Nutrigenomica-Regulacionde-La-Expresion-Genica-Mediadapor-Nutrientes

1.31. Nutrigenómica. Regulación
de la expresión génica mediada
por nutrientes y otros componentes
alimentarios
Ángel Gil Hernández Óscar Constantino Chagoyán Thompson
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión
génica mediada por nutrientes y otros componentes
alimentarios
1. Introducción
2. Nutrigenómica
2.1. Interacciones entre dieta, genoma y salud
2.2. Influencia de los componentes de la dieta sobre la expresión génica
2.3. Herramientas de la Nutrigenómica
3. Regulación de la expresión génica por hidratos de carbono
3.1. Enzimas hidrolíticas
3.2. Transportadores de glucosa
3.3. Insulina
3.4. Genes metabólicos
3.4.1. Metabolitos señal
3.4.2. Secuencias cis y factores trans involucrados en la respuesta a la glucosa
3.4.3. L-piruvato kinasa
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
4. Regulación de la expresión génica por lípidos
5. Regulación de la expresión génica por aminoácidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminoácidos
5.1.1. Gen CHOP
5.1.2. Gen de la asparragina sintetasa (AS)
5.1.3. Control del inicio de la traducción por la biodisponibilidad
de aminoácidos
5.1.4. Regulación de la expresión de factores de crecimiento por
aminoácidos y otros nutrientes
5.2. Compuestos nitrogenados no proteicos
5.2.1. Poliaminas
5.2.2. Nucleótidos
6. Regulación de la expresión génica por vitaminas y minerales
6.1. Vitaminas
6.2. Minerales
7. Regulación de la expresión génica por otros componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos de la leche humana
7.2. Isoflavonas
7.3. Esfingolípidos
8. Resumen
9. Bibliografía
10. Enlaces web
Objetivos
n Caracterizar los mecanismos moleculares por los que los nutrientes influyen sobre la expresión de los genes
en el ser humano.
n Dar a conocer el nuevo concepto de nutriente desde el punto de vista de la Nutrigenómica.
n Identificar las herramientas que utiliza la Nutrigenómica para caracterizar la interacción nutrientegenoma a diferentes niveles.
n Conocer los fundamentos de la regulación génica mediada por glucosa.
n Identificar los principales genes glucolíticos y lipogénicos cuya expresión se modula por la glucosa.
n Comprender los mecanismos moleculares por los que los lípidos modulan la expresión génica.
n Conocer los principales genes involucrados en la regulación de la expresión génica por los aminoácidos.
n Entender las bases por las que diferentes compuestos nitrogenados de naturaleza no proteica, como los
nucleótidos de la dieta y las poliaminas, regulan la expresión de numerosos genes.
n Identificar los principales genes cuya actividad se regula por vitaminas y minerales.
1. Introducción
L
as diferencias fenotípicas que distinguen a los distintos tipos celulares en los
seres vivos superiores se deben en gran medida a la expresión diferencial de
numerosos genes que codifican proteínas. La expresión génica puede estar
regulada en una serie de pasos secuenciales que incluyen al menos cinco puntos de
control: activación de la estructura génica, iniciación de la transcripción, procesamiento del RNA transcrito de forma primaria en el núcleo, transporte del RNA al
citoplasma y traducción del RNA en la proteína correspondiente (ver Capítulo 1.7).
Tradicionalmente se ha asumido que la expresión de genes en los eucariotas no
estaba influenciada directamente por los nutrientes, sino por la acción de hormonas, factores de crecimiento y citokinas. Sin embargo, la dieta representa un potente
mecanismo para modificar el ambiente celular de numerosos órganos. Así, durante
los últimos años se han encontrado numerosas evidencias de que los cambios ambientales provocados por los nutrientes y otros componentes de los alimentos en
el entorno celular modifican la expresión de numerosos genes. Este hecho abre la
perspectiva de modificar la expresión génica, tanto en sujetos sanos como enfermos, a través de la manipulación de la dieta. No obstante, es preciso aclarar que,
aunque la modulación directa de la expresión génica por nutrientes es un hecho
incontrovertible, la influencia principal de los nutrientes sobre el genoma se lleva a
cabo a través de la acción de las hormonas, factores de crecimiento y citokinas.
En las bacterias y en las levaduras es bien conocido que los nutrientes modifican
la expresión génica. Por ejemplo, la adición de lactosa al medio de cultivo de E. coli
da lugar a la inducción de las proteínas de transporte e hidrólisis de la lactosa por
aumento de la expresión del operón lac. Sin embargo, en los seres superiores los
mecanismos de la expresión génica son mucho más complejos y se necesita identificar qué genes responden directamente a nutrientes específicos o a otros componentes de los alimentos.
La Nutrigenómica es la ciencia que explica los mecanismos moleculares por los
que los componentes de los alimentos, tanto nutrientes como otros compuestos
químicos, afectan a la salud de los individuos a través de la alteración de la expresión
de genes o de su estructura. Tanto los nutrientes mayoritarios (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos) como los minoritarios (vitaminas y minerales) participan de
forma concertada con muchas hormonas en la regulación de la expresión génica en
respuesta a cambios nutricionales.
Asimismo, otros componentes de los alimentos, tanto abióticos (carotenoides,
compuestos fenólicos, contaminantes ambientales, aditivos, etc.), como bióticos
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Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
(microorganismos implicados en los procesos
fermentativos de carácter probiótico) pueden modular la expresión de numerosos genes causando
efectos deseables o indeseables para la salud.
La regulación de la expresión génica por nutrientes u otros componentes de los alimentos
requiere en primer lugar que determinadas enzimas, transportadores, receptores o factores de
transcripción reconozcan el compuesto específico,
lo que da lugar a una sucesión de mecanismos celulares que finalmente modifican los procesos de
transcripción o traducción génica.
En el presente Capítulo se revisan los aspectos
fundamentales de la Nutrigenómica y se detallan
algunos efectos de los macro y micronutrientes sobre la expresión génica. Asimismo, se indican algunos efectos de otros componentes minoritarios de
los alimentos sobre la modulación de la expresión
de genes particulares.
2. Nutrigenómica
La Nutrigenómica es la ciencia que trata de facilitar una explicación a nivel molecular de cómo los
nutrientes y otros componentes de los alimentos
interaccionan con el conjunto de genes de un individuo, además de su repercusión sobre el estado
de salud.
Las bases conceptuales de esta rama de la investigación genómica se pueden resumir en:
1. Los componentes de los alimentos actúan en
el genoma humano, directa o indirectamente, alterando la expresión o la estructura genética.
2. Bajo ciertas circunstancias y en algunos individuos, la dieta es un factor de riesgo importante
para un número de enfermedades.
3. Algunos genes regulados por la dieta y sus
variantes comunes normales, probablemente jueguen un papel en el inicio, incidencia, progresión
y/o severidad de las enfermedades crónicas.
4. El grado con el que la dieta influye en el
balance entre los estados de salud y enfermedad
puede depender de la composición genética individual.
5. La intervención basada en el conocimiento
del requerimiento nutricional, estado nutritivo y
genotipo (nutrición individualizada) puede ser utilizada para prevenir, mitigar y curar la enfermedad.
1042
Tal y como la Farmacogenómica ha evolucionado hacia el concepto de “medicamento personalizado” y los “fármacos de diseño”, la Nutrigenómica
abre el camino a la “nutrición personalizada”. Es
decir, conociendo el estado nutricional de un sujeto, sus necesidades nutricionales particulares y su
genotipo, la Nutrigenómica debe proporcionar, en
un futuro no muy lejano, un patrón de alimentación
personalizado que conduzca a un estado de mejora
de salud y de bienestar, ajustando de forma precisa
su dieta con su dotación genética específica.
La nutrición inadecuada es un factor ambiental
importante que contribuye al desarrollo de enfermedades en todo el mundo. El consumo excesivo
de algunos nutrientes, especialmente de grasas
saturadas y de azúcares simples, así como las
deficiencias de algunos micronutrientes, pueden
causar problemas serios de salud tales como enfermedad coronaria, aterosclerosis, diabetes, cáncer y defectos congénitos. No obstante, y a pesar
de los esfuerzos de los gobiernos de los países
desarrollados para informar sobre cómo llevar a
cabo una buena nutrición, algunas enfermedades
como la obesidad y otras patologías relacionadas,
continúan aumentando su prevalencia. Por otra
parte, las recomendaciones de ingesta se basan
en estudios que no reflejan la individualidad de
las poblaciones. Es decir, a menudo se asume que
todos los individuos responderán igual a la intervención dietética y se beneficiarán por igual de
las recomendaciones dietéticas y de las políticas
nutricionales.
Durante el siglo pasado los objetivos de la investigación nutricional fueron la identificación de los
nutrientes y de los efectos que su carencia ocasiona en el metabolismo intermediario, el crecimiento
y el mantenimiento y desarrollo de las células y
de los tejidos. Los estudios realizados llevaron a la
formulación de recomendaciones de ingesta dietética (RDA) para cada nutriente, que cubren al 95%
de los individuos de una población sana, y con ello
se logró la erradicación de múltiples enfermedades
deficitarias como la pelagra, el beriberi, el escorbuto, etc.
En la actualidad, la tecnología de la era genómica ha proporcionado nuevas y poderosas herramientas, posibilitando a los científicos cambiar
el enfoque reduccionista tradicional de investigar
los efectos de un solo nutriente sobre un sistema
biológico por uno mucho más amplio, en donde
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se pueden explorar los efectos moleculares de
uno o varios nutrientes en organismos biológicos
completos.
A partir de los datos proporcionados por el
proyecto del genoma humano y a partir del conocimiento de polimorfismos genéticos de un solo
nucleótido (SNP: Single Nucleotide Polimorphism),
se ha constatado que existen ciertas variaciones
genéticas en los individuos que alteran las interacciones entre los componentes de la dieta y
las respuestas metabólicas, lo que conduce a una
mayor o menor susceptibilidad al desarrollo de determinadas enfermedades. Esta variación genética
interindividual cuestiona hasta qué punto las recomendaciones dietéticas, usualmente basadas en
estudios epidemiológicos, son válidas para todos
los grupos raciales y étnicos.
En definitiva, la Nutrigenómica representa un
enfoque multidisciplinar y multidimensional para
reconocer que la variación genética individual
puede exacerbar el efecto de la dieta en el desarrollo de enfermedad, y que la intervención
dietética basada en el conocimiento del estado
nutricional, los requerimientos nutricionales y el
genotipo, lo que se ha llamado “nutrición inteligente”, puede remediar o mejorar la sintomatología de la enfermedad.
De acuerdo con este nuevo concepto, se ha
propuesto que el término nutriente debe ser
aplicado a “todo aquel constituyente de la dieta,
completamente caracterizado (física, química y
fisiológicamente), natural o diseñado, que sirva
como sustrato energético, precursor de moléculas
u otros componentes necesarios en la diferenciación, crecimiento, renovación, reparación, defensa y
/o mantenimiento de la célula, o bien a todo aquel
que funcione como molécula de señalización, cofactor, determinante de alguna función, estructura
molecular y/o como promotor de la integridad de
las células y de los órganos”. Con esta larga definición, además de la función metabólica que cumplen
los nutrientes, se destaca la influencia que tienen
en los procesos de transcripción, postranscripción
y traducción del DNA, así como de las funciones
resultantes. No obstante, es necesario reconocer
que las interacciones entre el genoma y los nutrientes puede variar a través del ciclo de la vida,
y que además puede tener una profunda influencia
en el mantenimiento de la salud y en la prevención
de las enfermedades de los individuos.
2.1. Interacciones
entre dieta, genoma y salud
La idea de que las interacciones adversas dieta/
genoma pueden causar enfermedad no es nueva.
La galactosemia y la fenilcetonuria son ejemplos
de ello, ya que ambas enfermedades son de rasgo
genético simple, pueden ser diagnosticadas en forma temprana y son manejadas con éxito mediante
la utilización de dietas especiales. Sin embargo,
muchas enfermedades crónicas son de naturaleza
poligénica y resultan de interacciones de un subconjunto de genes con factores ambientales.
La asociación entre la ingestión de alimentos
específicos y enfermedad crónica se observó por
primera vez en conejos alimentados con huevo,
carne y leche, que desarrollaron lesiones arteriales
parecidas a las de la aterosclerosis en humanos, y
estudios epidemiológicos posteriores muestran
repetidamente asociaciones entre la ingestión de
alimentos y la incidencia y severidad de las enfermedades crónicas.
Gracias a la investigación genómica, actualmente
se conoce que la gran mayoría de la información
genética humana es compartida por todos los individuos de nuestra especie. Si se consideran dos
sujetos cualesquiera, comparten el 99,9% de la secuencia del DNA, es decir, una variación cada 100
pares de bases. Muchas de estas variaciones son
SNP y éstos, individualmente o como grupos, alteran la regulación de la expresión de los genes afectados, el procesado del mRNA y las actividades de
las proteínas y enzimas sintetizadas. Por tanto, cada
individuo puede desencadenar respuestas únicas a
factores ambientales basadas en una combinación
de SNP en su DNA genómico.
De igual manera, todos los grupos raciales y
étnicos comparten la mayoría de las variaciones
genéticas. Las pequeñas diferencias que existen son
responsables de la diversidad humana, tal como los
colores de la piel y del pelo, la altura y el peso corporal, etc. Algunas de estas pequeñas diferencias
revisten variaciones importantes bajo el punto de
vista médico, ya que modifican la susceptibilidad al
desarrollo de algunas patologías.
Ciertas poblaciones minoritarias presentan
una elevada incidencia de algunas enfermedades
crónicas respecto a las poblaciones mayoritarias,
tales como obesidad, diabetes, asma, enfermedades
cardiovasculares (ECV) y ciertos tipos de cáncer.
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Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Por ejemplo, los norteamericanos de origen africano tienen un 60% mayor de riesgo que los de
descendencia europea para desarrollar cáncer
de próstata. Asimismo, estudios epidemiológicos
como el NHANES III (the third National Health and
Nutrition Examination Survey) han demostrado que
las mujeres afroamericanas y mejicanas mayores de
50 años, y los hombres afroamericanos presentan
un mayor riesgo de ECV.
Uno de los mejores ejemplos de interacciones
entre la dieta y el genotipo es la diabetes de tipo
2, que ocurre frecuentemente en los individuos
sedentarios y obesos y en ciertos grupos minoritarios como los indios Pima. Una vez diagnosticada la diabetes, algunos individuos pueden controlar los síntomas aumentando la actividad física y
reduciendo la ingesta calórica, especialmente, de
grasa. En estos casos, la expresión de la información genética es cambiada por el ambiente. Sin
embargo, otros individuos son refractarios a dichos cambios ambientales y necesitan tratamiento con medicamentos.
Numerosas enfermedades crónicas no muestran
la flexibilidad metabólica observada en la diabetes
de tipo 2, es decir, los síntomas no revierten después del inicio de la enfermedad. No obstante, las
interacciones del genotipo y de la dieta contribuyen
a la incidencia y gravedad de muchas enfermedades
como obesidad, cáncer, aterosclerosis, asma, etc. La
Tabla 1 muestra algunos de los genes asociados
con la diabetes de tipo 2.
Aunque algunos factores ambientales como la
dieta, la actividad física y el alcohol desempeñan
un papel importante en el establecimiento de las
concentraciones de triglicéridos en sangre, tanto
los triglicéridos como los niveles de colesterol
asociados a las partículas de lipoproteínas de baja
densidad (LDL: Low Density Lipoproteins) están
muy influenciados por la variabilidad genética. En
el caso de los genes que influyen sobre los patrones de subclases de LDL, las interacciones de la
dieta con los genes contribuyen en gran medida
a explicar las diferencias interindividuales de los
efectos de las dietas bajas en grasa y con elevado
contenido de hidratos de carbono sobre el riesgo
de enfermedad cardiaca.
La intolerancia a la lactosa es otro ejemplo de
las interacciones genoma-dieta. En esta patología,
el consumo de leche y de algunos productos lácteos como leche evaporada, leche en polvo y pro-
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ductos elaborados con estos ingredientes, da lugar
a la aparición de dolores digestivos acompañados
de náuseas, gases y diarrea. Los datos epidemiológicos indican que la frecuencia de la intolerancia a la
lactosa varía ampliamente dependiendo de la zona
geográfica, edad, raza y etnia (Tabla 2).
Investigaciones recientes han identificado un
polimorfismo SNP (C/T13910) en un lugar 14kb
corriente arriba del gen que codifica para la lactasa, en un locus del brazo largo del cromosoma
2 (2q21). Esta variante, identificada inicialmente
en nueve familias finlandesas muy extendidas, es la
responsable de la tolerancia a la lactosa. Es decir,
los miembros de estas familias pueden consumir
leche y derivados lácteos sin ninguna complicación.
El polimorfismo situado en el gen promotor de la
lactasa altera las interacciones de una proteína reguladora que interacciona con el DNA.
Actualmente, se conocen 11 polimorfismos en
el gen de la lactasa agrupados en cuatro haplotipos
denominados A, B, C y U. El haplotipo A, que confiere tolerancia a la lactosa, tiene una frecuencia
del 86% en la población del norte de Europa, pero
únicamente del 36% en las poblaciones del sur. Las
culturas que beben leche fresca tienen usualmente
una mayor frecuencia de este haplotipo, y la persistencia del polimorfismo confiere ventajas selectivas como una mejor nutrición, prevención de la
deshidratación y mejora del estado nutricional del
calcio.
La aparición del polimorfismo asociado a la
persistencia de lactasa parece que tuvo lugar en
un periodo relativamente reciente, hace 10.00012.000 años, coincidiendo con la domesticación
de los animales. El descubrimiento de esta variante
hace posible individualizar las intervenciones dietéticas en la infancia, aplicando un test genético para
la intolerancia a la lactosa.
Otro ejemplo de interacción entre dieta y el
genoma está en los procesos inflamatorios. La
inflamación es una parte esencial de la respuesta corporal a la infección, la cirugía y el trauma,
desempeñando un importante papel en la muerte
de los patógenos con la creación de un ambiente
tisular hostil mediante la producción de moléculas
oxidantes y la activación de linfocitos T y B. Asimismo, el organismo libera mediadores químicos
derivados del proceso inflamatorio entre los que
se encuentran tres potentes citokinas proinflamatorias [interleukinas 1 (IL-1) y 6 (IL-6), y el factor
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Tabla 1. GENES CANDIDATOS EN LA DIABETES DE TIPO 2
Gen mutado
Función
Efecto
Vinculado a
HNF-4-α, HNF-1β,
IPF-1, NeuroD1
Factores de transcripción
↓ Secreción de insulina
Diabetes humana MODY
HNF-1-α
Factor de transcripción
↓ Secreción de insulina
Diabetes MODY Oji-Cree
Glucokinasa
Metabolismo
de la glucosa
↓ Secreción de insulina
MODY
Calpaína-10
Proteasa
Desconocida
Diabetes 2 en mexicanos
y afroamericanos
PPAR-γ
Factor de transcripción
↓ Sensibilidad a la insulina
Diabetes 2
Receptor de insulina
Transmisión de la señal
de insulina a las células
↓ Secreción y sensibilidad
a la insulina
Diabetes humana (raro)
Modelo de ratón
IRS1 y 2
Señalización celular
↓ Sensibilidad a la insulina
Ratones modelo
Akt2
Señalización celular
↓ Sensibilidad a la insulina
Ratones modelo
11-β-HSD
Síntesis de
glucocorticoides
↑ Lípidos plasmáticos
↓ Secreción de insulina
Ratones modelo
UCP-2
↓ Síntesis de ATP
↓ Secreción de insulina
Ratones modelo
Resistina
Adipocitokina
↓ Sensibilidad a la insulina
Ratones modelo
Adiponectina
Adipocitokina
↑ Sensibilidad a la insulina
Estudios en humanos
y ratones
IRS: sustrato del receptor de la insulina (Insulin Receptor Substrate); HNF: factor nuclear de los hepatocitos
(Hepatocyte Nuclear Factor); 11-β-HSD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; MODY: diabetes del adulto de comienzo
temprano en los jóvenes (Maturity-Onset Diabetes in the Young Human); PPAR-γ: receptor activado por proliferadores
de los peroxisomas (Peroxisome Proliferator Activated Receptor); UCP-2: proteína desacoplante de la fosforilación
oxidativa (Uncoupling Protein-2).
Fuente: adaptado de Marx. Science 2002; 296: 686-9.
de necrosis tumoral α (TNF-α)] (ver Capítulos 1.4,
1.35, 4.17, 4.26 y 4.30).
Recientemente, se ha observado que los SNP
en los genes responsables de producir las moléculas involucradas en los procesos inflamatorios
ejercen un efecto modulador sobre la intensidad
de la inflamación.
También se ha demostrado que tanto las citokinas pro como las antiinflamatorias son influenciadas por diferencias en el genotipo.
Varias moléculas oxidantes, especialmente radicales libres de oxigeno, activan la producción
del factor de transcripción denominado factor
nuclear kappa B (NF-κB), y la variabilidad genética
influye en la capacidad de algunos individuos de
producir moléculas oxidantes que determinan la
activación del NF-κB, el cual incrementa la producción de citokinas y la expresión de las moléculas de adhesión, todo lo cual aumenta el riesgo
de lesión en el huésped.
La proteína 1 de macrófagos asociada a la resistencia natural (NRAMP1: Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1) tiene efectos sobre la
producción de TNF-α y la activación de la sintetasa
inducida por óxido nítrico (iNOS), existiendo cuatro variantes del gen de NRAMP1, donde los alelos
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Un método para reducir el estrés
inflamatorio es el consumo de alimentos que suprimen la producción de
citokinas proinflamatorias (aceite de
Raza, etnia y país de origen
Hipolactasia
pescado) o actúan como antioxidantes
(vitamina E). El mecanismo por el que
Asiáticos del sudeste
98%
el aceite de pescado disminuye la resAsiáticos norteamericanos
90%
puesta inflamatoria es múltiple ya que,
Esquimales
80%
a nivel metabólico, los ácidos grasos
poliinsaturados de la serie n-3 limitan
Adultos afroamericanos
79%
la producción de eicosanoides derivaMexicanos de comunidades rurales
73,8%
dos del ácido araquidónico, que son
Judíos norteamericanos
68,8%
proinflamatorios, pero a nivel genético
intervienen en la supresión de la proGreco-chipriotas
66%
ducción de TNF-α y en la activación de
Cretenses
56%
algunos factores de transcripción como
Varones mexicanos en Norteamérica
55%
el receptor activado por proliferadores
Adultos de India
50%
de los peroxisomas (PPAR: Peroxisome
Proliferator Activated Receptor). La vitaNiños afroamericanos
45%
mina E es un antioxidante que también
Niños de India
20%
modifica la producción de citokinas.
Caucásicos de Europa del norte
5%
Esta vitamina suprime la producción de
superóxido y de otros radicales libres
Fuente: adaptado de Enattah et al. Nat Genet 2002; 30: 233-7.
de oxígeno.
Otro ejemplo de interacciones
1,2 y 4 son pobres promotores, y el alelo 3 causa
entre genoma y dieta lo constituyen los microuna elevada expresión génica. La hiperactividad de
nutrientes. Las deficiencias de los aproximadalos macrófagos, asociada al alelo 3, se relaciona con
mente 40 micronutrientes (vitaminas y minerales)
susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alta
necesarios para el desarrollo del ser humano, se
resistencia a la infección, mientras que el alelo 2 inasocian a numerosas enfermedades. Muchas de
crementa la susceptibilidad a la infección y protege
las deficiencias de micronutrientes se deben a la
contra las enfermedades autoinmunes.
ingesta de una dieta pobre, pero aproximadamente
Existen también moléculas que suprimen la
50 enfermedades genéticas pueden atribuirse a
producción de citokinas proinflamatorias y ejercen
polimorfismos enzimáticos. Estas últimas pueden
una influencia antiinflamatoria; éstas incluyen las
remediarse o mejorarse administrando elevados
defensas antioxidantes y la interleukina 10 (IL-10).
niveles de la vitamina o del coenzima corresponHay al menos tres sitios polimórficos (-1082, -819
diente. Los cambios en las concentraciones de
y -592) en el promotor de la IL-10 que influyen su
coenzima pueden contribuir a una mayor unión de
producción, y los SNP también ocurren en genes
ésta a la apoenzima de afinidad alterada por un poque codifican enzimas involucradas en la defensa
limorfismo determinado. Algunos ejemplos de SNP
antioxidante, como la superóxido dismutasa y la
incluyen los genes de la metilén-tetrahidrofolato
glutatión peroxidasa, los cuales influencian su acreductasa (MTHFR) (C677T) y el FAD, en relación
tividad.
con la enfermedad cardiovascular y las migrañas, la
Los polimorfismos en los genes de las citokinas
NAD(P) quinona oxidorreductasa 1 (C609T) y el
pueden jugar un papel en la longevidad mediando
FAD, en relación con el cáncer, la glucosa-6-fosfato
las respuestas individuales al estímulo inflamatodeshidrogenasa (C131G) y el NADP+, en relación
rio. Por ejemplo, la posesión de alelos altamente
con el favismo y la anemia hemolítica, la aldehído
productores de IL-10 disminuye la morbilidad y la
deshidrogenasa E487K, presente en la mitad de los
mortalidad al tener un efecto protector contra la
asiáticos, y el NAD+, en relación con la intolerancia
inflamación crónica.
al alcohol, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer.
Tabla 2. PORCENTAJE DE HIPOLACTASIA
EN DIFERENTES RAZAS Y ETNIAS
1046
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
El enfoque de la dieta como un factor para
determinar la estabilidad genómica es más importante de lo que se había imaginado previamente
debido al impacto que los alimentos tienen en
todas las vías relevantes, como la exposición,
la activación y desactivación de carcinógenos,
la síntesis y reparación del DNA y la apoptosis.
Por ejemplo, la deficiencia dietética de micronutrientes necesarios para el mantenimiento
del DNA puede producir efectos similares a las
enfermedades heredadas genéticamente que dañan la actividad de las enzimas requeridas para la
estabilidad genómica y pueden alterar el DNA de
forma similar a la exposición a carcinógenos y a
la radiación. El ajuste de las ingestas dietéticas
de micronutrientes para algunos individuos con
genotipos similares y edades puede minimizar
el daño al DNA cromosómico y mitocondrial,
observado en numerosas alteraciones relacionadas con las deficiencias de micronutrientes,
optimizando la salud, prolongando la calidad de
vida y previniendo el riesgo de comienzo temprano de ciertos cánceres y otras enfermedades
degenerativas asociadas con la edad.
2.2. Influencia de
los componentes de la dieta
sobre la expresión génica
Numerosos estudios han documentado que
los nutrientes y otros compuestos químicos de
la dieta influencian los procesos fisiológicos. Esto
ocurre, en parte, porque se altera la expresión o
estructura de un conjunto de genes del genoma
humano. Los componentes de los alimentos afectan a la expresión génica de forma directa o indirecta por las siguientes vías (Figura 1):
1. Actúan como ligandos de receptores que son
factores de transcripción.
2. Son metabolizados alterando la concentración de sustratos o de metabolitos intermediarios
en diversas vías.
3. Sirven como moléculas señalizadoras.
La modulación de la expresión génica por
nutrientes es un mecanismo de adaptación que
permite a los organismos sobrevivir en unas
condiciones en las que el aporte de alimentos se
realiza de forma intermitente. La glucosa, que es
el monosacárido más abundante en la naturaleza,
supone un buen ejemplo de cómo los organismos
han desarrollado mecanismos para hacer frente a
este aporte discontinuo de nutrientes. En levaduras, la glucosa facilita su propio uso induciendo la
expresión de genes implicados en su metabolismo
a la vez que reprime aquellos que participan en
la utilización de otras fuentes de carbono como
fuente de energía. En mamíferos, la respuesta es
más compleja ya que, además del efecto directo
de la glucosa, hay que tener en cuenta los efectos
derivados de cambios hormonales propiciados por
la propia glucosa.
En las células β del páncreas, la glucosa es el
principal estímulo fisiológico para la secreción de
insulina, así como para la disminución en la secreción de glucagón. En el hígado existen genes que
requieren elevadas concentraciones tanto de glucosa como de insulina, como son L-piruvato kinasa
(L-PK), acil-CoA carboxilasa (ACC) o ácido graso
sintasa (FAS). Otros, como el gen de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK), ven disminuida su
expresión tanto por insulina como por glucosa
de forma independiente. Finalmente, el gen de la
glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresión en presencia de insulina y, paradójicamente, la aumenta en
presencia de glucosa.
2.3. Herramientas
de la Nutrigenómica
Para poder caracterizar la interacción nutrientegenoma a diferentes niveles es necesario generar
diversos biomarcadores apropiados. La Metilómica se encarga del estudio de las modificaciones
en el estado de metilación del DNA entre los
individuos. La Transcriptómica se encarga de
evaluar la influencia de los componentes de los alimentos sobre la expresión de diferentes mRNA; la
Proteómica, del conjunto de proteínas celulares
generadas por la lectura de los distintos mRNA. El
siguiente nivel es la Metabolómica, que estudia
la influencia de uno o varios nutrientes u otros
componentes de los alimentos sobre los procesos
metabólicos en las células. La integración de los
procesos celulares y de los tejidos en el organismo
en su conjunto es abordado por la Fisiómica/
Fenomenómica; y, por último, la caracterización completa de un grupo de población se lleva a
cabo por la Populómica.
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Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Figura 1. Influencia de los nutrientes en la expresión génica. A: acción directa del nutriente como ligando para receptores de
factores de transcripción; B: modificación de las concentraciones de sustratos o intermediarios al ser metabolizados en vías primarias o secundarias; C: afectación positiva o negativa de las vías metabólicas mediante la regulación génica o la señalización celular.
Fuente: Physiol Genomics 2004; 16: 166-77.
Los niveles de análisis para determinar la interacción entre genes y nutrientes se muestran en
la Tabla 3.
Asimismo, en la Figura 2 se presenta el proceso mediante el cual se llega a la obtención de
estos biomarcadores; en el centro se representan, en forma sintetizada, los pasos involucrados
en la expresión génica, a la izquierda los sitios
específicos en los cuales los nutrientes pueden
modular los procesos, y a la derecha las técnicas
genómicas que son actualmente utilizadas para
la búsqueda y obtención de los mencionados
biomarcadores, cuya función principal es la de
reflejar los cambios sutiles que ocurran en la homeostasis y los esfuerzos realizados por el organismo a través de sus sistemas celulares, órganos
1048
o interacciones interorgánicas, para mantener
esta homeostasis.
En la Genómica se utilizan técnicas de secuenciación para la identificación de polimorfismos;
en la Metilómica se emplean análisis de series de
fragmentos de DNA para determinar su estado de
metilación; en la Transcriptómica se utilizan técnicas
de evaluación de los mRNA presentes en un determinado tejido mediante microchips de DNA y
RT-PCR cuantitativa, y en la Proteómica se detecta
la población de proteínas presentes en una muestra
mediante técnicas de cromatografía bidimensional
seguida de análisis adicionales como la espectrometría de masas. Asimismo, en la actualidad, se está
trabajando para que la evaluación del metabolismo
del individuo se pueda realizar mediante técnicas
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
Tabla 3. NIVELES DE ANÁLISIS DE INTERACCIÓN GENOMA-NUTRIENTES
Nivel
Definición
Ejemplo de análisis
1. Genoma
Impresión genómica
Secuenciación de nucleótidos
2. Metiloma
Modificaciones de la
mutilación del DNA
Análisis de microseries
3. Transcriptoma
Expresión del RNAm
Ensayos de hibridación
4. Proteoma
Conjunto(s) de proteínas
celulares
Espectrometría de masa, cromatografía en gel
bidimensional, modificaciones postranscripcionales
5. Metaboloma
Metabolitos de bajo
peso molecular en
células/ órganos
Sistemas analíticos micrototales (μTAS), infrarrojo
(IR), resonancia magnética nuclear (NMR)
6. Fisioma/fenomenoma
Integración cuantitativa
de los procesos
celulares y de órganos
Variables celulares, órgano y sistemas corporales
completos, con énfasis en modelos de flujo
y balance de masa
7. Populoma
Caracterización
nutricional completa de
un grupo de población,
utilizando las técnicas
1a6
Lo que sea relevante de lo anterior más datos
de la dieta y socioculturales
Fuente: J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-6.
que midan la mayor cantidad de metabolitos a
través de muestras simples y pequeñas, cuyos resultados constituyan datos cuantitativos rigurosos
con los que sea posible realizar mapas metabólicos
y hacer comparaciones tanto en individuos como
en poblaciones con un costo lo más bajo posible.
Por el momento, son tres los tipos de tecnología
utilizados para el análisis metabólico-genético: la
espectroscopia con resonancia magnética nuclear
(NMR), la espectrometría de masas (MS) y las técnicas clásicas de cromatografía gas líquido (GLC) y
líquido-líquido de alta eficacia (HPLC).
3. Regulación de
la expresión génica
por hidratos de carbono
Aunque en el Capítulo 1.9, en el apartado correspondiente a la regulación del metabolismo de
los hidratos de carbono, se ha comentado la regulación coordinada de la glicólisis y gluconeogénesis
tanto por hormonas como por glucosa, en este
apartado se comenta de manera específica cómo
este nutriente puede afectar la expresión génica
de numerosos genes implicados en la digestión,
absorción y metabolismo de los azúcares.
3.1. Enzimas hidrolíticas
La lactasa se expresa en el intestino de los
mamíferos, especialmente durante el periodo de
lactación. Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galactosa y glicerol aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa de
yeyuno. Además, dietas con elevado contenido en
almidón aumentan los niveles de mRNA y la cantidad de lactasa, mientras que dietas con contenido
alto en triglicéridos de cadena larga disminuyen la
expresión del gen.
1049
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Figura 2. Nutrigenómica y descubrimiento de biomarcadores. Fuente: modificado de J Nutr 2003; 133 (Suppl): 3830-3830-6.
El complejo sacarasa-isomaltasa (SI) del borde
en cepillo de los enterocitos es esencial para la
digestión de la sacarosa y la digestión terminal del
almidón. Se ha estudiado el efecto solo o combinado de la sacarosa, hidrocortisona y factor de
1050
crecimiento epidérmico (EGF) sobre la expresión
de SI en ratas normales y adrenalectomizadas, y
se ha encontrado que cada uno de los factores
de forma independiente es capaz de aumentar
los niveles de mRNA de la SI, aunque la suma de
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
varios factores conduce a un aumento mayor en
la expresión del gen.
3.2.Transportadores de glucosa
La glucosa entra en el epitelio intestinal por
transporte activo vía transportador de glucosa
acoplado a sodio (SGLT1). En ratones, un aumento
de los hidratos de carbono en la dieta aumenta la
expresión de SGLT1 tanto en células de las criptas
como en las de las vellosidades, pero al cesar la
ingesta de hidratos de carbono la reducción en la
expresión del transportador se observa únicamente en las criptas, lo que implica que el cambio en la
expresión génica se efectúa en las líneas celulares
derivadas directamente de las células madre.
El transporte de glucosa en los tejidos no epiteliales de los mamíferos ocurre por difusión facilitada y está mediado por una familia de transportadores denominados GLUT. Hasta la fecha se han
caracterizado 11 transportadores diferentes denominados GLUT-1 a GLUT- 9, GLUT-X y GLUT-13
de acuerdo con su identificación cronológica por
clonación molecular (ver Capítulo 1.9).
Con independencia de la conocida regulación
hormonal de los transportadores GLUT, especialmente por insulina, la glucosa por sí misma
regula positivamente la expresión de GLUT-4 en el
músculo pero no en los adipocitos. Por otra parte,
altas concentraciones de glucosa disminuyen la
expresión de la isoforma GLUT-1 en células cultivadas por mecanismos pre y postranscripcionales,
siendo la incidencia de regulación de uno u otro
tipo dependiente del tipo de tejido. Además, dietas
con elevado contenido en fructosa regulan positivamente el mRNA del GLUT-5, aumentando su
transporte al interior de los enterocitos; el efecto
se debe a la fructosa luminal y no a los niveles circulantes de fructosa o de sus metabolitos.
Se ha propuesto que el transportador GLUT-2
podría ser un receptor para glucosa en hepatocitos de manera que cuando ésta interacciona con
GLUT-2, se genera una señal que es transmitida al
interior celular a través del largo dominio intracitosólico que posee el transportador. Este mecanismo podría actuar simultáneamente con la señal
generada por los metabolitos de la glucosa para
influenciar la expresión de algunos genes metabólicos como el de la L-PK.
3.3. Insulina
La concentración de glucosa en sangre regula
con gran precisión la secreción de insulina en los
islotes pancreáticos. En la respuesta rápida a la
glucosa no existen alteraciones en la expresión
génica, ya que la liberación de la insulina de los gránulos de almacenamiento ocurre por un influjo de
calcio mediado por pequeños incrementos de ATP
debidos al metabolismo de la glucosa y de otros
nutrientes. Sin embargo, la glucosa ejerce un efecto
a largo plazo sobre la transcripción y la traducción
del gen de la insulina.
El ayuno disminuye los niveles de mRNA de
insulina que vuelven a la normalidad con la realimentación. Por otra parte, la tasa de traducción
del mRNA para generar proinsulina aumenta por
medio de la glucosa mediante tres mecanismos:
a) Aumento de la tasa de transferencia de la
proinsulina por aumento de los ribosomas unidos
al retículo endoplásmico.
b) Disminución del periodo de paso del mRNA
a lo largo del ribosoma.
c) Estimulación directa de la elongación.
En periodos cortos de tiempo, la producción de
insulina se controla principalmente a nivel de la
traducción de mRNA preexistente. A largo plazo,
los niveles de mRNA de insulina se regulan a través de efectos sobre la tasa de transcripción del
gen y por cambios que afectan a la estabilidad del
mRNA. Por otra parte, la glucosa ejerce un efecto
directo a nivel pretraduccional sobre la expresión
del gen del péptido insulinotrópico.
Los efectos del metabolismo de la glucosa sobre
el recambio de las moléculas de mRNA de insulina
aún no han sido caracterizados con detalle. A nivel
transcripcional se han identificado varios elementos
cis en el DNA y varios factores de transcripción
que actúan como elementos trans implicados en la
respuesta transitoria del gen de la insulina a cambios
en los niveles intracelulares de cAMP o a señales
generadas como resultado del metabolismo de la
glucosa. Además de las cajas TATA y GC presentes
en numerosos promotores, en el promotor de la
insulina se han identificado dos cajas del tipo E denominadas IEB1 (o NIR) e IEB2 (o FAR), que tienen
la secuencia consenso CANNTG y que aparecen
en la regulación de genes específicos de tejido tales
como músculo, páncreas y tejido linfoide. Estas cajas
se unen a una familia de factores trans del tipo HLH
1051
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
(Helix-Loop-Helix)
que poseen un dominio responsable de la
dimerización y otro
dominio adyacente
responsable de la
unión al DNA. Las secuencias IEB se unen
específicamente a un
factor denominado
IEF-1 (Insulin Enhancer Factor 1) (factor
potenciador de la
insulina). Este factor
es un heterodímero formado por el
producto de un gen
simple (E2A) y del
factor IESF-1(factor
específico potenciador de la insulina 1),
que es una proteína
del tipo HLH. El factor IESF-1 se expresa
únicamente en las células β del páncreas,
siendo determinante
Figura 3. Modulación de la expresión de insulina por glucosa.
de la expresión de
insulina.
Además de las secuencias IEB, otras cajas como
teína que también se activa por otros compuestos,
la E(FAR) y la TATA (FLAT) actúan de forma sinércomo son fructosa, piruvato o xilitol, así como por
gica. Por otra parte, se han identificado otras sela propia insulina (ver Capítulo 1.5).
cuencias reguladoras como la caja GAGA y un elemento de respuesta al cAMP (CRE). El elemento
de respuesta a la glucosa (GlRE) ha sido mapeado
3.4. Genes metabólicos
y está incluido en la región FLAT entre -193 y -227;
a este sitio se une un factor C1, que comparte deDiversos experimentos llevados a cabo en hetalles estructurales con el factor IUF-1, el cual sólo
patocitos, adipocitos y células pancreáticas β han
se expresa en las células β del páncreas.
establecido que la glucosa, en ausencia de insulina,
En la actualidad, se conoce que la glucosa particiestimula la transcripción de varios genes que codipa en el control de la expresión del gen de la insulifican enzimas implicadas en la glicólisis (L-piruvato
na a través del factor de transcripción PDX 1 (Pankinasa, L-PK) y en la lipogénesis (acetil-CoA carcreatic Duodenum Homebox Protein 1) (Figura 3).
boxilasa, ACC, y ácido graso sintasa, FAS).
Incrementos en la concentración de glucosa en los
Para explicar la respuesta de los tejidos a la gluislotes pancreáticos conducen a la fosforilación de
cosa se han considerado varias hipótesis:
PDX 1 y su posterior translocación hasta el núcleo
a) La presencia de glucosa podría modificar la
donde se une al promotor del gen de la insulina
cantidad de factores de transcripción, incluyendo
dando lugar a una activación en la transcripción. La
modificaciones en su localización celular.
fosforilación del factor de transcripción es llevada a
b) Los factores de transcripción sufrirían modificabo por fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), una procaciones postraduccionales en presencia de glucosa,
1052
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
modificando las interacciones con la maquinaria básica de transcripción o con los coactivadores. Estos
cambios implicarían modificaciones alostéricas de la
proteína de unión al metabolito de la glucosa que
actuaría como señal, reacciones de fosforilación-defosforilación de proteínas nucleares, o ambas. En los
últimos años se han acumulado numerosas evidencias a favor de esta segunda hipótesis.
produce un gran aumento en la concentración
de glucosa-6-fosfato, glicógeno y triglicéridos en
hígado, así como una activación en la expresión de
FAS y ACC.
En cualquier caso, parece necesario un mayor
conocimiento de la maquinaria de transducción para
poder asignar con exactitud un papel a los distintos
metabolitos de la glucosa.
3.4.1. Metabolitos señal
3.4.2. Secuencias cis
y factores trans involucrados
en la respuesta a la glucosa
Después de su entrada al hígado, células β pancreáticas y adipocitos, así como otros tejidos periféricos, la glucosa debe metabolizarse para generar
una señal intracelular que permita la regulación
transcripcional de genes metabólicos. Todavía no
está claro cuál es el metabolito implicado en la
generación de dicha señal.
Algunos investigadores sugieren que es el xilitol-5-fosfato, un intermediario de la ruta de las
pentosas fosfato, apoyándose en las siguientes evidencias experimentales:
a) El xilitol, un precursor de la xilulosa-5-fosfato, estimula la expresión de un gen registrador
bajo el control del promotor de L-PK en una línea
celular de hepatocitos (AT3F) a bajas concentraciones, sin cambios detectables en glucosa-6-fosfato, el otro candidato importante a ejercer como
metabolito señal.
b) En cultivos de células hepáticas, el xilitol (510 mM) origina un incremento de hasta seis veces
en la cantidad de mRNA de L-PK.
c) La xilulosa-5-fosfato activa una fosfatasa que
está implicada en la desfosforilación de factores de
transcripción.
Por otra parte, hay quienes defienden el papel
de la glucosa-6-fosfato como metabolito señal en
base a lo siguiente:
a) En tejido adiposo y células β pancreáticas,
el efecto de la glucosa es mimetizado por 2-desoxiglucosa, un análogo de la glucosa que no puede
ser metabolizado más allá de su fosforilación para
dar 2-desoxiglucosa-6-fosfato, que se acumula en
las células.
b) Modificaciones en la concentración intracelular de glucosa-6-fosfato originan a su vez cambios
en la expresión de los genes.
c) Cuando se emplean inhibidores de la actividad translocadora de la glucosa-6-fosfatasa, se
Se han caracterizado dos elementos de respuesta a la glucosa en los promotores de los genes L-PK y S14, denominados GlRE (Glucose Response Element) y ChoRE (Carbohydrate Response
Element), respectivamente. El complejo proteico
que se une a GlRE y ChoRE necesita la cooperación de otros sitios del promotor denominados
L3 y L4 para obtener la respuesta completa a la
glucosa.
Ambos elementos de respuesta a la glucosa tienen dos cajas E del tipo CANNTG separadas por
5 pares de bases y comparten una secuencia palindrómica común (CATGT(n)5GGGGTG), también
observada en el promotor del gen FAS.
En el promotor PI del gen de la ACC, presente
en el tejido hepático, se ha identificado un ChoRE
similar al de los genes L-PK, S14 y FAS.
Las cajas E de los elementos de respuesta a la
glucosa son sitios de unión para factores de transcripción del tipo básico hélice-giro-hélice (bHLH:
basic Helix-Loop-Helix). Dentro de este tipo, está
el factor denominado USF (Upstream Stimulatory
Factor), responsable de la unión a GlRE y ChoRE.
Se han identificado dos USF, denominados USF1 y
USF2, con idénticas propiedades de unión al DNA
aunque difieren en su dominio N-terminal. Los
USF forman dímeros y tienen una distribución
ubicua que no se altera por el estado nutricional
u hormonal.
Recientemente se ha caracterizado otro factor
de transcripción capaz de unirse al ChoRE del gen
de la L-PK. Este factor, denominado proteína de
unión a ChRE (ChREBP: ChRE Binding Protein),
transloca desde el citoplasma al núcleo en respuesta a la glucosa. No obstante, los mecanismos
que establecen la conexión entre los intermedia-
1053
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
dímeros. Aun así, si la distancia entre las
cajas E es menor de cinco nucleótidos,
la respuesta a glucosa se pierde totalmente, y si la distancia es mayor, entonces disminuye considerablemente. Por
tanto, la separación y orientación de las
secuencias son críticas para el control
(Figura 4).
Estudios complementarios han
demostrado que COUP- TFII (Chicken
Ovalbumin Upstream Promoter Transcription Factor II) se une a una región
que solapa con aquélla a la que se une
USF, de manera que la unión de uno de
los factores interfiere con el otro. Se
cree que a bajas concentraciones de
glucosa es COUP-TFII el que se une
al DNA impidiendo la interacción de
USF que daría lugar al incremento en
la expresión del gen.
3.4.4. Acetil-CoA carboxilasa
Esta enzima cataliza la carboxilación de acetil-CoA para dar malonilCoA, y tiene un papel fundamental en
Figura 4. Modulación de la expresión génica de piruvato kinasa por
glucosa.
la regulación de la síntesis de ácidos
grasos, por lo que está sometida a
rios metabólicos de la glucosa (xilitol-5-fosfato o
numerosos mecanismos de control, incluyendo el
glucosa-6-fosfato) y el complejo de transcripción
transcripcional.
son prácticamente desconocidos.
El gen de esta enzima presenta dos promotores.
El promotor PII contiene una región que incluye
dos cajas GC (-340 a -182) que constituyen la
3.4.3. L-piruvato kinasa
secuencia consenso para la unión del factor de
transcripción general Sp1. Mutaciones puntuales
La PK cataliza el último paso de la glicólisis: la
en las cajas GC dan lugar a la desaparición de la
conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato. En
respuesta frente a glucosa.
mamíferos, existen distintas isoformas que permiLa inducción de dicha respuesta a través de la
ten un control específico en los diversos tejidos.
actuación de Sp1 no se debe a un incremento en la
La forma predominante en hígado es la L-PK.
cantidad del factor de transcripción, sino a la desEl estudio de la región promotora del gen puso
fosforilación de la proteína.
de manifiesto la existencia de dos copias de un posible lugar de unión para factores de transcripción.
Como se ha comentado anteriormente, aparecen
3.4.5. Glucosa-6-fosfatasa
como secuencias palindrómicas separadas por
cinco nucleótidos y reciben el nombre de caja E.
La glucosa-6-fosfatasa es la última enzima de
A estas cajas E se unen los factores de transcripla ruta gluconeogénica en la que se produce la
ción USF1 y USF2. Para poder interaccionar con
transformación de glucosa-6-fosfato en glucosa.
el DNA, es necesario que estas proteínas formen
Esta enzima desempeña un papel fundamental en
1054
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
la homeostasis de la glucosa, estando presente en
intestino delgado, hígado y riñón. Durante el destete, una dieta con elevado contenido en hidratos
de carbono hace aumentar notablemente la expresión del gen correspondiente en hígado, pero no
en yeyuno.
Como ya se ha comentado, la expresión de
la glucosa-6-fosfatasa disminuye su expresión en
presencia de insulina y aumenta en presencia de
glucosa. Para todos los genes sensibles a glucosa
e insulina, el efecto es común frente a los dos estímulos, ya sea positivo o negativo, pero éste no
es el caso de la glucosa-6-fosfatasa. La relevancia
fisiológica de este fenómeno no se conoce todavía.
Es posible que la enzima tenga una función desconocida en relación con la disponibilidad de glucosa
por el organismo.
4. Regulación de la
expresión génica por lípidos
Los lípidos de la dieta son macronutrientes
indispensables para el crecimiento y desarrollo de
los mamíferos. Además de su función energética y
de su papel en la composición de las membranas,
la grasa dietética ejerce efectos profundos sobre la
expresión génica que dan lugar a cambios en el metabolismo, crecimiento y diferenciación celular.
Los efectos de la grasa dietética sobre la expresión génica reflejan una respuesta adaptativa a
cambios en la cantidad y tipo de grasa ingerida. Se
han identificado factores de transcripción específicos en los mamíferos, entre los que se incluyen
receptores activados por proliferadores de los
peroxisomas (PPAR-α, β, δ y γ), factor nuclear 4 de
los hepatocitos (HNF4), factor nuclear κB (NF-κB)
y proteína de fijación a elementos de respuesta a
esteroides tipo c (SREBP1c), así como receptores
hepáticos X (LXR). Estos factores se regulan por:
a) Fijación directa de ácidos grasos, acil-CoA,
ácidos grasos oxidados (eicosanoides) u oxiesteroles.
b) Regulación por eicosanoides de receptores
ligados a proteínas G y activación de cascadas de
señales que alcanzan el núcleo.
c) Regulación por eicosanoides de los niveles
intracelulares de Ca que afectan a las cascadas de
señales que llegan al núcleo.
La Tabla 4 muestra los ligandos y funciones de
los factores de transcripción principales activados
por los lípidos. Asimismo, la Figura 5 muestra la
interacción de los ácidos grasos con los receptores
nucleares y las vías metabólicas implicadas.
A nivel celular la respuesta fisiológica a los
ácidos grasos depende de la cantidad, estructura
química y cantidad de la grasa ingerida, del metabolismo de ácidos grasos específico de tipos
celulares concretos (vías oxidativas, cinética y
reacciones competitivas), de la abundancia celular
de los receptores de membrana y nucleares y de la
presencia de factores específicos de transcripción.
Los mecanismos de regulación de la expresión
génica mediada por ácidos grasos están implicados
en el control del metabolismo de los hidratos de
carbono y de los lípidos, en el crecimiento y diferenciación celular, y en la producción de citokinas, moléculas de adhesión y producción de eicosanoides.
Los efectos de los ácidos grasos de la dieta sobre el
genoma humano proveen nuevas vías de abordaje
para determinar cómo los lípidos dietéticos influencian la salud y la enfermedad. La Figura 6 muestra
un esquema de cómo los ácidos grasos pueden modular la expresión de genes.
En bacterias y levaduras se conocen varios sistemas génicos cuya expresión se regula por ácidos
grasos para adaptarse al medio externo. Sin embargo, en los mamíferos el control de la expresión
génica mediada por ácidos grasos presenta varias
interfases con vías de regulación endocrinas, paracrinas y autocrinas.
Dietas con contenido elevado en ácidos grasos
poliinsaturados (AGPI) tanto de la serie n-6 como
n-3 suprimen rápidamente la transcripción de algunos genes hepáticos como la FAS, proteína S14,
estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1) y L-PK. Por
otra parte, dietas con contenido elevado de AGPI
n-3 inducen la expresión de genes implicados en
la oxidación de ácidos grasos tales como acilCoA oxidasa (AOX) y el citocromo CYP4A2. Sin
embargo, la supresión de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa por AGPI conlleva un mecanismo de
regulación postranscripcional. Todos estos efectos
son debidos a la acción directa de los ácidos grasos sobre las células del parénquima hepático y no
a la acción indirecta de metabolitos u hormonas,
en los que están implicados mecanismos de regulación de la transcripción mediada por eicosanoides
y PPAR.
1055
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Tabla 4. LIGANDOS Y FUNCIONES DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
PRINCIPALES ACTIVADOS POR LÍPIDOS
Receptor
nuclear
Ligando
Modo de activación
Genes implicados y funciones
PPAR-α
• AGPI n-3
• AGPI n-6
• Eicosanoides
(LTB4)
• Interacción directa
con lípidos
• Heterodimerización
con RXR
• Apo A-I, apo A-II, apo C-III
(transporte de lipoproteínas)
• FABP (transporte intracelular
de ácidos grasos)
• CPTI (entrada de los ácidos
grasos a la mitocondria)
• Acil-CoA oxidasa (β-oxidación
peroxisomal)
• Acil-CoA deshidrogenasa
β-oxidación mitocondrial)
PPAR-γ
• AGPI n-3
• AGPI n-6
• Eicosanoides
• Interacción directa
con lípidos
• Heterodimerización
con RXR
• FABP, FATP, CD36 (transporte
de ácidos grasos)
• LPL (hidrólisis de lipoproteínas)
• Acil-CoA sintasa (lipogénesis)
• UCP (termogénesis)
• TNF-α (citokina proinflamatoria)
• Leptina (regulador de la saciedad)
PPAR-δ
• AGPI n-3
• AGPI n-6
• Eicosanoides
• Interacción directa
con lípidos
• Heterodimerización
con RXR
• FABP (transporte de ácidos grasos)
• Ciclooxigenasa (síntesis
de prostaglandinas y otros
eicosanoides)
HNF-4-α
• Agonistas: AGCC
(14-16)
• Antagonistas:
esteárico, AGPI
n-3 y n-6
• Interacción directa
con lípidos activados
(Acil-CoA)
• Homodimerización
• Apo A-I, apo B, apo C-III (transporte
de lipoproteínas)
• FABP (transporte de ácidos grasos)
• Acil-CoA deshidrogenasa (oxidación
mitocondrial de ácidos grasos)
• HNF-1-α/PXR (factores de transcripción)
• CYP3A4-6 (citocromos P-450
de hidroxilación peroxisómica)
LXR
• Agonistas
oxiesteroles
• Interacción directa
con oxiesteroles
• Competición con AGPI
y heterodimerización
con RXR
• CYP7A (metabolismo de ácidos
biliares)
• CETP (intercambio de colesterol)
• Antagonistas
AGPI n-3 y n-6
• SREBP1c, el cual afecta a las enzimas
lipogénicas FAS, estearoil CoA
desaturasa, ACC, EM y G6PDH
ACC: acetil CoA carboxilasa; AGCC: ácidos grasos de cadena corta; AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; CETP:
proteína de transferencia de colesterol; CPT- I: carnitina palmitoil transferasa I; EM: enzima málica; FABP: proteína de
unión a ácidos grasos; FAS: ácido graso sintasa; FATP: proteína transportadora de ácidos grasos; G6PDH: glucosa6-fosfato deshidrogenasa; RXR: receptores del ácido retinoico; TNF-α: factor de necrosis tumoral α; UCP: proteína
desacoplante de la fosforilación oxidativa.
1056
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
coactivadores de la
transcripción. Los eicosanoides también
se fijan al PPAR-γ.
La
Tabla
4
muestra lo principales ligandos y modo
de acción de los distintos tipos de PPAR,
así como los principales genes cuya
expresión se afecta
por la activación de
estos receptores.
El PPAR-α ejerce
su efecto principal
en el hígado y en
el músculo, mientras que el PPAR-γ
influencia la expresión de los genes
en tejido adiposo y
células
tumorales.
Las células endoteFigura 5. Interacciones de los ácidos grasos con diferentes factores de transcripción. AG: ácido graso; HNFliales y macrófagos
α: factor nuclear de los hepatocitos α; Lp: lipoproteínas; LXR: receptor huérfano del hígado; PPAR: receptor actide la pared arterial
vado por proliferadores de los peroxisomas; SERBP: proteína de unión al elemento de respuesta a esteroides.
responden a ambos
PPAR. Los PPAR-α
producen un aumenLos ácidos grasos, sintetizados endógenamente
to en la expresión de la lipoproteína lipasa en el
o procedentes de la dieta, pueden actuar, directa o
músculo y una disminución de la apo CIII en hígaindirectamente, como reguladores de la homeostado. Todo esto origina cambios en el perfil lipídico
sis lipídica mediante su interacción con receptores
plasmático, produciéndose una disminución de los
de membrana nucleares, como los PPAR.
triglicéridos sanguíneos y aumentando la concenLos PPAR tienen una estructura similar a otros
tración de HDL que se traduce en un efecto anfactores de transcripción de la superfamilia de retiaterosclerótico. En el tejido adiposo, los PPAR-γ
ceptores de esteroides y hormonas tiroideas, y son
estimulan la expresión de genes implicados en la
activados por conocidos agentes de proliferación
lipogénesis, adipogénesis y termogénesis.
de los peroxisomas como clofibratos, nafenopina,
En las células tumorales, los PPAR-α y γ tienen
tiazolidindionas y algunos esteroides como la desefectos antiproliferativos, mientras que PPAR-δ o
hiroepiandrosterona. Los PPAR requieren un factor
β promueven los procesos neoplásicos. Los ácidos
RXR (receptor de ácido retinoico) como socio hegrasos influencian el desarrollo de diferentes cánceterodimérico para unirse al DNA (Figura 7).
res, teniendo efectos positivos o negativos según los
Los elementos cis de respuesta a PPAR son
tejidos y la variabilidad genética de los pacientes:
motivos de repetición directa (DR-1) con exten• Mama: los AGPI n-3 tienen un efecto prosiones 5’ con una secuencia consenso 5’-AACTAtector.
GGNCAAAGGTCA-3’. Los PPAR interaccionan
• Colon: los PPAR-γ tienen un efecto supresor.
con el activador 1 de los receptores de esteroides
• Próstata: la activación de PPAR-γ por 15(SRC-1), con la proteína fijadora de PPAR (PBP) y
HETE produce la inhibición del crecimiento del
con otros factores que desempeñan un papel de
tumor.
1057
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Figura 6. Regulación de la expresión génica por la grasa dietética. AA: ácido araquidónico; AGI: ácidos grasos insaturados; AGPI:
ácidos grasos poliinsaturados; AGS: ácidos grasos saturados; HETE: hidróxidos de eicosanoides trienoicos; HNF4: factor nuclear de
hepatocitos 4; MCFA: ácidos grasos de cadena media; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas; SREBP1c:
proteína de unión al elemento regulador de esteroles; TF: factor tiroideo.
Los PPAR-γ 1 y 2 parecen ser que controlan la
expresión de la acil-CoA sintasa y de proteínas relacionadas con la unión y el transporte de los ácidos
grasos. Además de su unión con el RXR, para estimular
la expresión de los genes que codifican las proteínas
para la oxidación de los ácidos grasos, también pueden
controlar la expresión de los genes implicados en la
maduración proteolítica de factores de trascripción
como SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein)
o proteínas de unión al elemento regulador de los esteroles, suprimiendo la expresión de enzimas lipogénicas
hepáticas. Puesto que los PPAR sólo reconocen a los
ácidos grasos libres, las enzimas acil-CoA tioesterasas,
que transforman acil-CoA en ácido graso libre y CoA,
son muy importantes en la regulación de su actividad.
1058
Los PPAR son los mediadores del aumento de
la expresión génica de la desaturación y elongación de ácidos grasos, así como de la β-oxidación
peroxisómica mediada por AGPI de las series n-6
y n-3. El PPAR-α se requiere también para la regulación de ciertas apoproteínas, translocasas de
ácidos grasos, proteínas de transporte de ácidos
grasos y para la inducción de enzimas mitocondriales: palmitoil-carnitina transferasa I, acil-CoA deshidrogenasas de ácidos grasos de cadena muy larga,
de cadena media y de cadena corta, cetoaciltiolasa,
acil-CoA sintetasa de ácidos grasos de cadena larga
y enzima málica.
La fijación de ácidos grasos a PPAR difiere del
tipo celular. El ácido eicosapentaenoico (20:5n-3)
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
del palmítico y esteárico
sobre los perfiles de las
apoproteínas plasmáticas. El HNF4-α también
se une al promotor de
la L-PK, y el efecto está
mediado por acil-CoA.
La unión de T3 a su
receptor (TR) se inhibe
in vitro de forma competitiva por la presencia de
acil-CoA tanto saturados
como insaturados, aunque la significación biológica de este hecho aún
no está clara. Además, se
ha demostrado que los
ácidos grasos de cadena
media interfieren con la
transactivación mediada
por T3 y por estrógenos.
Algunos efectos de los
eicosanoides
son agudos
Figura 7. Ligandos y activación de los PPAR. AGPI: ácidos grasos poliinsaturados; CLAS: ácido
y
representan
cambios
linoleico conjugado; PPAR: receptor activado por proliferadores de los peroxisomas.
rápidos de actividad de
proteínas preexistentes,
se une al PPAR-α de hepatocitos primarios, pero
pero otros son debidos a cambios en la expresión
no así el ácido araquidónico (20:4n-6). Los ácidos
génica. La PGE2 procedente del araquidonato estigrasos y algunos prostanoides inducen la diferenmula la síntesis de DNA y la mitosis por activación
ciación de adipocitos, un proceso mediado por el
de la expresión de los genes c-fos y Egr-1 a través
aumento en los mRNA que codifican enzimas lipode una vía mediada por proteína kinasa C, y el
génicas a través de PPAR-γ 2.
propio araquidonato suprime la expresión de FAS
Aunque los PPAR inducen muchos genes, tamy S14, en adipocitos 3T3. Otros estudios sugieren
bién reprimen la expresión de otros como los de la
que el araquidonato y sus eicosanoides derivados
apoproteína CIII (apo CIII), transferrina, S14 y L-PK.
regulan la expresión de genes independientemente
Por otra parte, evidencias recientes han demostrade las proteínas G. Asimismo, como anteriormendo que, además de los PPAR, otros receptores
te se ha comentado, muchos genes implicados en
nucleares como HNF4, los receptores de tiroxina
la respuesta inflamatoria como el de la ciclooxi(TR) y los receptores de estrógenos interacciogenasa COX-2, citokinas y moléculas de adhesión
nan con los ácidos grasos o con sus metabolitos
requieren la unión a NF-κB y su posterior fijación
y regulan la expresión de numerosos genes. Los
a elementos de respuesta en sus promotores.
heterodímeros de PPAR con RXR compiten con el
Todos estos estudios indican que los ácidos
factor HNF4 por unirse a elementos DR-1 en los
grasos de la dieta pueden afectar la producción
promotores de la apo CIII y de la transferrina. Al
de citokinas proinflamatorias y de moléculas de
contrario de lo que ocurre con los ácidos grasos
adhesión en las células endoteliales y musculares
libres, el palmitoil-CoA se une al HNF4-α, mientras
de los vasos a través de dos vías, PPAR y ciclooxique no se une a PPAR y XRX. El palmitoil CoA
genasa, que interfieren con las señales mediadas
estimula, y el estearoil CoA inhibe, la unión del
por NF-κB.
HNF4-α al elemento DR-1 del gen de la apo CIII, lo
Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC)
que coincide con los conocidos efectos dietéticos
también parecen modular la expresión génica.
1059
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
La inyección por vía parenteral de AGCC a ratas
con resección del 80% del intestino conduce a
un aumento de mRNA de proglucagón ileal y
de GLUT-2. Asimismo, en perros diabéticos la
ingesta de fibra, la cual es fermentada en el colon hasta AGCC, aumenta la expresión génica de
proglucagón PGL-1. El efecto del butirato sobre
la expresión de citokinas intestinales parece estar mediado por su capacidad de acetilación de
las histonas y alteración de la estructura de los
nucleosomas.
Por otra parte, los oxiesteroles interaccionan
con los receptores LXR aumentando la expresión
del gen del citocromo CYP7A, dando lugar a un
aumento en la síntesis de ácidos biliares. Además,
esta acción aumenta la expresión de la proteína
de intercambio de colesterol cuyo papel es fundamental en el transporte inverso de colesterol.
Por el contrario, la competencia entre AGPI y
los oxiesteroles reduce la expresión de SREBP1c
y, por tanto, de las enzimas clave que regulan la
lipogénesis.
5. Regulación de
la expresión génica
por aminoácidos y otros
compuestos nitrogenados
5.1. Aminoácidos
En las bacterias, la depleción de un solo aminoácido conduce al aumento de la transcripción
de genes que codifican para las enzimas de la
correspondiente vía biosintética. En las levaduras,
además del control específico de genes implicados
en la síntesis de aminoácidos, existe un mecanismo
de control general del metabolismo nitrogenado
(GCN: General Control Process of Nitrogen) que implica a más de 30 genes en nueve vías biosintéticas
diferentes.
En los mamíferos, un cambio en la concentración de un aminoácido o de uno de sus metabolitos puede modular la actividad enzimática a través
de procesos hormonales o nerviosos complejos,
más que por control directo de la transcripción
o traducción. No obstante, existen evidencias del
control directo de varios genes por aminoácidos.
1060
Así, la presencia del sistema A de transporte de
aminoácidos neutros dependiente de Na, presente en casi todas las células de mamíferos, es
proporcional a la concentración extracelular de
aminoácidos, y el ayuno aumenta su expresión
mientras que la realimentación la disminuye. Por
otra parte, parece que el nivel de carga de los
t-RNA es un factor determinante en las señales
mediadas por aminoácidos para los mecanismos
de control específicos ocasionados por la depleción de aminoácidos concretos.
Existen varios genes que codifican para proteínas ribosómicas, que están regulados por la
disponibilidad de aminoácidos. Éste es el caso de
los genes L17 y S25, que codifican proteínas para
la subunidad ribosómica 60S. La Gln, el Asp y el
aminoisobutírico son los represores más efectivos
de la inducción de L17, al igual que ocurre con la
AS, lo que sugiere un mecanismo de sensibilización
común para varios genes dependientes de la disponibilidad de aminoácidos.
En estudios recientes, se ha demostrado que
la adición de glutamina a fórmulas de uso enteral
y parenteral aumenta las concentraciones de glutamina en sangre, mejora el balance nitrogenado
y la proliferación celular, y disminuye la incidencia
de infecciones y la duración de las estancias hospitalarias.
La suplementación con glutamina reduce la
muerte celular provocada por shock térmico, induciendo específicamente las proteínas hsp 70 y
72 en las células intestinales, mientras que la privación de glutamina induce apoptosis de los enterocitos. Sin embargo, se desconocen los mecanismos
moleculares íntimos de cómo la glutamina puede
modular directamente la expresión de estos y
otros genes.
Un creciente número de ejemplos indica que
muchos genes se regulan en varios pasos que
incluyen la transcripción, el procesado postranscripcional, la exportación nuclear y la traducción
de los mRNA maduros. La traducción en sí misma
es regulada por un conjunto de mecanismos que
actúan no sólo en la fase de iniciación sino también en las fases de elongación y de terminación
(ver Capítulo 1.6).
La disponibilidad de aminoácidos de la dieta
desempeña un papel crucial en algunos de los
mecanismos reguladores implicados en la fase de
iniciación de la traducción, así como en la selec-
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
ción de los mRNA que van a ser traducidos y la
proporción de traducción de los mismos.
Se han descrito varios ejemplos de la inducción
de genes tras eliminar la ingesta de aminoácidos
en células de mamíferos. Sin embargo, muy pocos
de ellos han sido estudiados a nivel molecular. La
mayor parte de la información existente sobre la
regulación de la expresión génica por aminoácidos
ha sido obtenida de estudios de los genes CHOP
y AS.
5.1.1. Gen CHOP
CHOP (C/EBP Homologous Protein) es una
proteína nuclear relacionada con la familia de
los factores de transcripción C/EBP (CCAAT/
Enhancer Binding Protein) que dimeriza con otros
miembros de su familia y que está involucrada en
la apoptosis celular. La expresión del gen CHOP se
ve fuertemente afectada por el estrés celular causado por estrés oxidativo y el deterioro del DNA.
Asimismo, la expresión también se afecta tanto a
nivel transcripcional como postranscripcional por
la supresión de los aminoácidos de la dieta.
En el promotor del gen CHOP se ha identificado
un elemento de respuesta a aminoácidos denominado AARE (Amino Acid Response Element) entre
los nucleótidos -313 y -295, el cual es capaz de
inducir la expresión en respuesta al ayuno total
de aminoácidos. La secuencia de AARE (5’-ATTGCATCA-3’) muestra cierta similitud con los sitios
cis específicos de unión de las familias de factores
de transcripción C/EBP y ATF/CREB. Entre estos
factores sólo el ATF2 y el ATF4 están involucrados
en la regulación dependiente de los aminoácidos
por el AARE.
El ATF2 es un factor de transcripción que posee un dominio de cremallera de leucina que le
permite heterodimerizar con otras proteínas del
tipo cremallera b (b-Zip). Su capacidad de activación génica se regula vía fosforilación de dos restos de treonina y uno de serina (residuos Thr-69,
Thr-71, y Ser-90). En respuesta a una supresión de
aminoácidos, y en particular de leucina, se induce
la fosforilación del ATF2 en células humanas.
Los resultados de varias investigaciones sugieren que la fosforilación del ATF2 es necesaria para
que el gen CHOP se exprese. Sin embargo, el factor
de transformación de los fibroblastos TGF-β cono-
cido por inducir la fosforilación de ATF2, es incapaz
de inducir la regulación dependiente del AARE en
respuesta a una eliminación de aminoácidos, mostrando, así, que la fosforilación de ATF2 es necesaria pero no suficiente. La kinasa responsable de la
fosforilación del ATF2 en condiciones de ayuno no
ha sido todavía identificada.
En la vía GCN de hongos, la kinasa denominada
GCN2 se activa en respuesta al ayuno de aminoácidos. De hecho, la acumulación de tRNA libres
durante la privación de aminoácidos es capaz de
activar a la GCN2. La kinasa homóloga en mamíferos también ha sido caracterizada hace pocos años
y sus características son similares a la de los hongos, induciéndose bajo condiciones de suministro
limitante de aminoácidos.
Recientemente, se han obtenido ratones homocigóticos para el gen Gcn2 alterado, los cuales
son viables, fértiles y no presentan anormalidades
fenotípicas bajo condiciones estándar de crecimiento. Sin embargo, si los ratones knock-out son
alimentados con una dieta deficiente en aminoácidos, las mortalidades pre y neonatal aumentan
significativamente. Por tanto, los resultados de
estos estudios sugieren un importante papel de
la kinasa GCN2 in vivo sobre la adaptación de los
organismos a la privación de aminoácidos.
Recientemente, se ha identificado al ATF4
como el primer regulador de la expresión del gen
CHOP bajo circunstancias de inhibición del inicio
de la traducción. Así, como se detallará más adelante, varias señales de estrés, entre ellas la privación de aminoácidos, inducen las kinasas del factor
de iniciación de la traducción en los organismos
superiores, eIF-2α, tales como GCN2, PKR, PERK
o HRI. En caso de privación de aminoácidos, la
fosforilación de eIF-2α por GCN2 inhibe el inicio
de la traducción pero, paradójicamente, aumenta
la traducción de ATF4 por un mecanismo similar
al de GCN4 en hongos. A pesar de que ATF4 es
necesaria para la inducción de la expresión del
gen CHOP en respuesta a la supresión de leucina
en la dieta, ésta tampoco es suficiente. Además,
se ha demostrado que ATF4, una vez inducido por
la privación de leucina u otro tipo de estrés, es
capaz de interaccionar in vitro con el AARE del
gen CHOP. No obstante, esta interacción conduce
a la activación génica sólo cuando el ATF4 ha sido
inducido por la eliminación de aminoácidos en la
dieta.
1061
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
5.1.2. Gen de la asparragina
sintetasa (AS)
La gran mayoría de las células de los mamíferos
expresa la enzima asparragina sintetasa (AS), responsable de la síntesis de asparragina (Asn) a partir
de la glutamina y aspartato.
Como el gen CHOP, la transcripción del gen AS
aumenta en respuesta a una falta de aminoácidos
o de glucosa. Se ha identificado la región del promotor de AS, situada en -70 a -64, donde hay un
elemento cuya secuencia es 5’CATGATC-3’, necesario para la regulación dependiente de la ausencia
o la presencia de aminoácidos. Asimismo, se ha
demostrado que esa secuencia también es responsable de la inducción de AS por la ausencia de
glucosa. Esta secuencia se ha denominado NSRE-1
(Nutrient-Sensing Response Element 1).
Por otro lado, el análisis del promotor indica
que existe una segunda secuencia, 11 nucleótidos
“gen abajo” del NSRE-1, que es también requerida
para la activación en respuesta a la privación de
aminoácidos y de glucosa. Esta segunda secuencia
es conocida como NSRE-2, y la unidad genómica
resultante de NSRE-1 y NSRE-2 ha sido denominada NSRU (Nutrient-Sensing Response Unit).
Los niveles de tRNA-Asn descienden cuando
varias líneas celulares se transfieren a un medio
exento de asparragina, y la actividad y los niveles
de mRNA AS aumentan. La glutamina y otros aminoácidos en menor medida invierten la represión
del gen. En la regulación de la expresión del gen
AS intervienen varios elementos cis del propio gen,
que afectan a la actividad del mRNA, y otros elementos situados en el promotor.
En condiciones de ayuno, la magnitud del incremento en el mRNA de la AS es mucho mayor que
el de proteína, lo que sugiere la existencia de un
control postraducción de esta enzima.
El elemento AARE del gen CHOP y la unidad
NSRU del gen AS tienen muchas características
comunes, entre las que se encuentra la secuencia
central de CHOP AARE y AS NSRE-1, en la que
sólo existe una diferencia de dos nucleótidos. Sin
embargo, también existen diferencias que impulsan a
pensar que la inducción de CHOP y AS mediada por
la privación de aminoácidos no ocurre a través de un
mecanismo único y común para ambos. De hecho, la
región exacta gen abajo de CHOP AARE no muestra
una similitud con el sitio del NSRE-2. Asimismo, la
1062
especificidad de los aminoácidos en relación con el
grado de inducción de estos dos genes es diferente.
Además, mientras que el ATF2 es esencial para la
actividad del CHOP AARE bajo privación de aminoácidos, la actividad de AS NSRE-1 no es tan clara.
Así pues, CHOP AARE y AS NSRE-1 son estructuralmente parecidos pero funcionalmente diferentes.
5.1.3. Control del inicio
de la traducción por la
biodisponibilidad de aminoácidos
La fosforilación del factor de iniciación de la
traducción en los eucariotas eIF-2 supone un mecanismo fundamental en el control traduccional de
la expresión génica (Figura 8) (ver Capítulo 1.6). La
fosforilación de la subunidad α del eIF-2 en la Ser-51
da lugar a la supresión de la síntesis global de proteínas. El proceso de fosforilación está mediado por
al menos cuatro proteínas kinasas diferentes, todas
ellas activadas por situaciones de estrés celular. Así,
la proteína kinasa activada por RNA de doble cadena análoga a la del retículo endoplásmico (PERK:
Double stranded RNA-activated Protein kinase-like Endoplasmic Reticulum-associated Kinase) se activa en
respuesta a varias situaciones que conducen a un
funcionamiento defectuoso del plegamiento proteico en el retículo endoplásmico; por ejemplo, la PERK
se activa por RNA de doble cadena durante las infecciones virales. La kinasa-2 de control general no desrepresora (GCN2: General Control Non-derepressing
kinase-2), una enzima que se ha conservado desde
las levaduras hasta el hombre y que fosforila al eIF-2,
se activa en respuesta al ayuno proteico, la limitación
celular de purinas o el daño al DNA. Actuando solas
o en combinación, las eIF-2α kinasas dan lugar a la
hiperfosforilación de dicho factor en respuesta a una
serie de situaciones tales como niveles subóptimos
de glucosa, aminoácidos o suero sanguíneo, presencia
de metales pesados, formación de radicales libres de
oxígeno, hipoxia o condiciones hiperosmóticas.
La hiperfosforilación del eIF-2α conduce a la
supresión de la síntesis de proteínas a través de
un mecanismo por el cual se inhibe la unión del
Met-RNAi a la subunidad 40S del ribosoma. Como
se describió en el Capítulo 1.6, el Met-RNAi se une
a la subunidad 40S en forma de un complejo ternario con el eIF-2 y GTP. Después de cada ciclo de
iniciación, el eIF-2 se libera como un complejo bi-
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
Figura 8. Regulación de la síntesis proteica por la disponibilidad de aminoácidos. eIF-2: factor de iniciación de la traducción en
los eucariotas; eIF-2B: factor de iniciación de la traducción en los eucariotas de intercambio de nucleótidos de la guanina; eIF-4E:
proteína que se une a la caperuza m7GTP del extremo 5’ del mRNA; eIF-4F y eIF-4G: factores de iniciación de la traducción de los
eucariotas; 4E-BP1: proteína de unión al factor eIF-4E; GCN2: kinasa-2 de control general no desrepresora; GSK3: glucógeno sintasa
kinasa 3; mTOR: familia de kinasas, presentes en mamíferos, que tienen homología con la fosfatidilinositol 3-kinasa; PKB: proteína
kinasa B; S6K1: S6 kinasa 1;TOR: kinasa diana de la rapamicina.
nario unido a GDP, siendo intercambiado por GTP
para poder funcionar en otra ronda de iniciación
de la traducción. Esta reacción de intercambio de
nucleótidos de la guanina está catalizada por otro
factor de iniciación, el eIF-2B. Cuando el eIF-2α es
fosforilado se forma un complejo con el eIF-2B
que impide la unión del Met-RNAi al ribosoma y
de esta manera se inhibe la síntesis proteica.
Aunque la fosforilación del eIF-2α lleva a la inhibición de la síntesis proteica, existen evidencias de
que dicho proceso también conduce a la activación
de la traducción de otros mRNA específicos. Así, la
activación de la kinasa GCN2 por la ausencia de uno
o más aminoácidos limitantes para el crecimiento da
lugar a la activación de la vía de control general de
los aminoácidos en levaduras y en mamíferos. Esta limitación en el suministro de aminoácidos conduce a
la activación de la traducción del mRNA del GCN4,
un factor de transcripción de genes implicados en la
biosíntesis de aminoácidos y otras vías metabólicas
relacionadas. El mRNA del GCN4 contiene un grupo o cluster de marcos abiertos de lectura corriente
arriba del gen (uORF: upstream Open Reading Frames) responsables de la inducción (desrepresión)
traduccional del GCN4, hecho que sucede únicamente cuando se alcanza un umbral en la fosforilación del eIF-2α, como resultado de la activación
de la GCN2. La limitación de aminoácidos activa a
esta kinasa a través de un mecanismo en el que está
implicada la acumulación de tRNA desacilados.
Además del gen de levaduras GCN4, existen
varios genes que están regulados por uORF. Por
ejemplo, en la especie humana la S-adenosil-metionina descarboxilasa, una enzima clave en la síntesis
1063
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
de poliaminas, así como los receptores del ácido
retinoico, de los glucocorticoides y de los estrógenos y los receptores β2-adrenérgicos.
Un modo alternativo de control de la expresión génica de la traducción mediada por la
fosforilación del eIF-2α tiene lugar a través del
reclutamiento del complejo de iniciación de la
traducción por un codón de iniciación AUG situado en el interior del gen, más o menos cercano al
extremo 3’ del mRNA, denominado sitio interno
de entrada del ribosoma (IRES: Internal Ribosome
Entry Site) (ver Capítulo 1.6). Aunque la existencia
de IRES no es abundante en los genes de los seres
superiores, sino en los virus, lo que permite que
con un solo RNA se sinteticen varias proteínas, dichos elementos están presentes en algunos genes
humanos como el factor de crecimiento endotelial
vascular, el factor 1α inducible por hipoxia, la proteína kinasa C-δ, el factor básico de crecimiento de
los fibroblastos, c-myc, el inhibidor de la apoptosis
ligado al cromosoma X y la ornitina descarboxilasa.
Parece que la fosforilación del eIF-2α es necesaria
para la activación de la iniciación de la traducción
mediada por IRES.
Existe otra kinasa denominada diana de la rapamicina (TOR: Target Of Rapamycin) que es capaz
de fosforilar a tres proteínas implicadas en la unión
del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma. Éstas
son: la proteína de unión al factor eIF-4E (4E-BP1:
eIF-4E Binding Protein), la proteína ribosómica 6S
(rpS6: ribosomal protein S6) y el factor de iniciación
de la traducción eIF-4G. Las TOR son una familia
de kinasas, presentes tanto en invertebrados como
en mamíferos (mTOR), que tienen homología con
la fosfatidilinositol 3-kinasa (ver Capítulo 1.5). En los
mamíferos, una de las principales funciones de las
mTOR es coordinar la disponibilidad de nutrientes
con el crecimiento celular y la proliferación (ver
Capítulo 1.32) y están implicadas en la regulación
de la unión de los mRNA a la subunidad 40S de los
ribosomas.
Como se ha comentado en el Capítulo 1.6, la
iniciación de la traducción está mediada por un
complejo de factores de iniciación denominados
eIF-4F, integrados por una helicasa de RNA (eIF4A), una proteína que se une a la caperuza m7GTP
del extremo 5’ del mRNA (eIF-4E) y una proteína
que sirve de andamio (eIF-4G) para la unión con
eIF-4a, eIF-3 y la proteína de unión a la cola de poliA (PABP: Poli A Binding Protein). La unión del eIF-
1064
4G al eIF-3 es de especial importancia porque es
a través de esta interacción cuando se produce la
unión del mRNA a la subunidad 40S del ribosoma.
El ensamblaje del complejo eIF-4F está regulado en parte por la asociación del eIF-4E con las
denominadas proteínas de unión al eIF-4E (4E-BP),
de las cuales la 4E-BP1 es el prototipo. El sitio de
unión de las 4E-BP con el eIF-4E se solapa con el
de eIF-4G, de manera que individualmente se pueden unir al eIF-4E, pero no ambos al mismo tiempo.
Así, la unión del eIF-4E a la proteína 4E-BP impide
la unión del mRNA al ribosoma, hecho que ocurre
únicamente cuando la 4E-BP está hipofosforilada;
las formas hiperfosforiladas de la proteína no se
unen al eIF-4E. La hiperfosforilación de la 4E-BP
ocurre en las células en cultivo cuando existe
una privación de aminoácidos en el medio, y en
particular del aminoácido esencial leucina, que es
bloqueada por el inmunosupresor rapamicina. Un
efecto similar se ha observado en el músculo esquelético de ratas en ayuno, en las que la provisión
de proteína o de leucina estimula el ensamblaje del
complejo eIF-4E y eIF-4G. Resultados similares se
han obtenido en cerdos y en la especie humana,
donde la administración de rapamicina o de leucina
previene la fosforilación de la 4E-BP1 (Figura 8).
Otro punto de control de la iniciación de la
traducción en el que intervienen las mTOR es la
fosforilación de la rpS6. Ésta es fosforilada directamente por una proteína denominada S6 kinasa
1 (S6K1), cuya actividad es, a su vez, regulada por
la fosforilación en varios sitios, catalizada por la
mTOR. En varios estudios iniciales se sugirió que la
fosforilación de la rpS6 podría aumentar la síntesis
proteica de manera global. Sin embargo, estudios
más recientes sugieren que la fosforilación de dicha
proteína aumenta la traducción de un conjunto de
mRNA específicos que presentan un motivo estructural común: un segmento ininterrumpido de 715 pirimidinas adyacentes a la caperuza m7GTP del
extremo 5’ del mRNA. Las proteínas codificadas
por estos mRNA incluyen proteínas ribosómicas, el
eIF-4G, PABP y el factor de elongación eEF-2, todas
ellas proteínas implicadas en la propia traducción.
Por otra parte, la rapamicina inhibe la transcripción
del DNA ribosómico. Así pues, la mTOR controla
la síntesis del rRNA y de las proteínas ribosómicas,
o, lo que es igual, la biogénesis de los ribosomas. La
propia traducción de la mTOR podría estar regulada por la fosforilación de la rpS6. Sin embargo, pa-
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
rece que son necesarias otras vías de señalización,
como la dependiente de PI3K.
Nuevas evidencias han sugerido que los aminoácidos pueden regular una etapa de la iniciación de la
traducción de manera independiente a la acción de
la mTOR, ya que la rapamicina es capaz de atenuar
pero no de suprimir completamente la estimulación
de la síntesis proteica o el ensamblaje del complejo
eIF-4E causado por la administración de leucina a ratas en ayuno. Estudios recientes sugieren que se necesita la presencia de insulina para la activación de la
vía mTOR inducida por los aminoácidos de la dieta.
Así, en ratas diabéticas la administración de leucina
por vía oral aumenta la síntesis proteica muscular
tan sólo en un 50% del valor observado en los animales sanos. Asimismo, en los animales diabéticos la
leucina no es capaz de estimular la unión del eIF-4G
al eIF-4E o la fosforilación de la 4E-BP1 o de la S6K1,
mientras que sí lo hace en los animales controles.
Los resultados de estos y otros estudios similares
abundan en la idea de que la insulina mantiene un
efecto permisivo en la señalización de los aminoácidos hasta las mTOR, al mantener un nivel mínimo de
activación de la cascada de señales dependiente de
PI3K-proteína kinasa B (PKB).
Un mecanismo por el cual se regula la actividad
de las mTOR es la interacción con otras proteínas
tales como las proteínas de los complejos de la
esclerosis tuberosa, hamartina y tuberina (TSC1 y
TSC2), dos proteínas supresoras de tumores, y la
proteína reguladora asociada a las mTOR, denominada RAPTOR. Los aminoácidos promueven la disociación del complejo TSC1-TSC2 de las mTOR,
lo que permite la fosforilación de éstas por la PKB.
Aunque los mecanismos por los que la proteína
RAPTOR modula la actividad de las mTOR no se
conocen totalmente, se sabe que su unión es necesaria para que la mTOR fosforile eficientemente
a las proteínas 4E-BP1 y S6K1. Asimismo, se conoce que la supresión de la expresión de RAPTOR
suprime la activación de la S6K1 estimulada por
leucina.
5.1.4. Regulación de la expresión
de factores de crecimiento por
aminoácidos y otros nutrientes
Los animales en periodo activo de crecimiento
cesan en su desarrollo cuando ingieren una dieta
inadecuada. El cese rápido del crecimiento no puede
explicarse totalmente por un descenso en el suministro de combustibles metabólicos y de nutrientes
de carácter plástico, así como por la disminución en
la secreción de hormona del crecimiento (GH) y de
otras hormonas implicadas en el desarrollo.
Los efectos directos de diferentes contenidos
de proteínas en la dieta y de aminoácidos específicos sobre la expresión génica han sido muy poco
estudiados. No obstante, los datos actuales indican
que la expresión del gen que codifica para el factor
de crecimiento análogo a la insulina (IGF-1: Insulinlike Growth Factor) en el ser humano está regulada
por la disponibilidad de algunos aminoácidos. Los
niveles de IGF-1 plasmáticos y de mRNA de IGF-1
hepáticos se correlacionan con la velocidad de crecimiento y están disminuidos cuando existe un déficit de nutrientes. Asimismo, los niveles de mRNA
para las proteínas de fijación de IGF-1 (IGFBP) están
aumentados. De hecho, en adolescentes con anorexia nerviosa, el eje GH-IGF está dramáticamente
alterado y los cambios en el sistema periférico de
IGF son independientes de las modificaciones de la
secreción de GH (ver Capítulo 1.4).
Varios estudios realizados in vitro con líneas
celulares hepáticas indican que la depleción de
arginina, leucina o cistina induce la expresión de
IGFBP-1 de forma dosis dependiente, de manera
similar a lo que ocurre en pacientes humanos con
kwashiorkor. Por otra parte, en ratas la restricción
proteica durante la gestación conduce a alteraciones en la expresión de IGBP y de IGF-1, pero no
de IGF-2, en el hígado. Además, la arginina induce la
expresión del gen IGF-2 implicado en la generación
y diferenciación de los microtúbulos en el músculo
esquelético. Por otra parte, se ha descrito que el
butirato, un ácido graso de cadena corta producido
por la microbiota intestinal, aumenta la expresión
de IGFBP-2, la cual se une ávidamente a IGF-2,
mientras que regula negativamente la expresión de
IGFBP-3, la molécula que se une más activamente a IGF-1. No obstante, aún no se conocen los
mecanismos específicos, además de los señalados
anteriormente con carácter general, por los que
la ausencia de determinados aminoácidos modula
directamente la expresión de los IGF.
La nutrición influencia la biosíntesis y secreción
hepática de IGF e IGFBP, afectando directamente
a los cambios proliferativos que tienen lugar en
órganos específicos como el intestino y el sistema
1065
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
inmune. Así, se ha demostrado que el IGF-1 aumenta la proliferación de células T y B y presenta
una actividad quimiotáctica para los linfocitos T;
además, las células intestinales producen IGFBP y,
de esta manera, los enterocitos pueden influenciar
la proliferación de los linfocitos de la mucosa.
ejercer efectos decisivos en los procesos de diferenciación y crecimiento de los enterocitos directamente o indirectamente a través de cambios de
la microbiota intestinal.
5.2. Compuestos nitrogenados
no proteicos
Los nucleótidos de la dieta desempeñan funciones fundamentales en el crecimiento y desarrollo
de algunos tejidos con una tasa elevada de recambio tales como el intestino y sistema inmunológico.
Así, numerosas evidencias indican que los nucleótidos exógenos modulan la proliferación celular
y la diferenciación. Por ejemplo, los nucleótidos
de la dieta afectan positivamente el crecimiento,
desarrollo y reparación del intestino delgado de
animales durante el destete, mientras que la administración de una dieta deficiente en nucleótidos
a ratas jóvenes disminuye los contenidos de DNA
y de proteína, y la actividad de disacaridasas, en el
intestino delgado. Asimismo, la presencia de nucleósidos aumenta la actividad de las disacaridasas
intestinales y la fosfatasa alcalina en líneas celulares
embrionarias de intestino. Además, en ratas recién
destetadas con diarrea crónica provocada por ingesta de lactosa, la suplementación de nucleótidos
a la dieta aumenta el contenido de DNA y la actividad de las disacaridasas.
Por otra parte, los nucleótidos de la dieta influencian la maduración, activación y proliferación
de los linfocitos, estimulan la función fagocítica de
los macrófagos, modulan la respuesta de hipersensibilidad retardada, las respuestas a injertos y
tumores, la producción de inmunoglobulinas y la
respuesta a la infección (ver Capítulo 1. 16).
Le Leiko et al. describieron en los años 80 del
pasado siglo que los nucleótidos de la dieta aumentaban la expresión del gen HGPRT en el intestino
delgado, cuya proteína, denominada hipoxantina
fosforribosiltransferasa, cataliza la recuperación de
bases púricas. Los niveles de mRNA de la HGPRT
aumentan también en células embrionarias de rata
IEC-18 en presencia de nucleósidos y se ha podido identificar una región de 35 pares de bases
en el gen promotor de HGPRT responsable de la
respuesta a nucleótidos, aunque se desconoce el
factor de transcripción implicado.
Utilizando experimentos in vivo con dietas
semipurificadas exentas o suplementadas con nu-
5.2.1. Poliaminas
Las poliaminas son derivados de la ornitina y de
la metionina implicadas en la multiplicación y en el
crecimiento celular. Las poliaminas más importantes son la espermidina y la espermina; aunque su
precursor, la putrescina, sólo tiene un grupo amino,
es también considerada como tal. Por sus múltiples cargas positivas, las poliaminas se unen con
facilidad a los polianiones como el DNA y el RNA
estabilizando a estas moléculas y contribuyendo a
su empaquetamiento (ver Capítulo 1.15).
El modo por el cual las poliaminas estimulan
el crecimiento no se conoce totalmente. Se ha
observado que la inhibición de la síntesis de poliaminas en el intestino delgado aumenta la expresión
génica del antioncogén p53, lo que se asocia a un
paro de la fase del ciclo celular G1, aunque no se ha
demostrado un efecto apoptótico concomitante.
Así, parece que el descenso en el contenido de poliaminas en el intestino inhibe la renovación celular
por modulación de la expresión génica.
Durante el ayuno prolongado en animales de experimentación o por efecto de la cirugía, se produce
una reducción del peso de la mucosa y de los contenidos de DNA, proteínas y poliaminas; el contenido
de putrescina se reduce en un 50% asociado a una
disminución en la proliferación celular, y la inducción
del crecimiento celular por realimentación coincide con un incremento rápido en la actividad de la
ornitina descarboxilasa. La presencia de poliaminas
es esencial en el proceso de reparación tanto de la
mucosa gástrica como del intestino dañados, y su
función es estimular la mitosis celular permitiendo la
migración de células viables.
Se desconocen muchos de los efectos de las
poliaminas exógenas en el intestino, pero no es
descartable que estos compuestos, abundantes en
algunos alimentos como la leche humana, puedan
1066
5.2.2. Nucleótidos
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
cleótidos recientemente se ha observado que la
expresión de los genes de los transportadores activos CNT1 (que transporta preferentemente pirimidinas) y CNT2 (que transporta preferentemente purinas) se regula por el contenido nucleotídico
de la dieta. En el caso del transportador CNT2, los
niveles de mRNA y de proteína disminuyen tanto
en intestino como en hígado cuando los animales
se alimentan con una dieta exenta de nucleótidos.
La expresión del transportador CNT2 está ligada
al ciclo celular, y en condiciones de regeneración
tisular, como en la hepatectomía parcial, se expresa
de forma abundante en los hepatocitos. Para el
transportador CNT1 se han encontrado niveles
adicionales de regulación. Así, mientras en hígado
el CNT1 se regula de igual manera que el CNT2,
en el intestino se constata una reducción del
mRNA con cantidades elevadas de proteína. Estos
hallazgos sugieren que en el intestino existe una
regulación postranscripcional para el CNT1 y que
el comportamiento diferente respecto al hígado
puede ser una consecuencia de la mayor capacidad
biosintética de nucleótidos de este último órgano
y la escasa capacidad de síntesis de novo del intestino. De esta forma, la regulación negativa en hígado
ocurre cuando no existen nucleótidos disponibles
en la dieta, mientras que determina una mayor captación en el intestino con objeto de compensar la
baja capacidad de síntesis.
La regulación de la expresión de los transportadores de nucleósidos por la dieta es relevante
en Nutrición Clínica, ya que numerosos fármacos
utilizados en la terapia antiviral y anticancerosa
son derivados nucleotídicos que utilizan estos
transportadores.
En cultivos de intestino fetal humano, la adición de AMP al medio de cultivo suprime la proliferación de las células de las criptas, aumenta la
diferenciación y hay una inducción de la apoptosis
paralela a una mayor expresión del gen Bax y una
menor expresión del gen bcl-2. Por otra parte,
estudios recientes han puesto de manifiesto que
la presencia de nucleósidos en el medio de cultivo
de células embrionarias de intestino de rata IEC-6
disminuye la expresión del gen RHO E; este gen
codifica una GTP-asa cuya expresión es elevada
en células intestinales poco diferenciadas. Estos
hallazgos indican que los nucleótidos de la dieta
pueden contribuir al control del recambio celular
intestinal dirigiendo la diferenciación de los ente-
rocitos a través de la modulación de la expresión
génica.
Por otra parte, los nucleótidos de la dieta influencian el patrón de expresión de marcadores
antigénicos de superficie y de citokinas de las células linfoides intestinales, tanto de la lámina propia
como de los linfocitos intraepiteliales y de las placas de Peyer (ver Capítulo 1.16). Este hecho es probablemente el responsable de la mayor producción
de inmunoglobulinas observada en los recién nacidos alimentados con fórmulas lácteas suplementadas con nucleótidos. Se desconoce el mecanismo
molecular por el que los nucleótidos afectan el
patrón de secreción de citokinas en los linfocitos
intestinales y en las células B-1 peritoneales, pero
se piensa que la utilización activa de los nucleótidos exógenos por la vía de recuperación altera el
pool intracelular de nucleótidos, lo que determina
cambios en la expresión génica.
Los nucleótidos de la dieta también afectan
el control de crecimiento y funcionamiento del
hígado. El hígado puede mantener el pool de nucleótidos mediante síntesis de novo cuando no
existe una provisión exógena de nucleótidos, pero
en condiciones normales la síntesis por la vía de
recuperación es muy activa. Así, la privación de nucleótidos en la dieta conduce a una menor síntesis
proteica a través del descenso en el RNA y en el
número de ribosomas, aunque se desconoce si los
nucleótidos, y particularmente la carga energética,
regulan la expresión de genes ribosómicos como
ocurre en los organismos procariotas.
Como en el caso del intestino, se han descrito
efectos reparadores y preventivos de los nucleótidos
en modelos de daño hepático (ver Capítulo 1.16). Los
nucleótidos de la dieta aumentan el porcentaje de
hepatocitos binucleados y disminuyen la esteatosis
y fibrosis en modelos animales de cirrosis hepática.
El efecto antifibrogénico se debe a una inhibición de
la expresión del factor inhibidor de las metaloproteasas (TIMP-1), aunque se desconocen los mecanismos moleculares implicados en este proceso. Al
menos in vitro los nucleósidos exógenos modulan la
expresión de genes de la matriz extracelular en células estelares hepáticas, así como de albúmina.
La adenosina, la guanosina y sus nucleótidos
mono, di y trifosfato estimulan la proliferación de
astrocitos de pollo y de líneas celulares humanas
de astrocitoma. Los efectos están mediados a través de receptores purinérgicos P2Y, y pueden ser
1067
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
abolidos mediante
antagonistas de estos receptores.
Asimismo,
la
guanosina, el GTP
y el ATP estimulan
el crecimiento de
neuritas y estimulan la liberación
de factor de crecimiento nervioso
(NGF) en un proceso mediado por
receptores P1, o
por P2X en el caso
del ATP.
Además, los nucleótidos extracelulares UTP y UDP
interaccionan con
receptores
del
tipo P2Y en el
endotelio vascular y generan una
cascada de señales
Figura 9. Modulación de la expresión génica mediada por nucleótidos de la dieta. APRT: adenoque da lugar a una
sina fosforribosiltransferasa; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; TIMP: inhibidores
vasodilatación y a
de las metaloproteasas.
la menor proliferación de las células del músculo liso de los vasos, un proceso que
con detalle los efectos fisiológicos de estas vitaparece estar mediado por la presencia de varios
minas, así como los mecanismos moleculares de
factores de transcripción (ver Capítulo 1.16).
actuación que influencian la expresión génica. No
La Figura 9 esquematiza los principales genes
obstante, en las Figuras 10 y 11 se muestra un
regulados por los nucleótidos de la dieta y los meesquema abreviado de las acciones de la vitamina
canismos implicados.
A y D en la modulación de la expresión génica.
Las funciones fisiológicas y bioquímicas de la
vitamina E han sido objeto de consideración en
el Capítulo 1.20. Por lo que se refiere a las acciones
de la vitamina E sobre la expresión génica, durante
6. Regulación de la
la última década se han acumulado evidencias de
expresión génica por
que el α-tocoferol inhibe la proliferación de las
vitaminas y minerales
células del músculo liso de las paredes arteriales a
través de la modulación de la actividad de la pro6.1.Vitaminas
teína kinasa C (PKC). Asimismo, se ha descrito que
la vitamina E inhibe la PKC en muchos otros tipos
Tanto la vitamina A como la vitamina D
de células tales como los monocitos, los neutróactúan como verdaderas hormonas y su acción
filos, los fibroblastos y las células mesangiales. La
sobre la expresión de muchos genes se ejerce
inhibición de la PKC está ligada a la activación de la
por unión a receptores nucleares en numerosos
proteína fosfatasa 2A, que desfosforila a la subuniórganos. En los Capítulos 1.23 y 1.24 se consideran
dad α de la PKC.
1068
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
Figura 10. Regulación de la expresión génica mediada por vitamina A. at: all trans; c: cis; CRABP: proteínas citosólicas fijadoras de ácido retinoico; CRBP: proteínas citosólicas fijadoras de retinol; RA: ácido retinoico; Ral: retinal; Rol: retinol; RAR y RXR:
receptores de ácido retinoico.
Por otra parte, se ha observado que tanto el α
como el β-tocoferol inducen en el hígado la expresión de la proteína de transferencia de α-tocoferol.
Además, los tocoferoles modulan la expresión del
colágeno α1 y de la colagenasa, así como los genes
que codifican para la α-tropomiosina.
Recientemente, se ha descubierto que el αtocoferol regula la expresión génica a través de
un factor de transcripción asociado a tocoferoles
(TAP: Tocopherol Associated Protein). No obstante,
la acción inhibidora de la vitamina E en la activación
del factor de transcripción nuclear de los linfocitos
B (NF-κB), un potente mediador de la inflamación
involucrado en la expresión génica de varias citokinas (TNF-α e IL-1), factores de crecimiento
(M-CSF, G-CSF), quimioatrayentes (MCP-1) y moléculas de adhesión (ICAM-1 y VCAM-1), parece
ser debido a la inhibición de la translocación desde
el citoplasma al núcleo.
En los últimos años, se ha observado que algunas vitaminas hidrosolubles actúan como moduladoras específicas de la expresión génica. Dentro
de este grupo se encuentran la biotina, la vitamina
B6 y la vitamina C, cuyas propiedades fisiológicas y
bioquímicas han sido consideradas detalladamente
en los Capítulos 1.20 y 1.21.
La deficiencia de biotina causa tasas disminuidas
de proliferación celular, función inmune dañada y desarrollo fetal anormal. Estudios de expresión génica
han sugerido que la biotina afecta a la transcripción
de los genes que codifican citokinas. Así, la suplementación con biotina en adultos sanos disminuye la secreción de citokinas del tipo IL-2 e IL-l en células mononucleares periféricas humanas y sus receptores.
Asimismo, la biotina afecta la expresión de genes
implicados en el metabolismo de la glucosa, induciendo la transcripción del gen de la glucokinasa,
mientras que reprime el gen que codifica la PEPCK,
produciendo efectos comparables a la acción de
ciertas hormonas. Además, la biotina afecta a la
expresión del receptor de la asialoglicoproteína
(ASGR) y al receptor de la insulina, a nivel postranscripcional.
Por otra parte, la biotina actúa como modulador de la expresión génica de las proteínas implicadas en su transporte o en su acción como grupo
1069
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Figura 11. Regulación de la expresión génica mediada por vitamina D. AP: fosfatasa alcalina; 1,25D-R: receptor de 1,25
dihidroxicolecalciferol. CaBP: proteína de unión a calcio; 24-OHasa: 24 hidroxilasa de calciferol.
prostético, tales como la propionil CoA carboxilasa
(PCC) y la metil-crotonil CoA carboxilasa (MCC)
a nivel postranscripcional, y a nivel transcripcional
sobre la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Se ha propuesto una ruta dependiente de HCS que regula la
expresión de los genes que codifican las carboxilasas biotina dependientes (Figura 12).
La biotina también actúa biotinilando histonas
que por analogía con otras modificaciones de estas
proteínas, podría llevar a un aumento de la transcripción del DNA. Así, se ha demostrado que la
biotinilación de histonas ocurre in vivo en células
humanas, y que hay una biotinilación aumentada en
respuesta a la proliferación celular.
La vitamina B6 influye sobre diferentes propiedades bioquímicas de los receptores de hormonas esteroideas, pudiendo servir como modulador
de acción de estas hormonas y por tanto regular
la expresión génica de un sinfín de proteínas. Varios estudios realizados tanto en tejidos como
en homogenados celulares, han demostrado que
1070
el piridoxal-fosfato (PLP) influye sobre diferentes
propiedades bioquímicas de los receptores de hormonas esteroideas, incluyendo su conformación
molecular, su carga superficial y la susceptibilidad
a la proteólisis. Además, el PLP afecta tanto a la localización subcelular como a la capacidad de unión
al DNA de los receptores esteroideos. Asimismo,
el PLP modula la expresión de una amplia gama de
genes respondedores a hormonas. Los detalles de
los mecanismos responsables se hallan en proceso,
pero se sabe que reprime a nivel transcripcional la
expresión de genes que codifican los receptores de
las hormonas esteroideas.
Por otra parte, se ha propuesto que la vitamina
B6 actúa como modulador de la expresión del gen
de la albúmina por un mecanismo que implica la inactivación de factores de transcripción específicos
de tejidos por la interacción directa con PLP.
El ácido ascórbico se requiere para la expresión
del colágeno, posiblemente aumentando directamente
la transcripción por la interacción con un elemento cis-
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
regulador ácido ascórbico-específico en los genes del
procolágeno. Además, se ha observado que el ácido
ascórbico actúa como represor de la expresión del
gen de la colagenasa IV o metaloproteasa 2 (MMP-2) a
nivel transcripcional, sugiriéndose que la deficiencia de
esta vitamina pueda ser un factor significativo en la degradación elevada de colágeno observada en mujeres
embarazadas con ruptura prematura de la membrana
amniótica.
Por otra parte, la deficiencia de esta vitamina,
disminuye las concentraciones del mRNA de la
apopoliproteína A-I (apo A-I) en hígado, principal
proteína constituyente de las lipoproteínas de alta
densidad (HDL), involucrada en la activación de
la enzima colesterol aciltransferasa. Además, en
cobayas se ha observado que el déficit de ácido
ascórbico disminuye la expresión de mRNA del
citocromo P-450, específicamente de los subtipos
1A1 y 1A2.
Se ha observado que, en células cultivadas de
neuroblastoma, la presencia de ácido ascórbico da
lugar a un aumento considerable en la expresión
del gen de la tirosina hidroxilasa, mientras que
la expresión del gen de la dopamina hidroxilasa
no se altera, dando como resultado la síntesis
aumentada de 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) y
dopamina.
Estos resultados sugieren que el ácido ascórbico
quizá sea un componente dietético útil en el tratamiento de la enfermedad temprana de Parkinson.
6.2. Minerales
Varios elementos metálicos considerados
nutrientes como cobre, zinc y hierro, y algunos
no nutrientes, como el cadmio, el arsénico y el
mercurio, actúan modulando la expresión génica,
agrupándose en tres clases según su modo de
acción:
• La primera clase es estructural: los metales
facilitan la conformación necesaria a determinadas
proteínas, lo cual permite su interacción específica
con varios ligandos, incluido el DNA. Un ejemplo
son las proteínas en forma de “dedos de zinc” característica de muchos factores de transcripción
que interaccionan con hormonas tales como el ácido retinoico, el calcitriol, las hormonas esteroideas
o las hormonas tiroideas, aunque hay que resaltar
que no todas las proteínas con dedos de zinc están
implicadas en la regulación génica.
• La segunda clase corresponde a las metaloenzimas, en las que el elemento metálico forma
parte del centro activo. Aquí se encuentran las
RNA polimerasas
I, II y III, que tienen
zinc como grupo
prostético.
• La tercera
clase está constituida por los metales traza que actúan
como elementos
reguladores
de
transcripción o de
la traducción. En
esta clase se incluye la regulación de
la expresión génica
del receptor de la
transferrina y de la
ferritina por hierro.
La acción que
ejercen los metales sobre el DNA
puede ser directa,
Figura 12. Regulación de la expresión génica mediada por biotina.
a través de la ac-
1071
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Figura 13. Región reguladora del gen de la metalotioneína humana. El promotor contiene varios elementos de regulación a
los cuales se unen factores de transcripción. GRE: elemento de respuesta a glucocorticoides; BLE: elemento de nivel basal; GC:
caja GC; TATA: caja TATA.
tivación de factores de transcripción, o indirecta,
a través de segundos mensajeros, caso del calcio,
AMPc o tirosina kinasas.
La presencia de cantidades relativamente
elevadas de metales en la célula, derivada de una
ingesta excesiva, conduce a la expresión de unas
proteínas denominadas metalotioneínas (MT).
Asimismo, algunas citokinas, factores tumorales y
ciertas hormonas influencian la expresión génica
de las MT, tanto in vivo como in vitro. Además, se
observa un aumento de los niveles de MT en el
hígado de animales sometidos a diversos tipos de
estrés. Por otra parte, la síntesis de metalotioneína y las concentraciones fisiológicas aumentan
transitoriamente de 4 a 6 veces durante la proliferación celular.
Las MT han recibido su designación por su
contenido prominente de metales y de azufre, que
alcanza el 20% de su peso. Las formas de los mamíferos tienen alrededor de 20 restos de cisteína
(Cys) unidos a un total de siete equivalentes de
iones divalentes del metal. Todas las Cys están en
forma reducida y se coordinan con los iones metálicos a través de enlaces de tipo sulfuro, formando
“racimos” de metal-tiolato.
Las MT son familias genético-polimorfas que
comprenden varias subfamilias, cada una de ellas
con varios subgrupos y, dentro de éstos, varias isoformas. En vertebrados todos los genes de la MT
se dividen en una región que flanquea el extremo
1072
5’ (5’-UT), una región sin traducir 5’ (5’UTR), 3
exones de codificación separados por 2 intrones, y
un extremo 3’. Los mamíferos poseen los genes de
cuatro subfamilias, el Mt-1 y Mt-2 ubicuos, el Mt-3
específico del cerebro y el Mt-4 en el epitelio escamoso. Todos están situados en un solo cromosoma, el 8 en el ratón y el 16 en el ser humano.
En la región 5’UT, todos los genes de las MT
tienen una zona reguladora o gen promotor en
el que abundan los MRE, los cuales interaccionan
con una proteína metalorreguladora denominada
en mamíferos factor de trascripción dependiente
de metales (MTF-1: Metal Transcription Factor-1),
factor de unión a metales (MBF-1: Metal Binding
Factor), proteína de unión a MRE (MRE-BP: MRE
Binding Protein) o proteína activada por zinc ZAP
(Zinc Activated Protein). El zinc parece que se une
a las proteínas reguladoras creando una estructura tetraédrica que permite su unión a los MRE.
Asimismo, en el promotor existen otros elementos cis de respuesta a hormonas esteroideas,
tiroideas y a varios factores de transcripción
generales (Figura 13).
El zinc y otros elementos metálicos traza,
como el cobre y el cadmio, están implicados en la
regulación de la expresión de varios genes a través
de MRE (ver Capítulo 1.29).
La restricción de cobre en la dieta causa una
cardiomiopatía hipertrófica similar a la inducida
por sobrecarga del trabajo en ratones modelo. En
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
Figura 14. Regulación de la expresión génica en la biosíntesis de hemo, ferritina, y receptor de transferrina mediada por
hierro. ALAS: aminolevulínico sintasa; Cit: citrato; Isocit: isocitrato; Hb: hemoglobina; IRE-BP: proteína de unión al elemento de
respuesta al hierro; Isocit: isocitrato; Mb: mioglobina.
los ventrículos izquierdos aumentan los mRNA del
péptido natriurético atrial y de la cadena pesada de
la β-miosina, así como la actina del citoesqueleto.
Además, la deficiencia del Cu activa la expresión
del oncogén c-myc en el ventrículo izquierdo.
Por otra parte, el selenio influencia la expresión de varias selenoproteínas de importancia fisiológica, entre las que se encuentran las glutatión
peroxidasas, las yodotironina deyodinasas, las tiorredoxina reductasas, la selenofosfato sintetasa-2
y las selenoproteínas N, P, R, T, W y X.
La biosíntesis de estas proteínas es dependiente de la biodisponibilidad de selenio y, en consecuencia, de la formación de tRNA-selenocisteína.
En la deficiencia de selenio, el codón UGA es
interpretado como un codón de parada, lo que
resulta en la terminación prematura de la cadena
polipeptídica (ver Capítulo 1.30).
Por otra parte, utilizando microchips de DNA,
se ha descrito recientemente que la deficiencia de
selenio afecta también la expresión de la UDP-glucuroniltransferasa-1 y la isoenzima 2 de la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa. Estas dos enzimas son conocidas por su papel importante en la
detoxificación de xenobióticos. Además, también
se induce el citocromo P-450 4B1 y la 12-lipooxi-
genasa del ácido araquidónico. Es bien conocida
la regulación hepática postranscripcional de los
receptores de la transferrina y de la ferritina por
niveles de hierro (Figura 14).
Los mecanismos detallados por los que el
hierro modula la expresión de ferritina y de los
receptores de transferrina han sido ya considerados detalladamente (ver Capítulo 1.7). La Tabla 5
resume los genes cuya expresión génica se regula
por hierro.
7. Regulación de la
expresión génica por otros
componentes alimentarios
7.1. Factores proteicos
de la leche humana
Una alteración en el fenotipo de los enterocitos
secundaria a la presencia de determinados factores nutricionales puede representar varias ventajas.
Así, en los mamíferos, la leche materna, además de
ser una fuente excepcional de nutrientes, contiene toda una serie de factores específicos que
1073
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
Tabla 5. GENES REGULADOS POR HIERRO
Forma de Fe
Regulador
Nivel
Gen modulado
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Hemo
Hemo
Hemo
Hemo
Hemo
?
IRE-BP
IRE-BP
IRE-BP
IRE-BP
?
HPX
HPX
HCI
HRM
Trc
Trd
Trd
Trd
Trd
Trc
Trc
Trc
Trd
Trd
Ferritina
Receptor transferrina
Ferritina
ALAS
Aconitasa
ALAS, citocromo P-450 b/c
Hemooxigenasa
Metalotioneína
β-globina
ALAS
IRE-BP: proteína de fijación al elemento de respuesta a Fe; Trc: transcripcional; Trd: traduccional; ALAS: aminolevulinato
sintetasa.
determinan un patrón de expresión génica particular que influencia el desarrollo y la maduración
del epitelio intestinal. En segundo lugar, el intestino
puede adaptarse a absorber nutrientes de una
manera más eficiente si las enzimas digestivas y
los transportadores son regulados positivamente
por la ingesta repetida de un nutriente particular.
En tercer lugar, si los genes afectados en el epitelio
son importantes bajo el punto de vista inmunológico, el intestino podría influenciar las respuestas
inmunes de las mucosas y, por consiguiente, el sistema inmune sistémico.
La leche humana contiene, además de todos los
nutrientes necesarios para el crecimiento del lactante, numerosos factores proteicos que influencian
la expresión génica.Varios factores de crecimiento y
hormonas, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), aumentan la actividad enzimática del borde en cepillo de los enterocitos y su crecimiento y
diferenciación. El EGF actúa sinérgicamente con los
hidratos de carbono de la dieta y los glucocorticoides, aumentando la actividad de la sacarasa, e incrementa la síntesis de DNA en el epitelio intestinal,
especialmente durante la fase de lactación.
Por otra parte, la lactoferrina, una proteína
resistente a la acción proteolítica de las enzimas
digestivas, responsable de la mayor biodisponibilidad del hierro en los niños alimentados al pecho,
aumenta la expresión de sus receptores en células
intestinales deplecionadas de hierro, elevando la
cantidad de hierro transportado a los enterocitos.
Además, la lactoferrina actúa como un factor de
1074
proliferación para linfocitos, fibroblastos de embrión de ratón y de rata, células de cripta de rata
y células humanas HT-29, y aumenta la actividad
de sacarasa y fosfatasa alcalina dependiendo de
su grado de saturación con hierro. La lactoferrina
se une a sitios específicos del DNA en linfocitos
cultivados in vitro; existe, por tanto, la posibilidad
de que la lactoferrina de la leche humana entre en
la célula intestinal a través de la internalización de
su receptor y afecte varios genes implicados en la
proliferación y la diferenciación celular.
7.2. Isoflavonas
Las isoflavonas son un tipo de flavonoides, caracterizadas porque en su estructura básica tienen
dos anillos aromáticos unidos por tres carbonos
y varios de los carbonos de los anillos A y B están hidroxilados, lo que les confiere propiedades
antioxidantes (ver Capítulo 1.20). Las isoflavonas
están presentes en los alimentos principalmente como glucósidos, pero durante la digestión
se liberan los aglicones. En la soja, los aglicones
principales son la daidzeína, la genisteína y la gliciteína, los cuales son absorbidos en una proporción
relativamente baja (10-50%) y excretados por la
orina principalmente en forma de glucurónidos
y de sulfatos, aunque una parte de ellos sigue la
circulación enterohepática.
Las isoflavonas, a menudo llamadas fitoestrógenos, se unen a los receptores de estrógenos
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
Figura 15. Efectos biológicos de los esfingolípidos de la dieta.
actuando como agonistas antagonistas o moduladores de la acción estrogénica, dependiendo del
tejido, del tipo y concentración de la isoflavona y
del estado hormonal del sujeto.
Dado el papel de las hormonas esteroideas,
y particularmente de los estrógenos, en el crecimiento y diferenciación de numerosos tejidos, las
isoflavonas pueden ejercer efectos diversos sobre
la expresión génica. En cualquier caso, su potencia
es menor que la de los estrógenos, y preferentemente actúan más como agentes represores que
como activadores de la expresión génica. Esto ha
hecho que se recomiende su ingesta para limitar
los síntomas de la menopausia y de ciertas enfermedades como la osteoporosis, las enfermedades
cardiovasculares y el cáncer.
7.3. Esfingolípidos
Los esfingolípidos son componentes estructurales de todas las células eucarióticas localizados
principalmente en las membranas, influenciando su
estabilidad y fluidez. Durante las dos últimas décadas se ha descubierto el papel de los metabolitos
de esfingolípidos como segundos mensajeros y su
función en la regulación de un amplio espectro de
procesos que regulan la proliferación y la muerte
celular.
Los esfingolípidos son constituyentes minoritarios de los alimentos, aunque están presentes en
cantidades relativamente elevadas en los productos lácteos, la carne, los huevos y las leguminosas;
en los productos animales abunda la esfingomielina,
y en los vegetales los cerebrósidos.
Los esfingolípidos no son nutrientes esenciales
pero se ha observado que pueden influenciar la respuesta inmunológica del sistema linfoide asociado a
las mucosas, particularmente del intestino delgado,
y tienen un papel quimiopreventivo en el cáncer
experimental de colon y de piel. No obstante, se
desconocen los mecanismos moleculares de estos
efectos, si bien parece que la principal acción se
debe a una inducción de la apoptosis mediada por
la inhibición de la PKC y, posiblemente, a la regulación de la expresión de la β-catenina, una proteína
de adhesión celular que conecta la cadherina-E a la
actina del citoesqueleto. La Figura 15 muestra un
esquema de los efectos posibles de los esfingolípidos de la dieta como agentes anticancerosos.
1075
Capítulo 1.31.
Nutrigenómica. Regulación de la expresión génica...
8. Resumen
 Numerosos componentes de los alimentos pueden
regular diversos aspectos de la fisiología individual
por interacción directa o indirecta con el genoma.
En la actualidad, la tecnología de la era genómica ha
proporcionado nuevas y poderosas herramientas,
posibilitando a los científicos cambiar el enfoque
reduccionista tradicional de investigar los efectos
de un solo nutriente sobre un sistema biológico,
por uno mucho más amplio, en donde se pueden
explorar los efectos moleculares de uno o varios
nutrientes en organismos biológicos completos.
 La Nutrigenómica es la ciencia que trata de facilitar una explicación a nivel molecular de cómo
los nutrientes y otros componentes de los alimentos interaccionan con el conjunto de genes
de un individuo y su repercusión sobre el estado
de salud. Ejemplos claros de las interacciones entre genoma y dieta se encuentran en la obesidad,
la diabetes mellitus de tipo 2, las enfermedades
cardiovasculares, la intolerancia a la lactosa y diversas patologías de carácter inflamatorio.
 La modulación de la expresión génica por nutrientes es un mecanismo de adaptación que permite a
los organismos sobrevivir en unas condiciones en
las que el aporte de alimentos se realiza de forma
intermitente. Los componentes de los alimentos
afectan a la expresión génica de forma directa o
indirecta actuando como ligandos de receptores
que son factores de transcripción, siendo metabolizados y alterando la concentración de sustratos
o de metabolitos intermediarios en diversas vías,
y sirviendo como moléculas señalizadoras.
 Tanto la glucosa como la fructosa, sacarosa, galactosa, glicerol y almidón aumentan la actividad de
lactasa y su mRNA en homogenados de mucosa
de yeyuno. Asimismo, la glucosa modula la expresión génica de algunos transportadores como
los GLUT-1 y 4, y de varios genes metabólicos
implicados en la glucólisis, la gluconeogénesis y
la lipogénesis, entre los que destacan los de la
L-piruvato kinasa, glucosa-6-fosfatasa, acetil CoA
carboxilasa y ácidos graso sintasa.
 Los ácidos grasos, tanto saturados como poliinsaturados, así como varios eicosanoides derivados
oxidados de estos últimos, modulan la expresión de
numerosos genes involucrados en la oxidación de
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los propios ácidos grasos en el hígado, el músculo y
el tejido adiposo, la síntesis de colesterol y de ácidos
biliares, la proliferación y diferenciación de los adipocitos, la respuesta inmune y la angiogénesis. Estos
efectos se deben a la unión de los ácidos grasos o de
sus derivados acil CoA y eicosanoides a receptores
nucleares que actúan como factores de transcripción, entre los que se encuentran los receptores
activados por proliferadores de los peroxisomas
(PPAR) y los receptores hepáticos X (LXR). Asimismo, los oxiesteroles interaccionan con estos últimos
aumentando la síntesis de ácidos biliares.
 Los aminoácidos regulan la expresión génica a
través de mecanismos múltiples que incluyen la
modulación de la actividad del eIF-2B, el ensamblaje del complejo eIF-4F y la alteración de la fosforilación de la rpS6. En cada caso, la traducción
de los mRNA que codifican proteínas individuales
es aumentada o disminuida, basándose en una región estructural no traducida del extremo 5’ rica
en pirimidinas. Para algunas proteínas reguladas
por la kinasa mTOR, como la rpS6, la traducción
inducida por la presencia de aminoácidos parece
necesitar la presencia simultánea de insulina y la
activación mínima de otras kinasas, como la PKB.
 La identificación reciente de proteínas que interaccionan con la mTOR y regulan su actividad
ofrece nuevas vías para comprender la regulación de la traducción mediada por aminoácidos.
 Varias vitaminas (A, D, E, biotina, B6 y ácido ascórbico) modulan la expresión de muchos genes
por unión a receptores específicos en el caso
de las vitaminas A y D, o por unión a factores
de transcripción específicos, como es el caso de
biotina, B6 y ácido ascórbico. Por otra parte, varios minerales como zinc, cobre y cadmio, modulan la expresión de varios genes entre los que se
encuentran aquellos que codifican para metalotioneínas, proteínas responsables de la captación
y transporte de numerosos metales. Asimismo,
el selenio modula la expresión génica de varias
selenoproteínas y de algunos genes involucrados
en el metabolismo de xenobióticos. También,
el hierro interviene en la regulación postranscripcional de numerosos genes entre los que se
encuentran los de la ferritina, el receptor de la
transferrina y el de la δ-aminolevulínico sintasa.
Á. Gil Hernández | Ó.C. Chagoyán Thompson
9. Bibliografía
Revisión actual sobre el control de la traducción mediada por
los aminoácidos de la dieta.
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Excelente revisión sobre la regulación de la expresión génica
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por nutrientes. En: Gil Hemández A, Ruiz López MD, Sastre
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Capítulo dedicado a la descripción de los efectos de los nutrientes sobre la expresión génica en los seres superiores con indicación de los mecanismos moleculares de actuación.
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Excelente revisión sobre los efectos de los nutrientes en la
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Artículo en el que se propone el mecanismo de acción de
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Revisión muy actualizada sobre los efectos fisiológicos de la
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Excelente libro que detalla los aspectos moleculares de la
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