Epilepsia catamenial. Consecuencias endocrinas e implicancias

Epilepsia catamenial - Dra. Alejandra Belardo
Revisión
Epilepsia catamenial.
Consecuencias endocrinas e implicancias terapéuticas
Catamenial epilepsy. Endocrine consequences and therapeutic implications
Dra. Alejandra Belardo, Dra. Valeria Servetti, Dra. Gabriela Pagliano
Servicio de Ginecología, Sección Endocrinología Ginecológica
Hospital Italiano de Buenos Aires - [email protected]
Resumen
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más frecuentes. Existe evidencia
clínica y experimental de que los esteroides sexuales
podrían influir en la frecuencia de las crisis epilépticas.
Asimismo, las pacientes que padecen epilepsia suelen
tener más frecuentemente desórdenes endocrinos reproductivos, por lo cual esta patología debiera ser tenida en
cuenta en la evaluación de la paciente en el contexto de
la consulta ginecológica. Dentro de la epilepsia, nos vamos a referir en particular a la epilepsia catamenial, que
se define como la exacerbación de las crisis epilépticas
en relación con el ciclo menstrual, caracterizadas por un
incremento de por lo menos dos veces en su frecuencia. Una de las posibles causas que se postulan es que la
exacerbación premenstrual de las crisis se atribuiría a la
pérdida de los efectos anticonvulsivantes de la progesterona y existe evidencia de la eficacia de la progesterona
natural en la disminución de la frecuencia de aparición
de las crisis convulsivas. La medroxiprogesterona parenteral de depósito podría disminuir la frecuencia de las
crisis cuando se administra en dosis suficientes para inducir amenorrea. El tratamiento con citrato de clomifeno
es otra opción terapéutica de segunda elección para los
casos en los que la terapia con progesterona no fue efectiva. Otra opción podrían ser los neuroesteroides o los
análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas.
Dada la influencia de los esteroides gonadales en la epilepsia catamenial, en la actualidad, la progesterona podría ser una alternativa útil como tratamiento hormonal
en coadyuvancia con la terapéutica antiepiléptica clásica
en las pacientes que presentan alguno de los patrones de
epilepsia catamenial. El tratamiento coadyuvante hormonal en las mujeres epilépticas debería considerarse
en aquellas que presenten un patrón catamenial de crisis
con resistencia a las drogas antiepilépticas clásicas.
Palabras clave: epilepsia catamenial, epilepsia, convulsiones, progesterona, medroxiprogesterona, crisis epilépticas.
Abstract
Epilepsy is one of the most common chronic
neurological diseases. There is considerable scientific
and clinical evidence to indicate that sexual steroids have
an important role in the pattern of seizure occurrence.
Also, patients with epilepsy often have reproductive
endocrine disorders more frequently, so this condition
should be taken into account in the assessment of the
patient during the visit to her doctor. Within epilepsy
context, we will refer in particular to catamenial epilepsy,
which is defined as seizure exacerbations in relation to the
menstrual cycle, characterized by a two-fold or greater
increase in seizure frequency in a particular phase of
the menstrual cycle. Lower levels of the progesterone
anticonvulsivant effects could be considered as one of the
possible cause of the premenstrual exacerbations. There
is evidence about the effectiveness of natural progesterone
in decreasing the frequency of seizures. The deposit
parenteral medroxyprogesterone may decrease seizure
frequency when it is administered in doses sufficient to
induce amenorrhea. Treatment with clomiphene citrate
is another second-line treatment option for cases in
which therapy was not effective. Other options could
be neurosteroids or gonadotrofin releasing hormone
analogues. At present, due to the influence of the gonadal
steroids in catamenial epilepsy, progesterone may be
useful as an adjuvant hormonal treatment together with
classical anti-epileptic therapy in patients with some of
the patterns of catamenial epilepsy. Adjuvant hormonal
treatment in women with epilepsy should be considered
in those patients showing a catamenial pattern of seizures
with drug refractory epilepsy.
Key words: catamenial epilepsy, epilepsy, progesterone,
medroxiprogesterone, seizures.
Introducción
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más frecuentes. La OMS (Organización Mundial de la Salud) define la enfermedad epiléptica como la repetición crónica de crisis epilépticas.
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Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011
La prevalencia oscila entre 500 a 1000 epilépticos cada
100.000 habitantes en los países occidentales. Las crisis
epilépticas se clasifican en parciales con disminución
de la conciencia o sin ella; parciales secundariamente
generalizadas, generalizadas, unilaterales y, por último,
las no clasificables. Aproximadamente el 50% de las
mujeres que padecen epilepsia tienen crisis con mayor
frecuencia en relación con la menstruación, lo cual llevó
a pensar que los esteroides sexuales femeninos podrían
tener una implicancia directa o indirecta en la aparición
de las crisis a lo largo del ciclo menstrual1.
En la antigua Grecia, la naturaleza cíclica de las
crisis epilépticas se atribuía a los ciclos de la luna. Galeno creía que el efecto de la luna sobre la periodicidad
de las convulsiones epilépticas dependía de “la mayor o
menor exposición al sol; sus efectos eran débiles en luna
creciente o menguante, pero fuertes en luna llena”. En la
Edad Media, se creía que un vapor que surgía desde el
útero inducía las crisis epilépticas.
Mucho tiempo después, en una reunión de la
Real Sociedad Médica y Quirúrgica en el año 1857, Sir
Charles Locock describió por primera vez la relación
entre las crisis epilépticas y el ciclo menstrual. La epilepsia histérica (del griego hystera, que significa ‘útero’)
se limitaba solo a las mujeres, y se presentaban con una
regularidad que se relacionaba en forma directa con la
menstruación2.
En la actualidad, existe suficiente evidencia clínica y experimental que relaciona los esteroides sexuales con las crisis epilépticas, como así también la mayor
prevalencia de desórdenes ginecoendocrinos en este grupo de mujeres3.
Se ha observado que las mujeres que padecen
esta enfermedad neurológica presentan una incidencia
mayor de ciclos menstruales irregulares, ciclos anovulatorios, desórdenes reproductivos y disfunciones
sexuales.
El ciclo menstrual es un evento neuroendocrino,
caracterizado por la interacción de glándulas neuroendocrinas y órganos reproductores4. Las crisis epilépticas
son influenciadas por la variación fisiológica en la secreción de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual
y durante toda la vida reproductiva de las mujeres con
epilepsia. Existen tres estrógenos biológicamente activos: estradiol, estrona y estriol, los cuales son altamente
lipofílicos y, por lo tanto, capaces de cruzar la barrera
hematoencefálica.
En el sistema nervioso central (SNC), el estrógeno posee efectos proconvulsivantes y en contraposición, la progesterona disminuye las descargas epileptiformes. Tanto el estrógeno como la progesterona han
mostrado ejercer efectos significativos sobre el umbral
de las crisis convulsivas5.
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Se sabe que las convulsiones no ocurren al azar
en la mayoría de las personas con epilepsia, sino que
existen factores desencadenantes. Las crisis epilépticas
tienden a agruparse sucediendo con un ritmo que muestra una periodicidad identificable y previsible. Cuando la frecuencia de las exacerbaciones de las crisis en
las mujeres está directamente relacionada con el ciclo
menstrual, se la denomina epilepsia catamenial, y a ella
nos referiremos a lo largo de esta revisión. Esta relación se puede atribuir en primer lugar a las propiedades
neuroactivas de las hormonas esteroideas y además a la
variación cíclica en sus niveles plasmáticos. De esto se
deduce que si las hormonas juegan un papel crucial en la
aparición de convulsiones, estas mismas hormonas también podrían tener un papel en el tratamiento6.
Por definición, la epilepsia catamenial se refiere a la exacerbación de las crisis en relación con el ciclo
menstrual, caracterizadas por un incremento de dos veces en la frecuencia de las crisis7. Para llegar al correcto
diagnóstico es necesario tener en cuenta los siguientes
puntos:
1) Registrar los ciclos menstruales y las crisis
convulsivas.
2) Medir la concentración de progesterona plasmática en fase lútea media (día 20-22 del ciclo menstrual) para distinguir los ciclos de fase lútea normal de
aquellos con fase lútea inadecuada (ciclos anovulatorios: progesterona sérica <5 ng/ml)6.
En la epilepsia catamenial se describen tres patrones:
• C1: las crisis se presentan con mayor frecuencia
u ocurren en la fase perimenstrual (días 26 al 3)
de un ciclo ovulatorio normal. Este patrón se observa en el 25-75% de las mujeres con epilepsia
catamenial.
• C2: en este patrón las crisis se exacerban en la
fase periovulatoria de un ciclo normal (días 1013) (Figura 1).
• C3: en ciclos con fase lútea inadecuada, la exacerbación de las crisis ocurre desde el día 10 de
un ciclo al día 3 del siguiente ciclo (el día 1 del
ciclo es el primer día de la menstruación, y se
asume que la ovulación ocurre aproximadamente
14 días antes del comienzo de la menstruación
siguiente) (Figura 2).
Estos tres patrones se pueden demostrar graficando los ciclos menstruales y las crisis, sumado a la
progesterona plasmática de mitad de la fase lútea para
diferenciar un ciclo con fase lútea adecuada de uno con
fase lútea inadecuada8.
Epilepsia catamenial - Dra. Alejandra Belardo
Kim y colaboradores9 realizaron un estudio
prospectivo observacional en el que evaluaron a 79 mujeres que tenían entre 15 a 44 años y padecían epilepsia.
De un total de 255 ciclos menstruales, 231 de ellos fueron ovulatorios y 24 anovulatorios. La exacerbación catamenial de las crisis epilépticas se observó en 37 de las
79 mujeres (46,8%) y en 108 de los 255 ciclos (42,4%)
y fue más frecuente en los ciclos anovulatorios (70,8%)
que en los ciclos ovulatorios (39,4%). Del total de las
pacientes, el 46,8% de las mujeres presentó patrones de
epilepsia catamenial; las crisis fueron más frecuentes
durante la menstruación y en los días periovulatorios
en los ciclos ovulatorios, y para las pacientes con ciclos
anovulatorios, en toda la segunda mitad del ciclo9.
Fisiopatología
Los esteroides sexuales actúan sobre el SNC,
lo que generó la hipótesis de su influencia en la aparición de las crisis. Los estrógenos favorecen las crisis
epilépticas, mientras que la progesterona tiene efectos
contrarios, es decir, anticonvulsivantes. Diferentes auto-
Día 1
Día 14
Día 28
Figura 1. Variaciones en los niveles de estradiol y progesterona durante el ciclo menstrual ovulatorio. Patrones C1 y C2 de
exacerbación de las crisis convulsivas.
5
Estrógenos
Progesterona
Día 1
Día 14
Día 28
Figura 2. Patrón C3, exacerbaciones durante la segunda mitad de un ciclo con fase lútea inadecuada.
5
EstrógenosProgesterona
res han relacionado la fluctuación en los niveles plasmáticos absolutos y relativos de los esteroides gonadales a
lo largo del ciclo con los distintos patrones de epilepsia
catamenial. Asimismo, se ha observado una asociación
entre ciertos desórdenes endocrinos reproductivos y las
descargas epilépticas, lo que sugiere un rol importante y
crítico de las hormonas en la fisiopatogenia de la epilepsia catamenial10.
Tanto los esteroides gonadales como los adrenales actúan en el SNC mediante mecanismos genómicos y no genómicos. La acción genómica estrogénica
en la excitabilidad neuronal está mediada por receptores citoplasmáticos neuronales. Los estrógenos potenciarían la excitabilidad neuronal mediante mecanismos
postranscripcionales. El estradiol tiene la propiedad de
aumentar la densidad de las terminaciones dendríticas y
el número de receptores excitatorios NMDA, los cuales
se encuentran en las neuronas del hipocampo. Los estrógenos incrementan la actividad de los receptores NMDA
y noNMDA.
A diferencia de los estrógenos, la progesterona posee acciones contrarias a ellos, disminuyendo las
descargas neuronales, las descargas epileptiformes y aumentando el umbral de las crisis.
En el SNC se encuentran ampliamente distribuidos tanto receptores de progesterona (RP) como receptores de estrógenos (RE). De la misma forma que los
estrógenos, la progesterona influiría a través de mecanismos genómicos en la actividad enzimática que controla la síntesis y liberación de varios neurotransmisores
uniéndose al receptor citoplasmático. La progesterona
no solo genera efectos propios, sino que también disminuye el número de receptores para estrógenos, antagonizando de esta manera su acción.
La progesterona también actúa por mecanismos
no genómicos. Entre ellos se destaca el efecto inhibitorio
directo sobre la membrana de las células, debido a la acción de uno de sus metabolitos, la alopregnenolona. Este
metabolito podría ser considerado como un regulador
endógeno de la excitabilidad neuronal, con propiedades
ansiolíticas, antiepilépticas y sedantes. La progesterona
se metaboliza primero a dehidroprogesterona, a través
de un mecanismo irreversible, y de este metabolito deriva la alopregnenolona, que también se sintetiza de novo
en el cerebro. La alopregnenolona carece de efectos hormonales, pero es un esteroide neuroactivo que puede ser
considerado como un regulador endógeno de la excitabilidad del cerebro con propiedades hipnosedantes11.
Ya nos habíamos referido anteriormente a la
influencia que ejercen los esteroides adrenales en las
crisis epilépticas. La alotetrahidrodesoxicorticosterona
(alo-THDOC) es un metabolito de la desoxicorticosterona que se sintetiza en la glándula suprarrenal. Tanto
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Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011
la alopregnenolona como la alo-THDOC potencian la
inhibición mediada por el GABA (ácido gamma-aminobutírico), que es el principal neurotransmisor inhibitorio
del SNC. Ambos metabolitos actúan como un modulador
alostérico positivo del receptor GABAa, prolongando la
acción inhibitoria del GABA en las neuronas. La alopregnenolona es uno de los más potentes ligandos del receptor
GABAa en el SNC, con una afinidad similar a la del flunitracepam y mil veces mayor que la del pentobarbital.
Los glucocorticoides, incluida la corticosterona
y la dexametasona, favorecen las descargas epileptiformes y las crisis en modelos animales por mecanismos
que aún no han sido dilucidados. Los mecanismos proconvulsivantes de la corticosterona podrían estar mediados por receptores tipo I (receptores neuronales para
mineralocorticoides), localizados principalmente en el
hipocampo, que tienen una elevada afinidad por la corticosterona y por la aldosterona.
La hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
es un importante neuromodulador que tiene un papel
fundamental en la respuesta al estrés y actuaría como un
neurotransmisor excitatorio9.
Se ha observado que la frecuencia de las crisis
epilépticas muestra una estrecha y significativa relación
con la tasa plasmática de estradiol/progesterona. La relación estrógeno/progesterona es mayor en los días previos
a la menstruación y durante la ovulación, y disminuye
en la primera mitad de la fase lútea. La exacerbación
premenstrual de las crisis se atribuiría a la pérdida de
los efectos anticonvulsivantes de la progesterona y las
exacerbaciones periovulatorias se deberían al aumento
de estrógenos en los días previos a la ovulación sin la
concomitante elevación de los niveles de progesterona
que ocurren durante la ovulación.
Las crisis epilépticas son menos frecuentes durante la segunda mitad del ciclo, coincidentemente con
los niveles de progesterona más elevados en los ciclos
ovulatorios. La fase lútea inadecuada se define como una
alteración del ciclo que resulta de una secreción menor
que la normal de progesterona en la segunda mitad del
ciclo. El diagnóstico se logra mediante un dosaje de progesterona alrededor de los días 20-22 del ciclo, que arroja valores menores a 5 ng/ml. Las tasas de estrógenos/
progesterona elevadas y las crisis epilépticas son más
frecuentes en estas pacientes.
Se postula también que las exacerbaciones premenstruales de las crisis se podrían relacionar con la
disminución de los niveles plasmáticos de las drogas
antiepilépticas tanto como con la pérdida de los efectos anticonvulsivantes de la progesterona. La caída de
los niveles plasmáticos de las drogas antiepilépticas en
el premenstruo se debería a mecanismos hepáticos y es
más significativa en mujeres que padecen exacerbacio44
nes de las crisis epilépticas en la fase premenstrual. La
explicación estaría dada porque los esteroides gonadales
y las drogas anticonvulsivantes son metabolizados por
el mismo sistema microsomal hepático, el citocromo
P450. En la fase premenstrual disminuyen los esteroides sexuales y aumenta la metabolización hepática de
las drogas anticonvulsivantes, lo que determina la disminución de los niveles plasmáticos de los fármacos antiepilépticos2.
Desórdenes endocrino-reproductivos y epilepsia
El ciclo menstrual está regulado por el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. La hormona liberadora de
gonadotrofina (GnRH) se libera en forma pulsátil desde
el hipotálamo y actúa sobre la glándula hipofisaria, estimulando la síntesis de las hormonas foliculoestimulante
(FSH) y luteinizante (LH).
Se observan alteraciones en la liberación de LH
con relativa frecuencia en las mujeres con epilepsia parcial, así como también en aquéllas con epilepsia primaria generalizada. Las manifestaciones clínicas dependen
en última instancia del tipo de epilepsia y de la terapéutica antiepiléptica utilizada.
Los niveles de prolactina sérica y de la globulina fijadora de esteroides sexuales (SHBG) se encuentran frecuentemente elevados en mujeres con epilepsia
parcial. Por otro lado, los niveles de tirotrofina (TSH),
LH, estradiol y dehidroepiandrosterona (DHEA) se encuentran disminuidos y se ven afectados según el fármaco anticonvulsivante elegido para el tratamiento de estas
pacientes.
Las convulsiones parciales complejas son el
tipo más frecuente de convulsión y tienen su origen en
las estructuras del lóbulo temporal medial. La actividad
puede propagarse desde allí hacia el hipotálamo y afectar la liberación hipofisaria normal de las gonadotrofinas
(GTH), suceso que, a su vez, alteraría la síntesis adecuada de esteroides sexuales.
La consecuencia de estas alteraciones se evidencia clínicamente en irregularidades menstruales,
observadas con elevada frecuencia en las pacientes que
padecen epilepsia, tales como ciclos anovulatorios y, en
consecuencia, infertilidad.
También se han observado niveles de prolactina
elevados después de las convulsiones. Hace unos años,
se proponía medir la concentración de esta hormona
como un parámetro diagnóstico para diferenciar las crisis epilépticas de las no epilépticas. El aumento de los
niveles basales de prolactina durante las crisis epilépticas diferenciaba a las convulsiones de otro origen.
Una situación similar se observa con el cortisol
y la hormona de crecimiento (HC), las cuales se elevan
luego de las crisis.
Epilepsia catamenial - Dra. Alejandra Belardo
En síntesis, las mujeres que padecen epilepsia
presentan con mayor frecuencia disfunción ovárica, que
se manifiesta clínicamente con falla ovárica prematura,
síndrome de ovario poliquístico (SOP), ciclos anovulatorios o disminución de la fertilidad12.
Desórdenes endocrinos
La amenorrea se presenta en el 14 al 20% de
las mujeres que padecen epilepsia y la metrorragia en el
43% de ellas. La respuesta de LH al GnRH puede estar
inusualmente elevada o disminuida, de acuerdo con el
origen anatómico de las crisis epilépticas.
La asociación entre las crisis del lóbulo temporal izquierdo y el SOP se observa cuando la respuesta
al GnRH está aumentada, y la asociación con las crisis
del lóbulo temporal derecho cuando la respuesta se halla
disminuida.
Lo amplitud de los pulsos de secreción de LH
es mayor en las pacientes que padecen epilepsia.
El SOP y el hipogonadismo hipogonadotrófico
son más frecuentes en las pacientes que sufren epilepsia
generalizada primaria. Estos desórdenes endocrinos, sumados a la hiperprolactinemia funcional, se hallan con
mayor frecuencia en pacientes con crisis parciales del
lóbulo temporal.
Los trastornos endocrino-reproductivos más frecuentemente asociados a epilepsia del lóbulo temporal y
a epilepsia generalizada primaria son los ciclos anovulatorios o fase lútea inadecuada. Dado que en cada ciclo
se exponen las estructuras cerebrales a niveles sostenidamente elevados de estrógenos sin el adecuado aumento
de progesterona, predomina la acción proconvulsivante
de los primeros, lo que favorece la mayor frecuencia e
intensidad de las crisis epilépticas en esta fase del ciclo2.
Menopausia
Las mujeres experimentan un mayor número de
ciclos anovulatorios al transitar la perimenopausia. Esto
conduce a un aumento de la tasa estrógeno/progesterona
y favorece el desencadenamiento de las crisis epilépticas2.
Una vez establecida la menopausia, la concentración de estrógenos gonadales se vuelve indetectable,
lo que representa un efecto beneficioso para estas pacientes, teniendo en cuenta la acción favorecedora de las
convulsiones que tienen estos esteroides. Las mujeres
que presentaron un patrón de epilepsia catamenial durante sus años reproductivos experimentan una significativa reducción de las crisis epilépticas durante la menopausia, lo que nos lleva a la hipótesis de que los factores
que influyen en la aparición de las crisis disminuyen en
esta etapa de la vida de las mujeres.
Se ha observado que la edad de la menopausia también está influenciada por esta enfermedad
neurológica. Las pacientes con epilepsia tienen mayor
riesgo de menopausia adelantada, con un promedio de
3 a 4 años de anticipación de la menopausia en la edad
de presentación.
También la frecuencia de las crisis tendría
importancia, ya que se ha observado la menopausia a
edades más tempranas en las mujeres que padecen crisis mensuales, con una edad promedio de 46,7 años,
en comparación con las pacientes que sufren menos
de una crisis epiléptica por mes, en quienes se registró un promedio de edad de menopausia de 47,7 años5.
Así como existe relación entre las alteraciones del ciclo
menstrual y el tipo de crisis epiléptica, también se halló
relación entre la edad de presentación de la menopausia
y el tipo de epilepsia que padecen; por ejemplo, la menopausia precoz es muy frecuente en pacientes con crisis
parciales del lóbulo temporal5.
Consecuencias óseas
Las osteopatías se observan con elevada frecuencia en estas pacientes. Las mujeres con epilepsia
constituyen una población de riesgo de padecer enfermedades metabólicas óseas y fracturas por fragilidad.
Las mujeres alcanzan el pico de masa ósea en la tercera
década de la vida, a partir de ese momento la densidad
mineral ósea comienza a disminuir lentamente hasta la
menopausia, cuando la pérdida ósea se acelera aún más
debido a la carencia estrogénica.
La terapia anticonvulsivante se considera un factor
de riesgo para desarrollar osteoporosis como consecuencia
del uso de drogas inductoras del sistema microsomal hepático, como fenitoína, fenobarbital y carbamacepina12.
Los mecanismos que se postulan en su patogénesis incluyen el aumento del metabolismo de la vitamina
D en metabolitos inactivos, debido a que las drogas antiepilépticas inducen el metabolismo hepático. Otro de los
mecanismos implicados es que estos medicamentos interfieren en la absorción intestinal de calcio y, por último,
las drogas anticonvulsivantes tendrían un efecto directo a
través de la inhibición de la respuesta celular a la hormona
paratiroidea (PTH)13.
Otro mecanismo implicado en la etiología de la
osteoporosis en estas pacientes son los desórdenes ovulatorios, que en muchos casos determinan la aparición de
la amenorrea, generalmente por períodos prolongados,
con el consecuente estado hipoestrogénico que favorece
la pérdida de masa ósea. A la luz de estos resultados, es
recomendable prestar especial atención a la salud ósea
en las mujeres con epilepsia durante todas las etapas de
su vida. El tratamiento con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina o ácido valproico es considerado
un factor de riesgo de osteopenia temprana secundaria.
Por todo esto, es de buena práctica solicitar una densito45
Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011
metría ósea de columna lumbar y cadera a este grupo de
mujeres en riesgo, la cual deberá repetirse cada 2 años
sistemáticamente, o bien ante una fractura por fragilidad.
La prevención, la detección temprana y el tratamiento adecuado son los elementos clave para prevenir
complicaciones secundarias de la osteoporosis, que reducen la calidad de vida de las mujeres.
Algunos autores proponen la suplementación
con calcio y vitamina D en forma rutinaria a todas las
mujeres con epilepsia como medida preventiva14.
Sexualidad
Alrededor del 33 al 50% de las pacientes que
padecen epilepsia experimenta algún grado de disfunción sexual.
Las convulsiones producidas en las estructuras
límbicas alteran la función del hipotálamo y del lóbulo
frontal, estructuras importantes relacionadas con la regulación de la expresión de la libido y la excitación, lo
que conduce a la disminución del deseo sexual.
Dentro de la terapéutica anticonvulsivante,
existen drogas antiepilépticas que alteran las concentraciones plasmáticas de los esteroides sexuales y esto
influye directamente en el estado de ánimo y el comportamiento, lo que afectaría aún más el deseo sexual.
El estado de hipoestrogenismo que sufren estas
pacientes determina un menor flujo sanguíneo vaginal
con la consecuente disminución de la lubricación, situación que tiene como consecuencia una mayor frecuencia
de dispareunia y anorgasmia durante el coito12.
Consecuencias reproductivas
La fertilidad es dos a tres veces menor en las mujeres con epilepsia, en comparación con la población general14. La causa probablemente sea multifactorial, incluyendo factores sociales y genéticos, y no necesariamente
se atribuiría sólo a la medicación antiepiléptica, aunque
los fármacos son un importante factor contribuyente. Esto
también se aplica a la disfunción sexual, que es más común en las mujeres con epilepsia del lóbulo temporal.
Se estima que aproximadamente el 8% de los
ciclos menstruales son anovulatorios en sujetos normales, pero se ha observado que pueden serlo hasta un tercio de todos los ciclos en las mujeres con epilepsia del
lóbulo temporal15.
Anticoncepción
No existe contraindicación para que una mujer
con epilepsia en tratamiento utilice la anticoncepción
hormonal oral como método anticonceptivo. Sin embargo, los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales
(ACO) pueden verse afectados por las drogas anticonvulsivantes en función de las vías metabólicas que comparten en su degradación14.
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La inducción de la actividad de la enzima citocromo P450 hepática por algunos medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina, oxacarbacepina,
fenobarbital y primidona) aumenta la tasa de metabolismo de los estrógenos y progesterona, lo que disminuye la concentración plasmática de ambos esteroides.
Existen drogas recomendadas para aquellas pacientes que eligen este método anticonceptivo. Las drogas
como el valproato de sodio, la vigabatrina, lamotrigina,
gabapentina, tiagabina, levetiracetam, pregabalina y las
benzodiacepinas como el clobazam y el clonacepam no
afectan la actividad de las enzimas hepáticas. Entonces,
es importante saber si una paciente está tomando una
droga inductora del sistema citocromo P450 antes de
prescribir un anticonceptivo hormonal, así como es vital brindar asesoramiento adecuado cuando se prescriba
una droga anticonvulsivante a mujeres que ya utilizan la
anticoncepción hormonal como método anticonceptivo.
Para las mujeres que reciben tratamiento antiepiléptico, sería beneficioso utilizar una dosis mínima de
estrógenos de 50 µg diarios. En la Argentina existe una
asociación de 50 µg de etinilestradiol con 250 µg de levonorgestrel disponible en el mercado. Es posible también utilizar un comprimido de 20 µg y uno de 30 µg, de
etinilestradiol, siempre que los estrógenos y progestágenos que contengan los comprimidos sean los mismos.
Por lo general, es más sencillo usar dos comprimidos de
30 µg del anticonceptivo elegido. La recomendación de
una dosis de 50 µg de estrógenos suele ser preocupante
para los pacientes por temor a una mayor incidencia de
efectos secundarios, sin embargo, esta dosis, administrada en combinación con los fármacos antiepilépticos, es
comparable a las dosis habitualmente utilizadas. De todas maneras, se estima que la tasa de fracaso del ACO en
concomitancia con las drogas anticonvulsivantes aproximadamente duplica la de la población general, lo cual
puede ser atribuible a la dosis hormonal insuficiente, lo
que es casi totalmente prevenible15.
Tratamiento
Sobre la base de lo referido anteriormente,
es lógico pensar que para las pacientes que presentan
epilepsia catamenial, el tratamiento hormonal podría
constituir una alternativa útil en coadyuvancia con el
tratamiento antiepiléptico cuando éste sea incapaz de
controlar las crisis.
A continuación se describen las terapéuticas
propuestas:
I. Progestágenos
En ausencia de respuesta a la terapéutica clásica
anticonvulsivante, el tratamiento con progesterona debería considerarse en dos situaciones: a) mujeres con epilepsia catamenial con fase lútea inadecuada documentada
Epilepsia catamenial - Dra. Alejandra Belardo
por laboratorio; y b) mujeres con epilepsia catamenial
sin alteraciones endocrinas reproductivas. El patrón de
frecuencia de las crisis deberá presentarse al menos durante tres ciclos2.
El tratamiento con progestágenos se ha utilizado
en pacientes con crisis epilépticas sensibles a las variaciones hormonales, por lo que las pacientes con fase lútea
inadecuada podrían recibir un suplemento de progesterona exógena que favorecería la acción antiepiléptica12.
Dentro de los progestágenos, se incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos.
El tratamiento con progestágenos se administra
de dos formas:
1) Terapia cíclica con progesterona, que consiste en suplementos de progesterona durante la fase lútea,
disminuyendo la dosis en forma paulatina antes de la
menstruación o bien se administra la misma dosis durante toda la segunda mitad del ciclo.
2) Terapia de supresión, en la que el objetivo
es suprimir totalmente el ciclo menstrual, generalmente
con progestágenos inyectables o de acción prolongada,
como el acetato de medroxiprogesterona de depósito o
análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas6.
1) Progesterona cíclica
Existe evidencia suficiente acerca de la eficacia
de la progesterona natural en la disminución de la frecuencia de aparición de las crisis convulsivas16.
Herzog y cols. realizaron un estudio con 8 mujeres que padecían crisis parciales complejas y ciclos
menstruales con fase lútea inadecuada. Se les administraron supositorios de progesterona en el premenstruo o
en la segunda mitad del ciclo, al azar, a una dosis de 50
a 400 mg cada 12 horas. La frecuencia mensual de las
crisis disminuyó el 68% en un período de tres meses de
tratamiento, comparada con los tres meses previos17. En
un estudio posterior, este mismo autor indicó progesterona cíclica, 100 a 200 mg cada ocho horas del día 15 al
28 de cada ciclo, concomitantemente al tratamiento antiepiléptico versus el tratamiento anticonvulsivante solo,
en 25 mujeres con exacerbación de las crisis en el perimenstruo (14 de ellas con ciclos anovulatorios y 11 con
ciclos ovulatorios). Observaron que 18 pacientes (72%)
presentaron una disminución del 54% en la frecuencia
de las crisis para las epilepsias parciales complejas y del
58% en la frecuencia de las crisis secundarias generalizadas en tres meses de seguimiento. La progesterona fue
más eficaz cuando se administró durante toda la segunda
mitad del ciclo, comparada con su administración en los
días premenstruales y su disminución gradual cerca de
los 3 o 4 últimos días del ciclo. El aspecto negativo de
este descenso gradual es la aparición de un rebote con
exacerbación de las crisis. A los tres años, 15 mujeres
que continuaron con la terapia cíclica de progesterona
sumada al tratamiento anticonvulsivante continuaban
mostrando mejoría en el control de las crisis, tres pacientes no sufrieron más crisis, cuatro experimentaron
una disminución del 75 al 99% y en ocho la reducción
fue del 50 al 74%. En estas 15 mujeres, la disminución
de las crisis parciales complejas fue estadísticamente
significativa en el 62% de ellas, y las crisis secundarias
motoras generalizadas tuvieron una reducción significativa del 74% (p<0,01 para ambas)18.
La progesterona natural se presenta en comprimidos y cápsulas en dosis que varían de 100-200 mg y
debe administrarse repartida en tres tomas diarias con
intervalos de alrededor de 4-6 horas debido a su corta
vida media. Para lograr niveles fisiológicos de progesterona en fase lútea, se sugiere administrar entre 100-200
mg tres veces por día, con una dosis óptima de 300 a
600 mg/día. La dosis y el régimen utilizado debe ser el
adecuado para cada paciente según la respuesta clínica
y los niveles plasmáticos de progesterona, que deberán
permanecer entre 20-40 ng/ml.
En nuestro país no se encuentra disponible la
progesterona natural, pero sí disponemos de progesterona en forma micronizada vía oral, la cual ejercería
efectos similares, aunque aún no existe suficiente evidencia científica. Es necesario disponer de más estudios
para conocer la dosis y la forma de administración de la
progesterona micronizada en la terapia coadyuvante del
tratamiento antiepiléptico6.
Como otra opción terapéutica, Penovich14 recomienda, para los patrones C1 y C2 de epilepsia catamenial, administrar la progesterona con disminución gradual de la dosis: del día 14 al 25 del ciclo menstrual, entre
100-200 mg tres veces al día; los días 26 y 27, 50 a 100
mg tres veces por día; y el día 28, solo 50 mg tres veces
por día, pero como dijimos previamente, este esquema
de administración mostró una mayor frecuencia de exacerbaciones en los días en que recibieron menor dosis14.
2) Progestágenos sintéticos de acción prolongada
El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno sintético. La medroxiprogesterona de depósito (Depo Provera) es el anticonceptivo progestínico
más conocido, actualmente sólo de uso hospitalario. Los
efectos adversos incluyen: sangrado menstrual irregular,
aumento de peso, sensibilidad mamaria, depresión, amenorrea, y otros que derivan de las consecuencias a largo
plazo del efecto hipoestrogénico con el uso prolongado5.
La medroxiprogesterona parenteral de depósito podría disminuir la frecuencia de las crisis cuando se
administra en dosis suficientes para inducir amenorrea.
En 2009, Herzog publicó un estudio6 en el cual evaluó
a 14 mujeres con ciclos ovulatorios que padecían crisis
parciales resistentes al tratamiento anticonvulsivante a
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Revista SAEGRE - Volumen XVIII - Nº 1 - abril de 2011
las que les administró acetato de medroxiprogesterona
por vía parenteral en dosis de 120-150 mg cada 6 a 12
semanas. El autor observó una reducción de las crisis
del 39%, aunque no está claro si este efecto se debió al
efecto anticonvulsivante de la medroxiprogesterona o a
las consecuencias hormonales de la amenorrea inducida.
II. Citrato de clomifeno
El citrato de clomifeno es un antiestrógeno con
acción estrogénica y antiestrogénica en distintos órganos. En estudios realizados en ratas, se observó que ejerce un efecto antiepiléptico dosis dependiente9.
Se han registrado reducciones importantes de
las crisis en casos aislados de mujeres y hombres. La
dosis y forma de administración sugerida es de 25-100
mg diarios los días 5 al 9 de cada ciclo. Este tratamiento
debería considerarse como segunda línea y debería restringirse a los casos que presenten ciclos anovulatorios
en los que no resultó la terapia con progesterona9.
Su uso es limitado por las consecuencias adversas, como son embarazo no deseado, síndrome de hiperestimulación ovárica y mastalgia5.
III. Neuroesteroides
La ganaxolona es un esteroide neuroactivo que
modula el complejo del receptor GABAa. Es un análogo sintético de la alopregnenolona que ha demostrado
poseer propiedades anticonvulsivantes. Se observó una
mejoría moderada de las crisis en dos mujeres con convulsiones perimenstruales tratadas con ganaxolona 300
mg dos veces por día a partir del día 21 de un ciclo hasta
el día 3 del siguiente durante 3 a 6 meses. Aún es necesario obtener más datos acerca de esta opción terapéutica5.
IV. Análogos de la hormona liberadora de
gonadotrofinas
Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) se utilizan principalmente en el tratamiento de la endometriosis, ya que luego de una fase
inicial de estimulación hormonal, ejercen una inhibición
de la secreción de FSH, LH y esteroides sexuales2.
Los efectos adversos más frecuentes son sofocos y dispareunia, y los efectos a largo plazo, como osteoporosis y enfermedad cardiovascular, se deben principalmente al hipoestrogenismo.
Hay dos estudios en los que se demuestra mejoría con esta terapéutica. Haider y Barnett en 1991
reportaron el caso de una mujer de 41 años a quien le
administraron goserrelina en dosis de 3,6 mg, en forma
subcutánea, cada 4 semanas. Los autores observaron una
disminución de la frecuencia de las crisis, de 10 a 3 crisis en el período de aproximadamente 12 meses19.
Bauer en 1992 realizó un estudio sobre 10 mujeres de entre 20 y 50 años que presentaban crisis catame48
niales sin respuesta al tratamiento con carbamacepina,
difenilhidantoína, fenobarbital y ácido valproico. Se les
administró triptorrelina, un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas, en dosis de 3,75 mg
en forma intramuscular cada 4 semanas, durante un promedio de 11,8 meses, en forma combinada con las drogas
anticonvulsivantes o sola. Los resultados mostraron que 3
pacientes no padecieron más crisis; 4 tuvieron una disminución del 50%; 1 presentó crisis de menor duración; y en
2 no se observaron efectos terapéuticos. Estos resultados
se obtuvieron en los dos primeros meses de tratamiento.
De todas maneras, este estudio presenta falencias, ya que
no fue controlado aleatorizado y, por otro lado, no se realizó un seguimiento prolongado de las pacientes20.
En un trabajo publicado en 1991, Herzog reportó una exacerbación de las crisis epilépticas en las
tres primeras semanas de tratamiento con análogos de la
hormona liberadora de gonadotrofina, esto se debe a que
al comienzo de la terapia con análogos se observa una
hiperestimulación ovárica, para luego ejercer su acción
inhibitoria sobre el eje.3
Conclusiones
La epilepsia catamenial es un trastorno que
afecta al 30-50% de las mujeres con epilepsia.
Existe suficiente evidencia científica para demostrar que los esteroides sexuales tienen propiedades
neuroactivas y cumplen un rol tanto en la fisiopatología
de la epilepsia como en el patrón de aparición de las crisis.
Las mujeres con epilepsia presentan niveles menores de
FSH y progesterona y una mayor relación de estrógenos/
progesterona. Si las hormonas sexuales están implicadas
en la aparición de las crisis, se podría asumir que tendrían
un papel importante en el tratamiento. Se han propuesto varios enfoques terapéuticos, pero todos se basan en
pequeños números de pacientes. Es necesario un estudio
prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con
placebo para determinar la mejor opción de tratamiento
para este subgrupo importante de mujeres con epilepsia.
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