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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGIA MÉDICA
TERCER AÑO 2008
INMUNOPATOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS
Dr. Mario Roberto Pinto
INTRODUCCION
Las enfermedades infecciosas han enfrentado a agentes infectivos y hospederos durante miles de años,
producto de esta lucha, se han desarrollado mecanismos de protección y de supervivencia en ambos grupos
que establece un equilibrio entre salud y enfermedad según hacia el lado donde se incline este equilibrio.
La tuberculosis es quizá la enfermedad más importante actualmente, pues la padecen alrededor de 30
millones de habitantes de la tierra, con una mortalidad entre 2 a 3 millones anualmente.
En 2004 la OMS (Organización Mundial de la Salud) reportó 9 millones de casos nuevos ese año.
Con la epidemia del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), los casos de tuberculosis y la
mortalidad por lo mismo se ha incrementado, se asume que el 11% de los casos nuevos por tuberculosis son
pacientes con SIDA y el 13% de las muertes por tuberculosis correspondió a pacientes con SIDA.
La tuberculosis es una enfermedad donde los condicionantes genéticos, nutricionales y sociales juegan un
papel desequilibrante hacia la enfermedad.
El agente infectivo de la tuberculosis es el Mycobacterium tuberculosis, una de las bacterias mejor adaptadas
en su relación con el ser humano, pues produce una infección crónica que permite tener acceso a nuevas
personas susceptibles de contraer la enfermedad. Las células importantes para la resistencia a la
tuberculosis son los linfocitos TCD4, TH1, sensibilizados contra antígenos del M. tuberculosis y macrófagos
activados por estos.
Mycobacterium tuberculosis
El agente infectivo de la tuberculosis es una bacteria aerobia de crecimiento lento, ácido alcohol resistente.
Tiene una pared celular rica en lípidos y ceras que están unidas a proteínas y carbohidratos, algunos de estos
como la cera D tiene una actividad inmunoestimuladora potente.
Este bacilo posee 3 características que facilitan su desarrollo y reproducción dentro del macrófago no
activado: 1) Crecimiento lento, que la reproducción sea más difícilmente atacada, se divide en promedio cada
18 horas. 2) Inhibición de la formación de los microtúbulos en el macrófago, ya que evita la polimerización de
la tubulina en el citoplasma, al formarse el fagosoma, el sulfolípido, producido por el M. tuberculosis que
difunde a través de la pared del fagosoma, gracias a su característica lipídica y se une a la tubulina. 3)
Inhibición de la migración de los macrófagos hacia el sitio donde se encuentran los bacilos tuberculosos, por
el factor cordón (6-6 tetra Dimicolato) que es un ácido micólico de la pared bacteriana que interfiere con la
actividad de las proteínas contráctiles de la Actina-miosina del macrófago estimulando la formación del
granuloma.
El factor cordón estimula la formación de cordones de las micobacterias y su producción es un factor de
virulencia del M. tuberculosis.
Los antígenos de la pared bacteriana juegan un papel importante en la enfermedad, tales como la lipoproteína
de 19 KDa, el Lipoarabinomanano (LAM) y el fosfatidilinositolmanosa (FIM), pues son patrones moleculares
asociados a patógenos (PAPS) que son reconocidos por las células pertenecientes a la inmunidad innata
como los macrófagos y células dendríticas, que las endocitan, procesan antígenos y se los presentan a los
linfocitos T.
MACRÓFAGOS
Los macrófagos juegan un papel muy importante en la tuberculosis. Son células mononucleares cuyo origen
es la médula ósea, pasan a la sangre como monocitos y luego llegan a los tejidos y se transforman en
macrófagos “residentes”. Los macrófagos que acaban de llegar a los alvéolos son susceptibles a ser
infectados por el M. tuberculosis, que al ser fagocitados, producen el sulfolípido inhibe la formación de los
microtúbulos, evitando el desplazamiento de los lisosomas al fagosoma, por lo que no se forma el
fagolisosoma. En cambio los macrófagos residentes en tejidos y sobre todo los activados por los linfocitos
TCD4, TH1 por medio del Gamma Interferón, son muy resistentes y generalmente eliminan a las
micobacterias fagocitadas, procesando los antígenos, presentando los antígenos a los linfocitos T e iniciando
una respuesta TH1 anti M. tuberculosis.
El macrófago además de su acción directa contra las bacterias tiene una función de regulación de la
respuesta inmune, pues en un puente entre la inmunidad innata y la adquirida.
La participación del macrófago en la inmunidad innata es el reconocimiento de las micobacterias por sus
receptores y la regulación de la inmunidad adquirida es el intercambio con los linfocitos T por las citocinas.
El reconocimiento del M. tuberculosis, se efectúa con los receptores tipo Toll 2, 4 y 9, los receptores de
complemento CR1, CR3 y CR4, los receptores de depuración (Scavenger) tipo A y los receptores tipo lectina
de manosa, reconocen glucolípidos de la pared micobacterianos como los lipomananos (LM), el
fosfotidilinositol manosidos (PIM) y la lipoproteína de 19 KDa.
La unión de estos componentes al TLR2 induce una cascada de señalización en la que participan los factores
de transducción M y D 88 e IRAK que activa cinasas IKK que fosforila, ubicuitiniza y degrada el IKB que es el
inhibidor de NF-kB, que al separarse las moléculas IKB son trasladadas por ubiquitina al proteosoma donde
es degradado.
La formación y liberación del Factor de Transcripción NK-kB que pasa al núcleo y selecciona en el ADN,
donde están codificados las citocinas inflamatorias FNT Alfa, IL-1, IL-6 e IL-12, así como las quimicoinas
CXCL8 (IL-8), CCL3 (MIP- 1 Alfa), CCL2 (MCP-1) y aumenta la producción de la enzima óxido nítrico
sintetasa que incrementa la cantidad de óxido nítrico en la vacuola fagocítica.
La deficiencia del gen IKK (uno de los reguladores de activación de la vía de NF-kB) conduce a la
inmunodeficiencia denominada displasia ectodérmica y a una mayor susceptibilidad a las infecciones por
micobacterias.
El TLR4 se une a la molécula lipoarabinomanano (LAM) en la superficie de las micobacterias, activando la vía
IRAK- MyD88 induciendo también la síntesis de citocinas inflamatorias. La deficiencia genética de M y D88
causa infecciones tuberculosas letales.
El receptor TLR9 reconoce dinucleótidos CpG presentes en el ADN bacteriano e induce la síntesis de
citocinas inflamatorias.
Además los TLR se asocian y forman heterodímeros entre el TLR2, TLR6 o TLR1 que participan en
reconocimientos de estructuras de membrana M. tuberculosis más amplias.
La forma activa de la vitamina D es 1.25 – D3 que estimula la vía de heterodimeros TLR2/TLR1 y receptor de
la vitamina D para inducir la síntesis del péptido antimicrobiano LL-37 (cathelicidin) responsable de aumentar
la muerte del M. tuberculosis dentro de la vacuola de los macrófagos activados. Este mecanismo sugiere una
posible explicación por la incrementada susceptibilidad de la tuberculosis por personas de color como
consecuencia de los bajos niveles de 1.25 – D3 debido a la exposición a la luz solar y por su alto contenido de
melamina que interfieren en su producción.
El receptor tipo lectina para manosa, reconoce el lipoarabinomanano (LAM) en la superficie del M.
tuberculosis, es un receptor de endocitosis que le permite fagocitarlo. Los macrófagos residentes en el
alveolo son ricos de este receptor pero pueden contribuir algunas veces en la infección tuberculosa.
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Los receptores CR1, CR3 y CR4 del Complemento, reconocen estructuras de micobacterias y la principal
fuente de fracción es del Complemento es la proteína ligadora a la manosa, pues tiene un receptor en los
fagocitos y un sitio de unión en los componentes que utilizan manosa en la superficie del M. tuberculosis,
exponiendo sitios para la unión de Masp.1, 2 y 3, activando el Complemento por la vía de las lectinas,
produciendo la fracción C3b, C3bi y C3d, que tienen un papel de opsoninas y la anafilatoxina C3a y C5a, así
como el complejo de ataque a la membrana.
Los receptores de depuración (Scavenger) tipo A, reconocen lipoproteínas modificadas bacterianas de las
micobacterias.
Los receptores de citocinas más importantes del macrófago son el receptor de FNT y el de Gamma
Interferón, mutaciones en ellos causan tuberculosis generalizada.
Las principales citocinas producidas por los macrófagos que tienen de blanco a los linfocitos son la IL-1, que
los atrae y activa, la FNT que activa a toda la respuesta inmune, el Factor de Transformación de crecimiento
Beta que es supresor de linfocitos y sus citocinas, pero que es importante en la cicatrización y reparación de
las lesiones ocasionadas por el M. tuberculosis y en la formación de granuloma.
La IL-12 producida por los macrófagos es muy importante para inducir linfocitos TCD4 TH1 a partir del grupo
TH0, su deficiencia o mutación en esta citosina causa enfermedades por micobacterias letales.
LINFOCITOS T
La tuberculosis ha sido considerada el prototipo de las enfermedades en que la inmunidad es por células, esto
quiere decir que la respuesta inmune es dada principalmente por los linfocitos T y macrófagos activados. Los
linfocitos T tienen 2 grupos principales, los que poseen el antígeno de membrana CD4 y los que tiene el
antígeno CD8.
Los linfocitos TCD4 a su vez tienen los subgrupos TH1 y TH2. Los primeros son amplificadores de la
respuesta inmune y son efectores y ayudadores.
Los TH1 producen las citocinas: IL-2, Gamma Interferón y Factor de Necrosis Tumoral Alfa.
En un inicio nuestra respuesta inmune es TH1 al M. tuberculosis y los niños tienen este tipo de respuesta
inmune, pero factores como la desnutrición inducen una respuesta TH2.
La respuesta TH1, producen una respuesta de inmunidad celular dominante con linfocitos TH1 efectores y
macrófagos activados que limitan la infección y es localida en el pulmón, hay pocos microorganismos y se
forma un granuloma, localizando los bacilos la prueba de la tuberculina es positiva y producción moderada de
anticuerpos IgM e IgG.
Si la respuesta es TH2 se produce una respuesta de inmunidad humoral dominante con anticuerpos IgG e
IgE. Este grupo de linfocitos produce las citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, tienen una pobre inmunidad
celular con un número de bacilos tuberculosos grande y tiende a diseminarse y transformarse en tuberculosis
miliar o sistémica. La prueba de tuberculina generalmente es negativa.
Las bacterias como el M. tuberculosis al ser fagocitado por los macrófagos alveolares, induce a estos
macrófagos y a las células NK (asesinos naturales) a la producción de interferón Alfa e IL-12 (que a su vez es
un activador de las células NK) e inducen y activan a los linfocitos TH1, que empiezan a producir IL-2 que
actúa sobre los linfocitos T y B estimulando su proliferación y la producción de IgM e IgG y linfocitos TH1.
Además activan a los macrófagos por medio del Gamma Interferón, transformándolos en macrófagos
activados, que son las células efectoras principales de las reacciones de hipersensibilidad retardada (DTH).
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Fig. 1
Hay un subgrupo de linfocitos T con receptor de antígeno Alfa-Beta que tiene una molécula de membrana que
es el CD1+ (son CCD4- y Cd8-), este subgrupo se encuentra en pequeñas cantidades en la sangre periférica
y en el pulmón, producen Gamma Interferón y FNT Alfa, y funcionan como células presentadoras de
antígenos a linfocitos T con receptor de antígeno Gamma Delta (CD4- y CD8+) y a los linfocitos TCD8+.
Otras células que tienen CD1 son grupos de macrófagos y células dendríticas y algunos linfocitos B. El CD1
es un grupo de Glicoproteínas de membrana que pertenecen al Complejo Mayor de Histocompatibilidad Fb (el
Fa es el clásico), se asocia a la Beta2 microglobulina es muy conservadora y tiene la habilidad de ligar
antígenos lipídicos no proteicos en su hendidura o bolsa durante la formación del endosoma o fagolisoma,
como ácidos micólicos fosfoin o sitolmanocido y popoanabinomanosa del M. tuberculosis.
Los pacientes con tuberculosis generalizada o miliar, tienen activado el grupo TH2, produciendo una cantidad
elevada de anticuerpos especialmente de la clase IgG e IgE, dirigidos a antígenos del M. tuberculosis y una
inmunidad celular pobre debido al efecto de la IL-10 sobre el grupo TH1.
Fig. 2.
Los linfocitos TCD8, son citotóxicos, juega un papel importante, especialmente en los pacientes que
desarrollan tuberculosis y que forman un granuloma solitario, ya sea en el pulmón o en los ganglios linfáticos
mediastinales y que eliminan el M. tuberculosis o lo aislan destruyendo los macrófagos infectados y/o los
bacilos a través de citotoxicidad mediada por perforinas-granzinas.
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La respuesta de los linfocitos a la presentación de antígenos por macrófagos o células dendríticas puede ser
por los linfocitos TCD4 o TCD8 por las vías endocíticas o cruzada.
Los linfocitos T sensibilizados por antígenos presentados por los macrófagos, dejan linfocitos T de memoria
los cuales al penetrar nuevamente el antígeno al que están sensibilizados entran rápidamente en división y
montan una respuesta inmune rápida (de 24 a 72 horas) liberando IL-2, Gamma Interferón, Factor inhibidor de
los macrófagos e CXCL 8 (IL-8) que activa y atrae a los macrófagos que eliminan rápidamente a los bacilos
tuberculosos.
En las infecciones tuberculosas, es frecuente la presencia de linfocitos T reguladores (CD4+ CD25+),
productores de Il-10 y Factor de Transformación de crecimiento Beta, especialmente en sitios con amplias
lesiones tuberculosas o en líquido pleural, que limitan el daño ocasionado por el sistema inmune. Los mismo
se observa en las lesiones granulomatosas con la presencia de linfocitos TCD4+ TH3 inducidos que producen
Factor de Transformación de Crecimiento Beta, que limita el daño inmune y favorece la cicatrización.
Fig. 3
GENESIS DE LA LESION TUBERCULOSA
La génesis de la lesión tuberculosa, principia cuando una microgota infectante se deposita en el alvéolo
pulmonar de una persona susceptible. Cuando la partícula inhalada contiene más de 3 bacilos, no alcanza el
alvéolo y queda adherida a la pared del árbol bronquial en donde son atrapados por otros mecanismo
inespecíficos de defensa, como el aparato mucociliar, el cual desplaza el moco por medio del aparato ciliar
hacia la faringe, donde es deglutido. La vía digestiva es bastante resistente a la tuberculosis a dosis bajas de
bacilos.
Cuando la microgota tiene menos de 3 bacilos se presenta la oportunidad de llegar al alveolo pulmonar, se ha
considerado que un solo bacilo es capaz de producir tuberculosis. Los bacilos en el alvéolo son reconocidos
como extraños por los macrófagos alveolares sin necesidad de previa sensibilización y los fagocita, el destino
de los mismos puede ser: 1) que se reproduzcan dentro del macrófago, 2) que sean destruidos, 3) que
queden en estado latente por períodos variables de tiempo.
Si el bacilo se multiplica, la progenie mata al macrófago parasitado, pues se produce sulfolípido el cual
neutraliza los microtúbulos del macrófago y este no puede llevar sus lisosomas a la vacuola digestiva y poder
verter sus enzimas proteolíticas en la misma. El macrófago se lisa liberando bacilos en los espacios
alveolares, los bacilos entonces son fagocitados por otros macrófagos alveolares, por polimorfonucleares y
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por otros macrófagos recién llegados de la circulación sanguínea atraídos al sitio de la lesión primaria por
factores quimiotácticos derivados especialmente del bacilo o por los productos de la destrucción celular del
hospedero. En este momento se establece una bronconeumonía con muy poca sintomatología para el
hospedero. Es durante este período que la carga de bacilos es suficiente para sensibilizar a los linfocitos T, el
tiempo que tarda hasta que los mismo puedan responder a los antígenos del bacilo tuberculoso es de
aproximadamente 20 días a un mes.
Algunos de los macrófagos que han fagocitado bacilos, pasan a los linfáticos y llegan a los ganglios
regionales o paratraqueales, pudiendo seguir dos caminos: 1) La mayoría de las veces se produce formación
de granuloma con la lisis del macrófago parasitado y la constante afluencia de macrófago sanguíneos y los
linfocitos residentes en los ganglios linfáticos localizan la infección formando un granuloma estable, que
posteriormente puede calcificarse, esta es la evolución que sigue el complejo primario de Ghon, que puede
observarse a través de una radiografía de tórax. Algunas veces este granuloma conserva bacilos vivos, los
cuales durante un período de inmunodepresión farmacológica por ejemplo, uso de corticosteroides o de otro
tipo, puede romperse el granuloma y multiplicarse nuevamente los bacilos. 2) En raras ocasiones la lisis del
macrófago parasitado da lugar a la diseminación linfohematógena con diseminación y necrosis tisular en este
caso se le llama tuberculosis miliar.
Aún en el caso de diseminación, la mayoría de las veces puede conducir a una resolución completa.
La infección por M. tuberculosis, un pequeño porcentaje de individuos desarrolla tuberculosis primaria,
mientras que la mayoría (90%) puede controlar la infección y permanecer en un estado de infección latente.
Esta puede persistir durante toda la vida del hospedero y no evidenciar síntomas clínicos (tuberculino
positivos). La reactivación ocurre en el 5 al 10% de las personas infectadas y puede asociarse con
inmunosupresión, inducida por tratamiento con corticosteroides, desnutrición o infección por HIV.
Ver figura 4
CAUSAS DEL DAÑO TISULAR EN LA TUBERCULOSIS
FORMACIÓN DEL GRANULOMA
En el desarrollo de la tuberculosis pulmonar, desde la implantación del bacilo tuberculoso. Hasta la
aparición de diversas manifestaciones clínicas, se realizan una serie de batallas entre el hospedero y el
agente infectivo.
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Cuando el macrófago fagocita inicialmente el bacilo tuberculoso, no está totalmente activado y el bacilo
puede sobrevivir reproduciéndose dentro del mismo, por acción del sulfolípido, llegándose a producir lisis
del macrófago, lo que da lugar a la liberación de varios bacilos que entonces son fagocitados por otros
macrófagos que pueden eliminar o no la infección y que presentan los antígenos a los linfocitos T, estos se
sensibilizan y producen interleuquina 2 y Gamma Interferón que activan a los macrófagos y entonces se
produce la destrucción de la mayoría de los bacilos, al mismo tiempo producen la liberación del Factor de
Necrosis Tumoral (FNT) e Interleuquina 1. El FNT penetra en los capilares y producen destrucción de las
células endoteliales iniciando coagulación intravascular en esos capilares ocasionando la necrosis de
tejidos en esa área, lo cual produce muerte de los bacilos y de los macrófagos infectados, disminuyendo la
cantidad de los mismos, sobreviviendo los que están en el tejido viable inmediatamente en los bordes de la
necrosis. Los macrófagos residentes rodean a estos bacilos y están activados, pero no se desplazan
debido al efecto del factor inhibidor de los macrófagos y el factor cordón, a estos macrófagos se les
denomina células epiteloides.
En esta región a las células epiteloides se intercalan, linfocitos T sensibilizados y células multinucleadas
de Langhans, que se forman al unirse varios macrófagos formando único sincitio con pérdida de la
membrana celular entre ellos, conservando sus núcleos y formando una única membrana celular. (Fig. 5)
Luego se colocan los fibroblastos posiblemente atraídos al lugar por los macrófagos a través del Factor de
Transformación del Crecimiento Beta y finalmente la parte más externa es ocupada por las bandas de
tejido conectivo producidas por los fibroblastos.
También el FNTα es liberado por los linfocitos T y células NK, en respuesta a la infección por
micobacterias, es a su vez activador de los macrófagos y es necesario para la formación del granuloma,
actúa como un disparador de la expresión de quimiocinas en el macrófago en el sitio de la infección
particularmente de CCL-2, 3, 4 y 5 y CXCL9 y 10. Estas quimiocinas atraen células (linfocitos y
macrófagos) al sitio de la infección y son importantes para la formación y mantenimiento del granuloma.
Figura 5
FORMACIÓN DEL GRANULOMA
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