Tolerancia y autoinmunidad
1. Generalidades
a. Antígeno que es tolerado: Tolerógeno (falta de actividad inmune)
2. Características generales de la tolerancia
a. tolerancia a lo propio porque los linfocitos que reconocen a lo
propio están inactivos o mueren, o cambian su especificidad por el
antígeno.
b. la tolerancia es especifica del antígeno.
c. Existe la tolerancia central (inmaduros) y la periférica (maduros).
En un principio los linfocitos reconocen antígenos propios; en timo
médula ósea solo hay antígenos propios. Puede ocurrir una de dos:
muerte (selección negativa) o cambio de especificidad (edición del
receptor). La tolerancia periférica es cuando los linfocitos maduros
no responden a los antígenos propios, mueren por apoptosis, o
son suprimidos por los linfocitos T reguladores.
d. La falta de coestimulación produce tolerancia: propio o ajeno.
3. Tolerancia de linfocitos T.
a. Tolerancia central
i. Los linfocitos T que reconoces con gran avidez los
antígenos expuestos en el timo, son eliminados.
ii. Las células epiteliales medulares timicas: expresan
antígenos que se encuentran en tejidos periféricos (bajo el
control de AIRE (autoinmune regulator) factor de
transcripción ). La apoptosis esta mediada por Bim,
acoplado a los TCR.
iii. Los linfocitos T que no se eliminan y tienen gran avidez por
los antígenos propios: Linfocitos T reguladores. Véase
adelante .
b. Tolerancia periférica
i. Definición: cuando los linfocitos maduros no pueden
responder a los antígenos propios en la periferia.
ii. Anergia: falta de respuesta funcional. Esto ocurre cuando
no hay coestimulación. La estimulación de la señal 1 (TCR)
sin coestimulacion (B7 y CD28), solo lleva a la anergia. La
anergia es resultado de:
1. bloqueo de las señales del TCR (menor número de
receptores).
2. Ubiquitinación de las proteínas asociadas al TCR. La
ubiquitina ligasa es la Cbl-b.
3. Unirse a los inhibidores de la familia CD28. CTLA-4:
tiene mayor afinidad al B7 que el CD28, así se
previene la estimulación (además APC que no están
activos, muestran propio, presentan poco B7). PD-1:
que se une a PD-L1 y PD-L2 (APC y la 1 en muchas
celulas). Sirve más para controlar la respuesta de las
células efectoras.
iii. Linfocitos T reguladores. Es un subtipo del CD4, cuya
función es suprimir la respuesta inmune y mantener la
tolerancia frente a lo propio. Importante para el desarrollo
de los linfocitos reguladores: FoxP3. Marcadores: CD4,
FoxP3 y CD25 alto (IL-2). (IL-2 para mantenimiento y no IL7 como lo hacen las células de memoria). Requieren del
TGF-ß y la IL-2 para su desarrollo.
1. Mecanismos de acción: Inhiben a las APC para
estimular a los linfocitos T (menor disponibilidad de
B7, las marca para degradación por medio de CTLA4); producen IL-10 y TGF-ß. TGF-ß: inhibe a los
linfocitos Th1 y la activación clásica de los
macrófagos, neutrófilos y endoteliales; control del
proceso inflamatorio; activa con otras citosinas 1 y 6
los Th17 proinflamatorios (acción opuesta); cambio
de isotipo al IgA; promueve la reparación del tejido
tras el proceso inflamatorio. IL-10: Inhibe Il-12 lo que
inhibe inf-¥; inhibe la expresión de coestimuladores.
Patogénesis de Epstein Barr
iv. Apoptosis: Por estimulación repetida. La familia solo BH3
en especial Bim, que activa bax y bak (estimulación sin
coestimulación). Tambien puede ser por la vía extrínseca
(TNF) o por medio de Fas, que se expresa tras la
estimulación repetida.
v. Linfocitos CD8: igual sin coestimulación se hacen anergicos.
c. Tolerancia de los linfocitos B
i. Central. Los linfocitos B que reconocen antígenos con gran
avidez en la MO, se eliminan o cambia su especificidad
(nueva ronda de reodremaniento por RAG, a esto se le
llama edición de receptor). Eliminación si no se cambia
especificidad. O anergia si se adhiere muy débilmente.
ii. Periferica. Cuando reconocen pero los linfocitos T
cooperadores no le cooperan. Algunos se tornan anergicos
y/o se eliminan (Fas, caspasa 8) por estimulación repetida.
d. Antígenos proteicos extraños y su tolerancia.
i. Tolerancia: altas cantidades por vía sistemática.
ii. Agotamiento clonal: decae la respuesta inmune antes de
eliminar el virus.
iii. Tolerancia oral
e. Patogenia de la autoinmunidad
i. General
1. Predisposición genética, y factores ambientales.
2. Sistemático o localizado: dependiendo de la
distribución del antígeno.
3. Crónicas, progresivas y auto perpetuarías
ii. Bases genéticas.
1. Autoinmunes: rasgos poligenicos complejos que se
acumulan varios polimorfismos, y junto con el
ambiente expresan la enfermedad.
2. Asociación más fuerte: MHC:
3. Otros genes no asociados a HLA: genes que dan
regulación a la respuesta inmune
4. Los monogenicas: Genes del complemento, FCRYIIR.
5. Infecciones víricas y bacterianas: Activación por
vecindad infección en área activa los linfocitos T que
antes presentaban tolerancia. Mimetismo molecular:
reacción cruzada con lo propio.
iii. Otros factores
1. Lo antes compartimentizado ya no esta: esperma,
proteínas oculares.
2. autoinmunes mas a mujeres (contrarresta con
terapia androgenica).
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