editorial - Archivos Españoles de Urología

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ARCHIVOS ESPAÑOLES DE UROLOGÍA
FUNDADOS EN 1944 POR E. PEREZ CASTRO, A. PUIGVERT GORRO Y L. CIFUENTES DELATTE
Director / Editor: E. Pérez-Castro Ellendt
Editor Asociado: L. Martínez-Piñeiro Lorenzo
Editor Asociado Internacional: J. I. Martínez-Salamanca
Editor Asociado para Latinoamerica: F. Secin
Arch. Esp. Urol. 2013; 66 (10): 905-910
EDITORIAL
ROL DEL URÓLOGO EN EL TRATAMIENTO
DEL CARCINOMA RENAL
José J. Rozanec
Servicio de Urología. Hospital Universitario Austral y Hospital Británico de Buenos Aires. Argentina.
[email protected]
E
l tratamiento del cáncer de riñón ha cambiado mucho en los últimos años. Podríamos
aseverar que hubo muchas causas para que esto suceda. La medicina como ciencia ha ido evolucionando y junto con el desarrollo tecnológico, han cambiado tanto la forma de presentación de
los tumores de riñón como las técnicas quirúrgicas empleadas para su tratamiento. Paralelamente
hemos comenzado a comprender la biología de los distintos tumores que se amparan bajo la
denominación común de cáncer renal, y lo que la quimioterapia no pudo resolver como tratamiento sistémico, se ha abordado desde la comprensión de la biología molecular y la utilización
de terapias de blanco molecular. Actualmente, pese a la detección cada vez más precoz de
estos tumores, el 25-30% de los mismos presentan metástasis al momento del diagnóstico. De
los pacientes tratados presuntamente como estadios localizados, el 30% desarrollarán metástasis durante el seguimiento, por lo que podemos aseverar que aproximadamente la mitad de los
pacientes con diagnóstico de cáncer de riñón, tienen o tendrán metástasis en su evolución (1).
La cirugía es considerada como el único tratamiento curativo del cáncer de riñón. A partir de los años 80, con el uso y “abuso” de los estudios por imágenes, tales como la ecografía
abdominal y la tomografía computada, se han comenzado a detectar masas renales pequeñas en
un número creciente, tal que representan más de la mitad de los tumores de riñón que se diagnostican en la actualidad (2). Los urólogos hemos aprendido que estas masas renales pequeñas que
captan contraste (+10-15 UH) tienen características propias. Entre otras podríamos mencionar
que del 20 a 30% de las mismas son benignas (oncocitomas, angiomiolipomas, quistes), que
pueden tener un crecimiento nulo sin ser esto indicativo de benignidad, que generalmente crecen
3-4 mm anuales sin ser esto indicativo de malignidad y que no hay método de diagnóstico clínico
que diferencie unas de otras (3). También hemos aprendido que si bien la biopsia de estas masas
es cada vez más efectiva, existen tumores híbridos donde el material extraído por la biopsia
puede no ser lo suficientemente representativo de lo que sucede en el riñón (4). La nefrectomía
parcial, que fue desarrollada con la idea de evitar la diálisis en los pacientes monorrenos por-
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tadores de un tumor renal, fue tan efectiva desde el punto de vista oncológico y funcional, que
comenzó a utilizarse en forma electiva para tratar estas masas renales pequeñas, con resultados
sobresalientes (5). Los urólogos aprendimos que la conservación de nefronas preserva la función
renal y mejora la sobrevida de los pacientes, por una disminución de eventos cardiovasculares y
muerte (6), mientras que el control oncológico es equivalente a la técnica de nefrectomía radical
(7). Hemos extendido las indicaciones de ésta cirugía a todos aquellos tumores de riñón en que se
pueda resecar el mismo con márgenes negativos y preservar suficiente tejido renal remanente que
lo justifique (8). Esto ha significado un desplazamiento de la indicación de la nefrectomía radical,
indicada actualmente solo en aquellos casos en que la cirugía conservadora de nefronas no sea
factible de realizase. Hemos desarrollado la técnica laparoscópica tanto en las cirugías radicales
como parciales de riñón, disminuyendo la morbilidad y mejorando el confort del paciente (9,10).
En determinadas circunstancias clínicas, estas masas renales pequeñas pueden ser observadas y
en otras tratadas con métodos de ablación como la criocirugía o la radiofrecuencia (11). Pero el
tamaño del tumor no lo dice todo. Existen tumores pequeños que pueden presentarse con metástasis o desarrollarlas durante su seguimiento. Sus características histopatológicas nos pueden hacer
sospechar de esto, de la misma manera que la afectación locorregional o tumores de mayor
volumen nos hacen sospechar de una mayor posibilidad de desarrollo de metástasis.
Durante muchos años se han ensayado múltiples fármacos y esquemas de quimioterapia para la enfermedad metastásica, con tasas de éxito que no cumplían con las expectativas
planteadas. La inmunoterapia tomó el mando en el tratamiento de los pacientes metastásicos. La
utilización de esquemas con interferón alfa (IFN-alfa) o interleuquina 2 fueron estándares en el
tratamiento de estos pacientes, desde que se demostró en dos grandes estudios prospectivos y
randomizados, que estos tratamientos acompañados de la nefrectomía citorreductora, mejoran la
supervivencia de los pacientes (12,13). Un análisis combinado de ambos estudios demostró una
superioridad de la modalidad terapéutica combinada de nefrectomía citorreductora más interferón
con una sobrevida media de 13,6 meses comparado a 7,8 meses con interferón como monoterapia (p 0.002) (14). Con un grado de evidencia 1 se desprendió una recomendación de tipo A
para la utilización de ambos tratamiento combinados. Sin embargo, tanto el tratamiento con citoquinas como el trasplante de células madres hematopoyéticas, han producido efectos beneficiosos
pero modestos, en el tratamiento del carcinoma renal avanzado (15).
La comprensión de la biología del carcinoma convencional de células claras y su relación
con la alteración del gen de Von Hippel Lindau (3p 25-26) abrió una nueva posibilidad de tratamiento de estos tumores, que tanto para su crecimiento, como para el desarrollo de las metástasis
necesita de factores de crecimiento angiogénicos para su progresión. La terapia antiangiogénica
es considerada actualmente la referencia estándar y la más utilizada en una primera línea de
tratamiento de la enfermedad avanzada basados en los resultados de eficacia del estudio pivotal
Fase III de Motzer y col (16). Los resultados demostraron superioridad del sunitinib comparado al
interferón alfa medido en supervivencia libre de enfermedad (objetivo primario del estudio) (11
meses vs. 5 meses p <0.001) y en respuestas objetivas (31% vs. 6% p <0.001). La sobrevida
global actualizada con sunitinib fue de 26,4 meses vs. 21.8 meses con INFa (p= .051) (17).
Hoy en día se han desarrollado fármacos que mantienen su perfil de efectividad y presentan un
perfil distinto de toxicidades (pazopanib, axitinib). En el estudio COMPARZ (18) (estudio de no
inferioridad de eficacia de pazopanib contra sunitinib) del que se han presentado los resultados
recientemente, la tasa de abandonos por efectos secundarios derivados del fármaco y de disminución de dosis son similares en ambos grupos. También se demostró la eficacia del uso del
anticuerpo monoclonal bevacizumab, anticuerpo monoclonal contra todas las isoformas del VEGF
(Vascular Endotelial Growth Factor) que clínicamente se utiliza junto al interferón alfa, o de los
inhibidores de la mTOR para las histologías no células claras o segundas líneas de histologías a
células claras. En general, podemos afirmar que los fármacos antiangiogénicos han superado a
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la inmunoterapia, habiendo demostrado con su uso clínico menor toxicidad, y mejores respuestas
objetivas y mejoras en la supervivencia.
Los urólogos claramente estábamos a la espera de tratamientos que puedan mejorar los
resultados de la cirugía. La mejor cirugía para un paciente se basa en su correcta indicación. Pero
al margen de ésta, cuando la histología es muy desfavorable, o la enfermedad se encuentra presente a nivel ganglionar o localmente el tumor está muy avanzado, sabemos del riesgo aumentado
de desarrollar metástasis.
Existen numerosos estudios que están determinando la posibilidad de la utilización de
terapias de blanco molecular en forma adyuvante, aunque aún estamos a la espera de sus
resultados definitivos. Entre otros podemos mencionar los siguientes: 1- ASSURE (19) o Adjuvant
Sunitinib Sorafenib in Unfavorable Renal Cell Carcinoma (ECOG 2805), que utiliza como criterios
de inclusión tumores pT1b G3-4, pT2-4, N+, a los cuales se administra en forma adyuvante 1 año
de sunitinib, sorafenib o placebo (NCI-EEUU). El estudio ha sido designado para determinar si la
adyuvancia mejora la sobrevida específica por cáncer en este grupo de pacientes de alto riesgo.
Comenzó en mayo de 2006, se han enrolado 1865 pacientes y se esperan resultados en abril
del 2016. 2- SORCE (20) o Sorafenib in Resected Renal Cell Carcimona en pacientes de intermedio o alto riesgo, comparando sorafenib contra placebo (Medical Research Council, Europa).
Comenzó el reclutamiento en julio del 2007 completando un n=1656 y finalizará en mayo del
2013. 3- S-TRAC (21) o Sunitinib Trial Adjuvant en carcinoma renal recidivado o de alto riesgo.
Comenzó en julio 2007 con cierre en diciembre 2010 y se esperan resultados en Junio del 2017.
4- EVEREST (22) o EVErolimus for Renal cancer Ensuing Surgical Therapy (SWOG 0931) estudia
el beneficio de la adyuvancia en pacientes con mediano y alto riesgo de recurrencia luego de la
nefrectomía y sin evidencias de metástasis. Incluye pacientes con histología de células claras y no
células claras, tratándose de un inhibidor de la mTOR. Se randomizan los pacientes (n= 1218)
entre everolimus y placebo y será completado en el 2021. 5- PROTECT (23) que evalúa el uso del
pazopanib contra placebo en forma adyuvante en pacientes con riesgo de recidiva. Se espera
enrolar 1500 pacientes y la finalización del estudio será en el 2017.
En el paciente metastásico, también tiene cabida la resección del tumor primario y de la
metástasis, principalmente si la misma es única. Cabe la pregunta si en estos casos (R0), tiene
indicación una terapia adyuvante.
En determinadas circunstancias el tumor tiene una magnitud inicial tan considerable, que
es difícil pensar en realizar una cirugía efectiva, por lo que una terapia neoadyuvante podría ser
de utilidad. Karakiewicz (24) presentó un caso emblemático, donde un trombo que llegaba a nivel
del atrio redujo su tamaño luego de dos ciclos con Sunitinib, facilitando la cirugía posterior. Cost
(25) evaluó varias drogas en pacientes con trombo en la vena cava inferior, y llega a la conclusión
que solamente el sunitinib logró alguna regresión en el tamaño del trombo tumoral. Bex (26) utilizó
Sunitinib neoayuvante en 10 pacientes, obteniendo respuesta en 6 de ellos, con una disminución
promedio del tamaño de 14%. En tres pacientes se reconsideró la cirugía luego de 1 ciclo de
sunitinib. Otro estudio con Sorafenib neoadyuvante (27) por aproximadamente 1 mes y un n=30,
demostró una disminución del tamaño tumoral del 9,6%. Las experiencias con la neoadyuvancia
son limitadas, y su verdadero rol deberá ser determinado en el contexto de estudios prospectivos
diseñados a tal fin, ya que la presencia de respuesta en el tumor primario no necesariamente se
traduce en una mayor posibilidad de resecabilidad del mismo y en los pacientes no respondedores se puede estar perdiendo un tiempo valioso.
Si el paciente tiene metástasis múltiples, habría que preguntarse si la extirpación del tumor
primario tiene o no sentido. En el caso del uso de la inmunoterapia la respuesta fue que sí, pero
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con los antiangiogénicos, si bien por carácter traslativo se entiende que podría ser beneficioso,
no hay aún estudios que lo demuestren en forma definitiva. El estudio retrospectivo de Dalsan You
(28) sobre 78 pacientes no demuestra beneficios con la nefrectomía citorreductora, mientras que
el estudio retrospectivo de Choueiri (29), demuestra con un n=314 que el grupo de pacientes con
metástasis que además de la terapia antiangiogénica fue tratado con una nefrectomía citorreductiva (n=201) presentó una ventaja en la sobrevida de 10,4 meses (19,8 contra 9,4 m), si bien el
beneficio fue marginal en pacientes con factores de mal pronóstico. El estudio CARMENA (30) se
encuentra reclutando pacientes de forma prospectiva para llegar a un n=1134 y los aleatoriza en
dos brazos. Una de ellas con nefrectomía y luego sunitinib y la segunda administrando sunitinib
sin nefrectomía previa. Se evaluarán los resultados en términos de supervivencia global y se esperan resultados para el 2017.
También prodríamos preguntarnos acerca del momento más oportuno para la nefrectomía
en el paciente metastásico o la secuencia conveniente para el tratamiento. Es decir, si la nefrectomía debe realizarse previa a la terapia antiangiogénica o luego de la misma. El protocolo
EORTC 30073 (31) nos dará esta respuesta. Se encuentra reclutando pacientes desde el 2010,
se ha estimado necesario un n=458 y se aleatorizan los pacientes en dos ramas. En una de ellas
se nefrectomiza al paciente y luego recibe sunitinib, mientras que en la otra rama primero recibe
sunitinib y luego se procede a la nefrectomía.
Los urólogos deberemos estar muy atentos en aquellos pacientes que reciban tratamiento
sistémico y deban ser operados. Se recomienda después del uso del Bevacizumab esperar 3-4
semanas para la cirugía, debido al riesgo aumentado de perforación intestinal. Para el sunitinib
o sorafenib serían suficientes un par de días. Pero después de la cirugía, se recomienda esperar
3-4 semanas antes de iniciar algún tratamiento antiangiogénico, para evitar complicaciones de la
cicatrización.
En los últimos años ha cambiado drásticamente la forma de presentación de los tumores
renales y también sus posibilidades terapéuticas. El urólogo, con su formación clínico quirúrgica,
siempre ha estado ligado en forma directa tanto al diagnóstico como al tratamiento del cáncer
de riñón, y es absolutamente necesario que se encuentre actualizado con todas las herramientas
necesarias para un correcto diagnóstico y conocer en detalle el manejo de estos nuevos tratamientos médicos, lo cual puede habilitarlo para administrarlos con la pericia necesaria y así poder
brindar todo el abanico de posibilidades terapéuticas, tanto médicas como quirúrgicas. Ésto es
una realidad global en ciertos países como Alemania (toda la terapia farmacológica del cáncer
renal metastásico la realizan los urólogos) y creciente en España, donde cada vez son más los
Servicios de Urología, que dentro de un enfoque multidisciplinar, prescriben estas moléculas a sus
pacientes.
En el carcinoma renal localizado, debe brindar todas las posibilidades que pueden ofrecerse adecuando la indicación a la presentación clínica de la enfermedad y a las características
del paciente.
En los tumores operados y de mal pronóstico deberá conocer todas las pautas de alarma
para la detección temprana de recidivas o metástasis, o evaluar si puede incluir al paciente en
algún protocolo de adyuvancia.
Para los pacientes que son presuntamente inoperables o se presentan con una enfermedad avanzada o con metástasis y deba contemplarse una terapia sistémica, es de importancia
integrar un equipo multidisciplinario con el oncólogo clínico, para tomar las decisiones que más
puedan favorecer a los pacientes que estamos tratando y determinar tanto el tipo de tratamiento
médico más adecuado como la oportunidad y tratamientos quirúrgicos óptimos.
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