60 Merck Solvente *Tampón Citrato pH 4.0 Rf-68Ga(+3) 0,00 Rf-68Ga- AMD-BP 0,50 Rf-68Ga-Citrato 1,00 *Tampón Citrato pH 4.0 = Sol. [ 2.94 g Cit.Na X 2H2O + 2.58M Ac. Cítrico] La validación puede realizarse usando columna Sep-Pak CX, activada con 2,5 – 3,0 mL de metanol. La pureza radioquímica debe ser > 95%. Página 150 CAPITULO III RADIOFÁRMACOS TERAPEÚTICOS COORDINADORA : Dra. Silvia G. de Castiglia COLABORADORES : Dres. Anita Elizabeth Robles Ñique Planta de Producción de Radioisótopos Instituto Peruano de Energía Nuclear Av. Canadá N°1470, San Borja – Lima 41, Perú Tel.: (511) 548-4801 Fax: (511) 548-4801 E-mail: [email protected] Carla Salgueiro Caballero. Jefe de Producción. TECNONUCLEAR S.A. Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4545-6005 ext:120/121. Fax: +54 11 4545-1478 [email protected] Carlos Cañellas TECNONUCLEAR S.A. Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4545-6005 ext:120/121. Fax: +54 11 4545-1478 [email protected] Jose Crudo Jefe División Radiofarmacia Comisión Nacional de Energía Atómica Centro Atómico Ezeiza [email protected] Henia Balter Prof. Agr. Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Montevideo, Uruguay Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 www.cin.edu.uy [email protected] Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 www.cudim.org Página 151 Graciela Rodríguez Prof. Adj. Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Montevideo, Uruguay Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 www.cin.edu.uy [email protected] Victoria Trindade Prof. Asist. Radiofarmacia Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias Tel: +598 25250800 Fax: +598 25250895 www.cin.edu.uy [email protected] Centro Uruguayo de Imagenología Molecular CUDIM Tel: +598 24803238 www.cudim.org Montevideo, Uruguay Silvia G. de Castiglia Investigación y Desarrollo TECNONUCLEAR S.A. Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4545-6005 ext:120/121. Fax: +54 11 4545-1478 [email protected] E. Silvia Verdera Gerente de Calidad TECHI S.A. Montevideo, Uruguay Tel.: + 598 27080389 Telfax: + 598 22008060 [email protected] [email protected] Página 152 I 131-IODURO DE SODIO Solución no estéril, vía oral, acuosa e incolora. Control de calidad Controles nucleares Identificación radionucleídica Mediante una cadena de espectrometría gamma de alta resolución calibrada, compuesto por un detector de germanio hiperpuro y un analizador multicanal, se identifica el espectro gamma del I 131; el cual muestra un fotopico gamma característico a 0,364 MeV. Especificación: Fotopico característico con una energía de 0,364 ± 0,0025 MeV. Pureza radionucleídica Mediante una cadena de espectrometría gamma de alta resolución calibrada, compuesto por un detector de germanio hiperpuro y un analizador multicanal, se determina la actividad de Iodo 131 y de sus impurezas radionucleídicas (MP 001-AC0-PPR). Especificación: Debe ser mayor del 99,90% como I 131 Valoración radionucleídica Mediante una cámara de ionización o un calibrador de dosis calibrado se determina la actividad de Iodo 131 en MBq (mCi) y la concentración radiactiva en MBq/mL (mCi/mL), Especificación: La solución no debe tener menos de 90 % ni más del 110 % de la cantidad de I 131 indicado a la fecha y hora de calibración. Controles físicos-químicos Aspecto Se determina por inspección visual de la solución de Ioduro de sodio contenida en el vial. Este control se realiza con la ayuda de un visor plomado transparente de 5 cm de espesor, que permite visualizar la solución radiactiva. Se verifica que la solución acuosa se encuentre libre de coloración y sea límpida. Debido a la radiación, el vidrio del vial puede adquirir un color amarillo a marrón. Especificación: solución acuosa límpida e incolora. pH Se mide con papel indicador universal rango de 1-14 Especificación: De 7,5 a 10. Página 153 Pureza radioquímica Se siembra primero una gota de portador (1g de KI, 2 g de KIO3 y 10 g de NaHCO3 en un litro de agua) sobre una tira de 10 x 200 mm de papel filtro N°1, para facilitar la separación del ioduro de los peryodatos y yodatos; luego se siembra una gota de la muestra y se desarrolla por cromatografía ascendente, empleando como fase móvil metanol al 85 %. Los valores de Rf son los siguientes: Soporte: Filtro N°1 Solvente: Metanol al 85 % Rf yoduro 0,85 Rf yodato 0,45 Rf peryodato 0,0 Especificación: Debe ser mayor o igual al 95% como Ioduro de sodio I 131. Pureza química Determinación de Teluros Ensayo a la gota: en un tubo con tapa colocar 0.5 mL de la muestra, agregar 1 gota de ácido sulfúrico 4N. Adicionar dos gotas de sulfuro de sodio al20%, tapar inmediatamente. Agitar y comparar la coloración parda producida con una solución patrón de teluro de 10 ppm tratada de la misma manera. Especificación: Debe ser menor que 10 ppm de teluro. Controles microbiológicos Carga microbiana: se sigue el procedimiento para realizar los controles microbiológicos de productos no estériles, vía oral; utilizando el método de recuento total de microorganismos en placas descritas en la USP<62> e interpretación de resultados según criterios de aceptación para preparaciones farmacéuticas y sustancias de uso farmacéutico, USP < 1111> Especificación: Recuento total de microorganismos aerobios: Recuento total combinado de hongos filamentosos y levaduras: Microorganismo especifico: Escherichia coli Página 154 < 200 ufc/mL < 20 ufc/mL Ausente / mL 131 I-MIBG Solución inyectable de MIBG- 131I (m-iodobencilguanidina-131I), estéril y radiactiva. Endotoxinas bacterianas menos de 175 UE/V (V= dosis total recomendada en mL al tiempo de caducidad). Uso: en terapia de tejido cromafínico hiperfuncionante, hiperplasia de la médula adrenal, feocromocitomas y sus metástasis, tumores del sistema APUD, neuroblastomas, paraganglioma, neurofibromatosis, síndrome de neoplasia endócrina múltiple tipo MENII. Obtención. El radiofármaco se adquiere en forma comercial calibrado a la fecha y hora de inyección. Control de Calidad. Ensayo de identidad. Identificación radionucleídica: Su espectro de rayos gamma es idéntico al del 131I, presentando el fotopico a 0.364MeV. Pureza radionucleídica: No menos del 99% de la actividad total está presente como 131-I. Aspecto visual. El radiofármaco se presenta como una solución levemente amarilla. pH del radiofármaco. 4.5-7.5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica. Deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: 1. Cromatografía ascendente. Tiras cromatográficas con ácido silícico (SA) Soporte Papel cromatográfico Whatman Nº 3 Solvente n-butanol: ácido acético: agua (5:2:1) NaCl 0.9% 1,0 0.25 0,0 1 Rf MIBG- 131I Rf 131 I Página 155 2. HPLC. Fase móvil Equipo Estándar Agua: Acetonitrilo (900:100), 3.04g de trietilamina por litro. pH:4.0+-0.4. Columna C18. Detector: UV a 229nm y detector de radiación colimado. Solución de sulfato de m-iodobencilguanidina 1mg/ml. La radioactividad del pico de MIBG- 131I no es menor al 90% de la actividad total medida, y su tiempo de retención está dentro del 10% del T. de retención del estándar, que dependerá de las especificaciones de la columna empleada. Estabilidad y almacenamiento. Administrar al momento de calibración. Conservar la solución, dentro de blindaje adecuado, congelada a (-20 a -40)ºC. Bibliografía 1) USP-32, 2009. Pág. 4193. 2) ARCAL “Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos”, 1990. Pág. 60. 3) “Non ITLC-CG miniaturized Chromatography Procedures Radiopharmaceuticals: 2010 Update.” M. Zimmer Pág.60. Página 156 for 177 Lu-EDTMP Solución de 177Lu-EDTMP (EDTMP: ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 125 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia de metástasis óseas. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo 35 mg EDTMP (0.077 mM), 5.72 mg CaO (0.102mM), y 14.1 mg NaOH, (0.35 mM). Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende reconstitución del kit con 1 mL NaCl 0,9% estéril y apirógeno, adición de solución de 177LuCl3, calentamiento en bloque seco a 50ºC durante 30 minutos y filtración esterilizante por membrana de 0,22 um. Control de Calidad Aspecto visual Juego de reactivos: vial liofilizado polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman 3M ITLC-SG Solvente H2O-MeOH-NH4OH (20:20:1) NaAc 13,6%. 0,7-0,9 0,5-0,7 Rf 177Lu(OH)3 0 0 Rf 177LuCl3 0 0,9-1,0 Rf 177 Lu-EDTMP Página 157 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) [EDTMP Chelates with Different Radionuclides. Part I. Preparation and investigation of EDTMP chelates with: 153Sm, 177Lu, 99mTc, 51Cr, 113mIn, and 64Cu]. Garnuszek P, Pawlak D, Licinska I. Polish. Probl Med Nucl (2001) 15, 71 2) Lutetium-177-EDTMP for bone pain palliation. Preparation, biodistribution and preclinical studies. Sola GAR, Arguelles MG, Bottazzini DL, Furnari JC, Parada IG, Rojo A, Ruiz HV. Radiochim. Acta 88 (2000) 157 3) 177 4) 177 Lu labelled polyaminophosphonates as potential agents for bone pain palliation. Chakraborty S, Das T, Unni PR, Sarma HD, Samuel G, Banerjee S, Venkatesh M, Ramamoorthy N, Pillai MRA. Nucl Med Commun (2002) 23, 67 Lu-EDTMP: Radiofármaco para terapia paliativa del dolor producido por Metástasis óseas. Trindade V., Rodríguez G., Cabral P., Fernández M., Paolino A., Gaudiano J., Balter H.; Alasbimn Journal (2009) 11(43) Página 158 188 Re – HEDP Solución de un complejo de 188Re-hidroxietilendifosfonato, límpida, ligeramente amarillenta, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia paliativa del dolor en metástasis ósea Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo hidroxietilendifosfonato, perrenato de potasio y cloruro estannoso como agente reductor y un vial con solución de acetato de sodio. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende calentamiento en baño maría (100 ºC), debiéndose tener especial precaución en: - no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de 188Re-perrenato de sodio indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservante; verificar la correcta temperatura de reacción, recomendándose la preparación del baño de calentamiento previamente al inicio de las etapas de marcación. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para Na188ReO4 . Aspecto visual Juego de reactivos: vial liofilizado polvo amarillo-amarronado vial no liofilizado solución límpida e incolora. Radiofármaco: solución límpida, ligeramente amarilla. pH del radiofármaco: 5,0 - 7,0, determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 98% determinada por los métodos siguientes: Página 159 Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman N° 1 papel Whatman 3 MM Solvente 2-butanona ó acetona solución de HEDP 0,01M en suero fisiológico 0,9-1,0 0,9-1,0 0,0 0,0 0,0 0,9-1,0 Rf 188ReO4Rf -188Re red.-hidr. Rf 188 Re -HEDP Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq (mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 12 meses a 2ºC - 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC), salvo indicación contraria del fabricante, en blindaje apropiado. Bibliografía 1) “Rhenium-188-HEDP-kit Formulation and Quality Control” E.S. Verdera et al. Radiochimica Acta (1997) 79,113-117. 2) Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos. ARCAL XV: Producción y Control de Radiofármacos. 1999, p. 78. Página 160 153 Sm-EDTMP (QUADRAMET®) Solución de 153Sm-EDTMP (EDTMP: ácido etilendiamino-N,N’,N’’,N’’’-(tetraquis)metilenfosfónico), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 125 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Paliativo del dolor en pacientes con lesiones óseas metastásicas. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende un vial liofilizado conteniendo 35 mg EDTMP.H2O, 5.3 mg de Ca, 5.3 mg de Na equivalente a 44 mg Ca/Na EDTMP. Se utiliza tal cual se recibe del fabricante. Se entrega a -10ºC / -20ºC en una dosis conteniendo 150mCi de Samario Control de Calidad Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 7,0-8.5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman 3MM Solvente NH4OH:MeOH:H2O (0,2:2:4) Rf 153 Sm-EDTMP Rf 153Sm cloruro 0,9-1,0 0,-0,1 SepPak catiónico: empleando NaCl 0.9% como solvente, eluyéndose el radiofármaco y permaneciendo retenido el 153Sm cloruro Página 161 Cromatografía en columna Fase móvil: 8g NaCl, 0.2 g de fosfato monobásico de potasio, 1.15 g de fosfato dibásico de sodio y 0.2 g de cloruro de potasio en 1 l de agua destilada. Sistema cromatográfico: Columna cromatográfica de vidrio de 10 mm x 40 mm rellena de resina de intercambio catiónico fuerte (preparada mezclando 5 g de resina con 25 ml de agua) hasta un volumen final de 0.5 ml Procedimiento: transferir la columna rellena a un contador de dosis de cámara iónica para determinar el recuento de referencia de Sm 153. Aplicar aproximadamente 10 ml de la inyección en la columna y colocarla en el contador de cámara iónica y registrar la radioactividad total. Eluir la radioactividad complejada usando aprox 20 ml de fase móvil y registrar la radioactividad retenida en la columna. Restar la radioactividad de referencia de todos los valores de radioactividad medidos. Calcular el porcentaje de radioactividad complejada en la porción de inyección tomada , por la fórmula 100(TS/0.95)/T T = cantidad total de radioactividad S = cantidad de Sm 153 libre retenido en la columna 0.95 = factor de corrección (5% de Sm 153 no complejado pasa a través de la columna y dentro de la inyección: Valores de aceptación: no menos de 99% de Sm-153 está complejado con EDTMP. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente (10ºC-25ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Almacenar entre -10ºC a -20ºC Bibliografía 1) “153Sm-EDTMP como tratamiento del dolor óseo de origen metastático”. De la Calle, A; Gonzalez-Gonzalez, C; Martinez-Calderon, F. Revista de la Sociedad Española del dolor, 13 ; 3 ; 159-163 2) “Therapy of Metastatic Bone Pain”. A. Serafini. J N Med 2001, Vol 42 (6), 895-906 Página 162 90 Y (177Lu)-BFCA- ANTICUERPO MONOCLONAL Zevalin® 1,6 mg/ ml Solución de 90 Y- ibritumomab tiuxetan, (Zevalin), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: tratamiento de linfoma no hodgkiniano. Obtención Zevalin® 1,6 mg/ ml El equipo para la preparación del radiofármaco para perfusión contiene (en viales): (1) 3,2 mg de ibritumomab tiuxetan en solución de cloruro de sodio (2) 2 ml de solución de acetato de sodio (3) 10 ml de solución tampón compuesta de: solución de albúmina humana, cloruro de sodio, fosfato dibásico de sodio dodecahidrato, hidróxido de sodio, fosfato monobásico de potasio, cloruro de potasio, ácido pentético, ácido clorhídrico diluido, agua para preparaciones inyectables. Sin conservantes. (4) Vial de reacción vacío (10 ml). Para la marcación, se recomiendan las siguientes características mínimas para el itrio90: Concentración radiactiva 1,67 a 3,34 GBq/ml (45,1 a 90,3 mCi/ml) en el momento de la utilización. Concentración de HCl 0,035-0,045 M. Pureza radionucleídica del contenido en estroncio-90 : 0,74 MBq (0,02 mCi) de estroncio-90. Para obtener el radiofármaco, seguir los siguientes pasos, de acuerdo al fabricante: Paso 1: Transferir la solución de acetato de sodio al vial de reacción. Paso 2: Transferir cloruro de itrio-90 al vial de reacción. Transferir en condiciones asépticas 1.500 MBq (40,5 mCi) de cloruro de itrio-90 con una jeringa estéril de 1 ml al vial de reacción. Paso 3: Transferir la solución de ibritumomab tiuxetan al vial de reacción con una jeringa estéril de 2-3 ml, transferir 1,3 ml de solución de ibritumomab tiuxetan al vial de reacción. Mezclar. Incubar la solución de cloruro de itrio-90/acetato/ibritumomab tiuxetan a temperatura ambiente durante cinco minutos. Paso 4: Añadir la solución tampón al vial de reacción, para conseguir un volumen total combinado de 10 ml. Página 163 177 Lu-BFCA-Anticuerpo Monoclonal Para la marcación de un anticuerpo con 177Lu, se recomiendan las siguientes características mínimas para el 177Lu: Concentración radiactiva 66,6 GBq/ µl (1,8 mCi/µl) en el momento de la utilización Concentración de HCl 0,035-0,045 M. Contenido de Lu-177m < 0,1 % Impurezas de Fe < 20 μg/ Ci. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 90YCl3 (177LuCl3). Aspecto visual Juego de reactivos: solución límpida, incolora. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95%. El método descrito para la determinación de la pureza radioquímica del producto comercial Zevalin corresponde a una cromatografía líquida instantánea en capa planar (ITLC), luego de la adición de DTPA 25 mM a la muestra a analizar. Las tiras de ITLC-SG se desarrollan en solución salina, según el siguiente cuadro: ITLC-SG Soporte Solución salina Solvente 0.8-1,0 Rf 90Y Rf 90 Y-anticuerpo 0,0 Un método de control alternativo es la utilización de un equipo de cromatografía líquida de alta perfomance (HPLC). Para el mismo deberá utilizarse una columna de permeación de geles con un flujo isocrático de 1ml/min con un buffer fosfato como eluyente. Fig 1 Página 164 0.6 0.6 0.4 0.3 Volts 0.3 0.2 0.1 0.0 0.4 0.2 0.5 0.1 0.5 Lu-DTPA-AcMo TR= 7,6 min 177 Lu-DTPA TR= 12,3 min Volts 177 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Minutes Fig. 1. Radiocromatogramas de 177Lu-DTPA-AcMo y 177Lu-DTPA en una columna de permeación de geles; con flujo isocrático de buffer fosfato 1ml/min. El control por HPLC es superior al ITLC, ya que con el primero es posible obtener el dato de la pureza radioquímica, teniendo en cuenta el porcentaje de 90Y(177Lu) libre, el porcentaje del anticuerpo marcado y el porcentaje de agregados marcados que presenta la muestra, porque son eluídos de la columna cromatográfica a diferentes tiempos, siendo posible la diferenciación entre ambos según los tiempos de retención: Tiempo de retención (min) 90 Y(177Lu)-BFCA-anticuerpo 90 Y(177Lu)- libre 12,0-12,3 90 Y(177Lu)-SCN-BN-DTPA 12,2-12,8 7,6-8,0 También es importante optimizar el método de purificación cuando se realiza la conjugación del anticuerpo al quelante, para minimizar la cantidad de quelante libre y asegurar una mayor pureza radioquímica. Un método eficaz para la purificación es la utilización de filtros (tipo Vivaspin, Sartorius) ya que permiten purificar y concentrar la muestra, presentando una ventaja frente a la purificación a través de una columna Sephadex. Un equipo de HPLC con un detector U.V (arreglo de diodos) permite realizar un control de la etapa de purificación del anticuerpo conjugado ya que es posible diferenciar una muestra de anticuerpo conjugado al quelante, de una muestra de quelante (anhídrido bicíclico de DTPA) antes de la marcación y verificar si es necesario un paso más de purificación. Fig 2 Página 165 40 40 30 30 c-DTPA 20 20 10 10 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 mAU mAU DTPA-AcMo 20 Minutes Fig. 2. Espectro UV (λ=280 nm) de una muestra de c-DTPA (TR= 11,3 min) y de una muestra de DTPA-AcMo (TR= 8,6 min) Es recomendable agregar a la marcación, antes de administrar al paciente una cantidad de quelante DTPA, que permita capturar el 177Lu libre y disminuya la incorporación del mismo en tejido óseo. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: Conservar a 2 °C – 8 °C (en heladera).No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Radiofármaco: Conservar a 2 ºC – 8 ºC (en heladera) y protegido de la luz hasta 8 horas. Bibliografía 1) “Phase I/II 90Y ZevalinTM (90 yttrium ibritumomab tiuxetan, IDEC-Y2B8) radioimmunotherapy dosimetry results in relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma”. Wiseman GA, White CA, Stabin M, Dunn WL, Erwin W, Dahlbom M, et al. Eur J Nucl Med (2000);27(7):766-77. 2) “Biodistribution and dosimetry results from a phase III prospectively randomized controlled trial of Zevalin radioimmunotherapy for low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma”. Wiseman GA, White CA, Sparks RB, Erwin WD, Podoloff DA, Lamonica DA, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;39(1-2):181-94. 3) “Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed or refractory non-hodgkins lymphoma patients with mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial”. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, Witzig TE, Spies S,Bartlett NL, et al. Blood (2002); 99(12):4336-4342. Página 166 90 Y-IBRITUMOMAB TIUXETAN Solución de 90Y-IBRITUMOMAB TIUXETAN (90Y-zevalin), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular de células B en recaída o refractarios al tratamiento con rituximab. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende tres viales; el primero conteniendo una solución estéril, apirogena y no radiactiva de 3.5 mg de ibritumomab tiuxetan en 2 ml de solución de cloruro de sodio 0.9%; el segundo un vial conteniendo una solución estéril, apirógena y no radiactiva de 13.6 mg en solución de acetato de sodio trihidratado y el tercero un vial conteniendo una solución buffer estéril, apirógena y no radiactiva compuesta por 750 mg de albúmina humana, 76 mg de cloruro de sodio, 28 mg de fosfato dibásico de sodio dodecahidratado, 4 mg de ácido pentético, 2 mg de fosfato monobásico de potasio y 2 mg de cloruro de potasio en 10 ml de agua calidad inyectable todo a un pH 7.1. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante resultando necesario calcular: 1. el volumen necesario de solución estéril, apirógena y radiactiva de cloruro de Itrio (90YCl3) para que resulte la actividad indicada para la terapia según el recuento de plaquetas efectuado en el paciente. 2. el volumen necesario de solución estéril, apirógena y no radiactiva de acetato de sodio (vial 2) tal que resulte 1.2 veces el volumen de la solución de cloruro de Itrio (90YCl3) calculada en el punto 1. 3. el volumen necesario de solución buffer estéril, apirogena y no radiactiva (vial 3) necesaria para que el volumen final sea de 10 ml. - Colocar dentro del vial de reacción el volumen calculado de solución de acetato de sodio (punto 2), incorporar el volumen calculado de solución de cloruro de Itrio (90YCl3) (punto 1) mezclando ambas soluciones e incorporar 1.0 ml de la solución de anticuerpo monoclonal (vial 1) dejando reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente; finalmente incorporar el volumen de solución buffer calculado en el punto 3. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 90YCl3 Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo soluciones estériles, no radiactivas, apirógenas, límpidas e incoloras. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, apirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 5,5-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Página 167 Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: • sembrar, en el origen de la tira cromatográfica (TLC-SG) aproximadamente 10 μl de la solución a inyectar; de ser necesario realizar una dilución con solución fisiológica. • Dejar secar y desarrollar el cromatograma Soporte TLC sílica gel Solvente Cloruro de sodio 0,9% Rf 90Y-acetato Rf 90 0,9-1,0 0.0-0,1 Y-zevalin Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 12 horas de 2ºC-8ºC y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Ficha técnica de zevalin® (ibritomomab tiuxetan). Laboratorios Schering. Enero 2005. Página 168 90 Y-CITRATO DE ITRIO COLOIDAL Suspensión de 90Y-Citrato de Itrio coloidal (90Y-colloid suspension) radiactiva y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia localizada de artritis reumatoide, artritis crónica, poliartritis, etc por irradiación en el espacio sinovial. Obtención El radiofármaco se presenta como una suspensión estéril, radiactiva y libre de endotoxinas bacterianas. Posee entre 37 a 370 MBq/ml (1 a 10 mCi/ml) de citrato de itrio (90Y), citrato de itrio coloidal inactivo y solución de cloruro de sodio. El citrato de itrio (90Y) se encuentra como un coloide en suspensión con partículas de, aproximadamente, 2000 nm. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 90Y Aspecto visual Suspensión coloidal. pH del radiofármaco: 5,5-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Cromatografía ascendente Soporte TLC sílica gel ó papel Whatman Nº 1 Solvente Solución Fisiológica Rf 90Y iónico 0.8-1,0 Rf coloide de (90Y) Página 169 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento 15 días posteriores a la fecha de elaboración indicada en el envase. Bibliografía 1) “Sinoviortesis: radiofármacos utilizados, pautas de tratamiento y resultados a largo plazo en diversas articulaciones”.Noguera E., Cruz J., Mulero J. et al .Rev. Esp Reumatol 1981;8:81-7. 2) “Characteristics of radio-isotopes for intra-articular therapy”. J. Ingrand. Ann Rheum Dis 1973, 32, supplement p.3. Página 170 169 Er-CITRATO DE ERBIO COLOIDAL Suspensión de 169Er-Citrato de Erbio coloidal (169Er-colloid suspension) radiactiva y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia localizada de artritis reumatoide, artritis crónica, poliartritis, etc por irradiación en el espacio sinovial. Obtención El radiofármaco se presenta como una suspensión estéril, radiactiva y libre de endotoxinas bacterianas. Posee entre 111 MBq/ml (3 mCi/ml) de citrato de Erbio (169Er), cloruro de sodio 6 mg/ml y agua calidad inyectable. El citrato de erbio (169Er) se encuentra como un coloide en suspensión con partículas de, aproximadamente, 1000 a 2000 nm. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 169Er Aspecto visual Suspensión coloidal. pH del radiofármaco: 5,5-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Cromatografía ascendente Soporte TLC sílica gel ó papel Whatman Nº 1 Solvente Solución Fisiológica Rf 169Er iónico 0.8-1,0 Rf coloide de (169Er) 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Página 171 Estabilidad y almacenamiento: 18 días posteriores a la fecha de elaboración indicada en el envase. Bibliografía 1) “Sinoviortesis radioisotópica”. M. Balsa Bretón, J. García-Arrobo Muñoz. Rev Esp Med Nucl, 2004; 23(1):49-55. 2) “Characteristics of radio-isotopes for intra-articular therapy”. J. Ingrand. Ann Rheum Dis 1973, 32, supplement p.3. Página 172 186 Re-SULFURO DE RENIO COLOIDAL Suspensión de 186Re-Sulfuro de Renio coloidal (186Re-colloid suspension) radiactiva y estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia localizada de artritis reumatoide, artritis crónica, poliartritis, etc por irradiación en el espacio sinovial. Obtención El radiofármaco se presenta como una suspensión estéril, radiactiva y libre de endotoxinas bacterianas. Posee entre 148 a 370 MBq/ml (4 a 10 mCi/ml) de sulfuro de renio coloidal (186Re), ácido ascórbico, gelatina y agua de calidad inyectable. El sulfuro de renio (186Re) se encuentra como un coloide en suspensión con partículas de, aproximadamente, 50 a 300 nm. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 186Re Aspecto visual Suspensión coloidal. pH del radiofármaco: 5,5-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por el método siguiente: Cromatografía ascendente Soporte TLC sílica gel ó papel Whatman Nº 1 Solvente Solución Fisiológica Rf 186Re perrenato 0.8-1,0 Rf coloide de (186Re) Página 173 0,0 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento: 10 días posteriores a la fecha de elaboración indicada en el envase. Bibliografía 1) “Sinoviortesis radioisotópica”. M. Balsa Bretón, J. García-Arrobo Muñoz. Rev Esp Med Nucl, 2004; 23(1):49-55. Página 174 90 Y-DOTA-TOC Solución de 90Y-DOTA- Tyr3-octreotide (DOTATOC), quelante ácido 1,4,7,10tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' tetraacético (DOTA), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Terapia de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención 1) Preparación de una solución de gentísico/ascórbico. Esta solución se prepara fresca en el momento de marcar y usando agua tipo MilliQ.Esterilizar 2) En el vial que llega el 90Y agregar un volumen del radionucleído, tres veces mayor que el de la solución de gentísico/ascórbico. 3) El péptido (DOTATOC) debe estar disuelto en buffer acetato 0.1M pH=5.5 (también preparado con agua tipo MilliQ) Se debe agregar 2µg de peptido por mCi de 90Y Calentar a 100º durante 25-30 min. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 90Y Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con papeles indicadores de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 98% determinada por alguno de los métodos siguientes: 1-Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) El control de calidad se realiza con cartuchos de SepPak (Waters Sep-Pak Plus C18 55105µm WATERS 50/box Catalog number WAT020515) Acondicionar el SepPak primero con 5 ml de metanol(MeOH), luego con 5 ml de buffer acetato, luego se seca con un poco de aire para eliminar el solvente en el cartucho. En un eppendorf se colocan 10 µl EDTA 25 mM, luego una alícuota del marcado : aprox. 500 µCi, se carga en el SepPak, luego se eluye con acetato y luego con metanol (5ml cada uno). Se mide la actividad en los dos frascos % marcación : A MeOH / (A MeOH + A acetato) x 100 Página 175 2-Usando tiras de papel impregnadas en ácido silícico (Silic Acid (SA)) • Agregar una gota de solución 0.05M DTPA a una gota de radiofármaco • Sembrar esta mezcla en una tira cromatográfica de Silic Acid (SA) • Colocar la tira en salina y dejar correr el cromatograma • Cortar la tira en dos secciones y contar • Para calcular el porcentaje del 111In no unido utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Fracción 2 x 100 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-25ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Andreas Klaus Pfeifer, Tine Gregersen, Henning Grønbæk, Carsten Palnæs Hansen, Jan Müller-Brand, Karin Herskind Bruun, Klaus Krogh, Andreas Kjær, Ulrich Knigge Peptide Receptor Radionuclide Therapy with 90Y-DOTATOC and 177LuDOTATOC in Advanced Neuroendocrine Tumors: Results from a Danish Cohort Treated in Switzerland.Neuroendocrinology2011;93:189-196 2) Bartolomei et al.Peptide receptor radionuclide therapy with (90)Y-DOTATOC in recurrent meningioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009, 36(9):1407-16 Página 176 90 Y-DOTA-TATE Solución de 90Y-DOTA- Tyr3-octreotate (DOTATATE), quelante ácido 1,4,7,10tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' tetraacético (DOTA), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Terapia de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención 1) Preparación de una solución de gentísico/ascórbico. Esta solución se prepara fresca en el momento de marcar y usando agua tipo MilliQ.Esterilizar 2) En el vial que llega el 90Y agregar un volumen del radionucleído, tres veces mayor que el de la solución de gentísico/ascórbico. 3) El péptido (DOTATATE) debe estar disuelto en buffer acetato 0.1M pH=5.5 (también preparado con agua tipo MilliQ) Se debe agregar 2µg de peptido por mCi de 90Y Calentar a 100º durante 25-30 min. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 90Y Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con papeles indicadores de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 98% determinada por alguno de los métodos siguientes: 1-Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) El control de calidad se realiza con cartuchos SepPak (Waters Sep-Pak Plus C18 55105µm WATERS 50/box Catalog number WAT020515) • Acondicionar el SepPak primero con 5 ml de metanol (MeOH), luego con 5 ml de buffer acetato • Secar el cartucho con un poco de aire para eliminar el solvente. • En un eppendorf se colocan 10 µl EDTA 25 mM, luego una alícuota del marcado : aprox. 500 µCi • Cargar esta alícuota en el SepPak • Eluir con acetato y luego con metanol (5ml cada uno). • Medir la actividad en los dos frascos % marcación : Act. MeOH / (Act. MeOH + Act. acetato) x 100 Página 177 2-Usando tiras de papel impregnadas en ácido silícico (Silic Acid (SA)) • Agregar una gota de solución 0.05M DTPA a una gota de radiofármaco • Sembrar esta mezcla en una tira cromatográfica de Silic Acid (SA) • Colocar la tira en salina y dejar correr el cromatograma • Cortar la tira en dos secciones y contar • Para calcular el porcentaje del 90Y no unido utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Fracción 2 x 100 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-25ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) “New advances in Peptide Receptor Radionuclide Therapy”. Marion de Jong and Eric Krenning. J Nucl Med 43.Nº5 ,617-620. 2) “Yttrium and indium-111 labelling, receptor binding and biodistribution of DOTATyr-octreotide, a promising somatostatin analoque for radionuclide therapy”. Eur J Nucl Med (1997) 24:368-371 Página 178 177 Lu-DOTA-TATE Solución de 177Lu-DOTA-TATE, incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: terapia de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención El radiofármaco se obtiene por un procedimiento de marcación en condiciones asépticas a partir de soluciones de DOTA-TATE, 177LuCl3 de alta actividad específica en HCl 0,05 a 0,10N, acetato de sodio y ácido gentísico. El mismo comprende la adición del 177 LuCl3 a la solución de DOTA-TATE, en presencia de acetato de sodio 0,4M y ácido gentísico 0,26M, calentamiento en baño seco (100ºC) y filtración esterilizante, debiéndose tener especial precaución en: - evitar el uso de elementos métalicos en la preparación de las soluciones verificar el pH de marcación antes del calentamiento el cual debe estar comprendido entre 4,0 y 5,0 verificar la correcta temperatura de reacción. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 177Lu Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-5,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente: Soporte TLC papel Whatman 3MM papel Whatman 3MM Solvente Hidróxido de amonio / Metano l / Agua (1:5:10) Acetato de amonio 10% / Metanol (30:70) TFA 0,1% en Acetonitrilo/Agua (1:1) Rf 177Lu libre 0.0 0.0 0.0 Rf-177Lu-DOTA-TATE 0.4 0.7-0.8 0,8-1,0 Página 179 HPLC en fase reversa, columna C18 con un gradiente de 10% a 90% B en 30 minutos, A: 0.1% ácido trifluoroacético en agua y B: 0.1% ácido trifluroacético en acetonitrilo, con un flujo de 1 mL/min. Tiempo de retención del 177LuCl3: 1,6 min, del 177Lu-DOTATATE: 11,3 min. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 5 días en heladera (4ºC-8ºC) y protegido de la luz. Bibliografía 1) “Comparative evaluation of therapeutic radiopharmaceuticals”, Technical Report Series No 458, IAEA, (2007). 2) Production logistics of 177Lu for radionuclide therapy, Pillai, M.R.A., et al.Appl. Radiat. Isot. (2003) 59, 109. 3) Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) of neuroendocrine tumors with somatostatin analogues; Bodei L et al, (2010), Eur Rev Med Pharmacol Sci. Apr;14(4):347-51. Review. Página 180 90 Y-EDTMP Solución de 90Y-EDTMP (EDTMP: ácido etilendiamino-N,N’,N’’,N’’’-(tetraquis)metilenfosfónico), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 125 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Paliativo del dolor de lesiones óseas y metástasis de cancer de mama y próstata. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales; el primero conteniendo un polvo liofilizado estéril, apirogeno y no radiactiva de 25 mg de EDTMP, 1.0 mg de cloruro estannoso dihidratado, 5.0 mg de ácido ascórbico y 10.0 mg de glucosa anhidra y el segundo un vial conteniendo una solución estéril, apirógena y radiactiva de entre 200-400 MBq de cloruro de Itrio (90YCl3). Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante resultando necesario calcular: el volumen necesario de solución estéril, apirógena y radiactiva de (90YCl3) de cloruro de Itrio a administrar. Colocar dentro del vial 1 el volumen calculado de solución de cloruro de Itrio (90YCl3) - Control de Calidad Aspecto visual Juego de reactivos: vial liofilizado polvo blanco. Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 95% determinada por alguno de los métodos siguientes: Cromatografía ascendente Soporte papel Whatman 31ET papel Whatman Nº1 Solvente Buffer fosfato Piridina:etanol:agua (1:2:4) 90 0,9-1,0 0,9-1,0 0,-0,1 0 Rf Y-EDTMP Rf 90Y cloruro Página 181 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) “Study of the pharmacokinetics of 90Y_EDTMP”.Yang Z. et al. Abstracts of the 6th worls congress. Eur J Nucl Med 1994;s21;S126. 2) “Radiation doses of yttrium-90 citrate and yttrium-86 complexes and PET”. Rosch F. et al. Eur J Nucl Med (1996) 23:958-966. Página 182 131 I-TOSITUMOMAB (anti CD20) Solución de 131I-TOSITUMOMAB (131I-BEXXAR), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en ml al tiempo de expiración). Uso: terapia en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular de células B en recaida o refractarios al tratamiento con rituximab. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende seis viales: 1. Cálculo dosimétrico: • Dos viales con 225 mg, por vial, de una solución ligeramente opalescente, amarillenta, estéril, apirógena y no radiactiva de tositumumab (14 mg/ml) en solución al 10% de maltosa, cloruro de sodio 145 mM, fosfato de sodio 10 mM y agua calidad inyectable todo a un pH de 7.2. • Un vial con no menos de 20 ml de solución de 131I-tositumomab con una concentración proteica de 0.1 mg/ml y una concentración de actividad de 0.61 mCi/ml. 2. Dosis terapeútica: • Dos viales con 225 mg, por vial, de una solución ligeramente opalescente, amarillenta, estéril, apirógena y no radiactiva de tositumumab (14 mg/ml) en solución al 10% de maltosa, cloruro de sodio 145 mM, fosfato de sodio 10 mM y agua calidad inyectable todo a un pH de 7.2. • Un vial con no menos de 20 ml de solución de 131I-tositumomab con una concentración proteica de 1.1 mg/ml y una concentración de actividad de 5.6 mCi/ml. - Se procede a la administración de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 131I Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo soluciones estériles, no radiactivas, apirógenas, opalescentes y ligeramente amarillentas. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, apirógena, opalescente y ligeramente amarillenta. pH del radiofármaco: 7.0-7,2 determinado con varillas indicadoras de pH. Página 183 Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • sembrar, en el origen de la tira cromatográfica (TLC-SG) aproximadamente 10 μl de la solución a inyectar; de ser necesario realizar una dilución con solución fisiológica. • Dejar secar y desarrollar el cromatograma Soporte TLC sílica gel Solvente metanol 70% Rf 131I Rf 1.0 131 I-tositumumab 0.0-0,1 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: a 2ºC – 8 ºC antes de su dilución con solución fisiológica para su administración. Una vez retirado de la heladera y reconstituido 8 horas de estabilidad. Radiofármaco: 12 horas a 2ºC-8ºC y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Weber DA, Eckman KF, Dillman LT, Ryman JC. In: MIRD: radionuclide data and decay schemes. New York: Society of Nuclear Medicine Inc. 1989:229. 2) Tedder T, Boyd A, Freedman A, Nadler L, Schlossman S. The B cell surface molecule is functionally linked with B cell activation and differentiation. J Immunol 1985;135(2):973-979. 3) Anderson, KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, Pinkus GS, Schlossman SF, Nadler LM. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: a model of human B cell differentiation. Blood 1984;63(6):1424-1433. 4) Press OW, Howell-Clark J, Anderson S, Bernstein I. Retention of B-cell-specific monoclonal antibodies by human lymphoma cells. Blood 1994;83:1390–7. 5) Cardarelli PM, Quinn M, Buckman D, Fang Y, Colcher D, King DJ, Bebbington C, et al. Binding to CD20 by anti-B1 antibody or F(ab')(2) is sufficient for induction of apoptosis in B-cell lines. Cancer Immunol Immunother 2002 Mar;51(1):15-24. 6) Stashenko P, Nadler LM, Hardy R, Schlossman SF. Characterization of a human B lymphocyte-specific antigen. J Immunol 1980;125:1678–85. Página 184 CAPITULO IV RADIOFÁRMACOS DE 131/123 I , 111In, 67Ga COORDINADOR : Dr. CARLOS CAÑELLAS COLABORADORES : Dres Carlos Cañellas TECNONUCLEAR S.A. Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4545-6005 ext:120/121. Fax: +54 11 4545-1478 www.tecnonuclear.com [email protected] Silvia G. de Castiglia Investigación y Desarrollo TECNONUCLEAR S.A. Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4545-6005 ext:120/121. Fax: +54 11 4545-1478 [email protected] Página 185 Página 186 111 In-CLORURO DE INDIO 111 Solución de In-CLORURO DE INDIO incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: marcación de anticuerpos monoclonales, proteinas, peptidos, estudios de médula ósea, etc. Obtención El radiofármaco se dispensa como una solución estéril, apirogena y radiactiva contenida en un vial protegido mediante un blindaje de plomo de espesar adecuado. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica 111 descriptos para InCl3 Aspecto visual Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, aopirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 2.5-3,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: Soporte TLC SG Solvente Cloruro de sodio 0.9% (pH 2.3) Rf 111 InCl3 0,5-0,8 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Página 187 Página 188 111 In-DOTA-TOC Solución de 111In-DOTA- Tyr3-octreotide (DOTATOC), quelante ácido 1,4,7,10tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' tetraacético (DOTA), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención 1) Preparación de una solución de gentísico/ascórbico. Esta solución se prepara fresca en el momento de marcar: 0.65 gr de acetato de sodio mas 0.80gr de gentísico disueltos en 20ml de solución fisiológica (preparada con agua MilliQ) y llevar a pH 5.05 con HONa 5N (también preparado con agua MilliQ) Esterilizar 2) En el vial que llega el 111In agregar un volumen de 111In, tres veces mayor que el de la solución de gentísico/ascórbico. 3) El péptido (DOTATOC) debe estar disuelto en buffer acetato 0.1M pH=5.5 (también preparado con agua MilliQ) Se debe agregar 12µg de peptido por mCi de 111In Calentar a 100º durante 25-30 min. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111In Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con papeles indicadores de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: 1-Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) El control de calidad se realiza con cartuchos de SepPak (Waters Sep-Pak Plus C18 55105µm WATERS 50/box Catalog number WAT020515) Acondicionar el SepPak primero con 5 ml de MeOH, luego con 5 ml de buffer acetato, luego se seca con un poco de aire para eliminar el solvente en el cartucho. En un eppendorf se colocan 10 µl EDTA 25 mM, luego una alícuota del marcado : aprox. 500 µCi, se carga en el SepPak, luego se eluye con acetato y luego con MeOH (5ml cada uno). Se mide la actividad en los dos frascos % marcación : A MeOH / (A MeOH + A acetato) x 100 Página 189 2-Usando tiras de papel impregnadas en ácido silícico (Silic Acid (SA)) • Agregar una gota de solución 0.05M DTPA a una gota de radiofármaco • Sembrar esta mezcla en una tira cromatográfica de Silic Acid (SA) • Colocar la tira en salina y dejar correr el cromatograma • Cortar la tira en dos secciones y contar • Para calcular el porcentaje del 111In no unido utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Fracción 2 x 100 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Forrer, F.; Uusijärvi, H.; Waldherr, C.; Cremonesi, M.; Bernhardt, P.; MuellerBrand, J.; Maecke, H.A comparison of 111In-DOTATOC and 111In-DOTATATE: biodistribution and dosimetry in the same patients with metastatic neuroendocrine tumours. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Volume 31, Number 9, September 2004 , pp. 1257-1262. 2) Barboza, M.F. de; Araujo, E. B. de; Colturato, M.T. et al. In vivo analysis of somatostin analogues labeled with In-111. Alasbimn Journal 8(31): January 2006. Página 190 111 In-OXIQUINOLINA 111 111 Solución de In-OXIQUINOLINA ( In-8-hidroxiquinolina), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: marcación de leucocitos “in vitro” y posterior administración de los mismos. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos radiactivo, estéril, apirógeno y no apto para ser administrado directamente al paciente. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica 111 descriptos para InCl3 Aspecto visual Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, apirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 6,5-7,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • Colocar 100 μl de muestra en un tubo de conteo colocado dentro de una protección de plomo. • Agregar 3 ml de solución de cloruro de sodio 0.9% • Adicionar 6 ml de n-octanol. • Agitar vigorosamente. • Esperar que las capas se separen • Separar la capa acuosa inferior y colocarla dentro de un tubo de conteo con idéntica geometría que el anteriormente utilizado. • Medir la actividad de cada uno de los tubos en un contador gamma adecuado o bien con una cámara de ionización. Mas del 90% de la actividad total debe encontrarse en la fase orgánica. Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO: Radiofármaco: el vial debe estar protegido con un blindaje de plomo y almacenado a temperatura ambiente no debiéndose utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta. BIBLIOGRAFIA 1. Thakur ML. Radiolabelled blood cells: prospective and directions .Int J Rad Appl Instrum B 1990;17 : 41 2. Zoghbi SS, Thakur ML et al. Indium 111-oxinate labeled swine platelets and their survival in vivo. Lab Anim Sci 1988 ; 38 :444-7 Página 191 Página 192 111 In-PENTETREOTIDE Solución de 111In-PENTETREOTIDE (111In-octreoScan), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Obtención de imágenes de tumores de origen neuroendócrino que expresen somatostatina. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales; el primero conteniendo un polvo liofilizado compuesto por 10 μg de pentetreotide, 2 mg de ácido gentísico, 4.9 mg de citrato trisódico anhidro, 0.37 mg de ácido cítrico anhidrico y 10 mg de inositol y el segundo una solución de cloruro de indio (111In). Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende la incorporación, a la solución de anticuerpo monoclonal, de la solución de cloruro de indio (111In) la cual se deja reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente, debiéndose tener especial precaución en: - - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de cloruro de indio (111In) estéril y apirógena. no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de cloruro de indio (111In) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando, para ello, solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar el correcto cumplimiento de las normas de radioprotección. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111InCl3 Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo un polvo liofilizado estéril, no radiactivo y apirógeno. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, apirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 3,8-4,3 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • Uso de cartuchos Water Sep-Pak C18 • Lavado del cartucho con 10 ml de metanol descartando el eluido. • Lavado del cartucho con 10 ml de agua descartando el eluido. Página 193 Sembrar 0.05 a 0.1 ml de solución de 111In-pentetreotide. Eluir el cartucho con 5 ml de agua. Colectar el eluido (fracción 1) Eluir el cartucho con 5 ml de metanol. Colectar el eluido (fracción 2) Colocar el cartucho dentro de un tubo de conteo. Medir la actividad de la fracción 1 la cual contiene las impureza hidrofílicas del radiofármaco. • Medir la actividad en la fracción 2 la cual contiene el 111In-pentetreotide. • Medir la actividad remanente en el cartucho Sep-Pak C18 este contiene la actividad no eluida. • Para calcular el porcentaje del 111In-pentetreotide utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Cartucho Sep-Pak C18 x 100 • • • • • • • Usando tiras de papel impregnadas en ácido silícico (Silic Acid (SA)) • Agregar una gota de solución 0.05M DTPA a una gota de radiofármaco • Sembrar esta mezcla en una tira cromatográfica de Silic Acid (SA) • • • Colocar la tira en salina y dejar correr el cromatograma Cortar la tira en dos secciones y contar Para calcular el porcentaje del 111In no unido utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Fracción 2 x 100 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 6 horas post marcación a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Krenning EP, Bakker WH, Kooij PPM, Breeman WAP, et al. Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1-octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. J.Nucl.Med. 1992; 50:895-900. 2) O’Byrne KJ, Ennis JT, Chancy LJ, et al. Scintigraphic imaging of small-cell lung with In 111-pentetreotide, a radiolabelled somatostatin analogue. Br.J.cancer 1194; 69:762-6. Página 194 111 In-CAPROMAB PENDETIDE Solución de 111In-CAPROMAB PENDETIDE (111In-prostascint), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Obtención de imágenes en carcinomas prostático y metástasis intra pélvicas. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales; el primero conteniendo una solución de 0.5 mg de capromab pendetide en 1 ml de buffer fosfato de sodio a un pH 6.0 y el segundo una solución de buffer de acetato de sodio que contiene 82 mg de acetato de sodio en 2 ml de agua calidad inyectable a un pH 5-7 ajustado con ácido acético glacial. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende la incorporación, a la solución de anticuerpo monoclonal, de la solución de cloruro de indio (111In) la cual se deja reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente, debiéndose tener especial precaución en: - - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de cloruro de indio (111In) estéril y apirógena. no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de cloruro de indio (111In) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando, para ello, solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar el correcto cumplimiento de las normas de radioprotección. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111InCl3 Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo una solución estéril, no radiactiva, apirógena, límpida e incolora. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, aopirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 5,0-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • preparar una solución de 0.1 ml de radiofármaco con 0.1 ml de solución de DTPA 0.05M(para complejar el 111In no unido). Página 195 • • sembrar, en el origen de la tira cromatográfica aproximadamente 10 μl de esta mezcla. Dejar secar y desarrollar el cromatograma Soporte TLC sílica gel Solvente Cloruro de sodio 0,9% Rf 111InCl3 como complejo de DTPA Rf 111 In-capromab 0,9-1,0 0.0-0,1 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 8 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Wright, GL, Jr; et al. Expression of prostate-specific membrane antigen in normal, bening and malignant prostate tissues. Urol. Oncolo. 1995; 1:18-28 2) Kahn et all., 111-indium capromab pendetide in the evaluation of patients with residual or recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J.Urol. 1998; 159(6):2041-6 Página 196 111 In-DOTA-TATE Solución de 111In-DOTA- TATE (111In-octreotate), quelante ácido 1,4,7,10tetraazaciclododecano-N,N',N'',N''' tetraacético (DOTA), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: imágenes de tumores que expresan receptores de somatostatina. Obtención 1) Preparación de una solución de gentísico/ascórbico. Esta solución se prepara fresca en el momento de marcar: 0.65 gr de acetato de sodio mas 0.80gr de gentísico disueltos en 20ml de solución fisiológica (preparada con agua tipo MilliQ) y llevar a pH 5.05 con HONa 5N (también preparado con agua tipo MilliQ) Esterilizar 2) En el vial que llega el 111In agregar un volumen de 111In, tres veces mayor que el de la solución de gentísico/ascórbico. 3) El péptido (DOTATATE) debe estar disuelto en buffer acetato 0.1M pH=5.5 (también preparado con agua tipo MilliQ) Se debe agregar 12µg de peptido por mCi de 111In Calentar a 100º durante 25-30 min. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111In Aspecto visual Radiofármaco: solución límpida, incolora. pH del radiofármaco: 4,0-7,0 determinado con papeles indicadores de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por alguno de los métodos siguientes: 1-Sistema cromatográfico SepPak C18 (Waters) El control de calidad se realiza con cartuchos de SepPak (Waters Sep-Pak Plus C18 55105µm WATERS 50/box Catalog number WAT020515) Acondicionar el SepPak primero con 5 ml de MeOH, luego con 5 ml de buffer acetato, luego se seca con un poco de aire para eliminar el solvente en el cartucho. En un eppendorf se colocan 10 µl EDTA 25 mM, luego una alícuota del marcado : aprox. 500 µCi, se carga en el SepPak, luego se eluye con acetato y luego con MeOH (5ml cada uno). Se mide la actividad en los dos frascos % marcación : A MeOH / (A MeOH + A acetato) x 100 Página 197 2-Usando tiras de papel impregnadas en ácido silícico (Silic Acid (SA)) • Agregar una gota de solución 0.05M DTPA a una gota de radiofármaco • Sembrar esta mezcla en una tira cromatográfica de Silic Acid (SA) • Colocar la tira en salina y dejar correr el cromatograma • Cortar la tira en dos secciones y contar • Para calcular el porcentaje del 111In no unido utilizar la fórmula siguiente: Act.Fracción 2/ Act.Fracción1+Act.Fracción 2 x 100 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Radiofármaco: 3 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Forrer, F.; Uusijärvi, H.; Waldherr, C.; Cremonesi, M.; Bernhardt, P.; MuellerBrand, J.; Maecke, H.A comparison of 111In-DOTATOC and 111In-DOTATATE: biodistribution and dosimetry in the same patients with metastatic neuroendocrine tumours. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Volume 31, Number 9, September 2004 , pp. 1257-1262. Página 198 111 In-SATUMOMAB PENDETIDE Solución de 111In-SATUMOMAB PENDETIDE (111In-OncoScint), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Obtención de imágenes para determinar la localización de tumores colorectales y/o ováricos así como sus metástasis. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende dos viales; el primero conteniendo una solución de 1.0 mg de satumomab pendetide en 2 ml de buffer fosfato de sodio a un pH 6.0 y el segundo una solución de buffer de acetato de sodio que contiene 136 mg de acetato de sodio trihidratado en 2 ml de agua calidad inyectable a un pH 6.0 ajustado con ácido acético glacial. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante, la que comprende la incorporación, a la solución de anticuerpo monoclonal, de la solución de cloruro de indio (111In) la cual se deja reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente, debiéndose tener especial precaución en: - - utilizar una solución estéril, apirógena y radiactiva de cloruro de indio (111In) estéril y apirógena. no exceder la actividad máxima de marcación indicada en el prospecto; emplear el volumen de solución de cloruro de indio (111In) indicado en las instrucciones de marcación procediéndose a su dilución en caso necesario empleando, para ello, solución fisiológica estéril y apirógena, sin aditivos o conservantes; verificar el correcto cumplimiento de las normas de radioprotección. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111InCl3 Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo una solución estéril, no radiactiva, apirógena, límpida e incolora. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, aopirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 5,5-6,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • preparar una solución de 0.1 ml de radiofármaco con 0.1 ml de solución de DTPA 0.05M (para complejar el 111In no unido). • sembrar, en el origen de la tira cromatográfica aproximadamente 10 μl de esta mezcla. Página 199 • Dejar secar y desarrollar el cromatograma Soporte TLC sílica gel Solvente Cloruro de sodio 0,9% Rf 111InCl3 como complejo de DTPA Rf 111 0,9-1,0 0.0-0,1 In-satumomab Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 8 horas a temperatura ambiente (10ºC-30ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Abdel-Nabi HH, Chan H-W, Doerr RJ: Indium-labeled anti-colorectal carcinoma monoclonal antibody accumulation in non-tumored tissue in patients with colorectal carcinoma. J.Nucl.Med. 31: 1975-1979, 1990. Página 200 111 111 In-PENTETATO 111 Solución de In-PENTETATO ( In-DTPA), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: Administrado, vía intratecal, se utiliza para la realización de estudios cisternograficos y dado que no es metabolizado en el líquido cefaloraquídeo permite la observación de las cisternas silvianas, espacios intrahemisféricos, etc. Los controles de esterilidad y apirogeneidad deben ser estrictos debido a la forma de administración . Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos radiactivo, estéril y apirógeno contenido en un vial protegido mediante un blindaje de plomo de espesar adecuado. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica 111 descriptos para InCl3 Aspecto visual Radiofármaco: vial conteniendo una solución estéril, radiactiva, apirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 5,5-6,5 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: Soporte TLC sílica gel Solvente Rf Rf 111 Cloruro de sodio 0,9% In-DTPA 0,9-1,0 111 In-coloidal 0.0-0,1 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. ESTABILIDAD Y ALMACENAMIENTO: Radiofármaco: el vial debe estar protegido con un blindaje de plomo y almacenado a temperatura ambiente no debiéndose utilizar después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta. BIBLIOGRAFIA 1- F. Hosain and P. Som, Chelated 111In : an ideal radiopharmaceutical for cisternography. British Journal of Radiology (1972) 45, 677-679 Página 201 Página 202 111 In-IBRITUMOMAB TIUXETAN Solución de 111In-IBRITUMOMAB TIUXETAN (111In-zevalin), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: obtención de imágenes en pacientes con linfoma no Hodgkin folicular de células B en recaida o refractarios al tratamiento con rituximab. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril y apirógeno que comprende tres viales; el primero conteniendo una solución estéril, apirogena y no radiactiva de 3.5 mg de ibritumomab tiuxetan en 2 ml de solución de cloruro de sodio 0.9%; el segundo un vial conteniendo una solución estéril, apirógena y no radiactiva de 13.6 mg en solución de acetato de sodio trihidratado y el tercero un vial conteniendo una solución buffer estéril, apirogena y no radiactiva compuesta por 750 mg de albúmina humana, 76 mg de cloruro de sodio, 28 mg de fosfato dibásico de sodio dodecahidratado, 4 mg de ácido pentético, 2 mg de fosfato monobásico de potasio y 2 mg de clorurop de potasio en 10 ml de agua calidad inyectable todo a un pH 7.1. Se procede a la marcación de acuerdo a las instrucciones del fabricante resultando necesario calcular: 4. el volumen necesario de solución estéril, apirógena y radiactiva de cloruro de indio (111InCl3) para que resulte una actividad de 5.5 mCi. 5. el volumen necesario de solución estéril, apirógena y no radiactiva de acetato de sodio (vial 2) tal que resulte 1.2 veces el volumen de la solución de cloruro de indio (111InCl3) calculada en el punto 1. 6. el volumen necesario de solución buffer estéril, apirogena y no radiactiva (vial 3) necesaria para que el volumen final sea de 10 ml. - Colocar dentro del vial de reacción el volumen calculado de solución de acetato de sodio (punto 2), incorporar el volumen calculado de solución de cloruro de indio (111InCl3) (punto 1) mezclando ambas soluciones, incorporar 1.0 ml de la solución de anticuerpo monoclonal (vial 1) dejando reaccionar durante 30 minutos a temperatura ambiente; finalmente incorporar el volumen de solución buffer calculado en el punto 3. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 111InCl3 Aspecto visual Juego de reactivos: viales conteniendo soluciones estériles, no radiactivas, apirógenas, límpidas e incoloras. Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, aopirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 5,5-7,0 determinado con varillas indicadoras de pH. Página 203 Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: • preparar una solución de 0.1 ml de radiofarmaco con 0.1 ml de solución de DTPA 0.05M. • sembrar, en el origen de la tira cromatográfica aproximadamente 10 μl de esta mezcla. • Dejar secar y desarrollar el cromatograma Soporte TLC sílica gel Solvente Cloruro de sodio 0,9% Rf 111InCl3 Rf 0,9-1,0 111 0.0-0,1 In-AcMo Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Estabilidad y almacenamiento Juego de reactivos: 6 meses a 2ºC – 8 ºC, protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Radiofármaco: 12 horas a temperatura ambiente (2ºC-8ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) Ficha técnica de zevalin® (ibritomomab tiuxetan). Laboratorios Schering. Enero 2005. Página 204 67 Ga-CITRATO DE GALIO Solución de 67Ga-CITRATO DE GALIO incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en ml al tiempo de expiración). Uso: diagnóstico tumoral así como sus metástasis. Obtención El radiofármaco se dispensa como una solución estéril, apirogena y radiactiva contenida en un vial protegido mediante un blindaje de plomo de espesar adecuado. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 67Ga Aspecto visual Radiofármaco: solución radiactiva, estéril, aopirógena, límpida e incolora. pH del radiofármaco: 4.5-8.0 determinado con varillas indicadoras de pH. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: Soporte TLC SG Solvente Acetato de sodio:ácido acético glacial (1.36 g/100 ml:0.58 ml) Rf 67Ga Citrato 0,8-0,9 Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Página 205 Página 206 123 I-IOFLUPANO Solución de iofluoano-123I (123I-DATSCAN), incolora, estéril. Endotoxinas bacterianas no más de 175 UE/V (V= máxima dosis recomendada en mL al tiempo de expiración). Uso: diagnóstico de la pérdida de terminaciones nerviosas dopaminérgicas funcionales en el cuerpo estriado. En pacientes con Síndromes Parkinsonianos clínicamente dudosos ayuda a diferenciar el Temblor Esencial de Síndrome Parkinsoniano relacionados con la enfermedad de Parkinson idiomático, atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva. No puede distinguir entre enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica y parálisis supranuclear. Obtención El radiofármaco se obtiene a partir de un juego de reactivos estéril, radioactivo y apirógena que comprende un vial conteniendo una solución alcohólica de ioflupano-123I con una actividad de 74 MBq/ml y 0.07-0.13 μg/ml de ioflupano. Control de Calidad Ensayo de identidad Debe cumplir los requisitos de identificación radionucleídica y pureza radionucleídica descriptos para 123I . Aspecto visual Solución radiactiva, estéril, apirógena, límpida e incolora. Pureza Radioquímica: deberá ser mayor o igual al 90% determinada por el método siguiente: cromatografía ascendente ITLC(SG) con etanol:acetato de etilo:hidróxido de amonio (20:20:1) como solvente. Soporte ITLC (SG) Solvente etanol:acetato de etilo:hidróxido de amonio (20:20:1) Rf 123I-Ioflupano Rf 0.0 123 0.9-1.0 I-libre Determinación de Actividad: Usando un equipo de conteo adecuado y calibrado, determinar la dosis a inyectar en MBq(mCi)/mL. Página 207 Estabilidad y almacenamiento 12 horas a temperatura ambiente (2ºC-8ºC) y protegido de la luz, salvo indicación contraria del fabricante. Bibliografía 1) E. Duran-Ferreras, A. Duran-Ferreras. Utilidad de la SPECT con 123Iioflupano(DaTscan) en el parkinsonismo inducido por fármacos. Rev Neurol 2011; 52:382 Página 208 BIBLIOGRAFÍA GENERAL ARCAL XV: Producción y Control de Calidad de Radiofármacos. Manual de Buenas Prácticas Radiofarmacéuticas. OIEA, 1998. ARCAL XV: Producción y Control de Calidad de Radiofármacos. Manual de Protocolos de Calidad de Radiofármacos, ARCAL 1999. EUROPEAN PHARMACOPEIA 5th edition, 2005. THE UNITED STATES PHARMACOPEIA 34–NATIONAL FORMULARY 29. 2011 RADIOFÁRMACOS. En 9ª edición de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Secretaría de Salud, Vol. 1 p. 723-764, 2008. ISBN-978-970-721-485-9. REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA (RFE), 3 º Edition www.aemps.es/profHumana/farmacopea/rfe/.../home.htm Incluye Lista de Guías orientativas, adoptadas por la Real Farmacopea Española: Nº1: Marcaje de leucocitos con tecnecio (99mTc) exametazima (HM-PAO) Nº2: Control de calidad de radiofármacos en las unidades de Radiofarmacia Nº3: Procedimientos generales para la preparación de radiofármacos Nº4: Marcaje de plaquetas con 111In-oxina Nº5: Marcaje in vitro de hematíes con 51Cr Nº6: Marcaje in vitro de hematíes con 99mTc Nº 7: Limpieza de locales y equipos de preparación de radiofármacos de una unidad de radiofarmacia Nº 8: Control de las áreas de preparación de radiofármacos de las unidades de radiofarmacia Nº 9: Gestión de la documentación y registros de las unidades de radiofarmacia Technetium-99m Radiopharmaceuticals: Status and Trends IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Series No. 1, 2010. Cyclotron Produced Radionuclides: Guidelines for Setting Up a Facility Technical Reports Series No. 471, 2009 Development of Kits for 99mTc Radiopharmaceuticals for Infection Imaging IAEA TECDOC Series No. 1414, 2004 Labelling Techniques of Biomolecules for Targeted Radiotherapy IAEA TECDOC Series No. 1359, 2003 Optimization of Synthesis and Quality Control Procedures for the Preparation of 18F and 123I Labelled Peptides for Nuclear Medicine IAEA TECDOC Series No. 1310 2002 Labelling, Quality Control and Clinical Evaluation of Monoclonal Antibodies for Scintigraphy IAEA TECDOC Series No. 1008, 1998 Página 209 Preparation of Kits for 99Tcm Radiopharmaceuticals IAEA TECDOC Series No. 649, 1992 Comparative Evaluation of Therapeutic Radiopharmaceuticals.Technical Report Series Nº 458 INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY VIENNA, 2007 http://www.alasbimn.net/biblioteca/publicaciones/Therapeutic_Radiopharmaceuticals.p df Nuclear Medicine Resources Manual. INTERNATIONAL ATOMIC ENERGY AGENCY VIENNA, 2006 http://www.alasbimn.net/biblioteca/publicaciones/NM_Resources_Manual.pdf Alasbimn Journal-Educación Continua XXII Congreso de ALASBIMN, Cartagena, Colombia 2009 (Radiofarmacia): Radiofarmacos: La visión del médico especialista en Medicina Nuclear Dr. Jose Martin Comin Buenas Prácticas de Fabricación en Radiofarmacia Dra. Marycel Figols de Barboza Péptidos marcados con 68Ga Lic. Esteban Obenaus Otros radiofármacos de F-18 Lic. Esteban Obenaus Puntos críticos en la preparación, control, dispensación y administración de radiofármacos Dra. Q. F. E. Silvia Verdera http://www.alasbimnec.cl/ Virtual course in Radiopharmacy. IAEA http://nucleus.iaea.org/HHW/Radiopharmacy/VirRad/index.html Chromatography http://en.wikipedia.org/wiki/Chromatography NON ITLC-SG MINIATURIZED CHROMATOGRAPHY PROCEDURES FOR RADIOPHARMACEUTICALS: 2010 UPDATE BY A. MICHAEL ZIMMER, PhD http://www.biodex.com/radio/manuals/151000man_10034.pdf Página 210
