Enfermedades genéticas
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Universidad de Santiago de Chile Facultad de Ciencias Médicas Medicina Enfermedades Genéticas……. Inta.Carolina Pacheco M Dr. Infante …un acercamiento desde el Sd de Down Enfermedades Genéticas Introducción • La genética es la ciencia que estudia los mecanismos de transmisión de los caracteres biológicos de generación en generación, y de cómo éstos se expresan en el individuo. • Genotipo, ambiente, fenotipo • Para que los genes específicos ejerzan su acción se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado. GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO Enfermedades Genéticas • Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. • Puede ser alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas). • La alteración genética puede producir directamente la enfermedad , o interactuar con factores ambientales • En Chile, una investigación informó que la prevalencia de Enfermedades Genéticas en un hospital pediátrico era de 62.5 % y su incidencia de 17 % Enfermedades Genéticas • Las enfermedades de origen genético se clasifican en: 1. 2. 3. 4. Enfermedades monogénicas o mendelianas Enfermedades multifactoriales Enfermedades cromosómicas Enfermedades con herencia no mendeliana Enfermedades Genéticas Enfermedades monogénicas o mendelianas • • • • En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros Mecanismo • Recesividad • Dominancia Enfermedades Genéticas Enfermedades monogénicas o mendelianas • Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética. • Penetrancia: capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente. Expresividad : variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes. • Enfermedades Genéticas Enfermedades monogénicas o mendelianas • Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética. • • Pleiotropía : expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. Heterogeneidad genética : producción de un mismo fenotipo por más de un genotipo ("genocopias"). Enfermedades Genéticas Enfermedades multifactoriales • En las Enfermedades multifactoriales existen varios genes, ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, y una fuerte dependencia ambiental. • Mecanismo – – Los mecanismos fisiopatológicos de este grupo de afecciones son los menos conocidos. Se postula que los cada uno de los genes involucrados tiene un efecto aditivo. Enfermedades Genéticas Enfermedades cromosómicas • En las enfermedades Cromosómicas, se visualiza el daño genético como una alteración en los cromosomas, ya sea en el número o en la estructura de algún cromosoma en particular. En general, alrededor de 1% de los nacidos vivos presenta alguna alteración cromosómica. • – – – – – Aneuploidías: alteraciones numéricas de los cromosomas. Poliploidías: son la presencia de uno o más sets haploides completos de cromosomas adicionales 69, Trisomía: es la presencia de un cromosoma adicional Mosaico:2 o más líneas celulares con constitución cromosómica diferente Monosomía:La pérdida de un cromosoma completo . Enfermedades Genéticas Enfermedades cromosómicas • Mecanismo – – No disyunción cromosómica en meiosis y mitosis Ruptura y selladura cromosómica. Enfermedades Genéticas Enfermedades con herencia no mendeliana • • • • • • Herencia mitocondrial: el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias Impronta: son consecuencia de la expresión diferencial de genes dependiente del origen de los cromosomas. Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes. Disomías uniparentales: por herencia de los 2 cromosomas homólogos de un mismo progenitor. Defectos genéticos de células somáticas. Una mutación en el huevo fertilizado puede ser transmitida a todas las células hijas. Afecciones teratogénicas. Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Anamnesis • Antecedentes prenatales, perinatales, neonatales • Antecedentes familiares Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examen físico • Oblicuidad mongoloide: fisura palpebral hacia fuera y arriba • Oblicuidad antimongoloide: Fisura palpebral desviada hacia fuera y abajo • Hipertelorismo: mayor separación entre los ojos • Hipotelorismo: menor separación entre los ojos • Telecanto: cantos internos desplazados lateralmente • Epicanto: pliegue del párpado superior que cubre el angulo interno y caruncula del ojo Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examen físico • • • • • • • • • • • Blefarofimosis:estrechez de la apertura palpebral Buftalmo: Agrandamiento de todas las estructuras del ojo Microtia:tamaño anormalmente pequeño de las orejas Orejas bajas: Implantacion bajo la línea del ángulo palpebral Filtrum: distancia naso -labial Micrognatismo:hipoplasia maxilar inferior Retrognatismo: posición de la madibula por detrás del plano de la frente Braquidactilia: acortamiento anormal de los dedos de la mano o del pie Aracnodactilia: longitus exagerada de los dedos de la mano y del pie, con delgadez de los huesos Sinfalangismo: anquilosis de las articulaciones falángicas Sinofris: conjunción de las cejas Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examen físico • Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en: • Anomalías mayores: es decir, aquellas que requieren tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN vivos. – Deformaciones : forma o posición anormal de una parte del cuerpo causada por fuerzas extrínsecas anormales – Disrupciones : defecto en un órgano o parte de él, causado por un agente externo. – Displasias : organización o función celular intríseca anormal, que compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen genético. – Malformaciones :defecto morfológico de un órgano, parte de uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de desarrollo anormal intrínseco. Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examen físico • Anomalías menores: son aquellas que no tienen consecuencia médica o cosmética, pero que son poco frecuentes en la población (menor a 4%) • Variantes normales: Aquellas presentes en más de 4% de la población. Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examen físico • La evaluación clínica habitualmente permite formular una hipótesis diagnóstica en una de las categorías siguientes: – Anomalía aparentemente aislada – Anomalías múltiples, con patrón reconocible – Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo caso es importante buscar información adicional y reevaluar al paciente. Enfermedades Genéticas Diagnóstico • Examenes de Laboratorio • Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular para obtener células en mitosis. • Análisis molecular: ante la sospecha de una enfermedad monogénica, permite identificar las mutaciones causantes. – La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos específicos, – El análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP), que identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima que corta el ADN, – Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una "sonda" específica, – Test de proteínas truncas o "protein truncation test". • Análisis enzimáticos: para demostrar déficit de actividad, especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades metabólicas. Enfermedades Genéticas Tratamiento • Consejo Genético • Es la entrega, por parte de especialistas, de información en cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y familiar. • Screening de afecciones genéticas. • Se utiliza para identificar algunas patologías específicas que requieren de tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a consejo genético. • Diagnóstico Prenatal Genético : es la detección durante el embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de fetos afectados. Diagnóstico genético preimplantacional : análisis diagnóstico de una o más células embrionarias Enfermedades Genéticas Tratamiento • Tratamiento de afecciones genéticas • Medidas paliativas. • Terapia preventiva • Terapia Génica. – Somática: tiene validez para el individuo que recibe la terapia – Germinal: que no sólo modificaría tal información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes …un acercamiento desde el Sd de Down Sindrome de Down • Es la alteración cromosómica más fercuente en el hombre. • Se habla indistintamente de Sd de Down, trisomia 21 o mongolismo • Epidemiología • 1 en 500 RN vivos • Existe una clara relación con la edad materna (45 a 49 años: 1/20 RN) • El 50% de los RN con Sd de Down son abortados espontáneamente Sindrome de Down • Etiología – No disyunción: 47 cromosomas (92-95% de los casos) – Translocación: 46 cromosomas (4% de los casos) – Mosaico(2-4%) • Diagnóstico Prenatal – – – – – – Muestra de vellosidad corial Alfa-feto proteína en suero materno Amniocentesis Extración de células fetales de circuloación materna Punción de cordón umbilical pércutanea Ultrasonografia Sindrome de Down • Diagnóstico Postnatal • Carácterísticas físicas • Estudio genético: Cariograma • Consejo Genético • • • • Información acerca del Sd de down Riesgo de rrecurrencia Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna Translocación: madre 10-16%; padre 2-5% Sindrome de Down Sindrome de Down • Características Clínicas – – – – – – – – – – – – – – – – – Talla y peso bajos Llanto débil Hipotonía Micro y braquicefalia Occipucio aplanado Ojos: hipertelorismo, epicanto, aberturas palpebrales oblicuas, manchas de Brushfield Boca: micrognatia, macroglosia Puente nasal aplanado Cuello corto y ancho con piel redundante en la nuca Orejas pequeñas y de implantación baja Abdomen globuloso, frecuentes hernias umbilicales o inguinales Extremidades cortas, hiperlaxitud Luxación adquirida de las caderas Manos cortas y anchas Surco palmar transverso uni o bilateral Clinodactilia y ausencia ohipoplasia de la falange media 5 dedo Pies: primer y segundo ortejos muy separados Sindrome de Down • Características Clínicas Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • • • • • • • Cardiacos Canal AV 43% CIV 32% CIA 10% Tetralogia de Fallot 6% DAP 84% Prolapso de la válvula mitral en niños mayores • • • • • • • Gastroenterológicos Estenosis y atresia duodenal Pancreás anular Ano imperforado Fistulas traqueoesofágiacas Enfermedad de Hirschpung Enfermedad celíaca Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • Endrocrinológicos • Hipotiroidismo 20% • Diabetes • Desarrollo puberal anormal • Hematologicos • • • • • Retardo de erupción dentaria Microdoncia Hipoplasia e hipocalcificación Mala oclusión Enfermedad periodontal Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • Oftalmologicos • • • • • • • Cataratas congénitas Glaucoma Estrabismo Nistagmo Errores de refración Estenosis del conducto lagrimal Blefaritis/conjuntivtis • Dentales • Pliglobulia • Leucemia linfoblastica aguda y mieloide • Reacción leucemoide Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • ORL • • • • • Pérdida auditiva 66 a 90% Hipoplasia medio facial Alteración del tono del velo palatino y faringe Otitis media Apnea obstructiva • Inmunologicos • Linfocitos B y T disminuidos en función y número • Riesgo 12 veces mayor de infecciones • Déficit de Ig G sabclase 2 y 4 Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • Psiquiatricos • • • • • • Depresión Transtornos bipolar Psicosis Autismo Enfermedad e Alzheimer Convulsiones • Envejecimiento Precoz • • • • • • Disminución del turgor de la piel Pelo cano o pérdidad del cabello Pérdidad de la audición Neoplasias Enfermedad vascular degenerativa Perdida de las capacidades adaptativas Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • • • • Ortopedicos Inestabilidad atlantoaxial Pie plano Luxaciones y subluxaciones • • • • • • • Dérmatológicas Xerosis Lesiones hiperqueratosica localizadas Elastosis serpiginosa Alopecia areata Vitiligo Foliculitis Sindrome de Down • Problemas mas frecuentes • Fertilidad • Mujeres : 50% posibilidades de engendrar hijo con sd de Down • Hombres :100% infertiles • Nutricional • Prevenir obesidad • Supervisión de Salud • Evaluación y control en genética Sindrome de Down
