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Capítulo 11
FÁRMACOS HIPOTENSORES OCULARES
1. DEFINICIÓN DE GLAUCOMA
J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
2. DROGAS HIPOTENSORAS
2.1. Antagonistas adrenérgicos
J. M. Martínez de la Casa, C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, C. Lázaro García, F. Sáenz
Francés, J. García Feijoó, J. García Sánchez
2.2. Agonistas colinérgicos
T. Cuesta Rodríguez, J. L. Urcelay Segura
2.3. Agonistas adrenérgicos
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
2.4. Inhibidores de la anhidrasa carbónica
A. Martínez García
2.5. Agentes hiperosmóticos
J. M. Larrosa Povés, V. Polo Llorens
2.6. Prostanoides en el tratamiento del glaucoma
A. G. P. Konstas, M. A. Teus Guezala, E. Arranz-Márquez
3. DROGAS NEUROPROTECTORAS
M. P. Villegas Pérez, M. Vidal Sanz
4. COMBINACIONES Y ASOCIACIONES
4.1. Utilidad de la terapia combinada en el glaucoma
J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
4.2. Asociación de fármacos antiglaucomatosos. Posibilidades, sinergismos y antagonismos
A. Castillo Gómez
4.3. Asociaciones fijas en la terapia combinada del glaucoma
V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
4.3.1. Combinaciones de beta-bloqueantes y prostaglandinas
V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
4.3.2. Combinación fija Timolol/Brimonidina
F. J. Goñi Foncillas, M. Guarro, A. Mannelli
4.3.3. Combinaciones de β-bloqueantes e inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica
P. G. Schlottmann
4.3.4. Otras combinaciones fijas
J. M. Larrosa Povés, L. E. Pablo Júlvez
5. ALGORITMOS TERAPÉUTICOS
5.1. Tratamiento médico del glaucoma congénito
A. M. Fernández-Vidal, C. D. Méndez Hernández, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
5.2. Tratamiento médico del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA)
L. E. Pablo Júlvez, S. Pérez Oliván
5.3. Tratamiento del glaucoma pigmentario
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
5.4. Tratamiento médico en la pseudoexfoliación
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda
5.5. Tratamiento médico del glaucoma inflamatorio
C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
5.6. Tratamiento médico antiglaucomatoso en mujeres gestantes y lactantes
J. L. Urcelay Segura
Capítulo 11
FÁRMACOS HIPOTENSORES OCULARES
1. DEFINICIÓN DE GLAUCOMA
J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
1. GLAUCOMA
Tradicionalmente el glaucoma se definía como una neuropatía óptica caracterizada por alteraciones del campo visual y de la papila óptica para la que la elevación de la presión intraocular (PIO) era el principal factor de riesgo.
Siguiendo los conceptos actuales, para llegar al
diagnóstico del glaucoma crónico simple es suficiente la demostración de daños típicos, funcionales o estructurales, con independencia del
nivel de presión intraocular. No obstante la PIO
sigue siendo el principal factor de riesgo para
padecer glaucoma.
El término glaucoma incluye, por tanto, una
serie de entidades patológicas que producen
una neuropatía óptica con pérdida de células
ganglionares de la retina, y que se manifiesta
con alteraciones características en la capa de fibras nerviosas de la retina y en la cabeza del
nervio óptico y con el deterioro progresivo del
campo visual. Una definición ampliamente aceptada de glaucoma es la de Van Buskirk y Cioffi
(1), para quienes el glaucoma es «una neuropatía óptica derivada de varios factores de riesgo,
entre ellos el aumento de la presión intraocular».
Por ello pese a que una cifra de presión por
encima del límite considerado «normal» no debe equiparse con glaucoma salvo en los glaucomas secundarios, está claro que el riesgo de padecer glaucoma aumenta con el incremento de
PIO. Las líneas que en los últimos años se están tratando de establecer para el tratamiento
basadas en su acción sobre el lecho vascular
del nervio óptico o sobre las células ganglionares de la retina, no han demostrado claramente
ser eficaces en la prevención del daño glaucomatoso. Por ese motivo, aunque parecen terapias prometedoras para el futuro, en el momento actual los tratamientos antiglaucomatosos siguen estando dirigidos fundamentalmente a
disminuir la PIO.
2. EPIDEMIOLOGÍA
El glaucoma es una de las principales causas de pérdida visual y ceguera en el mundo. Es
difícil precisar la magnitud de su prevalencia
mundial debido a la falta de criterios unánimes y
a la calidad de los datos obtenidos. Se cree que,
incluso en los países más desarrollados, menos
del 50% de los casos de glaucoma están diagnosticados (2,3). Es, por lo tanto, un problema
de salud importante, de hecho en EEUU se estima que el glaucoma es el causante del 75% de
las cegueras y del 85% de las discapacidades
visuales en los mayores de 40 años (4). Quigley
(5) ha estimado que el número de personas con
glaucoma en el año 2010 podría ser de unos
60,5 millones de personas y alcanzaría los 79,6
millones en 2020. El número de ciegos bilaterales sería de unos 8,4 millones en 2010 alcanzando los 11,2 millones en 2020, siendo la segunda causa de ceguera en el mundo. En este
trabajo se estima que el 74% de los casos corresponden a glaucomas de ángulo abierto.
198
Farmacología ocular
En un estudio previo de 1997, Quigley (6)
realizó un metaanálisis de 111 publicaciones
previas sobre la prevalencia del glaucoma. Utilizando los datos de población de cada estudio
para realizar ajustes en función de la edad, calculó la mediana de la prevalencia ajustada a la
edad, que para las poblaciones de más de 40
años fue del 1,55% (intervalo de confianza:
0,49-8,34%). El cálculo de estimación de la incidencia a partir de la prevalencia proporciona
una incidencia de glaucoma de ángulo abierto
en personas de raza blanca de 0,06% pacientes
por año a la edad de 55 años, y 0,2% por año a
los 75 años. Cuando se seleccionan personas
con sospecha de glaucoma, en lugar de personas elegidas aleatoriamente en una población,
la incidencia puede ser hasta 10 veces mayor
(7). En España Antón ha estudiado la prevalencia de glaucoma en Segovia, estimando que
afecta a un 2,1% (intervalo de confianza: 1,92,3%) de la población, que aumenta con la edad
y que es ligeramente mayor en hombres (8).
Como se señaló previamente, el glaucoma
es la segunda causa responsable de pérdida visual en la población mundial. En los países en
los que existe un registro oficial de ceguera, el
glaucoma representa entre el 6,7-21% de las
causas de la misma (9).
Por lo tanto el glaucoma en una enfermedad
que por su prevalencia, su gravedad potencial y
los costes económicos derivados de ella puede
considerarse un problema de primera magnitud
para los sistemas sanitarios. Y especialmente el
glaucoma de ángulo abierto por su mayor prevalencia.
3. TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA
Cualquier tratamiento del glaucoma tiene como objetivo preservar la función visual y, en este momento, la PIO es el único factor sobre el
que es posible actuar con eficacia y cuyo descenso ha demostrado prevenir el daño glaucomatoso (10-14). En la mayoría de los casos, y
de acuerdo con la directrices de la Sociedad Europea de Glaucoma (15), el tratamiento inicial
de la enfermedad es médico, sin embargo en
determinados casos la primera opción terapéutica podría ser quirúrgica (glaucoma congénito y
juvenil, glaucomas avanzados que amenazan la
fijación). Aunque el tratamiento médico inicial
debe ser una monoterapia, en un cierto número
de casos es preciso emplear asociaciones de
fármacos para conseguir el nivel de presión intraocular adecuado. Por ello es importante conocer las posibilidades de asociación y las características de las nuevas combinaciones fijas.
En otros casos, bien por la evolución de la
enfermedad (progresión), el mal control de la
presión con el tratamiento máximo razonable o
la falta de respuesta al tratamiento médico, el
tratamiento quirúrgico puede convertirse en la
única opción para controlar la enfermedad. Sin
embargo, dentro de una ponencia de farmacología como ésta, se abordarán únicamente las opciones terapéuticas médicas.
En los capítulos siguientes se analizan con
detalle las diferentes familias de fármacos empleados en el tratamiento del glaucoma, haciendo hincapié en la seguridad y la eficacia de las
distintas drogas. Se incluye una sección específica sobre la combinación de fármacos, en el
que se analizan las opciones más razonables.
Además, aunque en el momento actual el tratamiento del glaucoma se basa en la disminuir la
presión intraocular, se describen algunos aspectos sobre la actividad neuroprotectora y sobre la
regulación del flujo ocular de algunos de los fármacos hipotensores. Es posible que en el futuro
se consigan drogas no hipotensoras con un
efecto beneficioso sobre las células de la retina
y del nervio óptico, por ello se dedica un capítulo a la actividad neuroprotectora de fármacos
que no poseen actividad hipotensora.
Finalmente se incluyen algoritmos terapéuticos, en los que de un modo resumido y sencillo
se indican los principios básicos del tratamiento
de patologías concretas o de situaciones comprometidas.
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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2. DROGAS HIPOTENSORAS
2.1. Antagonistas adrenérgicos
J. M. Martínez de la Casa, C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, C. Lázaro García,
F. Sáenz Francés, J. García Feijoó, J. García Sánchez
INTRODUCCIÓN
El tratamiento médico del glaucoma ha sufrido en los últimos años una importante revolución con la llegada de un gran número de fármacos que han venido a ampliar las posibilidades
con las que contamos a la hora de tratar a un
paciente con glaucoma. Hasta 1978, sólo tres
clases de fármacos estaban disponibles: los
mióticos, los simpaticomiméticos no selectivos y
los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales.
Los mióticos eran, en líneas generales, efectivos pero a menudo mal tolerados, puesto que
inducían cambios refractivos, fluctuaciones en la
visión, dificultad en la visión nocturna y cefaleas.
Los efectos adversos también eran la principal
desventaja de los simpaticomiméticos no selectivos, ya que la exacerbación del tono simpático
se acompañaba de taquicardias, nerviosismo y
otros síntomas, que muy frecuentemente obligaban a suspender el tratamiento. Los inhibidores
de la anhidrasa carbónica sistémicos aún hoy
son unos de los más potentes hipotensores que
conocemos, y siguen ocupando un lugar en el
tratamiento de casos especiales de glaucoma.
Tampoco están exentos de efectos secundarios
y eso limita su uso. La aparición de síntomas digestivos, letargia, depresión y litiasis renal es relativamente frecuente con el uso prolongado de
estos fármacos.
En sólo unos años las posibilidades terapéuticas se han multiplicado enormemente. La apari-
200
Farmacología ocular
ción de los betabloqueantes supuso una revolución en el tratamiento del glaucoma. De repente
existía una alternativa a los fármacos mencionados anteriormente con un importante efecto hipotensor y sin prácticamente efectos adversos a nivel local. Sin embargo, aún presentaban un perfil
de seguridad sistémico con algunas limitaciones
que dieron lugar a un importante desarrollo, incluso dentro de la propia familia de fármacos, para
intentar limitarlos en la medida de lo posible. Así
surgieron los betabloqueantes selectivos o con
actividad simpaticomimética intrínseca.
La introducción de los betabloqueantes en el
tratamiento del glaucoma supuso una verdadera revolución a finales de los años 70. El maleato de timolol (1978) fue el primero en poder ser
usado en el tratamiento del glaucoma y posteriormente se han ido poniendo a disposición del
oftalmólogo otra serie de principios activos de la
misma familia, de los cuales los más usados en
la actualidad son el carteolol, el betaxolol y el levobunolol (1). El metipranolol también pertenece a esta familia de fármacos pero no está disponible en nuestro país. Los antagonistas de los
receptores beta han recibido, desde su introducción, una importante atención debido a su alta
eficacia hipotensora.
Los receptores adrenérgicos beta se clasifican en tres subtipos: β1, β2 y β3. Los betabloqueantes actuales presentan una baja afinidad
por los receptores β3 que se han relacionado con
procesos de lipólisis. Debido a que los antagonistas β-adrenérgicos interfieren con el metabolismo
de los hidratos de carbono y de los lípidos a través de estos receptores frenando la respuesta
ante una hipoglucemia en pacientes diabéticos
insulín-dependientes, estos fármacos deberían
usarse con precaución en los pacientes diabéticos con mal control de su glucemia, prefiriendo
siempre los β1-selectivos. Los receptores β1 se
localizan fundamentalmente a nivel cardíaco,
mientras que los β2 se localizan en bronquios,
vasos sanguíneos, en el útero y en cuerpo ciliar.
Dada la localización mayoritaria de los receptores β2 en el músculo bronquial, donde
apenas hay receptores β1, en pacientes con enfermedades bronquiales (EPOC, asma, hiperreactividad bronquial, etc…) es preferible el empleo de fármacos que sean β1-selectivos, como
el betaxolol (2).
Aunque una actividad simpaticomimética excesiva es contraproducente por un inotropismo
cardíaco excesivo, una cierta actividad puede
ser interesante puesto que evitaría bradicardias
excesivas durante el reposo. Este es el efecto
buscado con el carteolol, que es el fármaco menos bradicardizante de los que se disponen en
oftalmología, dentro del grupo que nos ocupa
(3,4). Gracias a esta cierta actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), también produce menos broncoespasmo que los no selectivos como
el timolol (5,6). Sin embargo, hay estudios (7)
que no han encontrado dicho beneficio del carteolol en pacientes mayores, tras analizar las
espirometría, pulso y tensión arterial de pacientes ancianos, pero sí con el betaxolol, cuya administración resultó en una mejora tanto de la
espirometría como de la frecuencia cardíaca en
reposo con respecto al timolol. Por tanto, en pacientes mayores, especialmente vulnerables a
los efectos secundarios cardíacos y respiratorios de los beta-bloqueantes, conviene usar
agentes β1-selectivos y monitorizar tanto la frecuencia cardíaca como la presión arterial, cambiando a otro tipo de fármacos si se objetiva una
caída superior al 15% con respecto a su situación basal (7). La mayor vulnerabilidad de los
ancianos a los efectos de los beta-bloqueantes
se debe a una mayor potencia y duración de la
acción de estos fármacos sobre los receptores
que en personas jóvenes (8).
Al igual que se debe tener en cuenta la mayor
vulnerabilidad de los pacientes ancianos a estos
fármacos hipotensores, los niños también son
más susceptibles a sufrir los efectos adversos
sistémicos de estos fármacos, en tanto en cuanto a que su menor peso y menor volumen plasmático hacen que alcancen mayores concentraciones sistémicas de principio activo tras la administración tópica del mismo, pues la posología en
oftalmología es difícilmente modificable cuando
la administración es a base de gotas. A veces es
por tanto preferible la dosificación sistémica para
poder ajustar las dosis según el peso del niño. Es
conocida la peligrosidad de la brimonidina en pediatría por su alta incidencia de apnea, aletargamiento e incluso coma entre la población infantil,
pero no lo es tanto la del betaxolol (9), cuyo efecto bradicardizante y midriático ha de tenerse en
cuenta, así como su cierto efecto sobre el múscu-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
201
Diferencias de acción de los betabloqueantes adrenérgicos tópicos
Concentración
Selectividad receptor β
Inicio (min)
Betaxolol
0,25-0,5%
β1
30
Carteolol
1-2%
β1; β2
-
-
12
Levobunolol
0,5%
β1; β2
> 60
2-6
12-24
0,25-0,5%
β1; β2
30
1-2
12-24
Fármaco
Timolol
lo bronquial en niños con hiperreactividad bronquial, puesto que a pesar de ser β1-selectivo, sí
que se han descrito exacerbaciones asmáticas
en niños pequeños tras su administración (9).
El mecanismo de acción de los betabloqueantes consiste en la disminución en la producción de humor acuoso al actuar sobre los receptores beta del cuerpo ciliar, sin que se conozcan en profundidad los acontecimientos que
desencadenan este bloqueo (10,11). Parece ser
que bloquean los receptores beta-adrenérgicos
que inducen la activación de la adenilato-cilclasa a través de las proteínas G. Estos fármacos
no presentan efectos sobre la facilidad de salida
del humor acuoso por la vía trabecular ni por la
vía uveoescleral.
La posología generalmente es de una gota
cada 12 horas con dos excepciones: el levobunolol que puede ser administrado una vez al día
(12) y el maleato de timolol en gel que puede utilizarse con la misma pauta (13).
Los betabloqueantes tópicos se dividen en
dos grupos: no selectivos (bloquean los receptores β1 y β2) y los selectivos (bloquean únicamente los receptores β1). Dentro del primer
grupo se incluyen el maleato de timolol, el levobunolol y el carteolol, siendo el único representante de los selectivos el betaxolol.
A pesar de ser fármacos con una buena tolerancia local, su uso está limitado por la cantidad
de efectos adversos sistémicos que poseen. Los
signos y síntomas sistémicos que aparecen tras
la administración tópica de estos fármacos se
deben a su rápida absorción sistémica: en menos de 10 minutos desde su instilación en el fondo de saco conjuntival, pueden objetivarse niveles plasmáticos significativos de fármaco, como
demuestra un estudio realizado con la aplicación de timolol (14).
Por ello se han desarrollado diversos mecanismos con el objetivo de minimizar la absorción
sistémica del fármaco y disminuir así sus efec-
Efecto Max. (h) Duración (h)
2
12
tos adversos (15). Estos mecanismos no son
otros que el reducir el volumen instilado, aumentar la viscosidad de la gota, modificar el pH de la
misma, utilizar formas depot que controlan la liberación, el uso del principio activo junto con
agentes vasoconstrictores, o el utilizarlo en forma de «pro-droga». Pero también métodos tan
sencillos como la oclusión del punto lagrimal para aumentar la «oculo-especificidad» del fármaco aplicado tópicamente y disminuir su absorción por la mucosa nasal ayudan a disminuir la
absorción sistémica del fármaco, así como el
instilar la mínima cantidad posible de gota (disminuir el volumen instilado) y respetar los ciclos
circadianos fisiológicos para instilar las gotas en
el momento más adecuado (parece ser que la
absorción es menor durante la noche) (15).
Sin embargo, la buena absorción sistémica de
estos fármacos puede también tener sus ventajas, en cuanto a que dicha absorción podría explicar el efecto que sobre la tensión ocular tienen
estos fármacos sobre el ojo contralateral.
Asimismo, el desarrollo de nuevos sistemas
de liberación ha favorecido la tolerancia local de
los fármacos empleados en oftalmología (16).
Es conocido que algunos principios activos producen mayor intolerancia local que otros (17),
como es el caso del betaxolol, donde el porcentaje de pacientes que se quejan de sensación
de picor y escozor tras su administración llega al
30-40%. El carteolol parece ser el fármaco con
mejor tolerancia local (17).
Ha de tenerse en cuenta la posible refractariedad a la adrenalina en el tratamiento del
shock anafiláctico en pacientes tratados con beta-bloqueantes, que pueden interferir con la modulación a las reacciones alérgicas. En pacientes con antecedentes de shock anafiláctico o reacciones adversas graves a medicamentos
debe evitarse el uso de beta-bloqueantes por
estar relacionados con un aumento del número
y severidad de los ataques.
202
Farmacología ocular
A pesar de los conocidos efectos que sobre
el corazón tienen estos fármacos, en general
pueden ser administrados con relativa seguridad en pacientes sin enfermedad cardíaca, y en
la mayor parte de los cardiópatas conocidos,
puesto que los betabloqueantes orales se usan
como primera elección tanto en el tratamiento
de la disfunción sistólica como en la cardiopatía
isquémica, y como segunda elección en la disfunción diastólica. En pacientes con cardiopatía
de algún tipo, siempre deben usarse con mayor
cautela, debiéndose controlar tanto la tensión
arterial como el pulso, de forma que si se produce una bradicardia sinusal por debajo de 50 lpm
o una hipotensión sintomática o con tensión arterial sistólica (TAS) por debajo de 90 mmHg,
deben suspenderse.
Los betabloqueantes están contraindicados
cuando existe hiperreactividad bronquial demostrada, en pacientes con bradicardia sinusal
por debajo de 50 lpm, en pacientes con TAS <
90 mmHg, en bloqueos AV de 2.º ó 3.er grado
(excepto en pacientes con marcapasos), cuando existe una descompensación grave de una
insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiera la administración de diuréticos intravenosos (en estos casos, cuando el paciente estaba
en tratamiento previo con beta-bloqueantes, lo
que suele ser habitual, no se deben suspender
de golpe, sino reducirse progresivamente), en el
shock cardiogénico, cuando existe edema pulmonar, y en embarazadas durante el segundo y
tercer trimestres de la gestación.
TIMOLOL
Su nombre químico es (-)-1-(tert-butylamino)3-[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol maleate (1:1). Su fórmula molecular es
C13H24N4O3S•C4H4O4 y su fórmula estructural es:
Al igual que el resto de betabloqueantes, el
timolol compite con las catecolaminas por los
receptores beta-adrenérgicos. El timolol es un
betabloqueante no selectivo ya que bloquea tanto los receptores beta1 como los beta2.
Es soluble en agua y atraviesa con facilidad
la córnea. Las soluciones empleadas en oftalmología presentan un pH entre 6,5 y 7,5, similar
al de la lágrima por lo que generalmente son
bien toleradas. Esto se consigue por un tampón
de fosfatos y por la adición de hidróxido sódico
hasta obtener el pH deseado.
El timolol está disponible como maleato de timolol a concentraciones de 0,1%, 0,25% y
0,5%, siendo esta última la más utilizada. Concentraciones superiores al 0,5% no se acompañan de una mayor respuesta hipotensora. Disminuye la presión intraocular en ojos normales,
con hipertensión ocular y glaucoma a expensas
de disminuir la producción de humor acuoso.
Los pacientes con iris muy pigmentados habitualmente requieren concentraciones mayores
para obtener el mismo efecto hipotensor.
La acción del maleato de timolol comienza
aproximadamente 30 minutos después de la instilación con un pico máximo a las dos horas, manteniéndose en niveles aceptables durante aproximadamente 12 horas (18). El descenso de PIO
que produce se cifra entre el 20 y el 25% (18).
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1-2 horas después de la instilación. El paso a la sangre se realiza a través de los vasos de
las mucosas, pero también desde las estructuras
oculares, por lo que a pesar de oprimir el punto
lagrimal tras la instilación, puede seguir detectándose timolol y sus metabolitos en plasma. La vida
media plasmática de timolol es de aproximadamente 4 horas, sufre metabolismo hepático y es
eliminado junto a sus metabolitos por vía renal.
Con la administración monolateral del fármaco, se aprecia un cierto efecto en el ojo contralateral. Este afecto en el ojo adelfo al tratado se
piensa que es debido a la absorción sistémica
del fármaco.
Los estudios acerca del efecto del timolol sobre la dinámica del humor acuoso han mostrado
que el efecto sobre la producción de humor
acuoso no es el mismo cuando el fármaco se
administra por la mañana que cuando es administrado por la noche (19,20). Durante la noche
hay una disminución fisiológica en la producción
de humor acuoso y el timolol no es capaz de
producir reducciones adicionales por lo que se
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
ha cuestionado la utilidad de la instilación nocturna. A pesar de esto el timolol es administrado
en la mayoría de los casos dos veces al día
puesto que a pesar de perder el efecto pico, se
defiende la utilidad del fármaco en el control de
la presión en las últimas horas de la noche y las
primeras de la mañana.
En algunos pacientes la eficacia del timolol
decrece a lo largo del tiempo. Se han descrito
fenómenos de escape a corto y largo plazo (21).
En la mayoría de ojos tratados, el timolol produce descensos significativos de la PIO pero tras
algunas semanas de tratamiento en algunos
ojos se aprecia una disminución del efecto hipotensor. Se cree que estos fenómenos de escape
a corto plazo son debidos a un aumento en la
población de los receptores beta a nivel del
cuerpo ciliar. Debido a estas fluctuaciones iniciales en la eficacia hipotensora, la eficacia real
del fármaco no debe ser evaluada antes de que
haya transcurrido un mes de tratamiento.
Los fenómenos de escape a largo plazo son
frecuentes y se estima que su incidencia es del
10% entre los pacientes tratados por cada año de
tratamiento. Se ha descrito que estos escapes a
largo plazo pueden ser solucionados en ocasiones con períodos libres de fármaco, obteniéndose disminuciones de PIO similares a las del inicio
tras la reinstauración del tratamiento (22).
Cuando el tratamiento con timolol se interrumpe tras haber sido administrado de forma crónica,
el efecto hipotensor no desaparece inmediatamente sino que puede persistir durante más de
dos semanas. Mediante fluorofotometría se ha
demostrado que la producción de humor acuoso
no retorna a valores normales hasta 4-6 semanas después de haber interrumpido el tratamiento (23). Por tanto, el período de lavado del timolol
en ningún caso ha de ser inferior a un mes e idealmente ha de prolongarse durante 6 semanas.
Variantes en el tratamiento con maleato
de timolol
a) Formulaciones sin conservantes
La práctica totalidad de los betabloqueantes tópicos comercializados en nuestro país utilizan como conservante el cloruro de benzalconio. Este es
203
un compuesto cuaternario de amonio que aumenta la solubilidad de los fármacos hidrofílicos y ejerce su acción bactericida emulsificando las paredes
celulares de las bacterias. La mayoría de los efectos adversos locales asociados al uso de los betabloqueantes se deben a la inclusión de este conservante en la mayoría de las preparaciones.
Para disminuir la incidencia de efectos adversos locales se han desarrollado formulaciones
sin conservantes, de las cuales el Timabak®
(maleato de timolol 0,25% y 0,5%, Laboratorios
Thea SA, Barcelona) es la única comercializada
en nuestro país. El Timabak puede prescindir de
los conservantes gracias al sistema de envasado Abak®. Este dispone de una membrana-filtro
«Micropore» de 0,2 micras que impide el paso
en ambas direcciones de cualquier elemento
contaminante. Este sistema tiene un uso autorizado, tras desprecintarlo, de dos meses, a diferencia del período habitual de un mes que se
aplica normalmente a todos los colirios.
b) Nuevos vehículos
Actualmente existe comercializada una variante de maleato de timolol que utiliza un hidrogel como vehículo. El Timogel (Laboratorios
Thea SA, Barcelona) contiene maleato de timolol al 0,1% y utiliza un gel mucoadhesivo que
prolonga el tiempo de permanencia del fármaco
sobre la superficie ocular permitiendo una cesión del mismo lenta y mantenida en el tiempo.
La posología recomendada es de una gota al
día por las mañanas. La eficacia hipotensora de
esta formulación parece ser equivalente al timolol 0,5% en solución acuosa administrada dos
veces al día. Uusitalo et al. (24) en un estudio
sobre 24 sujetos sanos encontraron que las
concentraciones plasmáticas de timolol tras la
administración de timogel era 10 veces inferior a
la alcanzada tras la administración de la solución acuosa de timolol 0,5% con un menor efecto sobre la frecuencia cardíaca de los sujetos
estudiados (reducción en la frecuencia cardíaca
durante el ejercicio: 19±6.4 ppm con timolol
0,5% vs 4,6±3,8 ppm con timogel, p<0,0001). La
eficacia hipotensora resulto ser similar en ambos grupos de tratamiento con una diferencia de
0,36 mmHg (p=0,26, IC 95%: 1,00-0,28).
204
Farmacología ocular
Aunque sería lógico pensar en un menor incidencia de efectos adversos sistémicos con esta formulación, en la ficha técnica del producto
se mantienen las mismas contraindicaciones
que para el resto de betabloqueantes.
BETAXOLOL
Introducido a principios de los años 80, es el
único betabloqueante selectivo β1 disponible en
la actualidad para usos oftalmológicos (25). La
ausencia de bloqueo β2 se traduce en menores
efectos adversos a nivel respiratorio que con el
resto de betabloqueantes (26). Sin embargo, no
deben ser usados en pacientes con patologías
respiratorias de base, siendo preferible utilizar
un fármaco de otra familia, puesto que a dosis
altas puede también bloquear de forma competitiva los receptores β2 del músculo liso bronquial y vascular. Es precisamente esta actividad
parcial β2 lo que podía explicar el efecto hipotensor del betaxolol, pues los receptores en el
cuerpo ciliar son predominantemente β2. Otra
explicación para la actividad hipotensora de este fármaco podría ser que, de alguna manera,
los receptores β1 podrían también estar implicados en la producción del humor acuoso.
Algunos estudios han atribuido al betaxolol
una cierta actividad bloqueadora de los canales
de calcio (27). El exceso de calcio intracelular es
uno de los acontecimientos fundamentales en la
muerte neuronal, por lo que a las sustancias
que bloquean la entrada de calcio a la célula se
las supone una función neuroprotectora.
La molécula del betaxolol es similar a la del
resto de los betabloqueantes:
C18H29NO3
1-[4-[2-(cyclopropylmethoxy) ethyl]phenoxy]3-(1-methylethylamino)propan-2-ol
Por tratarse de una molécula lipofílica, no posee ASI ni actividad estabilizadora de membranas. Se encuentra unida a proteínas un 50%, y
en un 50% libre en plasma. A diferencia de otros
beta-bloqueantes como el timolol y el levobunolol, que son soluciones puras de un solo isómero, el betaxolol se compone de una mezcla al
50% de las isoformas «L» y «D», con lo que la
forma activa se encuentra a una concentración
del 50%, lo que podría explicar su menor actividad hipotensora con respecto al timolol. Su metabolismo en fundamentalmente hepático, y alrededor de un 15% es excretado sin metabolizar. Posee una vida media de 14-22 h y puede
mostrar interacciones con drogas depletoras de
catecolaminas como la reserpina, por lo que su
administración conjunta debe ser cautelosa por
el riesgo que conlleva de hipotensión, bradicardia, vértigo y síncope postural. También puede
mostrar interacciones con la clonidina, por lo
que cuando se usan conjuntamente, la suspensión de ambas debe ser gradual. Por poseer una
cierta actividad bloqueadora del calcio, se desaconseja su uso en combinación con calcio-antagonistas en pacientes con insuficiencia cardíaca, por existir un mayor riesgo de hipotensión,
alteraciones en la conducción aurículo-ventricular y fallo ventricular izquierdo, no encontrándose estos problemas en pacientes con buena función cardíaca.
Aunque unos pocos estudios equiparan la
potencia hipotensora del betaxolol a otros betabloqueantes no selectivos, la mayoría le confieren una reducción en la PIO ligeramente por debajo del 20% (28,29). Su absorción sistémica es
menor que la del timolol, lo que podría explicar
la menor cuantía de efectos adversos sistémicos encontrados tras la administración tópica de
este medicamento. Sin embargo, alcanza concentraciones en humor acuoso mayores (el doble) que el timolol. Se han realizado múltiples
comparaciones entre ambos fármacos hallándose diferencias tanto su potencia de acción como
en su efecto sobre el flujo ocular. Se ha visto
que el efecto hipotensor del betaxolol es menor
que el del timolol, y sin embargo parece mejorar
la sensibilidad de la retina (30) y frenar el deterioro campimétrico en pacientes con glaucoma
incipiente (31), sobre todo en el hemicampo inferior (32), no encontrándose este efecto en pacientes con glaucomas moderados y avanzados
(33). Parece ser que el efecto parcialmente bloqueador sobre los canales el calcio que posee
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
el betaxolol podría explicar tanto el aumento de
perfusión de la retina por vasodilatación (34),
como su posible efecto neuroprotector (35), con
respecto a otros betabloqueantes. El betaxolol
tiene además cierta influencia sobre la circulación ocular (36), y parece que mejora el flujo sobre la retina. Sin embargo, no se ha encontrado
ningún beneficio objetivo al cambiar el tratamiento a betaxolol en pacientes con glaucoma
primario de ángulo abierto previamente controlados con timolol (37). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de pacientes tratados con uno u otro
fármaco (38).
El betaxolol presenta una variante en cuanto
a su formulación. Existe una suspensión de betaxolol al 0,25% con un efecto hipotensor equiparable a la formulación normal al 0,5%, que se
presenta en solución (39). La suspensión permite un contacto más prolongado del fármaco con
la superficie ocular con una liberación progresiva del mismo, lo que permite utilizar la mitad de
concentración obteniendo el mismo efecto.
205
mayor que su molécula inicial, lo que proporciona una mayor biodisponibilidad y duración de
acción que el resto de β-bloqueantes (42).
Al igual que el resto de β-bloqueantes puede
empeorar cuadros de asma, bradicardia e insuficiencia cardíaca. Aunque su actividad simpaticomimética intrínseca se asocia teóricamente a
menos efectos secundarios sistémicos, no hay
muchos estudios en los que se haya podido
constatar este hecho en la administración tópica
de este fármaco (54). Una de las ventajas de este tratamiento es su menor efecto en al modificación del perfil lipídico. Se ha demostrado menos hipertrigliceridemia y los niveles de HDL se
mantienen más altos que con el tratamiento tópico con otros β-bloqueantes (55,56).
Como todos los betabloqueantes, su uso está contraindicado en pacientes con bradicardia
(menos de 50 latidos/minuto), bloqueos cardíacos de segundo o de tercer grado, asma bronquial y otras afecciones bronquiales obstructivas.
LEVOBUNOLOL
CARTEOLOL
El carteolol es un β-bloqueantes no selectivo
con actividad simpaticomimética intrínseca originando una repuesta transitoria agonista
(40,41), lo que le diferencia del resto de β-bloqueantes y que es atribuible a su metabolito, el
8-hidroxicarteolol. A pesar de esa actividad agonista parcial el carteolol también produce broncoconstricción, bradicardia y vasoconstricción.
Su elevada hidrofilia le confiere una larga vida
media (6-8 h) y un mínimo riesgo de afectación
del sistema nervioso central.
Su eficacia hipotensora es similar a la del timolol (44-47), sin que haya diferencias entre el
carteolol al 1% o al 2% (48,49). Una nueva formulación en gel con acción prolongada, no comercializada en España, y que permite la aplicación de carteolol una vez al día tiene la misma eficacia hipotensora (50,52) con menores
niveles de fármaco en plasma (53). Al igual que
la mayoría de betabloqueantes su posología es
de una gota cada 12 horas. La vida media del
metabolito 8-hidroxicarteolol es dos o tres veces
El clorhidrato de levobunolol es un fármaco
análogo del propanolol, un betabloqueante no
cardioselectivo, que actúa tanto sobre los receptores beta 1 como sobre los beta 2. Su fórmula
química es la siguiente:
C17H25NO3. HCl
Al igual que el timolol, el bunolol existe tanto
en su forma levo como dextro isómero. El levo
isómero es 60 veces más potente que el dextro
isómero (57). El clorhidrato de levobunolol no
tiene efecto anestésico significativo ni actividad
simpaticomimética intrínseca. Al igual que el
resto de los fármacos betabloqueantes, el bloqueo betadrenérgico reduce el ritmo cardíaco
tanto en pacientes sanos como en cardiópatas
(5 a 10 pulsaciones por minuto) así como incrementa la resistencia al flujo aéreo respiratorio.
206
Farmacología ocular
El mecanismo primario de actuación del clorhidrato de levobunolol para disminuir la PIO es
una disminución en la producción del humor
acuoso por el bloqueo de los receptores beta
del epitelio ciliar (58).
El levobunolol es similar al timolol tanto en
efectos secundarios como en términos de reducción de PIO. Sin embargo, tiene una mayor
vida media que el timolol. Es primero metabolizado a dihidrolevobunolol, que es de igual potencia que el levobunolol, siendo su vida media
de 7 horas (59,60).
Numerosos estudios han demostrado su eficacia a largo plazo (61,63). El descenso medio
de la PIO es de 6 a 8 mmHg, sin efectos significativos en el tamaño pupilar. La reducción media porcentual de la PIO es del 27% a los 2 años
del inicio del tratamiento (64,65). Esta reducción
es comparable a la obtenida con el timolol, si
bien no se ha observado una reducción de su
eficacia hipotensora con el paso del tiempo, algo que sí ha sido descrito con el timolol (21).
El levobunolol ha sido comercializado al 0,25
y al 0,5%. El comienzo del efecto de una gota de
levobunolol tópico tiene lugar a la hora de la instilación, alcanzando su máximo efecto entre las
2 y 6 horas de la misma. El descenso de la PIO
se puede mantener hasta pasadas 24 horas de
la instilación (66). Concentraciones superiores
al 0,5% no han mostrado un mayor efecto hipotensor y en cambio sí muestran un mayor número de efectos secundarios.
Aunque la dosificación más habitualmente
utilizada ha sido la del 0,5%, algunos estudios
han mostrado como la utilización de levobunolol
al 0,25% no se ha mostrado inferior al 0,5%. De
la misma forma, la administración única al día
ha mostrado una reducción media de PIO comparable a la administración cada 12 horas, al
igual que ocurre con el timolol en diversos estudios (67,68).
El levobunolol no ha mostrado actividad mutagénica en estudios in vitro ni in vivo. No hay
estudios controlados adecuados durante el embarazo por lo que su utilización en este período
ha de reducirse a los casos estrictamente necesarios. No se sabe si el levobunolol tópico es excretado en la leche materna, aunque sí se tiene
la certeza de que los betabloqueantes sistémicos e incluso el timolol tópico consiguen llegar,
por lo que se ha de ser especialmente cuidadoso a la hora de su utilización en el período de
lactancia. Por otra parte, no se ha demostrado su
efectividad ni seguridad en la edad pediátrica.
EFECTOS ADVERSOS LOCALES
DE LOS BETABLOQUEANTES
A nivel local los efectos adversos más frecuentes son el picor, escozor, ojo rojo, sensación
de cuerpo extraño y lagrimeo (17,69-72). Estos
son comunes al resto de fármacos antiglaucomatosos y se presentan con mayor frecuencia en
las formulaciones con conservantes. Se estima
que entre un 2 y un 10% de los pacientes tratados con betabloqueantes tópicos abandonan el
tratamiento por la aparición de alguno de estos
efectos adversos (71,72). El betaxolol en solución parece ser de todos los betabloqueantes el
que presenta una mayor incidencia de picor y escozor tras su instilación (73). Este mismo principio activo formulado en suspensión presenta una
significativa mejor tolerancia.
El uso de betabloqueantes tópicos se ha asociado con una disminución de la producción lagrimal y una reducción en el número de células caliciformes, que pueden condicionar la aparición
de clínica de ojo seco, sobre todo, en ojos con patología preexistente de la superficie ocular (74).
Esto hace que deban ser utilizados con precaución en algunos casos como el glaucoma postqueratoplastia, en el que la disminución de la producción lagrimal puede condicionar la aparición
de defectos epiteliales persistentes que condicionen la viabilidad del injerto. Estas alteraciones
corneales pueden verse agravadas por la existencia de una anestesia corneal inducida por el
tratamiento crónico con estos fármacos (75). Este efecto adverso ha sido relacionado fundamentalmente con el uso de propanolol tópico, siendo
anecdótica la descripción de casos de anestesia
corneal significativa con cualquiera de los demás
betabloqueantes comercializados.
Aproximadamente el 3% de los pacientes en
tratamiento crónico con betabloqueantes desarrollan blefaroconjuntivitis alérgicas (1). Con
menor frecuencia se han descrito alteraciones
graves de la superficie ocular como penfigoides
cicatriciales (76).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La visión borrosa también es frecuente con
el uso de betabloqueantes. La disminución en la
producción lagrimal, la peor calidad de la película lagrimal por la alteración del componente mucínico (74), el desarrollo de queratitis punteadas
y las formulaciones en gel pueden contribuir a la
aparición de este efecto adverso.
El desarrollo de uveítis granulomatosas se
ha asociado al uso de metipranolol (77,78), fármaco que no ha sido comercializado en nuestro
país. Inicialmente la aparición de estas uveítis
se relacionó con la utilización del metipranolol al
0,6% y con el proceso de fabricación del fármaco en el Reino Unido, si bien, posteriormente
han sido descritos casos en otras localizaciones
y con concentraciones menores, por lo que el
mecanismo por el que se producen las uveítis
parece ligado íntimamente al principio activo. La
relación causal ha sido claramente establecida
desde el momento que la suspensión del tratamiento se acompaña de una mejoría del cuadro
inflamatorio y la reintroducción del fármaco lo
exacerba de nuevo.
Al igual que el resto de fármacos antiglaucomatosos, el tratamiento crónico con betabloqueantes puede inducir cambios significativos a
nivel conjuntival que pueden condicionar el pronóstico de una eventual cirugía filtrante (79). Estos cambios incluyen un incremento de marcadores y mediadores inflamatorios (80), que traducen un cierto grado de inflamación subclínica
con cambios histológicos a nivel del epitelio
(metaplasia escamosa) y la sustancia propia. El
cloruro de benzalconio utilizado como conservante en la mayoría de los fármacos antiglaucomatosos parece ser responsable de gran parte
de las alteraciones encontradas, incluso en mayor medida que el propio principio activo
(81,82). Al suspender el tratamiento parte de estos cambios pueden revertir (83).
EFECTOS SISTÉMICOS
DE LOS β-BLOQUEANTES
Los antagonistas β-adrenérgicos tienen su
efecto terapéutico disminuyendo la producción
de humor acuoso a través del bloqueo de los receptores β del epitelio ciliar (84). Su principal
mecanismo de acción parece estar mediado por
207
el bloqueo de los receptores β2 de las células
del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar. Pueden ser selectivos, como el betaxolol bloqueando fundamentalmente los receptores β1 o no selectivos, bloqueando tanto los receptores β1 como los β2, como el timolol, que posee una gran
potencia hipotensora o el levobunolol que es algo más β2 selectivo. El hecho de que sean o no
selectivos juega un papel importante en los
efectos secundarios de estos fármacos, de tal
manera que para fármacos con igual potencia
hipotensora, los efectos secundarios cardíacos
son más prominentes con los β1 selectivos,
mientras que los efectos vasculares y pulmonares son más importantes si se usan β2 selectivos. Por otro lado, con altas dosis de fármacos
que tengan alta afinidad por los receptores, el
riesgo de efectos secundarios sistémicos será
mayor ya que el umbral de la concentración sistémica para presentar efectos secundarios es
mucho más bajo que para aquellos que tengan
menor afinidad por los receptores. Los β-bloqueantes selectivos, como es el caso del betaxolol podrían usarse en pacientes con asma o
EPOC en caso de no existir otra alternativa, pero con las apropiadas precauciones.
Otros antagonistas de los receptores β2 como el carteolol o el metaprolol tienen actividad
simpaticomimética intrínseca, es decir, son parcialmente agonistas para algunos subtipos de
receptores α, como los α2 y paralelamente actúan como antagonistas en los receptores β2
(85). Al combinar ambos efectos, teóricamente
serán fármacos más potentes en la reducción
de la PIO, sin embargo no se ha demostrado
que sean agonistas específicos de los receptores α2 en los humanos y una actividad α1 agonista produciría vasoconstricción y descenso del
flujo sanguíneo ocular, que contraindicaría su
uso en glaucoma.
Aunque existen numerosos estudios que demuestran la seguridad de los β-bloqueantes,
pueden asociarse a efectos secundarios sistémicos como dificultad respiratoria, impotencia o
cambios en el estado de ánimo que pueden ser
erróneamente atribuidos a enfermedades sistémicas o medicaciones concomitantes o a la
edad, a menudo avanzada de estos pacientes.
Localmente son bien tolerados, pero sus
efectos sistémicos derivados del bloqueo de los
208
Farmacología ocular
Tabla 1. Receptores β-adrenérgicos y efecto de su estimulación a nivel sistémico
Órgano efector
1. Corazón
Nodo SA
Aurícula
Nodo AV
Sistema Hiss-Purkinje
Ventrículo
Tipo de
receptor
Respuesta
β1
β1
β1
β1
β1
Aumento de la frecuencia cardíaca
Aumento de la contractilidad y la velocidad de conducción
Aumento de automatismo y la velocidad de conducción
Aumento de automatismo y la velocidad de conducción
Aumento de la contractilidad, velocidad de conducción,
automatismo y de la frecuencia de marcapasos
idioventriculares
2. Arteriolas (coronarias, músculo
esquelético, pulmón, vísceras
abdominales, riñón (β1, β2))
β2
Vasodilatación
3. Sistema venoso
β2
Vasodilatación
4. Pulmón
Musculatura traqueal y bronquial
Glándulas bronquiales
β2
β2
Relajación
Aumento de la secreción
5. Estómago
β2
Disminución de la motilidad y tono
β1 β2
Disminución de la motilidad y tono
6. Intestino
7. Vesícula biliar
β2
Relajación
8. Riñón
Secreción de renina
β1
Aumento de la secreción
9. Vejiga
Músculo detrusor
β2
Relajación
10. Útero
β2
Relajación
11. Cápsula esplénica
β2
Relajación
12. Islotes de Langerhans
β2
Aumento de la secreción de insulina
13. Hígado
β2
Estímulo de la glucogenolisis y gluconeogénesis
14. Músculo esquelético
β2
Aumento de la glucogenolisis, captación de potasio y de la
contractilidad
15. Neurohipófisis
β1 β2
Aumento de secreción de ADH
receptores β en los diferentes órganos efectores, (tabla 1) como la bradicardia, hipotensión,
asma, mareos, trastornos del sueño, depresión,
náuseas, pueden limitar su uso en determinados pacientes.
Tras aplicar el colirio en la conjuntiva bulbar,
el colirio atraviesa el conducto nasolacrimal y se
absorbe en la mucosa nasal, orofaríngea y gastrointestinal. El saco conjuntival tiene una capacidad aproximada de 10 µl. La mayoría de las
gotas son de 25-50 µl y un porcentaje importante pasa a la circulación sistémica a través del
conducto nasolacrimal (86). Para reducir los
efectos sistémicos y a la vez aumentar la absorción ocular, se debe realizar una oclusión del
punto lagrimal una vez aplicada la gota (87), o
cerrar los párpados durante 5 minutos aproximadamente después de la instilación de la gota
para disminuir el paso a la vía lagrimal por el
propio efecto del parpadeo. Los β-bloqueantes
comercializados en forma de gel, alcanzan concentraciones en plasma más bajas que las soluciones acuosas sin que se reduzca su eficacia
hipotensora (24,88).
Los β-bloqueantes además de tener efectos
a nivel cardíaco y pulmonar pueden inhibir los
receptores β centrales en el SNC, por la facilidad que tienen para atravesar la barrera hematoacuosa (89-91). Los efectos a nivel del SNC
incluyen depresión, ansiedad, confusión, disar-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tria, alucinaciones, alteraciones del sueño, somnolencia, debilidad, fatiga, pérdida de memoria,
desorientación y labilidad emocional (75,92,93)
que parecen ser menos intensos con el betaxolol (75,92,94). Estos efectos pueden estar relacionados con la capacidad de estos fármacos
para bloquear los receptores de serotonina o 5hidroxitriptamina en el SNC (95). Además pueden causar o exacerbar disfunciones sexuales
con disminución de la líbido e impotencia (96).
Los datos acerca de la disfunción eréctil y su relación con el uso de β-bloqueantes así como de
otros fármacos antihipertensivos son escasos.
Una de las mayores dificultades es determinar si
el mayor porcentaje de disfunción que se da en
estos pacientes es debida a los fármacos antihipertensivos o a la propia enfermedad. En estudios prospectivos, aleatorizados comparando βbloqueantes con placebo no se ha demostrado
una asociación con la disfunción eréctil, por lo
que no hay razón para no pautar β-bloqueantes
tópicos en pacientes con este problema (97).
Recientemente se ha puesto en duda la relación
entre el tratamiento tópico con β-bloqueantes y
el mayor riesgo de padecer depresión (98) y la
evidencia científica actual orienta a pensar que
no hay una relación entre el tratamiento con βbloqueantes sistémicos y la depresión y de la
misma manera tampoco hay datos que indiquen
que el tratamiento tópico pueda causar o exacerbar la depresión.
Los β-bloqueantes no selectivos inhiben tanto los receptores β1 como los β2. El bloqueo a nivel de los receptores β1 es responsable de sus
efectos a nivel cardiovascular: bradicardia, disminución de la contractilidad miocárdica e hipotensión. Incluso pueden ocasionar una reducción
significativa de la frecuencia cardiaca durante el
ejercicio en personas sanas (99). En pacientes
cuya función miocárdica está comprometida
pueden llegar a ocasionar la muerte por bradicardia severa, arritmia, bloqueo auriculoventricular e insuficiencia cardíaca congestiva (75). Respecto a esta última, el uso de β-bloqueantes sistémicos tiene un efecto beneficioso en estos
pacientes mejorando la calidad de vida y reduciendo la mortalidad incluso en estadíos muy
avanzados de la enfermedad por su capacidad
de mejorar la función de bombeo (100) y el efecto antiarrítmico observado en estos pacientes
209
(101). Los individuos que desarrollan bradicardia
sintomática con dosis terapéuticas de β-bloqueantes habitualmente tienen patología del seno o del nodo AV o de las vías de conducción y
algunos pueden precisar el implante de un marcapasos permanente. Por este motivo los β-bloqueantes están contraindicados en pacientes
con bradicardia sintomática de cualquier etiología, bloqueo AV de segundo y tercer grado y síncopes o presíncopes no filiados. Tras el implante
del marcapasos por bradicardia sintomática o
bloqueo AV se puede iniciar tratamiento con
β-bloqueantes si está indicado. En líneas generales, los efectos secundarios a nivel cardíaco
son más intensos con los β-bloqueantes β1-selectivos, como el betaxolol, que con los β-bloqueantes no selectivos (102-104). Durante mucho tiempo se aceptado que los β-bloqueantes
pueden disminuir el aporte sanguíneo al músculo esquelético en pacientes con problemas en la
circulación periférica y por tanto podrían exacerbar los síntomas de la claudicación intermitente
(105). Sin embargo en estudios clínicos aleatorizados no se ha demostrado un empeoramiento
de los síntomas de claudicación en pacientes
que recibieron β-bloqueantes sistémicos respecto al placebo, lo que indica que el tratamiento sistémico y, por tanto, tópico con estos fármacos es
seguro en pacientes con enfermedad vascular
periférica leve a moderada (106).
El bloqueo de los receptores β2 en el árbol
bronquial origina una contracción de la musculatura lisa que puede conducir a un broncoespasmo y obstrucción de la vía aérea, especialmente
en pacientes con asma o EPOC, de hecho, estos
pacientes tienen peores resultados en las pruebas de función pulmonar tras la instilación del βbloqueante tópico. Su uso de forma continuada
puede desencadenar un cuadro de insuficiencia
respiratoria por lo que no deben ser usados en
pacientes con enfermedad respiratoria severa
(75). El bloqueo cardioselectivo del betaxolol hace que tenga menos efectos a nivel pulmonar
que otros antagonistas β-adrenérgicos (107).
Los β-bloqueantes están contraindicados en
pacientes con asma bronquial, enfermedad severa crónica obstructiva pulmonar, bradicardia
sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva y bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer
grado.
210
Farmacología ocular
Los efectos de los β-bloqueantes sobre el
metabolismo de la glucosa, no contraindican
su uso en pacientes diabéticos, aunque hay
que tenerlos presentes. En algunos casos
pueden frenar la hiperglucemia que se produce como respuesta a una hipoglucemia (108) y
además es posible que los signos de la hipoglucemia queden enmascarados (109). Se
desconocen los efectos de los β-bloqueantes
tópicos en los síntomas y la recuperación de la
hipoglucemia en los diabéticos insulindependientes pero los estudios con β-bloqueantes
sistémicos indican que son seguros en la inmensa mayoría de los pacientes diabéticos. El
perfil lipídico también puede verse alterado,
aumentando el porcentaje de triglicéridos en
sangre y disminuyendo los niveles de HDL
(110,111) aunque este descenso no parece influir en su efecto protector del miocardio tras
un infarto (112). Después de tres meses de
tratamiento tópico con timolol, se ha observado un incremento del índice aterogénico, lo
que indica que es un parámetro a controlar
mientras dure el tratamiento en pacientes con
dislipemia (113). Estos efectos parecen ser
menores con el carteolol, debido a su actividad simpaticomimética intrínseca (114,115).
Se han descrito casos de empeoramiento de
la miastenia gravis en pacientes con tratamiento tópico con timolol (116-118) por lo que no se
recomienda su uso en estos pacientes. No ha
habido más estudios desde entonces en los que
demuestren el desarrollo o empeoramiento de la
miastenia en pacientes que reciben tratamiento
con β-bloqueantes tópicos o sistémicos.
También se han descrito casos de pacientes
que con tratamiento tópico con timolol en monoterapia o en combinación fija han presentado
problemas dermatológicos como dermatitis de
contacto, eritema multiforme, urticaria, alopecia,
hiperpigmentación, psoriasis, erupciones liquenoides y penfigoide bulloso (119,120).
Tratamiento concomitante
con β-bloqueantes sistémicos
En los pacientes tratados con antagonistas
β-adrenérgicos sistémicos es fácil imaginar
que el efecto adicional de los β-bloqueantes tó-
picos para reducir la PIO es menor. Y esto es
especialmente cierto para los β-bloqueantes lipofílicos y no selectivos, como el propanolol.
Estos fármacos atraviesan más fácilmente la
barrera hematoacuosa y tienen mayor capacidad de reducción de la producción de acuoso
que los β-bloqueantes hidrofílicos y selectivos
como el atenolol. Aunque el timolol o el nadolol
son no selectivos, la probabilidad de que atraviesen la barrera hematoacuosa es menor, por
lo que su capacidad para disminuir la PIO podría verse reducida si se administraran sistémicamente. Por lo tanto, es recomendable considerar otra opción terapéutica en los pacientes
que ya reciben tratamiento con β-bloqueantes
sistémicos lipofílicos y no selectivos. En estos
casos sería más útil para obtener una mayor
reducción de la PIO la asociación de otro tipo
de fármacos con un mecanismo de acción diferente.
Sin embargo sí se podría conseguir una reducción adicional de las cifras de PIO añadiendo el β-bloqueante tópico si el antagonista β
adrenérgico sistémico que está tomando el paciente es selectivo y con menor capacidad para
atravesar la barrera hematoacuosa.
En cuanto a la toxicidad farmacológica dosis-dependiente, los niveles en plasma que se
obtienen tras la aplicación tópica del fármaco
son muy bajos en comparación con los que se
consiguen vía oral por lo que la actividad β-bloqueante no debería ser mayor por asociar βbloqueantes tópicos a un paciente que ya los
recibe sistémicamente. Por tanto no es necesario ajustar la dosis del fármaco sistémico u
ocular en los pacientes que reciben β-bloqueantes tópicos y sistémicos de forma concomitante.
β-bloqueantes en niños
Los β-bloqueantes pueden utilizarse en niños con glaucoma congénito o juvenil. Junto con
la acetazolamida son los únicos fármacos aprobados por la Academia Americana de Pedriatría
para su uso durante la lactancia pero en niños
de muy corta edad deben usarse con precaución dado que se han descrito casos de bradicardia y apnea en neonatos (121).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
β-bloqueantes en el embarazo y lactancia
Su uso durante el embarazo se ha asociado
a bradicardia fetal y arritmia (122). Como el resto de los fármacos antiglaucomatosos (excepto
la brimonidina que se incluye en el grupo B) pertenecen a la categoría C. En esta categoría se
incluyen los fármacos con los que se han demostrado efectos adversos en el feto en animales pero no hay estudios en mujeres o bien que
los datos de los estudios en animales y humanos
no están disponibles. Aún así es uno de los fármacos con los que se tiene más experiencia en
el manejo del glaucoma durante el embarazo y
junto con los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos los fármacos más seguros (123,124).
En cuanto a la lactancia, hay pocos datos
acerca de la seguridad de los fármacos antiglaucomatosos en general. Los β-bloqueantes
alcanzan concentraciones elevadas en la leche
materna, pudiendo ocasionar problemas en el
recién nacido (125) aunque al igual que sucede
en el embarazo, constituyen una de las opciones más seguras junto con los inhibidores de la
anhidrasa carbónica sistémica, aunque se precisa un adecuado seguimiento del recién nacido
por el riesgo de apnea o bradicardia.
211
puede ser grave dependiendo del nivel anatómico en el que se produzca y del ritmo de escape.
En estos casos los β-bloqueantes están contraindicados por el riesgo de progresión a un
bloqueo sintomático. La exploración del pulso en
reposo antes de prescribir el tratamiento ayudaría a identificar a estos pacientes incluso si están asintomáticos. Generalmente, los pacientes
que no refieren síntomas de fatiga o síncope o
que no presentan un ritmo del pulso lento en reposo no presentan efectos secundarios graves
originados por bradicardia asociada al uso de
β-bloqueantes tópicos o sistémicos. Por otro lado, los pacientes con alteración en la conducción cardíaca que tienen implantado un marcapasos también pueden ser tratados con seguridad
con β-bloqueantes tópicos. Están contraindicados
en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda,
por lo que es conveniente esperar a que pase el
proceso de descompensación de la insuficiencia
cardíaca antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos.
Los β-bloqueantes son fármacos efectivos en
la reducción de la PIO, y se dispone de una amplia experiencia en cuanto a su eficacia, seguridad y tolerabilidad. Sus contraindicaciones son
también conocidas, aunque muchas de ellas no
han sido claramente probadas o no ha sido demostrada su relación causal. No hay estudios
Resumen
Los efectos secundarios sistémicos graves
asociados a la terapia con β-bloqueantes son el
broncoespasmo, la bradicardia sintomática, o la
progresión del bloqueo cardíaco dando lugar a
síncope y una mayor descompensación de la insuficiencia cardíaca.
Los pacientes con hiper-reactividad bronquial como los asmáticos o con EPOC no deben
ser tratados con estos fármacos. Sin embargo,
si pueden ser pautados en pacientes con otros
procesos respiratorios que no cursen con hiperreactividad bronquial como bronquitis infecciosas, cuadros virales de vías respiratorias altas o
tos de origen no asmático.
Algunos pacientes con bradicardia sintomática o bloqueo AV pueden tener síntomas inespecíficos como fatiga y pueden no estar diagnosticados en el momento de iniciar la terapia antiglaucomatosa. El bloqueo AV asintomático
Tabla 2. Contraindicaciones absolutas
y relativas de los β-bloqueantes tópicos
en glaucoma
CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS
1. Asma o hiper-reactividad bronquial
2. Insufiencia cardiaca congestiva descompensada
Con edema pulmonar
Con inestabilidad hemodinámica
3. Bradicardia sintomática o bloqueo AV
4. Antecedentes de síncope sin filiar
CONTRAINDICACIONES RELATIVAS
1. Bradicardia asintomática con frecuencia
cardíaca<55 lpm sin causa conocida*
2. Síntomas presincopales o mareos sin filiar*
3. Hipersensibilidad del seno carotídeo
* Estos pacientes deben ser remitidos al internista para
determinar la causa. El uso de β-bloqueantes tópicos dependerá de la etiología del proceso. Si el paciente precisara un marcapasos se puede iniciar el tratamiento después del implante y con el visto bueno del cardiólogo.
212
Farmacología ocular
que demuestren claramente el empeoramiento
de la depresión, hipoglucemia en diabéticos no
insulindependientes o disfunción sexual. La contraindicación de estos fármacos en estas enfermedades muchas veces se ha derivado de los
resultados obtenidos en series cortas de casos
clínicos o en algún caso clínico aislado. Según
la medicina basada en la evidencia, la mayoría
de los pacientes pueden ser tratados con β-bloqueantes tópicos (126), aunque es preciso realizar una adecuada historia clínica, tratando de
identificar las enfermedades en las que su uso
está contraindicado antes de iniciar el tratamiento. En la tabla 2 se muestra una guía que puede
ayudarnos a la hora de iniciar el tratamiento antiglaucomatoso con β-bloqueantes tópicos.
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2.2. Agonistas colinérgicos
T. Cuesta Rodríguez, J. L. Urcelay Segura
Se podrían definir como aquellos fármacos que producen respuestas biológicas similares a las de la acetilcolina. Estas respues-
tas pueden lograrse de dos maneras diferentes,
de forma directa mediante la estimulación de
los receptores colinérgicos (colinomiméticos), o bien, de forma indirecta inhibiendo la
acción de la colinesterasa.
En los apartados siguientes vamos a tratar
de aclarar todos estos conceptos.
ACETILCOLINA
La acetilcolina es el transmisor neurohumoral de todas las fibras nerviosas autonómicas
preganglionares, todas las fibras nerviosas parasimpáticos postganglionares, y algunas fibras
simpáticas postganglionares (las que inervan
las glándulas sudoríparas, fibras vasodilatadores arteriales musculoesqueléticas y fibras postganglionares de la médula adrenal).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La acetilcolina (ACh) sintetizada en las terminaciones axonales, a partir de la colina extracelular, se acumula en las vesículas sinápticas, estructuras esféricas de 400-500 nm de diámetro,
de manera que cada una de ellas contiene entre
1.000 y 50.000 moléculas de ACh, y cada terminal nerviosa contiene más de 300.000 vesículas.
La descarga simultanea de 100 o más vesículas desencadena un potencial de acción que despolariza la terminal nerviosa permitiendo la entrada de iones de calcio, lo que a su vez produce la
liberación masiva de ACh en la hendidura sináptica, atravesándola rápidamente para unirse a los
receptores postsinápticos, induciendo la respuesta fisiológica en la célula efectora (1-3).
ACETILCOLINESTERASA
Esta enzima esta presente en las uniones
neuromusculares y a lo largo de todo el trayecto
de los nervios colinérgicos, y es la responsable
de la rápida hidrólisis de la ACh en colina y ácido acético (cada molécula de enzima destruye
5.000 moléculas de ACh por minuto.
La butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa, es otra enzima capaz de hidrolizar la ACh,
pero a menor velocidad. Se halla fundamentalmente en plasma y tejidos y su función fisiológica es desconocida (1-3).
RECEPTORES COLINÉRGICOS
Basándonos en la capacidad de ser estimulados por la nicotina o la muscarina los receptores colinérgicos se dividen en dos grandes grupos: nicotínicos y muscarínicos.
Los receptores nicotínicos son los mejor
conocidos, se hallan en la región sináptica preganglionar de ambos sistemas, simpático y parasimpático, en la placa motora del músculo estriado y en las neuronas de la médula espinal.
Los receptores nicotínicos se subdividen en
dos grandes grupos:
– Los receptores nicotínicos N1 que se estimulan por la dimetilfenilpiperazina y se bloquean por la d-tubocurarina y el hexametonio y
se hallan en las neuronas de los ganglios autonómicos.
217
– Los receptores nicotínicos N2 que son
estimulados por el feniltrimetilamonio e inhibidos por la d-tubocurarina y el decametonio, y se
hallan en la placa motora. Estos son los más importantes a nivel ocular ya que son los que se
hallan a nivel de la placa motora que controla la musculatura extraocular.
Los receptores muscarínicos como ya hemos dicho con anterioridad se estimulan por la
muscarina y se inhiben por la atropina, y son
los responsables de los efectos del sistema
parasimpático ocular (1-4).
COLINOMIMÉTICOS
Son los compuestos que producen el mismo
efecto que la acetilcolina endógena.
Los colinomiméticos que actúan sobre los receptores nicotínicos tienen escasa importancia
clínica debido a sus efectos adversos, que han
supuesto una gran limitación para su uso.
Los colinomiméticos que actúan sobre los receptores muscarínicos se utilizan por sus efectos estimulantes sobre el parasimpático ocular y
se denominan parasimpaticomiméticos.
Dependiendo de su origen y estructura química los parasimpaticomiméticos se subdividen
en dos grandes grupos: alcaloides colinomiméticos y ésteres de la colina.
Los alcaloides colinomiméticos son de origen natural y los tres principales son la pilocarpina (arbusto pilocarpus), la muscarina (amanita
muscaria) y la areocolina (nuez de betel). La
muscarina actúa casi exclusivamente sobre los
receptores muscarínicos, areocolina y pilocarpina actúan sobre ambos tipos de receptores, teniendo la pilocarpina una acción muscarínica dominante, pero puede provocar respuestas cardiovasculares anómalas y las glándulas sudoríparas
son especialmente sensibles a ella (4). Su utilidad clínica en la actualidad se limita al uso de
la pilocarpina.
Los esteres de la colina son de origen sintético, buscando hacer más selectiva su acción
así como prolongar su tiempo de actividad. La
metacolina resiste casi por completo a la hidrólisis por colinesterasa no específica aumentando su vida media. Su selectividad se manifiesta
por el predominio de sus acciones muscarínicas
218
Farmacología ocular
a nivel cardiovascular (motivo por el que fue utilizada antiguamente, en inyección retrobulbar,
en el tratamiento de las obstrucciones de arteria
central de la retina). El carbacol (carbamilcolina) y el betanecol, son totalmente resistentes a
la acción de la acetilcolinesterasa no especifica,
y tienen fundamentalmente acciones muscarínicas sobre el músculo liso del tracto gastrointestinal y vejiga urinaria. En el momento actual
ninguno de ellos tiene utilidad clínica para el
oftalmólogo (1-3).
ANTICOLINESTERÁSICOS
Los aceticolinesterásicos impiden la hidrólisis de la ACh, por tanto, hacen que la acetilcolina se acumule en los receptores colinérgicos,
es decir, producen efectos equivalentes a la estimulación colinérgica en los sistemas nerviosos
central y periférico. Estos compuestos se combinan con la colinesterasa (AChE), de forma similar a como lo hace la ACh, pero pero a diferencia de la ACh que se metaboliza rápidamente,
estos lo hacen de manera lenta. Mientras los anticolinesterásicos ocupan el lugar de la AChE, la
ACh no puede hidrolizarse y por tanto mantiene
niveles farmacológicamente activos.
Comenzaron a utilizarse por sus efectos nicotínicos, fundamentalmente sobre la musculatura estriada y respiratoria, como insecticidas y
gases letales para usos militares.
Según la duración de su efecto farmacológico los anticolesterásicos se subdividen en dos
grandes grupos: reversibles e irreversibles.
Los más conocidos de los anticolinesterásicos
reversibles son la fisostigmina (eserina), la neostigmina (prostigmina) y el edrofonio (tensilon).
La fisostigmina es útil por su prolongado
efecto miótico (muy inestable en solución, preparándose habitualmente en pomadas) y como
antídoto contra la toxicidad sobre el sistema nervioso central de las drogas anticolinérgicas (intoxicación con atropina, fenotiazinas y antidepresivos tricíclicos.
La indicación más importante de la neostigmina es el tratamiento de la miastenia gravis.
También se utiliza en la reversión del bloqueo
neuromuscular causado por el uso de d-tubocurarina, así como en la prevención y tratamiento
de la atonía gastrointestinal y vesical posquirúrgica. Su uso oftalmológico se reservaba para aquellos casos de intolerancia a otros colinérgicos.
En el momento actual no existen preparados
comercializados para uso oftalmológico de ninguno de ellos.
El edrofonio se usa para el diagnóstico de la
miastenia gravis, así como en la taquicardia paroxística supraventricular aguda.
Entre los anticolinesterásicos irreversibles
se encuentran el demecario (tonilen), el ecotiofato (phospholine Iodide), isofluorofato (DFP,
diflupyl, floropryl) etc. Su utilidad en la práctica
oftalmológica se debe fundamentalmente a su
prolongado efecto tanto miótico como hipotensor
(para el demecario hasta una semana, en caso
del ecotifato hasta cuatro semanas), estando indicados en el tratamiento del glaucoma y de la
esotropía acomodativa. Actualmente ninguno de
ellos está disponible comercialmente en España
para su uso oftalmológico (2,3,5).
PILOCARPINA
Farmacología y formas de administración
La pilocarpina es el principal alcaloide que
se obtiene de las hojuelas de los arbustos sudamericanos del genero Pilocarpus microphillus
(planta de Jaborandi). Los nativos conocían desde antiguo el efecto sobre el aumento de la salivación, pero no fue sintetizada hasta 1875. Sus
acciones sobre la pupila, glándulas salivares y
sudoríparas fueron estudiadas por Weber, siendo introducida en la práctica clínica en 1876 (4).
Su estructura química (amina terciaria) le
confiere una excelente solubilidad dual (lipídico-acuosa), lo cual hace que atraviese fácilmente la barrera corneal, alcanzando niveles intraoculares terapéuticos incluso en solución acuosa.
Las soluciones con concentraciones entre
el 2-4% son las que consiguen un efecto hipotensor máximo, desaconsejándose concentraciones más elevadas porque tan sólo conse-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
guirían elevar los efectos secundarios (salvo en
pacientes con pigmentación oscura del iris, en
los que el efecto hipotensor es menor). En la actualidad en España sólo existen comercializadas soluciones al 1% y 2%.
Con el fin de alargar el tiempo de acción de
la pilocarpina se han ideado geles, que prolongan su efecto hasta 24 horras también existen
reservorios (Ocusert 20 y Ocusert 40) que se
colocan en fondo de saco conjuntival y mantiene el efecto durante 1 semana, minimizando los
efectos adversos, su principal inconveniente,
además de la sensación de cuerpo extraño seria la pérdida inadvertido del inserto. En el momento actual ninguna de estas preparaciones
están comercializadas en nuestro país (1-3,6).
Efectos oculares
La acción colinomimética de la pilocarpina
sobre los receptores muscarínicos de la musculatura lisa es la contracción. La respuesta de la
musculatura lisa intraocular a la pilocarpina es
la contracción del esfínter del iris con la consecuente miosis y la del músculo ciliar que es responsable del espasmo de acomodación y la
reducción de la presión intraocular (PIO).
El mecanismo preciso por el cual la pilocarpina reduce la PIO no ha sido suficientemente aclarado. La explicación mas ampliamente aceptada
atribuye este descenso a la contracción de las fibras longitudinales del músculo ciliar que provocan rotación del espolón escleral con el consiguiente ensanchamiento de los espacios trabeculares, incrementando el flujo de salida del
humor acuoso. También se ha postulado una acción directa de la pilocarpina sobre la malla trabecular, aunque nunca ha sido demostrada.
Algunos autores hablan de un doble efecto,
es decir, al aumento de la facilidad de salida
añaden un ligero descenso de la secreción de
acuoso, por acción de la pilocarpina sobre el
metabolismo del epitelio ciliar.
Esta reducción de la PIO provocada por la pilocarpina es de aproximadamente un 15%, se
produce tanto en ojos normales como glaucomatosos, va precedida de un breve aumento de
la misma probablemente secundario a vasodilatación del cuerpo ciliar, alcanza su punto máxi-
219
mo a las 2 horas de la instilación y se mantiene
alrededor de unas 6 horas.
Esta respuesta hipotensora parece depender
en parte del grado de pigmentación, siendo máxima en los ojos azules, y no parece depender
de la edad del paciente a diferencia del efecto
sobre la acomodación que si lo hace (7,8).
Usos clínicos
Desde su síntesis en 1876 la pilocarpina ha
sido el miótico más utilizado para el tratamiento
del glaucoma, tanto de ángulo abierto como de
ángulo estrecho, así como en el glaucoma agudo
por cierre angular. Además de sus efectos adversos locales (ver más adelante), el hecho de que
las soluciones de pilocarpina tengan un corto periodo de acción, que se traducen en incrementos,
seguidos de descensos de la PIO varias veces al
día, hacen poco aconsejable su uso para el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto.
En el momento actual sus usos terapéuticos
son puntuales debido a la introducción de nuevas medicaciones antiglaucomatosas con menos efectos adversos y regímenes de instilación
menos exigentes (7,8).
Su principal indicación es el tratamiento
del glaucoma agudo por cierre angular, tras
provocar un descenso de la PIO (ya que la acción miótica de la pilocarpina seria ineficaz sobre un esfínter hipóxico) se aconseja la instilación de una solución de pilocarpina al 1-2% cada 10 minutos, dos o tres veces, con una dosis
de mantenimiento cada 6 horas, serán suficientes para contraer la pupila y controlar el episodio agudo, para después proceder al tratamiento láser. Se desaconseja su uso a concentraciones elevadas ya que podrían disminuir la
profundidad de la cámara anterior aumentando
el cierre angular e incluso provocando la aparición de sinéquias anteriores.
En los casos en los que la iridotomía no es
suficiente para mantener el ángulo abierto (iris
en meseta), la pilocarpina puede se útil hasta
que se realice un tratamiento definitivo.
Como veremos adelante, su capacidad de
romper la barrera hematoacuosa contraindica
su utilización en los glaucomas neovasculares y
uveíticos.
220
Farmacología ocular
La pilocarpina al 1% es efectiva para revertir
la midriasis provocada por simpaticomiméticos,
aunque no es aconsejable su uso en aquellos
casos en que no se pueda controlar al paciente
ya que podría provocarse un bloqueo pupilar relativo que precipite un glaucoma agudo.
La pilocarpina no tiene ningún efecto sobre
la midriasis inducida por los parasimpaticolíticos.
En el momento actual, su uso más habitual
queda circunscrito a la miosis preparatoria para
determinadas técnicas tales como iridotomías
láser, gonioplastias, goniotomías, implantes en
cámara anterior, etc. (7,8).
Efectos adversos
Efectos adversos locales
Los mióticos producen una hiperemia del
segmento anterior. También provocan cierto grado de rotura de la barrera hematoacuosa lo cual
pude traducirse en reacción inflamatoria en
cámara anterior con formación de sinequias.
Su uso crónico puede causar una queratoconjuntivitis química con reacción folicular. El uso
prolongado de pilocarpina produce una pérdida
de tono del músculo radial y la fibrosis del esfínter, lo que hace irreversible la miosis.
La miosis empeora la visión sobre todo en
condiciones de baja iluminación y este empeoramiento se ve agravado en caso de que existan
opacidades cristalinianas nucleares o subcapsulares posteriores, o bien exista contracción
del campo visual. El espasmo de acomodación
induce miopía que además de afectar a la visión
se suele asociar a cefalea frontal, sobre todo
en pacientes por debajo de 50 años.
Existe controversia entorno a la asociación del
uso de mióticos y el aumento de las tracciones vitreorretinianas, y aunque no ha sido demostrada
la relación directa entre ambas, se suele aceptar
el aumento del riesgo de desprendimiento de
retina con el uso de pilocarpina y otros mióticos.
El responsable de este aumento de la tracción vitreorretiniana sería el desplazamiento del diafragma iridocristaliniano inducido por los mióticos.
Sería lógico pensar que este riesgo será mayor
en pacientes afáquicos y pseudofáquicos y en
aquellos con lesiones retinianas periféricas predisponentes (3,7,8),
Recientemente, ha sido descrita la posibilidad de desarrollo de catarata secundaria en caso de lente fáquica y debido al aplanamiento de
cámara secundario a la administración de pilocarpina (9).
Efectos adversos sistémicos
El paso de pilocarpina al torrente sanguíneo,
dependiendo de la dosis, edad y susceptibilidad
del individuo puede provocar graves consecuencias.
Como ya hemos mencionado en el párrafo
anterior la pilocarpina estimula los receptores muscarínicos de la musculatura lisa y,
por tanto, aumenta el tono y la motilidad del
tracto gastrointestinal, con náuseas, vómitos,
diarrea, espasmo etc... La musculatura bronquial también se estimulan pudiendo provocar
broncoespasmo y reducción de la capacidad vital. Asimismo aumenta el tono y motilidad de
uréteres, vejiga, vesícula y conductos biliares.
Su acción sobre las glándulas exocrinas se
traduce en sudoración, salivación, aumento de
la secreción bronquial, etc.
A nivel cardiovascular la respuesta suele
ser bradicardia e hipertensión.
Su acción sobre el músculo estriado condicionara la aparición de fatiga, calambres, pudiendo provocar parálisis.
Sus efectos a nivel de sistema nervioso
central incluyen irritabilidad, ataxia, alucinaciones, delirio, convulsiones, etc., y en ultima instancia coma (3,7,8).
Contraindicaciones
Una de las principales contraindicaciones,
que ya mencionamos con anterioridad serían
aquellas situaciones que conlleven reacción inflamatoria en la cámara anterior.
No es aconsejable su uso en pacientes con
catarata, ya que además de empeorar la visión
puede acelerar la formación de la misma.
Su utilización deberá de ser sopesada en pacientes con factores de riesgo predisponientes
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
al desprendimiento de retina (áfacos, pseudofáquicos, miopes magnos, etc.).
Como se puede deducir fácilmente de sus
efectos adversos, el uso de pilocarpina estaría
desaconsejado en pacientes con asma bronquial (3,7,8).
ACETILCOLINA, CLORURO
Es la sal hidrosoluble sintética de la acetilcolina. Muy soluble en agua atraviesa con dificultad
la barrera corneal, de manera que instilada tópicamente es hidrolizada por la acetilcolinesterasa
antes de que haya alcanzado niveles farmacológicamente activos en cámara anterior (8).
Solamente es efectiva si se inyecta directamente en cámara anterior. Su efecto miótico se produce casi instantáneamente (30 segundos), pero su rápida hidrólisis por la AChE,
hace que su duración sea corta, por lo que sólo
es útil en aquellos casos en que se desee una
miosis intraquirúrgica transitoria.
Para no provocar daño endotelial se deben
utilizar preparaciones específicas para su uso
intracamerular (generalmente se utiliza manitol
5% como disolvente).
Las dosis que se utilizan habitualmente están muy por debajo de las requeridas para producir efectos sistémicos (salvo en pacientes con
déficit de colinesterasa).
El efecto miótico de la acetil colina se antagoniza con atropina, que bloquea los receptores
muscarínicos de forma selectiva (3,7,8).
En España existe un preparado para uso intracamerular al 1% (6).
ACECLIDINA (Glaucostat)
221
Es el clorhidrato de d-I-3acetoxi-quiminuclidina.
Es un colinérgico de acción directa que
produce un efecto hipotensor ocular similar al
de la pilocarpina, y de la misma duración,
aunque provoca menor espasmo de acomodación que esta por lo que su tolerancia es
mejor.
Las preparaciones comerciales son a base
de polvo liofilizado y deben reconstituirse antes
de su utilización (la solución es muy inestable),
y deben desecharse a las tres semanas ya que
comienzan a perder efectividad.
En la actualidad el glaucostat no esta comercializado en nuestro país.
Su actividad colinérgica es muy similar a la
de la pilocarpina, por lo cual sus efectos adversos son superponibles (6-8).
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222
Farmacología ocular
2.3. Agonistas adrenérgicos
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
FISIOLOGÍA ADRENÉRGICA
Existen dos grupos principales de receptores adrenérgicos: alfa (alfa-1 y alfa-2) y beta
(beta-1, beta-2 y beta-3). Aunque se han identificado numerosos subtipos de receptores alfa,
sus propiedades a nivel ocular no están bien
definidas (1).
La estimulación de los receptores beta
adrenérgicos activa la adenilciclasa del epitelio ciliar, que incrementa los niveles de AMPc
intracelular estimulando la producción de humor acuoso.
Los receptores alfa-1 son post-sinápticos y
su estimulación produce vasoconstricción de los
pequeños vasos. Los receptores alfa-2 pre-sinápticos inhiben la liberación de neurotransmisor a la sinapsis (fig 1) (2).
Esto nos explica porqué tanto los beta-antagonistas (bloqueo directo de los receptores), como los alfa-2 agonistas (inhibiendo la liberación
de noradrenalina), inhiben la adenilciclasa y por
tanto la producción de humor acuoso.
Los principales efectos de la activación de
los diferentes receptores adrenérgicos pueden
observarse en la tabla 1.
En el tratamiento médico del glaucoma se
han utilizado tanto agonistas adrenérgicos no
selectivos como alfa-2 agonistas selectivos (tabla 2).
1. AGONISTAS NO SELECTIVOS
a) Epinefrina y dipivalilepinefrina
Fig. 1: Receptores adrenérgicos pre y postsinápticos
La epinefrina activa los receptores alfa-1, alfa-2 y beta. Ha sido utilizado para el tratamiento
del glaucoma durante casi un siglo, aunque el
desarrollo posterior de los alfa2-agonistas, ha
relegado su uso (1).
Tabla 1. Efectos de la activación de los diferentes receptores adrenérgicos
ALFA-1
– Vasoconstricción
• HTA
• Sequedad oral y nasal
• Blanqueamiento conjuntival
– Retracción palpebral
– Midriasis
– Contracción esfínter vesical
ALFA-2
– Vasodilatación
• Hipotensión arterial
• Hiperemia
– Miosis
– Reducción producción humor
acuoso
– Depresión SNC
– Lipólisis
– Inhibición liberación insulina
BETA
– Vasodilatación (beta-2)
– Aumento producción humor acuoso
(beta-2)
– Relajación músculo liso (bronquial,
uterino, vascular) (beta-2)
– Excitación SNC (beta-1)
– Taquicardia, aumento contractilidad
miocardio (beta-1)
– Lipólisis (beta-3)
– Gluconeogénesis (beta-2)
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
223
Tabla 2. Agonistas adrenérgicos tópicos para el glaucoma
Nombre genérico
NO selectivos
Alfa-2 selectivos
Nombre comercial
Posología(*)
Epinefrina 0,25-2%
(**)
tid
Dipivalilepinefrina 0,1%
Diopine®; Glaudrops® (**)
bid
Clonidina 0,125-0,5%
Isoglaucon®
tid
Apraclonidina
Iopimax® 0,5% y 1%
bid, tid
Brimonidina 0,2%
Alphagan®
bid
Brimonidina purite 0,15%
Alphagan P®
bid
(*) bid: 2 veces/día, tid: 3 veces/día; (**) descatalogados.
Mecanismo de acción
Eficacia y uso clínico
Su mecanismo de acción es complejo, dado
que el efecto hipotensor ocular depende del balance entre la activación alfa y beta adrenérgica.
La estimulación alfa produce vasoconstricción
de los vasos sanguíneos de los procesos ciliares, que reduce de forma indirecta la producción
de humor acuoso. La estimulación beta incrementa la producción de humor acuoso, pero
puede favorecer la excreción trabecular y uveoescleral (3,4). Esta acción dual justifica que su
efecto sobre la presión ocular (PIO) varíe con el
tiempo, produciendo una ligera elevación inicial
seguida de una reducción duradera a las 1224 h. La dipivalilepinefrina tiene un inicio de acción a los 30 minutos y máximo efecto a la hora
de la aplicación.
Produce un 20-25% de reducción de la PIO,
por lo que unido a sus efectos adversos, le convertiría en un fármaco de segunda línea.
Farmacocinética
La epinefrina penetra mal en la córnea, por
lo que requiere concentraciones altas (0,5-1%)
para conseguir eficacia hipotensora ocular, lo
que incrementa el riesgo de efectos adrenérgicos sistémicos (taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, ansiedad, etc.). Ello llevó a
desarrollar la dipivalilepinefrina, que es una
prodroga menos hidrofílica, formada por la esterificación de epinefrina y ácido piválico, lo que le
permite atravesar el epitelio corneal más fácilmente y reducir la concentración de epinefrina
10-20 veces (dipivalilepinefrina 0,1%), sin prácticamente perder eficacia. Una vez que penetra
en el ojo, las esterasas de la córnea, iris y cuerpo ciliar convierten la dipivalilepinefrina en epinefrina (1).
Efectos secundarios
– Locales:
• Vasonstricción inicial seguida de vasodilatación e hiperemia de rebote.
• Blefaroconjuntivitis alérgica tras tratamiento prolongado. Es típica la producción de una
conjuntivitis folicular.
• Depósitos negros de adrenocromo en conjuntiva palpebral y córnea (más frecuente con
epinefrina), secundarios a la oxidación de epinefrina a adrenocromo, pigmento de la familia de
la melanina.
• Midriasis.
• Retracción párpado superior (por estimulación alfa-1 del músculo de Müller).
• Edema macular cistoide en afáquicos (1020%, que se resuelve tras la supresión del tratamiento).
– Sistémicos: Debidos a la estimulación
adrenérgica sistémica (taquicardia, hipertensión
arterial, palpitaciones, arritmias, cefalea, etc.).
Menos frecuente con dipivalilepinefrina, por su
menor concentración de epinefrina.
Contraindicaciones
– Ángulos ocluibles (debido a su efecto midriático).
– Afaquia y edema macular cistoide.
224
Farmacología ocular
– Cardiopatías, arritmias, hipertensión arterial (la dipivalilepinefrina podría utilizarse en estos casos).
2. AGENTES ALFA-2 AGONISTAS
SELECTIVOS
Existen tres agentes tópicos oculares alfaagonistas relativamente selectivos para los receptores alfa-2: clonidina, apraclonidina y brimonidina. Se diferencian en el índice terapéutico,
grado de selectividad alfa-2 (ninguno de ellos es
completamente alfa-2 selectivo), lipofilicidad y
efectos adversos (2) (tabla 3).
a) Clonidina
Fue el primer alfa-2 agonista utilizado para el
glaucoma. Inicialmente se usaba como descongestionante nasal por su acción vasoconstrictora. Poco después se observó que la inhibición
de los receptores alfa-2 presinápticos de los
centros vasomotores del tallo cerebral producía
vasodilatación periférica con la consiguiente hipotensión arterial (2). Posteriormente se observó que además disminuía la PIO.
Farmacología
Es el más lipofílico de los tres productos, lo
que facilita su penetración intraocular, pero como contrapartida también atraviesa con facili-
dad la barrera hemato-encefálica produciendo
hipotensión arterial, sedación e incluso síncope
en algunos casos, lo que ha limitado su uso como terapia del glaucoma.
También puede producir un efecto hipotensor
ocular contralateral por acción central (5).
Mecanismo acción
– Reducción producción humor acuoso.
– Duración acción 6-12 horas.
Usos clínicos
Teniendo en cuenta los efectos sistémicos
asociados, tras la aparición de fármacos alfa-2
agonistas de mayor seguridad sistémica (apraclonidina y brimonidina), sus indicaciones actuales en el tratamiento del glaucoma son muy limitadas.
b) Apraclonidina
Farmacología
Derivado hidrofílico de la clonidina, que difiere de la misma por la adición de un grupo amida al C4 del anillo bencénico, lo que le hace
muy polar, dificultando su penetración a través
del epitelio y endotelio corneal. Por ello se requiere una concentración mayor de producto activo para alcanzar en dosis terapéuticas el inte-
Tabla 3. Diferencias entre los alfa-2 agonistas
Clonidina
Apraclonidina
Afinidad alfa1
+
++
+
Selectividad alfa2
++
+
++++
Lipofilia
+++
+
++
Acción sistémica
+++
-
++
Hipotensión arterial
+++
-
+
Sedación
+++
-
+
+++
++
+/-
++
+/-
+
++
+
No efecto
Midriasis (alfa 1)
Miosis escotópica
Alergia
Retracción palpebral
Blanqueamiento conjuntiva
Pupila
Brimonidina
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
rior del ojo, siendo su vía de penetración intraocular predominantemente a través de conjuntiva
y esclera (4,6). El carácter hidrofílico también
explica su escasa absorción sistémica y su dificultad en atravesar la barrera hematoencefálica,
por lo que no produce los efectos sistémicos
asociados a la clonidina.
Es el menos alfa-2 selectivo y el que más activa los receptores alfa-1, por lo que produce retracción palpebral y blanqueamiento conjuntival.
A diferencia de la clonidina, la instilación unilateral de apraclonidina apenas produce efecto
contralateral, dado su carácter polar y escasa
absorción sistémica y acción central (1,5).
Mecanismo de acción
– Reducción de producción de humor acuoso, en parte debida a su acción alfa-1 vasoconstrictora sobre los vasos del cuerpo ciliar.
– Reducción de la presión venosa epiescleral, que podría estar relacionada con la reducción del flujo sanguíneo en el área limbar (2,4).
Eficacia
En España hay comercializadas dos concentraciones: apraclonidina 1% en formulación monodosis para utilización puntual en procesos
agudos y apraclonidina 0,5% para tratamiento
antiglaucomatoso crónico.
La apraclonidina 1% produce una reducción de
PIO de un 20%, 1 hora tras la administración y de
un 30-40% en el pico de acción a las 3-5 horas (7).
La duración de acción es de 12 horas y la posología recomendada para uso crónico de apraclonidina 0,5% es 2-3 veces/día (3).
La taquifilaxia es frecuente, hecho que ha limitado su uso crónico.
Efectos adversos
Prácticamente todos los efectos adversos
asociados a la apraclonidina son de tipo local,
en relación con su actividad alfa-1 agonista y la
frecuente inducción de reacciones de hipersensibilidad (tabla 4).
225
Tabla 4. Efectos adversos locales
de la apraclonidina
– Alfa-1
• Vasoconstricción:
* Blanqueamiento conjuntiva
* Sequedad boca
* Sequedad nariz
• Retracción palpebral
• Midriasis leve
– Alergia
Su actividad alfa-1 determina vasoconstricción de la mucosa conjuntival, nasal y oral, produciéndose blanqueamiento de conjuntiva y sequedad de nariz y boca (20% y 57% a concentración de 0,5% y 1% respectivamente). También
debido a la acción alfa-1 se produce contracción
del músculo de Müller con la consiguiente retracción palpebral y midriasis de carácter leve, por lo
que no está contraindicada en ángulos estrechos. De hecho, hay casos descritos en los que
ha ayudado a abortar una crisis de glaucoma
agudo por cierre angular en relación con la rápida reducción de PIO que produce (8).
El efecto adverso que ha limitado más el uso
prolongado de apraclinidina es la dermatitis y blefaroconjuntivitis alérgica. Se trata de una reacción
de hipersensibilidad retardada dosis y tiempo dependiente, tanto más frecuente cuanto mayor
concentración y tiempo de uso. Ocurre en 2050% de pacientes en función de estos factores.
Parece ser debida a la oxidación de la subunidad
hidroquinona, que se oxida fácilmente y se conjuga con grupos tiol de tejidos oculares produciendo un hapteno potencialmente sensibilizante (1).
Usos clínicos
– Profilaxis de picos hipertensivos en
procedimientos láser oftalmológicos, como
capsulotomía, iridotomía y trabeculoplastia láser.
La pauta de administración sería 1 gota de la formulación monodosis (1%) 1 hora antes del procedimiento y otra gota al finalizarlo. En la iridotomía presentaría la ventaja adicional de reducir el
riesgo de sangrado debido a su efecto alfa-1 vasoconstrictor. Respecto a la brimonidina presenta además la ventaja de la ausencia de efectos
sistémicos, como la hipotensión arterial (2).
226
Farmacología ocular
– Tratamiento antiglaucomatoso crónico:
Sólo se utiliza la apraclonidina 0,5%. Su papel
sería como tratamiento de segunda línea, fundamentalmente en terapia combinada, aunque
su efecto aditivo es escaso si el paciente ya está con más de un fármaco que reduzca la producción de humor acuoso. Sin embargo, la elevada tasa de alergias ha limitado su uso en el
tratamiento crónico del glaucoma.
– Confirmación diagnóstica del síndrome
de Horner: La apraclonidina 0,5% y en menor
grado 1% producen una midriasis y una elevación del párpado ptósico del ojo con síndrome
de Horner (tanto congénito como adquirido), por
un mecanismo de hipersensibilidad por denervación a nivel de los receptores alfa-1 postganglionares (9).
sodio, cloro y oxígeno). La brimonidina-purite
tiene una concentración inferior de producto activo (brimonidina 0,15% frente a 0,2% del producto convencional), sin embargo el efecto hipotensor ocular es comparable, incrementándose
el grado de confort y satisfacción del paciente
con brimonidina-purite, reduciéndose asimismo
un 41% la tasa de alergia (12).
El polquaternium-1 (PQ-1, polyquad) es un
antimicrobiano derivado del amonio cuaternario,
que se utiliza en soluciones desinfectantes de
lentes de contacto y en preparaciones de lágrimas artificiales. La brimonidina PQ ha demostrado tener una eficacia y seguridad comparable
a la brimonidina-purite (13).
Mecanismo de acción
c) Brimonidina
Farmacología
Estructuralmente es similar a la clonidina y por
tanto lipofílico, por lo que la vía principal de penetración ocular es la córnea (2,4,6). De los tres productos es el más selectivo por los receptores alfa2 (selectividad alfa-2 1000/1 respecto alfa-1) (3).
Tras su administración tópica, tanto el tartrato
de brimonidina como la brimonidina-purite alcanzan concentraciones en vítreo superiores a 2 nM,
suficientes para activar receptores alfa-2 de la retina, lo que le posibilitaría una acción neuroprotectora sobre las células ganglionares (10,11).
Respecto a la duración de acción es de unas
12 horas, lo que permite administrarlo dos veces
al día (3).
Formas farmacéuticas
La brimonidina 0,2% lleva como conservante
el cloruro de benzalkonio. Para reducir la tasa de
alergias, se han desarrollado formulaciones de
brimonidina con otros conservantes, como el
purite o el polyquad.
El complejo oxi-cloro (purite) tiene un amplio
espectro antimicrobiano y escasa toxicidad.
Cuando se instila en el ojo se degrada en componentes naturales de la lágrima (agua e iones
– Reducción de la producción de humor
acuoso (hasta un 67%) sin alterar la vía de salida convencional (4).
Podría tener cierto efecto aumentando la salida por la vía uveoescleral (2,14,15). En primates se ha observado efecto hipotensor ocular
contralateral tras administración tópica uniocular
de brimonidina, que podría deberse a una acción a nivel central favorecida por el carácter lipofílico de la molécula que le permite atravesar
la barrera hemotoencefálica (2).
Eficacia
Produce una reducción de PIO en torno al 2030%. En la mayoría de los estudios su eficacia es
similar a los betabloqueantes e inferior a las prostaglandinas. En un meta-análisis se encontró que
la brimonidina producía una reducción media de
PIO de 6,2 mmHg frente a los 8 mmHg de latanoprost a los 6 meses de tratamiento (16).
Sin embargo, en pacientes tratados con betabloqueantes sistémicos por hipertensión arterial, se ha observado que añadir betabloqueantes tópicos apenas produce una reducción adicional de la PIO, probablemente porque los
receptores beta del cuerpo ciliar ya están parcialmente bloqueados por el fármaco sistémico.
En estos pacientes la brimonidina es más eficaz
que los betabloqueantes tópicos (17).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
A diferencia de la apraclonidina, no se ha observado taquifilaxia (15). Respecto al período de
lavado se estima que es entre 3 y 4 semanas (18).
Usos Clínicos
— Monoterapia y terapia combinada del
glaucoma. La Sociedad Europea de Glaucoma
lo incluye entre los fármacos de primera línea
para el glaucoma (3). Especialmente indicado
en pacientes en tratamiento con betabloqueantes sistémicos.
— Embarazo: Es el único fármaco antiglaucomatoso considerado dentro del grupo B (presuntamente seguro basado en estudios animales), no existiendo evidencia de efectos teratógenos en humanos. Sin embargo, debe evitarse
en el último trimestre del embarazo, por el riesgo de de depresión respiratoria y apnea en el
neonato tras el paso de brimonidina a través de
la placenta. Igualmente, debería evitarse su utilización en el puerperio durante la lactancia materna, dado que es secretada en la leche materna y podría inducir en el lactante los mismos
efectos antes referidos (19).
— Profilaxis de picos hipertensivos tras
procedimientos láser de segmento anterior. Una
sola gota de brimonidina 0,15% 1 hora antes del
procedimiento ha demostrado una eficacia similar a la apraclonidina 0,5% (20) en procedimientos como iridotomía, trabeculoplastia o capsulotomía láser Nd:YAG (20,21). Sin embargo, no
parece eficaz en la profilaxis de picos hipertensivos tras facoemulsificación (22).
— Uso infantil: Como se comentará más
adelante, los efectos adversos sistémicos potenciales limitan el uso de brimonidina en menores de 2 años. Sin embargo, Montero de Espinosa y col han encontrado que el uso de brimonidina en niños mayores de 5 años puede ser
eficaz (21% de reducción de PIO) y seguro (tan
sólo un 14% mostraron sequedad de boca y un
10% somnolencia persistente) (23).
Otros usos
– Miosis en condiciones escotópicas: La
brimonidina produce una miosis significativa 30
227
minutos después de su aplicación, que persiste
durante 4-6 horas. Se debe a la supresión de actividad simpática por efecto alfa-2 agonista presináptico, por lo que se produce, sobre todo, en
condiciones escotópicas. Este efecto podría mejorar síntomas nocturnos como halos y diplopía
monocular en pacientes sometidos a cirugía refractiva (24). Tras su uso prolongado se ha descrito taquifilaxia y midriasis de rebote (25).
– Reducción de la incidencia de hemorragias subconjuntivales en el postoperatorio de facoemulsificación tras uso profiláctico de brimonidina previo a la cirugía (26).
– Profilaxis de hemorragias subconjuntivales tras LASIK: La brimonidina disminuye la frecuencia de hiperemia y hemorragias subconjuntivales tras LASIK (especialmente en pacientes
con micropannus por uso prolongado de LC)
(27). Sin embargo este uso es controvertido, dado que algunos estudios refieren una reducción
en la adherencia del colgajo corneal y una mayor tasa de deslizamiento postoperatorio del
mismo (28), efecto que no sido confirmado por
otros autores (27).
– Neuroprotección: A nivel experimental se
ha demostrado un efecto neuroprotector con brimonidina en diversos modelos animales, que
podría estar mediada por un aumento de síntesis y liberación de factores de supervivencia
neuronal, como el factor de crecimiento fibroblástico básico (15). A nivel clínico podemos
destacar lo siguiente:
• Ferencz observó que la brimonidina producía una mejoría significativa de visión en pacientes fotocoagulados con láser por membranas
neovasculares subretinianas extra o yuxtafoveales respecto al grupo control probablemente por
protección de la neurrorretina frente al daño colateral producido por el láser (29).
• Neuropatía óptica isquémica: Su utilidad
es controvertida. Un estudio preliminar indicó
que podía tener un efecto contraproducente, pero posteriormente un ensayo multicéntrico europeo no ha encontrado efectos perjudiciales y
mostró una tendencia no significativa a presentar mejores resultados en el campo visual en pacientes tratados con brimonidina (30).
• Neuropatía óptica de Leber: La brimonidina
no previene la afectación del segundo ojo en pacientes con afectación monocular reciente (31).
228
Farmacología ocular
Efectos adversos
Los más frecuentes son blanqueamiento de
conjuntiva y sequedad de boca, que puede aparecer hasta en un tercio de los casos (4,15,32,33).
En aproximadamente un 10% de pacientes se
producen reacciones de hipersensibilidad retardada con hipertrofia folicular que recuerdan a conjuntivitis víricas (33). Si el tratamiento continúa puede
agravarse produciendo una dermatitis de contacto
periocular con descamación y ulceración de piel
(fig. 2). En algunos casos la reacción alérgica puede acompañarse de pérdida del efecto hipotensor
ocular previo e incluso de picos hipertensivos (34).
La alergia a brimonidina aumenta la posibilidad de desarrollar reacciones alérgicas a otros
fármacos tópicos, especialmente timolol y dorzolamida (35). Sin embargo, parece que no presenta sensibilidad cruzada con apraclonidina,
dado que sólo un 10% de pacientes con alergia
previa a apraclonidina muestran alergia a brimonidina, por lo que sería factible utilizarla en pacientes alérgicos a apraclonidina (36).
En pacientes que han desarrollado una alergia a brimonidina y no se ha suspendido el tratamiento, han sido descritos casos de uveítis
anterior granulomatosa. Generalmente se producen tras uso prolongado, superior a 1 año. El
cuadro cede rápidamente al suspender el tratamiento e instaurar corticoides tópicos y reaparece si vuelve a administrarse brimonidina (37).
Debido a que la brimonidina atraviesa la barrera hemotoencefálica, puede producir depresión del sistema nervioso central (SNC) que se
manifiesta por astenia, fatiga, somnolencia, falta
Fig. 2: Dermatoconjuntivitis por brimonidina, con
descamación y ulceración de la piel periocular.
de atención e hipotensión sistémica. Estos efectos son más frecuentes cuanto menor es la
edad del paciente. En el mismo contexto se ha
descrito un caso de síndrome de Charles Bonnet precipitado por brimonidina tópica (38).
Interacciones
No deben utilizarse conjuntamente con antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), dado que pueden potenciarse las acciones a nivel central y los efectos
anticolinérgicos.
Contraindicaciones
– Uso concomitante de IMAO y antidepresivos tricíclicos.
– Final del embarazo.
Tabla 5. Uso clínico, efectos adversos y contraindicaciones de la brimonidina
Usos clínicos
Efectos adversos
Contraindicaciones
Glaucoma
• Monoterapia
• Terapia combinada
• Embarazo (1-2 trimestre)
• Niños > 5 años
Síntomas nocturnos tras LASIK
Profilaxis picos hipertensivos láser ocular
Profilaxis hiposfagma faco
Profilaxis hiposfagma LASIK
Neuroprotección
Locales
• Blanqueamiento conjuntiva
• Sequedad oral
• Conjuntivitis folicular
• Dermatoconjuntivitis alérgica
• Uveítis anterior granulomatosa
Sistémicos
• Hipotensión arterial
• Somnolencia
• Fatiga
• S. Charles Bonnet
• Depresión respiratoria (lactantes)
Uso antidepresivos
Embarazo (último trimestre)
Lactancia materna
Niños < 2 años
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
– Lactancia materna.
– Uso infantil:
• No se recomienda su uso en menores de 2
años por sus efectos de depresión del SNC tras
atravesar la barrera hematoencefálica. Así se
han descrito casos de hipotensión, bradicardia,
hipotermia, apnea y letargia (39).
• En niños de 2-7 años su uso debe ser prudente, ya que produce somnolencia y reducción
en el grado de alerta en el 50-83% de los casos.
En el estudio de Bowman y col un 18% de los niños tuvieron que suspender el tratamiento por
fatiga o efectos sistémicos, en contraste con el
estudio de Montero de Espinosa que refiere una
aceptable eficacia y tolerancia en niños mayores
de 5 años (23,40).
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2.4. Inhibidores de la anhidrasa carbónica
A. Martínez García
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica
(IAC) han formado parte del tratamiento médico
del glaucoma desde los últimos 50 años.
Su capacidad de reducir la presión intraocular (PIO) fue descubierta en 1954 poco tiempo
después de que la acetazolamida estuviera disponible en el mercado (1).
Tras la acetazolamida otros IAC sistémicos
como la diclorfenamida, etoxizolamida y metazolamida fueron introducidos en el mercado (2).
Actualmente permanecen como los únicos
tratamientos sistémicos empleados de forma
crónica para reducir la PIO.
Aunque los IAC continúan siendo los hipotensores oculares más potentes, la gran cantidad de efectos adversos limitan de forma importante su uso en la clínica habitual.
Estos fármacos pueden ser utilizados en monoterapia o como terapia coadyuvante asocia-
dos a otros fármacos antiglaucomatosos. Un
efecto aditivo podría esperarse cuando se asocian a fármacos con un mecanismo reductor de
la PIO diferente. Sin embargo, los IACs tienen
un efecto aditivo con los betabloqueantes a pesar de que ambos fármacos disminuyan la producción de humor acuoso, debido a que el mecanismo de acción de los bloqueantes beta
adrenérgicos no está relacionada con la inhibición de la anhidrasa carbónica (AC).
Los efectos adversos más frecuentes son
anorexia, parestesias, litiasis renal y acidosis.
Como gran parte de esos efectos adversos
son dependientes de la dosis, ha habido gran interés en la búsqueda y posterior desarrollo de
IAC de administración tópica.
En 1995 la dorzolamida, el primer inhibidor
de la anhidrasa carbónica por vía tópica, fue introducida en el mercado para el tratamiento del
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
231
Fig. 1. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares oculares reduce la secreción de humor
acuoso al retrasar la formación de iones bicarbonato, con una disminución del transporte asociado de sodio y líquidos, lo que produce una disminución de la presión intraocular.
glaucoma y de la hipertensión ocular y en 1998
otro inhibidor de la anhidrasa carbónica, la brinzolamida, fue introducida en el mercado.
Estos IAC tópicos presentan una buena tolerancia y producen un descenso significativo de la PIO.
MECANISMO DE ACCIÓN
El enzima anhidrasa carbónica se encuentra
presente en nuestro organismo en forma de varias isoenzimas. La anhidrasa carbónica es la
encargada de catalizar la hidratación reversible
del dióxido de carbono en bicarbonato.
La inhibición del enzima anhidrasa carbónica
en los procesos ciliares disminuye la producción
de bicarbonato lo que induce una disminución
del sodio y del transporte de fluidos. La reducción en la producción del humor acuoso se cree
que es el mecanismo primario por el que los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la
PIO (fig. 1).
Para obtener una respuesta a estos fármacos es necesaria una inhibición de la anhidrasa
carbónica superior al 99% en el tejido diana.
En los tejidos de los mamíferos existen al menos 7 isoenzimas diferentes de la anhidrasa carbónica (3-6). El isoenzima principal en los procesos ciliares es la isoenzima 2, AC-II. Pacientes
que presentan un déficit autosómico recesivo de
AC-II no muestran un descenso en la PIO cuando se les administra acetazolamida (6).
Podemos ubicar la AC de la siguiente forma:
cuatro isoenzimas citoplasmáticas, AC-I, AC-II,
AC-III y AC-VII; una isoenzima secretora, AC-VI;
una isoenzima ligada a la membrana AC-IV, y una
isoenzima mitocondrial, AC-V. En el ojo se encuentran presentes las isoenzimas AC-I, AC-II y AC-IV.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica
contienen un grupo sulfonamida unido a una estructura anular.
IAC SISTÉMICOS
Acetazolamida
La acetazolamida es un IAC administrado
por vía sistémica para disminuir la PIO en pacientes con glaucoma. La dosis utilizada normalmente en la clínica oscila entre los 125 mg
administrada dos veces al día hasta los 250 mg
administrados cada 8 horas. Debido a que los
efectos adversos están correlacionados tanto
con la dosis como con los niveles plasmáticos
del fármaco se recomienda no comenzar con
dosis muy elevadas (7).
La acetazolamida se encuentra disponible en
jarabe, utilizada en pediatría, la dosis recomendada es de 5-10 mg/kg de peso cada 4-6 horas.
232
Farmacología ocular
Tabla 1. Principales efectos adversos
de los inhibidores de la anhidrasa carbónica
tanto tópicos como sistémicos
Aunque en estudios animales se han evidenciado
efectos teratogénicos de los inhibidores del la anhidrasa carbónica por vía sistémica, estos no han sido
evidenciados en humanos. No obstante, las mujeres
en edad fértil deben ser avisadas de estos potenciales efectos teratogénicos.
Inhibidores
de la
Efectos adversos
anhidrasa
carbónica
Tópicos
Escozor ocular, quemazón, sabor
metálico, queratitis punctata
superficial, visión borrosa, prurito
ocular, urticaria, angioedema,
epifora, astenia, vértigo, parestesias,
cefalea y miopía transitoria.
Sistémicos
Náuseas, parestesias, pérdida de
peso, malestar general, depresión,
pirosis gástrica, nefrolitiasis,
insuficiencia renal, frecuencia
miccional, anemia aplásica,
pancitopenia, anemia hemolítica,
hipopotasemia, acidosis metabólica,
hirsutismo y cefaleas.
Su utilidad terapéutica se extiende a todos
los tipos de glaucoma.
El efecto terapéutico de acetazolamida comienza dentro de la primera hora, con un efecto
máximo entre las 2-4 horas y un descenso gradual del efecto hasta las 6-8 horas.
Aproximadamente un 50% de los pacientes
no pueden tolerar de forma crónica el tratamiento sistémico con inhibidores de la anhidrasa carbónica.
Todos los IAC sistémicos producen efectos adversos similares, si bien la gravedad de estos efectos adversos varían con cada fármaco y con su dosificación. Los efectos adversos de los IAC sistémicos y tópicos están resumidos en la tabla 1.
IAC TÓPICOS
Dorzolamida
La dorzolamida fue el primer inhibidor de la
anhidrasa carbónica tópico disponible en el mercado para el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión intraocular.
La dorzolamida presenta un grupo sulfonamida unido a una estructura anular. El principio
activo disponible es el monoclorhidrato de (4strans)-4-(etilamina)-5,6-dihidro-6-metil-4h-tieno(2,3-b-tiopirán)-2-sulfonamida-7,7-dioxido, a una
concentración del 2% (8).
Al igual que los IACs sistémicos, su utilidad
terapéutica se extiende a todos los tipos de
glaucoma, con la excepción del glaucoma agudo de ángulo cerrado (9).
Los datos bibliográficos disponibles indican
que la dorzolamida disminuye la PIO por el mismo mecanismo que los inhibidores sistémicos
de la anhidrasa carbónica, por un descenso en
la producción de humor acuoso debido a la inhibición de la isoenzima II de la AC.
La dorzolamida presenta una alta afinidad
por la isoenzima II y IV de la anhidrasa carbónica y una muy baja afinidad para la isoenzima I.
La CI50 (concentración de fármaco necesaria
para un efecto inhibidor del 50%) de dorzolamida para la isoenzima II procedente de eritrocitos
humanos fue de 0,18 nmol/L, mucho menor que
la que presenta acetazolamida (3,37 nmol/L).
Estos datos contrastan con la baja afinidad
de este fármaco para la isoenzima I, cuya CI50
es de 600 nmol/L 2.
La dorzolamida es un potente inhibidor de la
isoenzima IV, con una CI50 de 6,9 nmol/L. Aunque no está claro el papel que juega la isoenzima IV en la regulación de la PIO, este isoenzima parece jugar un importante papel en el efecto de la dorzolamida sobre el flujo sanguíneo
ocular y la tensión de oxigeno (10).
Dorzolamida se utiliza en el tratamiento del
glaucoma a una concentración del 2%, su efecto terapéutico máximo se produce a las dos horas de la instilación del fármaco, siendo la duración del efecto hipotensor superior a las 8
horas (11).
El efecto hipotensor de la dorzolamida oscila
entre un 22,9% en el efecto máximo y un 16,9%
en el efecto valle del fármaco (12).
Cuando se añadió dorzolamida 2%, cada 12
horas, a pacientes con glaucoma secundario a
pseudoexfoliación que recibían tratamiento con
maleato de timolol, cada 12 horas, se obtuvo un
efecto hipotensor añadido del 15% (13).
En un estudio que evaluó la eficacia de dorzolamida durante 24 horas se puso de manifies-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
to que este fármaco proporcionaba una eficacia
hipotensora superior al timolol durante la noche,
entre las 21:00 horas y las 6:00 horas (14).
Brinzolamida
Presenta una estructura similar a la dorzolamida, pero se le ha añadido una cadena que aumenta la liposolubilidad, de la brinzolamida, a
un pH fisiológico.
La CI 50% de la brinzolamida para la AC-II
es de 3,19 nmol/L (15).
La concentración y dosificación óptimas
para este fármaco fueron evaluadas en dos
estudios.
Silver HL et al (16), evaluó la eficacia y seguridad de 4 concentraciones diferentes de brinzolamida, 0,3%, 1%, 2% y 3%, administradas 2 veces al día durante 2 semanas en pacientes con
glaucoma primario de ángulo abierto. El efecto
hipotensor máximo (descenso medio del 16,1%,
con un efecto valle del fármaco del 14,5%) fue
obtenido por la concentración del 1%; concentraciones más elevadas no obtuvieron mayor
efecto hipotensor, pero sus efectos adversos
fueron mayores.
Silver HL et al (17), también evaluó al eficacia hipotensora y la seguridad de brinzolamida
1%, comparada con dorzolamida 2% y con el
maleato de timolol 0,5%, en un estudio multicéntrico, doble-ciego, prospectivo de grupos
paralelos.
Los resultados de este estudio pusieron de
manifiesto que el efecto hipotensor de la brinzolamida 1% era equivalente al de la dorzolamida
2%, administrada 2 ó 3 veces al día.
March WF y Ochsner KI (18), evaluaron la
eficacia y seguridad, a largo plazo, de brinzolamida 1%, administrada 2 y 3 veces al día en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto o hipertensión ocular.
El efecto hipotensor de ambas dosificaciones
fue estadísticamente significativo y equivalente.
El efecto hipotensor se mantuvo estable durante el tiempo de duración del estudio.
Al igual que la dorzolamida 2%, este fármaco puede ser utilizado tanto en monoterapia como en terapia coadyuvante junto con otros fármacos antiglaucomatosos.
233
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
y flujo sanguíneo ocular
Diferentes estudios han puesto de manifiesto que las alteraciones del flujo sanguíneo ocular (FSO) están relacionadas con la progresión
del daño glaucomatoso (19,20). En un estudio
prospectivo, realizado en pacientes afectos de
glaucoma primario de ángulo abierto, se puso
de manifiesto que las alteraciones del flujo sanguíneo ocular son un factor de riesgo primario e
independiente para la progresión del daño glaucomatoso (21).
De forma general, se asume que los IACs incrementan el CO2 en los tejidos, y que el CO2
puede actuar sobre la musculatura vascular lisa
de los vasos sanguíneos induciendo una vasodilatación.
En estudios realizados en humanos, una dosis oral de 1.000 mg de acetazolamida incrementó el FSO en la arteria oftálmica, medido
mediante flujometría con láser-doppler (22,23).
Resultados similares fueron observados utilizando la técnica de interferometría con láser,
una dosis de acetazolamida incrementó el FSO
en la coroides (22).
Otro estudio puso de manifiesto un incremento en el flujo sanguíneo retiniano utilizando
la técnica de velocimetría láser-doppler tras la
administración de 500 mg de acetazolamida
(24). Sin embargo, Grundwald et al, examinaron
el flujo macular utilizando la técnica de simulación de campo-azul, y no encontraron diferencias significativas tras la administración de
500 mg de acetazolamida (25).
Los efectos de dorzolamida tópica sobre el
flujo sanguíneo ocular han sido ampliamente estudiados y debatidos.
La administración tópica de dorzolamida produjo una aceleración del paso arterio-venoso de la
fluoresceína, y aceleró el transito capilar en la mácula y en el nervio óptico de sujetos normales (26),
y sujetos con glaucoma de tensión normal (27,28).
Diversos estudios han evaluado los efectos
de la dorzolamida tópica sobre la circulación retrobulbar. Martínez A. et al. (29) evaluaron el
efecto de la dorzolamida sobre los vasos retrobulbares en sujetos normales y pacientes con
glaucoma primario de ángulo abierto. Los resultados de este estudio indicaron un incremento
234
Farmacología ocular
en las velocidades tele-diastólicas en la arteria
oftálmica y en la arteria central de la retina,
acompañadas por un descenso en el índice de
resistividad de Pourcelot (30), sin que se produjeran cambios en las velocidades sistólicas. Un
incremento de las velocidades diastólicas junto
con un descenso del índice de resistividad, sin
cambios en las velocidades sistólicas, indica un
efecto vasodilatador del fármaco.
Avunduk et al. (31) y Galassi et al. (32), evaluaron los efectos de la aplicación tópica de dorzolamida en sujetos con glaucoma. Los resultados de
estos estudios indicaron una mejora de los parámetros hemodinámicos, medidos mediante doppler-color, en las arterias ciliares posteriores.
Sin embargo, no todos los estudios indicaron
resultados positivos sobre estos hallazgos.
Grundwald et al (33) evaluaron la circulación retiniana, en sujetos sanos, no encontrando efectos de la dorzolamida tópica ni sobre el flujo
sanguíneo ni sobre el calibre del vaso, utilizando un velocímetro láser-doppler bi-direccional.
Bergstrand et al. (34), utilizando doppler color,
no encontraron efecto ni sobre la circulación retiniana ni sobre la retrobulbar, tras 6 semanas
de tratamiento con dorzolamida 2%.
Los efectos sobre la hemodinámica ocular se
han evaluado en aquellos casos en los que la dorzolamida se ha administrado en forma de combinación fija junto al maleato de timolol 0,5%. Los
resultados de estos estudios han mostrado resultados similares a aquellos en los que la dorzolamida se administraba en solitario (35-47).
Kaup et al. (38) evaluaron el efecto de la brinzolamida sobre la circulación retiniana y retrobulbar en sujetos sanos. Estudiaron el efecto de
la administración tópica de brinzolamida durante 2 semanas en un estudio prospectivo. Los resultados del estudio indicaron que mientras la
brinzolamida disminuía el tiempo de paso arterio-venoso en los vasos retinianos, no inducía
ningún efecto sobre la circulación retrobulbar.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
y tensión de oxígeno
La tensión de oxígeno en la cabeza del nervio óptico está regulada por la presión intraocular, la presión sanguínea, la resistencias vasculares y el consumo de oxigeno en los tejidos.
En estudios en animales, Stefánsson et al.
(39), pusieron de manifiesto que la inyección intravenosa de dorzolamida produjo un incremento significativo de la tensión de oxígeno en la cabeza del nervio óptico.
La tensión de oxigeno en la cabeza del nervio óptico está influenciada tanto por la inhibición del enzima AC como por el descenso en la
PIO.
El incremento de los niveles de oxígeno, observados tanto en el nervio óptico como en al
retina tras la administración de IACs, podrían
ser explicados bien por un incremento en el
aporte de oxígeno, bien por una disminución en
el consumo del mismo, e incluso por una combinación de ambos (39).
El incremento del FSO seguido del incremento del aporte de oxígeno parece jugar un
importante papel, dado que la inhibición del enzima AC con dorzolamida provoca una vasodilatación de los vasos retinianos y durante esta vasodilatación se registra un incremento en el
aporte de oxígeno (40).
Se están desarrollando nuevos métodos, no
invasivos, para el análisis de la tensión de oxígeno tanto en la retina como en la cabeza del
nervio óptico. El desarrollo de estos métodos
permitirá la realización de estos estudios de forma sistemática y segura en humanos (10).
Aunque los estudios con animales de experimentación sugieren que los IACs incrementan el
aporte de oxígeno tanto a la retina como a la cabeza del nervio óptico, lo que podría ser útil para el
tratamiento de enfermedades como el glaucoma o
la retinopatía diabética, se necesitan ensayos clínicos para evaluar estos efectos en humanos.
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2.5. Agentes hiperosmóticos
J. M. Larrosa Povés, V. Polo Llorens
INTRODUCCIÓN
Los fenómenos osmóticos han sido objeto de
estudio oftalmológico durante el último siglo
(1-8). La presión osmótica de las lágrimas y del
humor acuoso fue comparada con la del plasma
desde finales del siglo XIX. Los trabajos de Friedenwald y Cogan aplicaron el concepto de ósmosis al tratamiento de numerosas enfermedades oculares (2-5,9-10).
FISIOLOGÍA DE LOS FENÓMENOS
OSMÓTICOS
El fenómeno conocido como ósmosis se produce en un sistema con dos compartimentos
con agua y solutos que se encuentran separados por una membrana solo permeable al agua
e impermeable para los solutos.
En estas circunstancias, si la cantidad de
solutos en cada solución es diferente se produce un movimiento de agua denominado ósmosis, que consiste en el paso de agua de la solución más diluida a la más concentrada. La energía cinética que produce este movimiento está
producida por el choque de moléculas de agua
en la solución más diluida lo que provoca su paso a la solución más concentrada, con menos
choque entre moléculas. La presión osmótica
de una solución es la presión que habría que
oponer para el paso de agua a través de este tipo de membranas y depende de la concentración de solutos en los líquidos a ambos lados
de la membrana.
Denominamos difusión al movimiento de moléculas entre ambas soluciones que por el mecanismo descrito anteriormente produce un paso de agua del compartimento más diluido hacia
el más concentrado.
El humor acuoso se produce fundamentalmente en los procesos ciliares. El epitelio de estos procesos ciliares secreta Na+ y HCO3- al espacio intersticial, acompañándose su paso de
agua por ósmosis. Esta solución pasa a la cámara posterior formando el humor acuoso. Las
uniones estrechas intercelulares en el epitelio
ciliar no pigmentado forman una barrera hemato-acuosa que impide el paso de proteínas plasmáticas al humor acuoso. Esta barrera sólo permite el paso de agua y compuestos de bajo peso molecular y puede alterarse en caso de
inflamación ocular (9-14).
El paso de agua al humor vítreo puede producirse por varias vías. Los capilares de los procesos ciliares son la vía más importante de
aporte de agua al vítreo anterior. La circulación
coroidea y retiniana representa una vía secun-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
daria con aporte al vítreo posterior. En condiciones normales existe una diferencia de 13 mmHg
de presión entre la retina y la coroides lo que
permite la correcta aposición de la retina. La alteración de este gradiente puede inducir un desprendimiento de retina (15-18).
INDICACIONES DEL EMPLEO DE AGENTES
HIPEROSMÓTICOS
Los agentes hiperosmóticos pueden emplearse tanto por vía oral como intravenosa (1920). Las indicaciones para su uso en oftalmología incluyen dos circunstancias clínicas diferenciadas, como son su empleo en el tratamiento
del glaucoma, así como su uso preoperatorio en
diferentes cirugías intraoculares. En ambas circunstancias, el empleo de agentes hiperosmóticos busca reducir la presión intraocular. Dentro
de los fármacos empleados para reducir la tensión intraocular, los agentes hiperosmóticos son
los fámacos de mayor rapidez de acción, logrando una importante reducción tensional en un
breve intervalo de tiempo. No obstante, son fármacos con importantes efectos secundarios por
lo que su uso debe circunscribirse a una situación clínica que requiera una importante reducción de presión intraocular, de manera rápida y
limitada en el tiempo que permita la realización
de otro procedimiento que permita una reducción de presión intraocular más segura y mantenida en el tiempo. Las indicaciones más claras
de su uso se relacionan con la preparación preoperatoria o la reducción rápida de presión en
un glaucoma agudo en espera de mejorar las
condiciones para la aplicación de un tratamiento láser o quirúrgico (19-20).
237
traocular se reduce tanto en ojos glaucomatosos como no glaucomatosos. En condiciones
normales, estos agentes hiperosmóticos no son
capaces de atravesar la barrera hemato-acuosa
Como norma general, cuanto mayor sea la
dosis del agente hiperosmótico y más rápida su
administración, mayor será el gradiente a ambos lados de la barrera hemato-acuosa y por
tanto será más efectiva la reducción de la presión intraocular. Por otra parte, los agentes hiperosmóticos que sólo se distribuyan en el espacio
extracelular, como el manitol serán más efectivos que los que pueden distribuirse por todo el
agua corporal, como la urea. En caso de alteración de la barrera hemato-acuosa, los agentes
osmóticos pueden penetrar intraocularmente,
reduciendo su eficacia hipotensora y el tiempo
de acción, ya que se han alterado las condiciones que permiten su mecanismo de acción efectivo (19-25).
AGENTES HIPEROSMÓTICOS
Glicerina
La glicerina se emplea por vía oral, en una
solución al 50%-75% en agua. La posología en
de 1 a 1,5 gramos/kg de peso. Una vez absorbida, la glicerina se metaboliza en glucosa, que
mediará el aumento de presión oncótica en la
sangre. Precisamente, debido a este mecanismo de acción, debe emplearse con cuidado en
pacientes diabéticos. Asimismo, el empleo de
glicerina puede inducir náuseas en el paciente,
lo que puede incluso provocar el vómito, sobre
todo en el contexto de un paciente con glaucoma agudo, perdiéndose parte de la glicerina administrada (22).
MECANISMO DE ACCIÓN
Isosorbide
El mecanismo de acción de estos agentes
está mediado por el rápido aumento de la osmolaridad plasmática tras su administración. Por un
mecanismo osmótico, el agua de compartimentos extravasculares extracelulares, como el humor acuoso y vítreo, pasa al torrente vascular
para compensar este aumento de osmolaridad.
Como resultado de este fenómeno la presión in-
El isosorbide, a diferencia de la glicerina, no
se metaboliza tras su absorción, sino que ejerce
su acción osmótica directamente, eliminándose
posteriormente por la orina. Otra ventaja adicional sobre la glicerina, es el hecho de que el isosorbide suele provocar náusea con menos frecuencia que la glicerina (23).
238
Farmacología ocular
Etanol
Manitol
El mecanismo de acción del etanol está mediado por la inhibición de la hormona antidiurética, lo que conduce a una diuresis hipotónica y
finalmente a un aumento de la osmolaridad sanguínea que producirá el efecto hipotónico ocular
deseado. Puede emplearse tanto por vía oral
como intravenosa, siendo más rápido su efecto
por la vía parenteral. Por vía oral, es poco frecuente la náusea inducida (25).
El manitol se administra por vía intravenosa, y
en general es preferido a la urea por tener menos
efectos secundarios que ésta. Se emplea a una
dosis de 2 gramos/kg de peso en una solución al
20% que se administra en un tiempo de 30 a 45
minutos. El comienzo de su acción es visible en
30 minutos y la su acción puede extenderse unas
6 horas tras su administración (20,21,28).
El manitol no se metaboliza dentro del organismo y su empleo es más seguro que la glicerina o la urea en casos de inflamación, no observándose reacciones titulares severas como consecuencia de su extravasación (29). Aunque se
han descrito casos de tromboflebitis con su uso,
su frecuencia es menor que con la urea. No obstante, deben emplearse con cuidado, sobre todo, en pacientes ancianos, por los posibles efectos secundarios inducidos por la deshidratación
tisular (30).
Urea
El empleo de urea puede realizarse tanto por
vía oral como sistémica (24). En inyección intravenosa se emplea en solución al 30% a una dosis de 1 gramo/kg de peso. La acción hipotensora es detectable tras 30 a 45 minutos desde su
administración y dura un promedio de 6 horas.
Su uso por vía oral se realiza a una dosis de
1,5 gramos/kg de peso, observándose una reducción de la presión intraocular dentro de las
dos primeras horas tras su administración.
El mecanismo de acción está mediado por
un efecto osmótico, favoreciendo el paso de
agua del humor acuoso y vítreo al espacio intravascular como consecuencia del aumento de
presión osmótica sanguínea (26,27).
La urea puede penetrar lentamente la barrera
hematoacuosa, por lo que tras su efecto hipotensor inicial su paso a vitreo puede inducir un efecto hipertensor inducido por la presencia de mayores concentraciones de urea en vítreo que en el
plasma, con entrada de agua al interior del ojo
para compensar la diferencia en osmolaridad.
Los efectos secundarios del empleo de urea
son frecuentes y están relacionados con la deshidratación inducida por su uso, así como por un
posible fallo cardíaco congestivo. Son frecuentes las cefaleas, y existe un mayor riesgo de
tromboflebitis y extravasación tisular con necrosis. Las náuseas y vómitos pueden estar inducidas por la deshidratación cerebral, y en el caso
de pacientes ancianos se han descrito casos de
confusión, estupor e incluso coma. En caso de
ingurgitación y rotura de la vena sagital cerebral
puede producirse un hematoma subdural que
puede incluso tener un desenlace fatal (24).
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2.6. Prostanoides en el tratamiento del glaucoma
A. G. P. Konstas, M. A. Teus Guezala, E. Arranz-Márquez
INTRODUCCIÓN
Los análogos de las prostaglandinas son el
grupo farmacológico de más reciente aparición
en el armamentario terapéutico del glaucoma. En
el presente capítulo trataremos de todos los
agentes englobados en este grupo de análogos
estructurales de la PGF 2 alfa, si bien presentan
modificaciones en la estructura molecular que les
confieren propiedades levemente diferenciadas.
Lo novedoso de su posología (una vez al día)
y de su mecanismo de acción, así como su potente capacidad hipotensora ocular, les han hecho situarse en primera línea del tratamiento del
glaucoma.
Este grupo farmacológico cuenta con tres
representantes que se encuentran comercializados en nuestro país; el Latanoprost (Xalatan®, Pfizer) Travoprost (Travatan®, Alcon) y
Bimatoprost (Lumigan ®, Allergan). Aunque
existen diferencias entre ellos, que comentaremos con posterioridad, el hecho de que todos
ellos requieran para ejercer su efecto hipotensor ocular la presencia de receptores prostanoides FP activos, justifica, en nuestra opinión, que sean considerados en conjunto,
pues con leves diferencias, tanto la eficacia
como los efectos secundarios y demás características farmacológicas son compartidas por
todos ellos.
240
Farmacología ocular
MECANISMO DE ACCIÓN
Existen diferencias importantes en los cambios inducidos en la dinámica del humor acuoso
dependiendo no sólo del tipo de prostaglandina
empleado, sino también de la especie en la que
se aplique. Así, si una de las características fundamentales de la acción de los análogos de la
prostaglandina F2a es que logran su efecto hipotensor ocular sin disminuir la producción de
humor acuoso (1), se ha comprobado como sólo la PGD2, aplicada en monos y conejos, es capaz de inducir una reducción de la producción
de acuoso, junto con un aumento de la facilidad
de salida tonográfica y uveoescleral. Por otra
parte, se ha estudiado como en los gatos, que
son especialmente sensibles al efecto de la
PGA2, esta provoca una reducción significativa
de la PIO sin modificar la producción de acuoso
ni la facilidad de salida tonográfica, es decir, se
acompaña de un gran aumento de la salida del
humor acuoso por la vía uveoescleral. En cuanto a las investigaciones que se han llevado a cabo en monos con la 8-isoprostaglandina E2, han
revelado que su mecanismo de acción hipotensor consiste, no sólo en aumentar la salida uveoescleral del humor acuoso, sino mayoritariamente en aumentar su drenaje por la vía trabecular (2).
En los estudios llevados a cabo en humanos
con los análogos de la PGF2a, se ha evidenciado un descenso de la PIO a expensas mayoritaria, o exclusivamente, de aumentar la salida no
convencional del humor acuoso, así en el estudio
realizado por Toris y cols. se observó un aumento significativo del drenaje uveoescleral en los
ojos tratados con latanoprost (0,87±0,22 µl/min)
comparado con el valor basal (0,39±0,20 µl/min)
y con los ojos control (3). Recientemente se ha
demostrado que tanto latanoprost como bimatoprost son ineficaces diminuyendo la PIO en ratones modificados genéticamente (knockout) que
carezcan de receptores prostanoides FP (4).
Lo anteriormente expuesto nos lleva a la
conclusión que la reducción de la PIO, inducida
por el latanoprost en humanos, parece ser debida al aumento del drenaje uveoescleral del humor acuoso; y por lo tanto, el nivel de hipotensión ocular alcanzado es independiente de la
presión venosa epiescleral.
Se han planteado diferentes hipótesis para
explicar el mecanismo responsable de este incremento de la vía uveoescleral.
Por un lado, en diferentes estudios con biomicroscopía ultrasónica del cuerpo ciliar se ha
detectado una reducción de su grosor tras la
aplicación de latanoprost, a diferencia de lo que
ocurre tras la administración de pilocarpina (5).
Se ha sugerido que el origen del adelgazamiento del cuerpo ciliar podría estar en la relajación
del músculo ciliar, inducida por los análogos de
la PGF2a, de esta manera disminuirían la resistencia al paso del humor acuoso a su través. En
este sentido, se ha comprobado como en monos la pilocarpina bloquea el aumento de la vía
uveoescleral inducida por las prostaglandinas
(6), así como la PGF2a es capaz de relajar el
músculo ciliar previamente contraído con carbacol (7). Sin embargo, estudios en humanos con
células de músculo ciliar cultivadas, han reflejado que el tratamiento con prostaglandinas induce un aumento del calcio intracelular, lo que se
relacionaría con una contracción muscular y no
con relajación (8). Esto lleva a pensar que el
efecto del latanoprost sobre la vía uveoescleral
no depende completamente del estado de contracción del músculo ciliar.
Otra hipótesis ampliamente difundida y que
también explicaría el adelgazamiento observado del cuerpo ciliar, es la de la remodelación de
la matriz extracelular desencadenada por las
prostaglandinas. El aumento de los espacios entre los haces del músculo ciliar facilitaría el drenaje del humor acuoso (9), sin embargo, este
proceso requiere tiempo, incluso días, para llevarse a cabo, de tal manera que no podría explicar la reducción inicial de la PIO generada por el
latanoprost. Así, podríamos pensar, que en el
tratamiento con latanoprost, la relajación del
músculo sería responsable del descenso inicial
de la PIO, hasta que la remodelación de la matriz extracelular fuera suficiente como para inducir un descenso tensional de forma mantenida.
Se ha planteado la posibilidad de que el aumento del drenaje del acuoso a través de los espacios del músculo ciliar y la esclera vendría
mediado por una cadena de eventos bioquímicos que conducirían a una disminución de la
matriz extracelular (10). Se ha puesto de manifiesto la relevancia de unas enzimas denomina-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
das MMPs, que desempeñarían un papel importante en la reducción de la resistencia hidráulica
de esta vía, gracias a la modificación del colágeno de la MEC.
Las MMPs son una gran familia de endopeptidasas dependientes de zinc y calcio, secretadas como pro-enzimas, en su forma activa son
capaces de hidrolizar secuencias peptídicas específicas de las proteínas de la MEC (11). Se
han descrito cuatro subtipos principales de
MMPs: 1) las gelatinasas, con actividad frente al
colágeno de la membrana basal y los proteoglicanos de la MEC; 2) las colagenazas, que degradan el colágeno del tejido conectivo; 3) las
estromelisinas, capaces de degradar proteoglicanos, laminina, fibronectina, elastina y la porción globular del colágeno de la membrana basal; y 4) una MMP de membrana implicada en la
activación de la gelatinasa A.
Así, se ha estudiado como la MMP-9 (gelatinasa B) degrada el colágeno tipo IV (componente principal de las membranas basales) y V y la
elastina, participando así en la migración de las
células inflamatorias a través de las membranas
basales. La MMP-2 (gelatinasa A) los tipos IV, V,
VII y X del colágeno. La MMP-1 (colagenasa-1)
y la MMP-8 (colagenasa-2) tienen como sustrato el colágeno tipo I, II y III. La MMP-3 (estromelisina-1) degrada el colágeno tipo III, IV, V y IX y
la fibronectina y laminina y es capaz de activar
a la MMP-9 y de liberar factores de crecimiento
(FGF-2, TGF-β) almacenados en las cadenas
laterales de los proteoglicanos.
Parece que el control genético de su expresión está fuertemente regulado por citoquinas y
factores de crecimiento, capaces tanto de aumentar (IL-1, TNFα, TGFα, EGF, FGF o PDGF)
como de inhibir (TGFβ, IL-4) su transcripción
(12); también se ha señalado que el estrés oxidativo podría contribuir en el proceso de activación de las MMPs (13).
Se ha observado como estas proteasas
participan, de manera fisiológica y patológica,
en el recambio de la MEC de todo el organismo; así, están implicadas en el proceso normal
de embriogénesis, migración celular, infiltración, remodelación tisular y cicatrización y también, en patologías como la artritis reumatoide,
la osteoporosis y la invasión tumoral. En el globo ocular se han asociado al proceso de reso-
241
lución de úlceras corneales (14), pero también
al keratocono (15) y la erosión corneal recidivante (16); se relacionan con los adelgazamientos esclerales de la miopía (17) y de la escleritis necrotizante (18); se ha registrado un
aumento de MMPs en cámara anterior en procesos uveíticos (19) y se han relacionado con
alteraciones de la cápsula anterior del cristalino (20), con la degradación de la fibrilina zonular (21), y con la remodelación de la matriz de
la malla trabecular (22); también se han asociado a los cambios apreciados en la MEC de
la CNO de los pacientes glaucomatosos; a nivel retiniano las MMPs modularían el recambio
de la matriz interfotorreceptor (23), pero también se las ha asociado con la retinopatía diabética proliferativa (24), con la proliferación vitreorretiniana (25) y con la existencia de membranas neovasculares subretinianas (26).
Se ha demostrado que las prostaglandinas
administradas por vía tópica son capaces de estimular a las células del músculo ciliar, y los fibroblastos esclerales (27) y de la raíz del iris
(28), para aumentar la síntesis de MMPs. Parece que la PGF2α, gracias a la estimulación de
receptores específicos, activaría una cadena de
segundos mensajeros como el factor regulador
para la transcripción del ADN: c-fos (29), la proteina-G, la adenilato-ciclasa o el calcio intracelular, que llevarían a un aumento en la producción
de pro-MMPs (30). Estas pro-enzimas serían
activadas por sustancias como la plasmina (31)
y estromelisina, o inhibidas por otras como los
TIMPs, presentes en el humor acuoso y posiblemente reguladas, al menos en parte, por las
propias prostaglandinas. Las proteasas activas
serían las responsables últimas de la degradación del colágeno de la matriz extracelular y, por
tanto, de la disminución de la resistencia al flujo
del acuoso a través de la vía uveoescleral, por
aumento de la permeabilidad de los tejidos involucrados en esta vía.
EFECTOS SECUNDARIOS OCULARES
El tratamiento con análogos de las prostaglandinas se ha visto relacionado con varios
efectos secundarios a nivel ocular. Los más relevantes son:
242
Farmacología ocular
1. Alteraciones superficiales
Aunque la experiencia clínica ha puesto de
manifiesto que el latanoprost es un agente hipotensor ocular bien tolerado, algunos pacientes
experimentan cierto grado de sensación de
cuerpo extraño e hiperemia conjuntival, efectos
adversos que, cuando se han comparado con
los aparecidos tras la administración de timolol,
resultan ser algo más frecuentes (13% en los
tratados con latanoprost, frente a 8% en el grupo de tratamiento con timolol). Se piensa que la
hiperemia podría estar relacionada, al menos en
parte, con la activación del enzima óxido nítricosintetasa, probablemente mediada por los receptores vasculares EP2, IP y TP, sin embargo,
no se ha observado que en la activación de dicha enzima participen los receptores FP, para
los que el latanoprost es altamente selectivo
(32). De cualquier modo, parece que en los pacientes tratados con latanoprost podría existir
un proceso inflamatorio, en ocasiones subclínico, de la superficie ocular cuya vía de estimulación no es bien conocida (33).
También se ha comunicado, en conejos, como el latanoprost parece aumentar la capacidad
de proliferación de los fibroblastos subconjuntivales, principales implicados en la cicatrización
y fracaso de la cirugía filtrante del glaucoma
(34), sin embargo, la densidad del colágeno subepitelial podría estar disminuida debido al aumento de la MMP-3 (35).
Se ha descrito la aparición de erosiones
epiteliales punteadas asociadas al tratamiento
con latanoprost, su incidencia es variable dependiendo del estudio, pero en los grandes ensayos multicéntricos se ha informado de la
aparición de un 8% de casos, tras 18 meses de
tratamiento con este análogo de prostaglandina. Algunos autores han propuesto que estas
alteraciones corneales serían secundarias al
conservante del colirio, el cloruro de benzalconio, pero otros investigadores han observado
como la administración de PGF2α a cultivos de
células epiteliales corneales humanas ocasiona una supresión de la proliferación celular y
una toxicidad celular aguda que es mayor que
la producida con timolol (36), sin embargo y a
diferencia de este, no parece afectar a la función de barrera del epitelio corneal «in vivo»
(37). Además, se ha descrito como el tratamiento con latanoprost puede empeorar la fase
aguda de la queratitis herpética, así como aumentar el riesgo de recurrencias de la enfermedad, en conejos (38) y humanos (39), circunstancia que no está relacionada con el cloruro de benzalconio y que no parece ocurrir
con el isopropil unoprostone (40).
2. Barrera hemato acuosa
Diferentes estudios llevados a cabo en pacientes tratados con latanoprost a largo plazo,
mediante examen con biomicroscopía de la cámara anterior, con fluorofotometría o con espectrofluorofotometría, no han demostrado que este fármaco presente un efecto negativo en la
permeabilidad de la barrera hemato-acuosa.
Sin embargo, en algunos estudios, la aplicación de PGE2 en conejos sí genera una interrupción de la barrera hemato-acuosa a diferentes niveles dependiendo de la dosis (41), además, se considera que el receptor EP está
involucrado en la desestabilización de las barreras sanguíneas del ojo (42); sin embargo, no se
ha apreciado este efecto cuando el fármaco
aplicado es el latanoprost (43).
Por tanto, cabe la posibilidad de que el mantenimiento de la integridad de la barrera hemato-acuosa, en los ojos tratados con latanoprost,
se deba a la alta selectividad de este fármaco
para los receptores FP (44).
Sin embargo, hay casos descritos de uveítis
anteriores asociados al tratamiento con latanoprost en pacientes con episodios anteriores de
inflamación (45), tras cirugía ocular (46), o
diagnosticados previamente de glaucomas
uveíticos (47).
3. Barrera hemato-retiniana
Hay dos teorías principales para explicar el
edema macular cistoide (EMC) que se asocia,
generalmente, con la extracción intracapsular
de la catarata o la cirugía extracapsular complicada, estas son: la tracción vítrea sobre la región macular (48) y la difusión de mediadores
inflamatorios desde la cámara anterior al vítreo.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
La participación de las prostaglandinas en la
alteración de la barrera hemato-retiniana y, por
tanto, en la aparición del EMC, se cree viene
mediado por los receptores prostanoides vasculares EP2, IP y TP, que como ya se ha comentado son escasamente estimulados por el latanoprost.
Por otra parte, para que la aplicación tópica
de un análogo de prostaglandina pudiera desencadenar este fenómeno sería necesario que llegara y permaneciera, en suficiente concentración, al polo posterior ocular. Se ha calculado
(49), en monos fáquicos, que la concentración
de latanoprost en retina es aproximadamente
cien veces menor que la presente en cámara
anterior debido a que es eliminado por transporte activo (bomba de Bito) a nivel de los procesos
ciliares; además, la fracción de ácido de latanoprost que alcanza el vítreo y el compartimento
extracelular de la retina va siendo eliminado por
el sistema de transporte de las prostaglandinas.
Se llega así a un equilibrio entre acumulación y
eliminación, alcanzándose una concentración
máxima del análogo de la prostaglandina a nivel
retiniano, aproximadamente, a las dos semanas
de tratamiento.
Estudios mediante angiografía fluoresceínica
llevados a cabo en monos fáquicos y afáquicos
y en humanos pseudofáquicos no complicados,
no han revelado que el latanoprost induzca
EMC (50).
Sin embargo, hay casos descritos que relacionan el uso de latanoprost con la aparición de
EMC, que se revierte tras la retirada del latanoprost (51,52). Hay que tener en cuenta, sin embargo, que la mayoría de ojos en los que se describe la aparición del EMC presentaban alguna
condición de riesgo para la aparición de la disrupción de la barrera hemato-retiniana, entre
ellas: historia previa de EMC asociado al uso de
dipivefrina, membranas epiretinianas, oclusiones de rama venosa, diabetes mellitus, o cirugía
complicada de catarata; en este último caso podríamos pensar en una mayor difusión del ácido
de latanoprost desde la cámara anterior cuando
la cápsula posterior del cristalino no estuviera
intacta. Una explicación posible para el escaso
número de EMC comunicados sería la existencia de un EMC subclínico, no detectable salvo
mediante angiografía fluoresceínica, o bien, que
243
este edema fuera yugulado por el uso concomitante de AINEs, fármacos de uso extendido en
el postoperatorio de la cirugía de catarata (53).
Podríamos pensar, que el origen del EMC
asociado al latanoprost estuviera en la llegada
de una mayor concentración de prostaglandinas
a nivel retiniano, debido a la estimulación de la
síntesis endógena por el propio latanoprost (54),
o bien por la alteración asociada a una cirugía
complicada de la catarata (55). Así, hay estudios
que han observado un aumento en la incidencia
de EMC posquirúrgico en pacientes tratados
con latanoprost, que parece prevenirse con la
aplicación conjunta de antiinflamatorios no esteroideos, capaces de inhibir la síntesis endógena
de prostaglandinas.
Parece, por tanto, que el latanoprost es un
agente hipotensor seguro cuando se aplica en
ojos glaucomatosos normales, sometidos a cirugía no complicada de catarata. Debido a la baja
incidencia de EMC asociado a este tratamiento,
algunos autores han propuesto el uso de este
análogo de prostaglandina incluso en ojos complicados, como alternativa a la cirugía filtrante,
en pacientes de alto riesgo con terapia hipotensora médica máxima (56).
4. Color del iris
El color que caracteriza cada ojo viene determinado por la pigmentación del estroma iridiano. Esta pigmentación no ocurre antes de las 24
semanas de desarrollo embrionario (57) y si
bien el color definitivo se establece durante el
período comprendido entre la infancia y la adolescencia (58), tiempo en el que los melanocitos
alcanzarían una cantidad de melanina determinada genéticamente, se han descrito series en
las que el color del iris se aclara con el envejecimiento. Hasta hace poco se pensaba que los
melanocitos uveales perdían la capacidad de
sintetizar melanina al comenzar la juventud, pero en diferentes estudios se ha observado como
la tirosinasa, enzima involucrada en el proceso
de melanogénesis, aún podría estar activa en el
ojo adulto (59).
El estroma del iris presenta un armazón de
tejido colágeno que sirve de soporte para vasos,
nervios y diferentes tipos celulares, entre ellos
244
Farmacología ocular
los fibroblastos, los macrófagos y los melanocitos; parece que la densidad del estroma iridiano
tan solo influiría en las tonalidades de los iris
azules y serían las características de la melanina del estroma, contenida en los melanosomas
de los macrófagos profundos y en los melanocitos estromales, las responsables de las tonalidades que hacen diferente a cada iris. Al igual
que en la capa limitante anterior, no parece que
la pigmentación del estroma iridiano venga determinada por el número de melanocitos sino
por las características de sus melanosomas
(cantidad y tamaño de los gránulos de melanina) (60). En la capa muscular, que incluye tanto
al esfínter, localizado alrededor de la pupila, como al dilatador, con fibras radiales desde la raíz
del iris, también se pueden encontrar melanocitos en relación con los haces musculares.
Con la introducción del latanoprost como
agente hipotensor ocular ha aparecido una nueva fuente de heterocromía adquirida. Es conocida la asociación con hiperpigmentación iridiana
de las prostaglandinas naturales, así como con
sus análogos, tanto con el isopropil unoprostone
(61) como con el latanoprost, bimatoprost y travoprost. Ya desde la etapa preclínica, en la experimentación con animales, se llegó a apreciar
un 25-75% de oscurecimientos iridianos en los
monos tratados con los análogos de las prostaglandinas (62).
Del mismo modo, la incidencia de aumento
de pigmentación del iris reportada en humanos
es muy variable en los diferentes estudios, oscilando, según la publicación consultada, entre un
5 y un 70% de la población tratada (63-65). Lo
que parece evidente es que no todos los ojos
tratados con latanoprost sufren un oscurecimiento iridiano, es decir, ocurre en ojos especialmente susceptibles a este efecto de las prostaglandinas.
Las discrepancias existentes entre estos estudios podrían deberse a diferencias reales entre
las poblaciones incluidas en cada uno de ellos.
Se ha observado como los ojos más propensos
al cambio de coloración parecen ser aquellos heterocrómicos o mixtos, con la zona pupilar más
oscura que la ciliar, por lo tanto, las diferencias
en la incidencia de oscurecimiento iridiano podrían depender de la prevalencia de los colores basales del iris en la población estudiada.
Los diversos estudios histológicos llevados
a cabo en iris con cambio de color inducido por
latanoprost (66), no han mostrado más cambios
que un aumento de la cantidad de eumelanina
contenida en los melanosomas, así como un
aumento de la melanina libre en el estroma iridiano. No se han encontrado signos que sugieran riesgo de malignización de estas células
melánicas.
Así mismo, cabe destacar que la edad parece ser un factor de riesgo para la aparición de
este efecto secundario, siendo los individuos
más jóvenes los menos predispuestos a su desarrollo (67).
EFECTOS SISTÉMICOS
El latanoprost es un fármaco considerado
seguro desde el punto de vista sistémico, dada
su corta vida media plasmática (menos de una
hora). No obstante, se ha comprobado un leve
descenso en la capacidad respiratoria de individuos afectos de EPOC tratados con esta sustancia (68).
INDICACIONES CLÍNICAS
Los análogos de las prostaglandinas son
agentes hipotensores oculares potentes, estando indicado su uso en cualquier forma de glaucoma primario o secundario de angulo abierto o
cerrado.
La comodidad de su posología (una sola
aplicación diaria), así como su eficacia hipotensora ocular, han hecho que de entre los fármacos considerados como de «primera línea» en
el tratamiento del glaucoma, sean la primera
elección en la mayoría de los pacientes.
Tan sólo se aconseja precaución en su uso
en pacientes con antecedentes de uveítis anterior, queratitis herpética de repetición o riesgo
de desarrollo de edema macular cistoide, como
en el postoperatorio inmediato de cirugías intraoculares.
Usados en monoterapia, su capacidad hipotensora ocular parece ser superior a la del maleato de timolol, segundo fármaco en cuanto a
su capacidad hipotensora ocular dentro del ar-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
mamentario terapéutico antiglaucomatoso (69).
Su posología es de una sola administración diaria, preferiblemente por la noche, dado que su
efecto hipotensor máximo tiene lugar entre las
12 y 24 horas de su administración (70).
En cuanto a la capacidad hipotensora ocular
de los tres análogos disponibles, la literatura sugiere una leve ventaja del bimatoprost en comparación con los otros dos análogos (71), si
bien, y por el contrario, el latanoprost parece ser
el fármaco mejor tolerado de los tres (72). Esta
gradación en la eficacia hipotensora y también
en la tolerancia local, parece estar en relación
tanto con la afinidad de cada droga por los receptores FP, como por la concentración del producto en la presentación comercial.
Recientemente han aparecido combinaciones fijas, que asocian en el mismo colirio un
análogo de las protaglandinas y maleato de timolol (consultar apartado 4.3.1). Estas combinaciones tienen una eficacia superior al uso de
ambos fármacos por separado (73), y en contra
de lo que se pensó en un principio, es preferible
su administración nocturna a la matutina.
FUTURO, PERSPECTIVAS
Es difícil prever lo que el futuro deparará en
cuanto al uso de los análogos de las prostaglandinas se refiere. Dado que se trata del grupo farmacológico de más reciente aparición en el tratamiento del glaucoma, parece evidente que nuestro conocimiento sobre su mecanismo íntimo de
acción, así como de la relevancia clínica de los
efectos secundarios que presentan den un salto
cuantitativo importante en los próximos años.
Sin duda, la gran novedad en cuanto a su
uso clínico será la aparición de nuevas combinaciones fijas, siendo especialmente prometedora la asociación en un mismo colirio de un
análogo de las prostaglandinas con un inhibidor
de la anhidrasa carbónica
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248
Farmacología ocular
3. DROGAS NEUROPROTECTORAS
M. P. Villegas Pérez, M. Vidal Sanz
La neuroprotección, en el contexto del tratamiento del glaucoma, se refiere a cualquier tratamiento capaz de prevenir o disminuir la muerte
de las células ganglionares de la retina (CGR) y
preservar sus propiedades fisiológicas, por medios otros que la disminución de la presión intraocular. En el apartado anterior se han expuesto las posibles propiedades neuroprotectoras de
algunos fármacos utilizados como hipotensores
oculares. En este apartado se va a tratar de las
sustancias que aunque no son hipotensoras
oculares sí podrían tener una acción neuroprotectora en el glaucoma.
La neuroprotección es fundamental en todas
las enfermedades del Sistema Nervioso Central
(SNC) porque las neuronas centrales no se regeneran. Las CGR son neuronas del SNC, con
propiedades fisiológicas similares a otros grupos
de neuronas centrales y con un medio ambiente
propio del SNC. Por ello, teóricamente, cualquier
sustancia con capacidad neuroprotectora sobre
cualquier tipo neuronal central podría ser neuroprotectora para estas células. Sin embargo, no
todas las muertes neuronales tienen la misma
etiología ni ocurren por el mismo mecanismo y,
por ello, determinadas sustancias pueden actuar
como neuroprotectoras en algún tipo de muerte
neuronal pero no en todos (ver más adelante).
En el momento actual, la Food and Drug Administración (FDA) de los EEUU solamente ha
aprobado dos drogas neuroprotectoras para uso
clínico: la memantina y el riluzol para dos enfermedades neurodegenerativas crónicas: la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica, respectivamente, ya que considera que
son las únicas drogas para las que existe evidencia clínica de neuroprotección (1).
El glaucoma puede considerarse una neuropatía óptica anterior. El mecanismo preciso de
muerte neuronal en las neuropatías ópticas anteriores no se conoce con exactitud pero se
acepta que en estas enfermedades el factor de
riesgo dañaría el axón de las CGR y posteriormente se produciría la degeneración retrógrada
secundaria de las neuronas (fig. 1), muriendo
éstas por apoptosis, aunque quizás también por
necrosis (2-5). En el glaucoma existen factores
lesivos que actúan sobre las CGR provocando
la muerte de estas cuando desbordan sus mecanismos de defensa (fig. 2). Si quisiéramos
realizar una neuroprotección de estas células,
podríamos hacerlo de dos formas: interfiriendo
con el factor lesivo o aumentando los mecanismos de defensa de las células. De entre los factores/mecanismos que se piensa que pueden
producir la muerte de las CGR en el glaucoma
destacamos: la deficiencia de factores neurotróficos, la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la
entrada de calcio en las células. De entre los
mecanismos de defensa que poseen estas célu-
Fig. 1. Etapas de la degeneración de las células ganglionares en el glaucoma.
Fig. 2. Mecanismos implicados en la degeneración
de las células ganglionares en el glaucoma.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
las, destacamos los mecanismos inmunes
(fig. 2). A continuación revisaremos algunas de
las estrategias de neuroprotección con drogas
utilizadas para enfermedades del SNC, incluyendo las que interfieren o potencian estos mecanismos, y que pudieran ser en el futuro ser
utilizadas en el glaucoma.
1. FACTORES NEUROTRÓFICOS
Si la muerte neuronal se produce por una deficiencia de factores neurotróficos, la administración exógena de estos factores podría ser neuroprotectora. Existe evidencia experimental de que
la administración de varios factores neurotróficos,
como BDNF (Brain Derived Growth Factor), VEGF
(Vascular Endotelial Growth Factor), Neurotrophin
3 and 4/5, GDNF (Glial cell line Derived Neurotrophic Factor), FGF (Fibroblast Growth Factor), NGF
(Nerve Growth Factor), CNTF (Ciliary Neurotrophic Growth Factor), PEDF (Pigment Epithelium
Derived Factor), e IGF 1 (Insulin like Growth Factor-1) disminuyen la muerte neuronal en varios tipos de lesiones nerviosas. Además, algunos de
estos fármacos realizan funciones de neuroprotección solamente en algunos tipos de lesión y/o
en algunos grupos neuronales (6,7).
La administración de varios factores neurotróficos, como FGF (8,9), NGF (10), BDNF (11,12),
GDNF (13,14); CNTF (15,16,17), NT4/5 (12),
IGF 1 (18), neurturin (19) y VEGF (20) disminuye la muerte de las CGR después de la sección
del nervio óptico y en el glaucoma experimental.
No se han realizado ensayos clínicos con factores neurotróficos en el glaucoma humano, posiblemente porque se ha demostrado que su efecto es temporal (21,22) y porque no atraviesan la
barrera hemato-retiniana, por lo que deben ser
aplicados in situ. Sin embargo, se ha realizado
un ensayo clínico con FGF en el accidente cerebrovascular con resultados prometedores (7,23).
2. FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMATOPOYÉTICOS
Los factores de crecimiento hematopoyéticos
regulan la producción de células sanguíneas por
la médula ósea y se ha demostrado que algunos
249
de ellos son neuroprotectores, sobre todo, en la
isquemia cerebral (23). Recientemente la biblioteca Cochrane ha realizado una revisión de los
ensayos clínicos realizados con algunos de estos factores, como el factor de células madre
(FCM), la eritropoyetina (EPO), el factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G), el
factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos (FEC-GM), el factor estimulante de
colonias de macrófagos (FEC-M, FEC-1) y la
trombopoyetina (TPO) y sus análogos en el accidente cerebrovascular concluyendo que no
existen evidencias en el momento actual de que
el tratamiento con estas sustancias sea neuroprotector, aunque los resultados funcionales obtenidos con la eritropoyetina son prometedores,
por lo que se deben realizar más ensayos para
aclarar este punto (24).
La eritropoyetina se produce en el cerebro
en relación a la hipoxia y estimula la proliferación y diferenciación de las células madre neurales y la supervivencia neuronal (25). Se ha documentado que esta sustancia tiene también acción neuroprotectora sobre las CGR después de
la sección del nervio óptico (26) y en el glaucoma experimental (27,28) por lo que podría tener
un papel neuroprotector en el glaucoma humano, aunque todavía no ha sido investigado.
3. HORMONAS
La administración de varias hormonas, como los estrógenos y la progesterona, puede
tener efectos neuroprotectores en determinadas lesiones nerviosas. Se piensa que los estrógenos son neuroprotectores porque disminuyen los fenómenos inflamatorios (29), aunque también tienen otras acciones (30) y que
la progesterona tiene varios mecanismos de
acción (31).
Por sus acciones neuroprotectoras, se piensa que los estrógenos podrían emplearse en el
futuro en enfermedades asociadas a la edad,
como la enfermedad de Alzheimer o el infarto
cerebral (32). También se ha documentado que
los estrógenos tienen un efecto neuroprotector
después de la sección del nervio óptico en ratas
(33) y en un modelo hereditario de glaucoma en
ratones (34). Con respecto a la progesterona, en
250
Farmacología ocular
el año 2002 comenzó un ensayo clínico con esta sustancia en traumatismos cerebrales y recientemente se han publicado los resultados de
la fase II que son bastante prometedores (35),
pero no se ha investigado su posible efecto en el
glaucoma.
Se ha documentado que la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) también tiene una actividad neuroprotectora en varios modelos experimentales de trauma cerebral, por lo que se están desarrollando dipéptidos sintéticos similares
a esta hormona para realizar ensayos clínicos
en enfermedades neurodegenerativas tanto
agudas como crónicas (31,36) que todavía no
han sido investigados en el glaucoma.
4. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DEL GLUTAMATO
Existe evidencia experimental de que en las
lesiones del SNC y, fundamentalmente en las
isquémicas y traumáticas, se puede producir
una liberación masiva de neurotransmisores
neuronales excitatorios que serían tóxicos para las neuronas vecinas produciendo la degeneración secundaria de éstas y a este tipo de
muerte neuronal se la conoce con el nombre
de excitotoxicidad. Los aminoácidos excitatorios son fundamentalmente dos: el aspartato y
el glutamato pero el glutamato es el principal
aminoácido excitador del SNC, incluyendo la
retina, donde es el neurotransmisor utilizado
por fotorreceptores, células bipolares y ganglionares.
Existen tres tipos de receptores para el glutamato: los NMDA, los AMPA y los del kainato y
su estimulación, especialmente la del primero
de ellos, sería la responsable de la excitotoxicidad, que en última instancia se debería a una
entrada masiva de calcio por estos receptores
de membrana (ver más adelante). Por ello, se ha
propuesto el uso de antagonistas de estos receptores para realizar una neuroprotección en
las enfermedades degenerativas neuronales. Se
han realizado ya múltiples ensayos clínicos con
estos antagonistas con resultados negativos en
la isquemia cerebral (23,37). Sin embargo, un
antagonista no competitivo de los receptores
NMDA: la memantina ha mostrado un efecto be-
neficioso sobre la función cognitiva y el deterioro funcional de los pacientes con enfermedad
de Alzheimer moderada o grave, por lo que actualmente se utiliza en el tratamiento de este tipo de pacientes (38).
En modelos experimentales de glaucoma se
ha documentado que varios antagonistas de los
receptores del glutamato son neuroprotectores.
Algunos de ellos, como la memantina, la dizocilpina y otros han mostrado propiedades neuroprotectoras en modelos experimentales de glaucoma (39-43).
La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA del gluatamato
que además es bien tolerado. Actualmente se
está realizando un ensayo clínico (fase III) con
memantina en el glaucoma humano. Este estudio se realiza a doble ciego y ha incluido más de
1.800 pacientes de 100 centros en 4 continentes. Los resultados de la primera fase de este
estudio ya se están analizando.
El riluzol es una droga inhibidora de la liberación presináptica del glutamato que ha sido
aprobada para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica porque aumenta la supervivencia de los pacientes (44), sin embargo, su mecanismo de acción es desconocido y no se ha documentado hasta el momento que tenga
propiedades neuroprotectoras (45).
5. INHIBIDORES
DE LA ACETILCOLINESTERASA
Algunas enfermedades del SNC como la enfermedad de Alzheimer cursan con muerte de
neuronas colinérgicas y de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, receptores que se sabe están implicados en funciones centrales que
están alteradas en esta enfermedad, como la
memoria, la atención y el control voluntario del
movimiento. Se ha documentado que los fármacos inhibidores de la colinesterasa, como la galantamina, el donepezil y la rivastigmina han
mostrado efectos beneficiosos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer inicial y moderada y
deterioro cognitivo vascular (46-48). La galantamina es un inhibidor reversible competitivo de la
acetilcolinesterasa y un modulador del receptor
nicotínico y ha mostrado también un efecto neu-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
roprotector en un modelo de glaucoma y tras la
sección del nervio óptico en ratas (49). Sin embargo, todavía no se ha estudiado el papel de
esta sustancia en el glaucoma humano.
6. ANTAGONISTAS DE LOS CANALES
DEL CALCIO
El calcio es un ión que se encuentra a mayor
concentración en el espacio extracelular que en
el intracelular, por lo que tiende a entrar en las
células, de lo que éstas se defienden con medios de transporte activos que lo devuelven al
espacio extracelular. En condiciones patológicas
y, sobre todo, en la isquemia y en las lesiones
axonales, puede entrar calcio dentro de la célula que pone en marcha varios mecanismos lesivos para la célula, como son: activación de proteín-quinasas, fosfolipasas A2, sintetasa del óxido nítrico, proteasas, generación de radicales
libres, daño mitocondrial, inhibición de la síntesis de proteínas, etc., que pueden provocar la
muerte neuronal.
El calcio puede entrar a la neurona por soluciones de continuidad en su membrana plasmática o por canales iónicos, que son de dos tipos:
voltaje- o ligando- dependientes. Dentro de los
ligando-dependientes, los más importantes para
la neuroprotección serían los NMDA, que hemos visto anteriormente. Los voltaje-dependientes se encuentran en muchas células del organismo, pero hay tipos que sólo se encuentran en
las neuronas.
Los fármacos antagonistas de los canales
del calcio voltaje-dependientes, también conocidos como bloqueantes de los canales del calcio,
tienen muchas acciones dependiendo del tipo
de canales en los que actúan selectivamente
pero, a nivel del SNC, sus efectos neuroprotectores se podrían deber, bien a que producen vasodilatación o bien a su acción directa sobre los
canales neuronales, modulando así funciones
neuronales, como la liberación de diversos neurotransmisores inhibidores y excitadores, entre
los que se encuentra el glutamato. Se ha documentado un cierto efecto beneficioso de uno de
estos fármacos: el nimodipino en las demencias
de la enfermedad de Alzheimer y la producida
por infartos múltiples (50).
251
Se ha documentado también que los bloqueantes de los canales del calcio aumentan
la supervivencia de las CGR después de la
sección del nervio óptico (51,52) y después de
la isquemia y la administración de glutamato
(53). Como hemos visto antes, los bloqueantes de los canales del calcio tienen una acción
vasodilatadora, por lo que podrían mejorar el
glaucoma normotensional (GNT), en el que se
sabe que existe un componente de vasoespasmo. En este contexto, se ha documentado
que en el GNT, estos fármacos: a) mejoran la
visión del color/contraste y el flujo coroideo
(54); b) mejoran la visión del color y el campo
visual (55,56); y c) aumentan el flujo ocular y
su velocidad (57). Además, se ha documentado también que estos fármacos impiden la
progresión de los defectos campimétricos, tanto en el GNT como en el glaucoma primario de
ángulo abierto (58,59). Sin embargo, no existe
actualmente un acuerdo sobre si estos fármacos son beneficiosos en el glaucoma y, además, hay que tener en cuenta que estos fármacos tienen otras muchas acciones sistémicas, por lo que deben ser administrados bajo
estricto control médico.
7. AGENTES ANTIOXIDANTES
La muerte neuronal puede deberse a la formación de radicales libres. Los radicales libres
son moléculas con uno o más electrones no pareados que son producidos constantemente en
el metabolismo celular normal, pero se neutralizan mediante enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa,
etc.) y otros compuestos no enzimáticos que
neutralizan los radicales libres (glutatión, tocoferol, ascorbato, beta-caroteno, etc.).
Se ha demostrado que tras traumatismos o
infartos cerebrales y también cuando aumenta
la concentración de calcio intracelular en las
neuronas aumenta la producción de radicales
libres. Los radicales libres inician una serie de
hechos que son lesivos para la neurona, entre
los que destacaremos una lipolisis, un aumento
de la liberación de glutamato, un aumento del
ácido láctico y un aumento de óxido nítrico. Este último tiene de por sí efectos neurotóxicos.
252
Farmacología ocular
Todos estos hechos pueden llevar a la muerte
neuronal.
Existen fármacos que tienen actividad antioxidante. De entre ellos, podemos destacar el
ácido ascórbico, el alfa-tocoferol, la metilprednisolona y los esteroides 21-aminosteroides (lazaroides), la dimetiltiourea, el alopurinol, la selegilina, el selenio, la metionina, la acetil-cisteína, la
melatonina, los flavonoides, el carvedilol y la nitrona NXY-059. Algunas de estas sustancias ya
se han administrado tras trauma o infarto cerebral pero o no se ha documentado que mejoren
el pronóstico o están en fase III de investigación
clínica (23).
Los agentes oxidantes podrían ser causantes de la muerte de las CGR en el glaucoma ya
que se ha documentado que existe un aumento
de la oxidación en el glaucoma experimental
(60) y que la disminución de las especies de oxígeno reactivo o la modificación del equilibrio redox hacia la reducción disminuye la muerte de
CGR después de la disociación en cultivo (61) y
del aplastamiento del nervio óptico (62). Además se ha documentado que un 21-aminosteroide protege a las células ganglionares de la rata
en cultivo de la hipoxia e hipoglucemia (63). Por
otra parte, se piensa que los agentes oxidantes
podrían tener un papel causal en el glaucoma
primario de ángulo abierto actuando a nivel de
la malla trabecular (64) y se ha documentado
que mutaciones de la optineurina que se encuentran en algunas formas de glaucoma tienen
un efecto letal sobre una línea celular de CGR
en cultivo y que esta muerte puede ser evitada
mediante la administración de sustancias antioxidantes (65).
El óxido nítrico es un radical libre que puede
tener tanto efectos neuroprotectores como neurotóxicos, ya que tiene efectos neuroprotectores
sobre neuronas sanas, pero efectos neurotóxicos tras la isquemia neuronal. Se ha propuesto
que en el glaucoma el daño axonal puede ser
producido por el óxido nítrico, ya que algunos
autores han observado un aumento de la isoforma 2 de la óxido nítrico sintetasa en la retina y
el nervio óptico de pacientes con glaucoma y en
un modelo experimental de glaucoma en ratas
(66,67) y que la administración de aminoguanidina (un inhibidor de esta) protege a las CGR de
la degeneración en este modelo experimental
de glaucoma (66). Sin embargo, otros autores
no han podido confirmar estos resultados (68),
aunque ya se han documentado diferencias de
flujo ocular entre pacientes normales y con glaucoma tras la administración sistémica de un inhibidor de la oxido nítrico sintetasa (69).
La citicolina, un intermediario de la síntesis
de los fosfolípidos estructurales de la membrana
plasmática y, en especial, de la fosfatidilcolina,
tiene varias acciones que se consideran beneficiosas sobre el SNC, como el aumento de la
síntesis de fosfolípidos estructurales de la membrana plasmática, del metabolismo cerebral y de
los niveles de norepinefrina y dopamina (70).
Esta droga presumiblemente también reduce la
formación de radicales libres y ha demostrado
efectos beneficiosos en infarto cerebral (23) y
en los déficits cognitivos asociados a transtornos cerebrales crónicos en ancianos (71). La citicolina es una droga muy bien tolerada y atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que
podría tener un gran futuro como terapia neuroprotectora. Es posible que esta sustancia pueda
actuar como neuroprotectora en el glaucoma, ya
que se ha documentado que atenúa la toxicidad
del ácido kaínico sobre la retina de la rata (72),
que protege de la muerte a las CGR del ratón en
cultivo (73) y que mejora el electroretinograma y
los potenciales evocados visuales (74) y el campo visual (75) de los pacientes con glaucoma.
El coenzima Q10 o ubiquinona es una sustancia antioxidante que se encuentra normalmente
en la membrana mitocondrial y que, administrada
exógenamente, es bien tolerada y podría tener
efectos beneficiosos en determinadas enfermedades como la insuficiencia cardíaca y las enfermedades neurológicas (76). Aunque nunca se ha
relacionado este coenzima con el glaucoma, recientemente se ha publicado un estudio en el que
se documentaba que la aplicación tópica de esta
sustancia tenía un efecto neuroprotector de las
CGR de la rata en un modelo de apoptosis inducida experimentalmente (77).
8. INMUNOMODULADORES
Se ha documentado que la inmunidad puede tener tanto efectos deletéreos sobre el
SNC como propiedades neuroprotectoras. Así,
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
se acepta que la autoinmunidad puede ser
desencadenante de enfermedades nerviosas
como la esclerosis múltiple pero, por otra parte, se ha documentado que la inmunidad y, en
especial, que la activación del complemento
(78), de la microglía (79) y de los linfocitos T
(80) puede tener acciones neuroprotectoras
en modelos experimentales animales de varias enfermedades del sistema nervioso, como
la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica. Además, se ha documentado
que un modulador inmune, el Cop-1, polipéptido que tiene una reactividad cruzada con la
proteína básica de la mielina pero que no produce encefalitis, disminuye la muerte de CGR
mediada por glutamato y también tras el
aplastamiento del nervio óptico y en modelos
experimentales de glaucoma en ratas (80-82),
aunque no después de la sección del nervio
óptico en el mismo animal (83).
9. OTROS TRATAMIENTOS
Estamos asistiendo en el momento actual a
un florecimiento de la investigación sobre neuroprotección a nivel celular y experimental, pero todavía no existe evidencia clínica de neuroprotección en el glaucoma. De todas formas,
es posible que lleve años encontrar fármacos
neuroprotectores para el glaucoma, como ha
ocurrido en otras enfermedades neurológicas,
en las que, aunque existían evidencias muy importantes provenientes de estudios animales,
se ha tardado mucho en demostrar una eficacia clínica. Se sigue investigando la fisiopatología de la muerte neuronal para aclarar los mecanismos moleculares de ésta y poder actuar
sobre ellos. Además de los mencionados anteriormente, se sabe en la actualidad que en la
muerte neuronal se produce la activación de
mecanismos de señalización intracelular, como
las quinasas dependientes del calcio/calmodulina (CaMKs), las proteín-quinasas activadas
por mitógenos (MAPKs), las proteasas (metaloproteinasas, calpaína, etc.), moléculas relacionadas con la inflamación (citoquinas, moléculas de adhesión), moléculas implicadas en
las vías de muerte celular (caspasas, proteínas
de la familia bcl-2, etc.). Es posible que en el
253
futuro se puedan desarrollar otros fármacos
que modifiquen la muerte neuronal actuando
sobre estas vías (84).
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
257
4. COMBINACIONES Y ASOCIACIONES
4.1. Utilidad de la terapia combinada en el glaucoma
J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
En el momento actual el tratamiento del
glaucoma se basa en disminuir la presión intraocular hasta un nivel en el que se detenga o
enlentezca considerablemente la progresión
de la enfermedad frenando la muerte de las células ganglionares de la retina. Además se ha
demostrado que mantener una presión estable
y baja permite preservar mejor la función visual
(1-3). Por ello, aunque en general la terapia
médica antiglaucomatosa debe comenzar con
una monoterapia (4), en algunos casos es necesario utilizar asociaciones de fármacos para
conseguir el nivel de presión deseado. No es el
objeto de la presente ponencia analizar las
otras posibilidades terapéuticas, por ello se
analizan únicamente las opciones médicas disponibles para conseguir el resultado terapéutico deseado. Dentro de un esquema de tratamiento médico del glaucoma razonable se contemplan dos opciones, sustituir o asociar
(empleando dos o más fármacos de diferentes
grupo o bien combinaciones fijas) (apartados
4.2 y 4.3). De este modo, si el tratamiento con
una monoterapia no es eficaz (no consigue su
efecto hipotensor teórico) el primer paso debe
ser sustituir el fármaco por otro de otro grupo
terapéutico. Si por el contrario la monoterapia
es eficaz pero el descenso de la presión se juzga insuficiente para prevenir la progresión de la
enfermedad se pueden asociar o combinar
otras drogas (siempre pertenecientes a otros
grupos terapéuticos). Dentro de este esquema
de decisión es muy importante valorar no sólo
la PIO sino otros muchos factores (eficacia,
mecanismo de acción, seguridad, tolerabilidad,
cumplimiento, calidad de vida, coste...).
Es un hecho que un número significativo de
los pacientes glaucomatosos precisan una asociación para conseguir el efecto hipotensor deseado (alrededor del 50%) (5,6). Pero incluso en
pacientes con hipertensión ocular estudiados en
el OHTS (Ocular Hypertension Treatment
Study), en los que el nivel de presión aceptable
podría ser mayor, se observó que en la visita de
los 5 años el 39,7% de los pacientes tratados
empleaban dos o más medicaciones (7).
Pero, ¿qué tratamiento asociar y cómo?, la
aparición en los últimos años de nuevos fármacos (principios activos, vehículos), algunos de
ellos con gran capacidad hipotensora y reducida
posología, hace que hayan aumentado mucho
las posibilidades de asociación de fármacos.
Además la terapia combinada se ha beneficiado
por la comercialización de combinaciones fijas
que permiten simplificar la posología manteniendo la eficacia hipotensora de la administración concomitante. De este modo se encuentran
disponibles múltiples opciones para asociar fármacos, lo que puede ocasionar una cierta confusión, por ello es fundamental conocer las asociaciones más razonables y sus limitaciones. En
todo caso se debe tener en cuenta que no es
posible ni razonable asociar sucesivamente fármacos antiglaucomatosos, ya que la multiterapia tiene problemas. Entre ellos la dificultad del
cumplimiento adecuado por el paciente y problemas en la superficie ocular, pero además el
efecto hipotensor adicional de la adición de múltiples fármacos en limitada. Así siguiendo el esquema de tratamiento mencionado previamente, se puede considerar un tratamiento máximo
razonable para uso crónico dos fármacos asociados o una combinación fija y otro fármaco,
con una posología de hasta cuatro gotas al día.
Los principios de la asociación, las opciones
disponibles y las respuestas a las preguntas iniciales se intentan responder en los capítulos siguientes.
Por tanto en este momento la terapia combinada es un aspecto importante del tratamiento
médico del glaucoma, por ello se ha dedicado
una parte de esta sección al análisis de las opciones disponibles así como de las nuevas combinaciones fijas. Esperamos que esta información sea útil y facilite la asociación de los fármacos antiglaucomatosos.
258
Farmacología ocular
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4.2. Asociación de fármacos antiglaucomatosos. Posibilidades,
sinergismos y antagonismos
A. Castillo Gómez
INTRODUCCIÓN
Los fármacos que se utilizan en el tratamiento del glaucoma reducen de forma primaria la
presión intraocular (PIO) y en muchas ocasiones es preciso emplear combinaciones de fármacos para lograr el objetivo terapéutico. Para
combinar adecuadamente los diferentes fármacos antiglaucomatosos es necesario conocer
sus mecanismos de acción que se han explicado con detalle en los capítulos precedentes.
La PIO esta determinada por la relación entre la producción de humor acuoso y el flujo de
salida, la resistencia al flujo de salida y la presión venosa epiescleral (1). En un estado normal la producción de humor acuoso es igual a la
salida de humor acuoso y la presión intraocular
esta equilibrada. Si se desea reducir la PIO existen dos mecanismos teóricos de acción: disminuir la producción de humor acuoso, aumentar
su salida o combinar las dos.
Existen dos vías de salida de humor acuoso
definidas anatómicamente como trabecular y
uveoescleral. Alternativamente también se puede
definir el flujo de salida desde un punto de vista
fisiológico como presión-dependiente o presiónindependiente. Tradicionalmente se ha definido el
flujo presión-dependiente como trabecular y el
flujo presión independiente como uveoescleral.
Sin embargo, esto no es del todo cierto ya que el
flujo uveoescleral puede desarrollar también un
pequeño componente de flujo de salida presióndependiente (2). Se estima teóricamente que en
relación al flujo de salida, el flujo uveoescleral supone en condiciones fisiológicas el 30% y el trabecular el 70% (1). El mecanismo hipotensor que
poseen los diferentes fármacos antiglaucomatosos se resume en la figura 1.
Cuando se asocian fármacos para el tratamiento del glaucoma, y esto es válido para cualquier enfermedad de nuestro organismo, se debe
considerar que dichos fármacos sean sinérgicos y
que el objetivo terapéutico se potencie sin aumentar los efectos secundarios. Por tanto, cuando asociamos dos o más fármacos tendremos que valorar la eficacia, tolerabilidad, seguridad y coste.
Desde el punto de vista farmacológico lo
ideal es que los fármacos que van a asociarse
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tengan diferentes mecanismos de acción para
que teóricamente no compitan entre ellos y no
disminuya su eficacia. Así, por ejemplo, se podría asociar una prostaglandina (PG) que actúa
aumentando el flujo uveoescleral con un betabloqueante (BB) que actúa disminuyendo la secreción de humor acuoso (fig. 1). Desde el punto de vista farmacodinámico se ha demostrado
con estudios fluorofotométricos que parece más
conveniente emplear fármacos que aumenten el
flujo de salida de humor acuoso por cualquiera
de las dos vías (trabecular y uveoescleral), ya
que reducen la PIO más rápidamente y de una
forma mucho más estable (menos picos tensionales) que aquellos que actúan reduciendo la
producción de humor acuoso (3).
No obstante, en la práctica clínica el comportamiento es diferente. Existen fármacos que reducen la PIO mediante el mismo mecanismo de acción y que cuando son empleados conjuntamente
producen un efecto aditivo, como por ejemplo los
BB y los inhibidores de anhidras carbónica (IAC).
Esto se justifica porque dichos fármacos pese a
que actúan por el mismo mecanismo de acción
activan diferentes receptores y la vía farmacológica por la que actúan es totalmente diferente.
259
Fig. 1. Mecanismo de acción de los diferentes fármacos antiglaucomatosos tópicos.
Asimismo, fármacos con teóricos efectos antagónicos pueden también obtener un efecto
aditivo. Es el caso de los parasimpaticomiméticos, que aumentan el flujo de salida trabecular
por contracción ciliar y las PGs que aumentan el
flujo uveoescleral. Al existir una contracción del
músculo ciliar debería ser más difícil la salida
uveoescleral, sin embargo, se han observado
reducciones adicionales de hasta 6 mmHg
cuando a pacientes tratados con pilocarpina se
les asocia latanoprost (4).
Tabla 1. Eficacia hipotensora de los diferentes tipos de fármacos (Modificado de Van der Valk et al) (5)
Grupo de
fármacos
Porcentaje de
reducción sobre
PIO basal
Rango de
disminución de PIO
sobre basal (mm Hg)
Disminución de PIO
media sobre basal
20%
4,1-6,3
5,2
Betaxolol pico
23%
5,3-6,6
6
Timolol basal
26%
6,5-7,4
6,9
Timolol pico
27%
6,3-7,5
6,9
Bimatoprost basal
28%
6,1-6,8
6,5
Bimatoprost pico
33%
7,8-9
8,4
Latanoprost basal
28%
6,1-7,6
6,8
Latanoprost pico
31%
7,4-8,3
7,9
Travoprost basal
29%
5,7-8,2
7
Fármacos
Betabloqueantes Betaxolol basal
Análogos de
Prostaglandinas
Travoprost pico
31%
7,7-8,7
8,2
Alfa-2adrenérgicos
Brimonidina basal
18%
3,8-5,2
4,5
Brimonidina pico
25%
5,4-6,7
6,1
Inhibidores de
anhidrasa
carbónica
tópicos
Brinzolamida basal
17%
3,9-5,1
4,5
Brinzolamida pico
17%
3,8-5,0
4,4
Dorzolamida basal
17%
4-5
4,5
Dorzolamida pico
22%
5,2-6,5
5,9
260
Farmacología ocular
primera línea. En la tabla 1 se incluye un reciente meta análisis donde se refleja la eficacia de
las drogas hipotensoras (5).
TIPOS DE ASOCIACIONES
A continuación se analizarán los diferentes tipos de asociaciones. No se incluyen los parasimpaticomiméticos ya que su empleo es muy
reducido. En la figura 2 se muestra un esquema
de las posibles asociaciones
Fig. 2.
ASOCIACIÓN BETABLOQUEANTEPROSTAGLANDINA
Uno de los aspectos que más se debe valorar a la hora de asociar es la eficacia hipotensora que puede alcanzar dicha asociación. Debemos conocer perfectamente cual es la eficacia
que poseen los fármacos que vamos a emplear.
Hasta 1998 sólo se consideraban los BB como
fármacos de primera línea, sin embargo, con la
aparición de las PGs, las diferentes agencias
del medicamento (EMEA y FDA) han incluido a
este grupo dentro de la denominación de «fármaco de primera línea» debido a su alta eficacia
y escasos efectos secundarios. Cuando se asocian dos fármacos para el tratamiento de glaucoma se debería incluir al menos un fármaco de
La asociación entre PGs y BB ha sido ampliamente empleada y estudiada en numerosas publicaciones. El BB que más se ha analizado ha sido el timolol y se ha asociado tanto con latanoprost (6-9), travoprost (10-12) y bimatoprost (13).
Los mecanismos de acción de estos dos grupos
de fármacos son complementarios actuando en
la reducción de producción de humor acuoso
(BB) y aumentando el flujo de salida presión independiente (PGs) (fig. 1). La eficacia de cada compuesto por separado es muy alta (tabla 2). Asi-
Tabla 2. Resumen de asociación betabloqueantes y prostaglandinas
Ensayo Clínico
Numero PIO basal
de
(mm Hg)
pacientes (timolol)
Porcentaje
Rango de
Media de
medio de
porcentaje medio
Rango de
disminución
disminución disminución de disminución
de PIO
de PIO sobre
de PIO sobre
de PIO
sobre basal
basal
basal
sobre basal
(mm Hg)
%
%
Latanoprost + Timolol
Bron y col. (6)
19
23,2(4,1)*
5,7
4-7,4
24,6
17,4-31,8
Bucci y col (7)
49
21,4(2,8)*
6
5,2-6,8
26,9
21,1-32,7
Diestelhorst y col. (8)
121
23,3 (2,8)*
5,6
3,7-7,8
24
18,9-30,6
Hughes y col (11)
158
23-25,3 **
8,9
8,4-9,4
34,5%
32-37%
Schumann y col (12)
201
22,9-25**
7,8
7,5-8,2
31%
29-33%
Reis y col (10)
20
19 (4,1)
3,9 (1,8)
1-7
20,2%
5,5-36,9
223
23,7-26,2***
9
8,3-9,7
36%
30-38%
Timolol + Travoprost
Timolol + Bimatoprost
Hommer y col (13)
(*) En los trabajos de asociación Tim+ LT todos los pacientes en PIO basal estaban tratados con timolol.
(**) En los trabajos Tim + Trav los pacientes no estaban medicados en PIO basal.
(***) En el estudio Tim + Bim los pacientes no estaban medicados en PIO basal.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
mismo, la dosificación de la asociación es adecuada ya que se instila una gota por la mañana
(BB) y dos gotas por la noche (BB y PG). Incluso
debido al poco efecto de los BB por la noche podría instilarse tan sólo la gota matutina de BB en
pacientes poco cumplidores. En cuanto a la eficacia hipotensora se estima que el efecto aditivo de
instilar latanoprost a un paciente tratado de base
con timolol es una reducción adicional media del
24 a 26,9% con un descenso medio de 5,7 a
6 mmHg (tabla 2). Si la adición se realiza al revés
(añadir timolol a un paciente tratado con latanoprost) la reducción alcanza un rango de un 13 a
28% (2,4-5,5 mmHg). Si analizamos el uso concomitante de travoprost y timolol observamos un
efecto de reducción de alrededor del 30-35% (7 a
9 mmHg) en pacientes que no están tratados basalmente con ningún fármaco (tabla 2) (10-12). Al
analizar el efecto aditivo de bimatoprost y timolol
se observa un efecto similar (13).
Los posibles efectos tóxicos incluyen los sistémicos de BB y locales de PGs (hiperemia, crecimiento de pestañas, pigmentación iridiana…)
además de la toxicidad por cloruro benzalkonio
(BAK) de ambos productos (timolol 0,01 mg/ml, bimatoprost 0,005mg/ml y latanoprost 0,2 mg/ml)
(14). La hiperemia oscila entre un 20-30% según
los diferentes trabajos (8,11,12).
La asociación de BB y PG existe también en
combinación fija en los tres tipos de PGs. La eficacia de la combinación fija es muy similar a la
asociación (no hay diferencias estadísticamente
significativas) y será analizada en la sección
4.3.1 de este capítulo (11-13,15,16).
ASOCIACIÓN BETABLOQUEANTEINHIBIDOR DE ANHIDRASA CARBÓNICA
La asociación entre BB e IAC tópicos ha sido
muy estudiada y empleada ya que se disponen
IAC tópicos comercializados en todo el mundo
desde hace varios años (dorzolamida 1993 y
brinzolamida 1995). Al igual que con las PGs se
dispone de esta asociación en combinación fija
(Trusopt, MSD).
La asociación de BB e IAC actúa exclusivamente reduciendo la producción de humor acuoso con dos mecanismos moleculares diferentes
sin actuar sobre el flujo de salida. La asociación
261
dorzolamida (Dorz) y timolol produce un descenso medio adicional de 3,8 a 4,9 mmHg (16,7% a
20,2%) (17-20). Strohmaier (17) observó que la
asociación era más eficaz si se empleaba la dorzolamida tres veces al día. Sin embargo, con el
objetivo de reducir los posibles efectos secundarios y mejorar la comodidad se recomienda emplear la dorzolamida dos veces al día.
La asociación brinzolamida (Brinz) y timolol
produce un descenso medio de 3,6-5,3 mmHg
(14,2-21,9%) que es similar a la producida por
dorzolamida y timolol. Por tanto, no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la eficacia comparando ambas asociaciones (19,21).
Sin embargo la aparición de efectos secundarios parece algo menor en la asociación
Tim+Brinz que Tim+Dorz ya que se observa menor grado de sensación de irritación local: 32 a
60% en el grupo de dorzolamida versus 14,720% en el grupo de brinzolamida (19,21).
En cuanto a la eficacia de la asociación dorzolamida y timolol en combinación fija y asociada no se observan diferencias. En un meta análisis realizado recientemente se observa que la
reducción de PIO en el pico en uso concomitante fue del 20,2% y de combinación fija del 20,1%
mientras que en el valle fue del 16,7% y de
15,2% respectivamente (9).
ASOCIACIÓN INHIBIDOR DE ANHIDRASA
CARBÓNICA-PROSTAGLANDINA
La asociación entre IAC y PGs es sinérgica
en cuanto al mecanismo de acción ya que estos
fármacos actúan a diversos niveles (reducción
de producción de humor acuoso y aumento de
flujo uveoescleral respectivamente) (fig. 1). Los
primeros estudios de asociación de PGs con
IAC se realizaron con acetazolamida por vía oral
observando una reducción del 14% cuando al
paciente con dicho fármaco se le instilaba adicionalmente latanoprost (22). La asociación entre dorzolamida y latanoprost ha sido estudiada
en diferentes publicaciones (23-25). Aunque la
metodología no es la misma, la reducción adicional que alcanza la dorzolamida al añadir latanoprost oscila entre un 2,2-3,9 mmHg (12%19,7%). En otro trabajo en el que se asocia lata-
262
Farmacología ocular
noprost y brinzolamida se reporta una reducción
adicional de 4,6 mmHg (20%). Los efectos secundarios de esta asociación son escasos y fundamentalmente son hiperemia y picor ocular. En
un estudio realizado en el Hospital Clínico San
Carlos la asociación travoprost y brinzolamida
redujo la PIO respecto al valor basal sin tratamiento en 6,9 mmHg (29,1%) e incluso fue superior a la combinación fija LT+Tim que obtuvo
una reducción de 6,1 mmHg (25,8%) (26). Aunque se ha intentado sintetizar la asociación PG
e IAC en una combinación fija, parece farmacológicamente difícil obtener.
ASOCIACION BETABLOQUEANTE-ALFA-2AGONISTA
La asociación brimonidina (Brim) y timolol
está muy difundida y existe un preparado farmacológico con la combinación fija (Combigan®,
Allergan). Su asociación desde el punto de vista
farmacológico es compatible, reduciendo fundamentalmente la producción de humor acuoso Sin
embargo, en la brimonidina existe un porcentaje
de actuación en la que aumenta el flujo de salida
por vía uveoescleral que se acentúa al emplearse la el fármaco de forma crónica (27). Cuando se
emplea brimonidina en un paciente tratado con
betabloqueante se puede alcanzar una reducción
adicional de 27,6% en el máximo pico de acción
de brimonidina (2 h tras la instilación) (28). La
asociación brimonidina y timolol puede producir
un descenso de 4,6 mmHg (basal) a 5 mmHg (pico) en pacientes con glaucoma o hipertensos
oculares (29). La eficacia de la asociación no es
inferior a la combinación fija (29).
Cuando se compara directamente la eficacia
de brimonidina vs. latanoprost en pacientes ya
tratados con timolol se observa una reducción
estadísticamente significativa a favor de latanoprost (14,3 vs. un 9%) (30). Uno de los aspectos
que hay que considerar en la asociación Tim +
Brim es que los dos fármacos coinciden en tiempo (dos horas) en el pico de acción con probable descenso del efecto durante la toma basal
(trough) Los efectos secundarios de esta asociación son los mismos que la de los componentes por separado y similar a la de la combinación fija (2,5% de hiperemia).
ASOCIACIÓN PROSTAGLANDINA-ALFA-2
AGONISTA
La asociación entre prostaglandina y alfa-2
agonista actúa con diferentes mecanismos de
acción. La PG actúa a nivel de flujo de salida
uveoescleral y la brimonidina actúa fundamentalmente reduciendo la producción del humor
acuoso. Se ha postulado que el aumento de flujo uveoescleral de la brimonidina podría deberse a una activación por parte de la brimonidina
de producción endógena de PGs, sin embargo
esto no ha sido totalmente demostrado. En la literatura científica se ha observado una reducción adicional cuando se emplean estos dos
grupos de fármacos. Ahmed, en un estudio
comparativo de LT y brimonidina vs. combinación fija timolol/dorzolamida, encontró una reducción de un 34,7% vs. un 25,3% (31). Netland
comparó las asociaciones entre bimatoprost +
Brim vs. Timolol + Lat y encontró descensos superiores en el primer grupo (8,5-9 mmHg) frente al segundo grupo (7,5-7,7 mmHg) (32). Stewart comparó Lat + Timolol en combinación fija
frente a Lat + Brim encontrando descensos de
8,2 mmHg y 8,8 mmHg respectivamente (33).
Según un estudio realizado por Konstas la eficacia en el descenso adicional que posee la brimonidina cuando se añade al latanoprost es similar a la que produce la dorzolamida (2,2 mmHg
en ambos grupos) (25).
El problema de esta asociación es su tolerancia local. Los trabajos previamente descritos
han sido realizados con brimonidina 0,15% purite (Alphagan P®) que no está comercializada en
España y los efectos secundarios de intolerancia son reducidos en el grupo de brimonidina.
Sin embargo, en España la brimonidina que está disponible es al 0,2% sin conservante purite.
La hiperemia que puede inducir la brimonidina
0,2% alcanza en ocasiones el 30% y como las
PGs pueden producir hiperemia en 3-40%, la tolerancia local de esta asociación es reducida.
Esta mayor probabilidad de intolerancia se debe
tanto a los principios activos de cada fármaco
como a sus conservantes (BAK) (14).
Por tanto, la asociación PG y brimonidina es
eficaz en la reducción de PIO y similar a la de
PG + BB y a la PG + IAC (28,33). Sin embargo,
con la presentación del fármaco disponible en
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
263
España esta asociación puede producir intolerancia local en forma de hiperemia lo que hace
aconsejable su uso por períodos de tiempo reducidos o en regímenes de tratamiento médico
máximo.
Por tanto, esta asociación no presenta una
eficacia inferior a otras y se debe emplear cuando hay intolerancia al resto de medicaciones o
bien en tratamientos médicos máximos durante
períodos cortos de tiempo.
ASOCIACIÓN INHIBIDOR DE ANHIDRASA
CARBÓNICA Y ALFA-2 AGONISTA
ASOCIACIÓN DE FÁRMACOS DEL MISMO
GRUPO
La asociación entre IAC tópico (dorzolamida o
brinzolamida) y alfa-2 agonista no se emplea frecuentemente ya que estos fármacos poseen una
eficacia hipotensora menor que los BB o las PGs
(tabla 1). Desde el punto de vista farmacológico
esta asociación actúa fundamentalmente reduciendo la producción de humor acuoso (fig. 1) y
en menor medida facilitando la salida de humor
acuoso. La adición de dorzolamida a brimonidina
puede producir una reducción suplementaria de
5,6±1,9 mmHg aunque el mismo trabajo encontró
una reducción de la presión significativamente
mayor con la adición de dorzolamida a timolol
(6,8±1,7 mmHg) (34). En cuanto a la reducción
de la producción de humor acuoso medida por
fluorofotometría, la asociación Dorz+Brim produce una reducción del 37% que es inferior a la de
Dorz+Tim (55%) (35).
La asociación de fármacos de un mismo grupo no es aconsejable, así como tampoco es
adecuado sustituir un fármaco por otro del mismo grupo. En nuestra práctica hemos encontrado ocasionalmente casos de asociación de dorzolamida con acetazolamida. Esta asociación
no posee ningún efecto hipotensor añadido y
sólo puede generar mayores efectos secundarios (36).
En el grupo de las prostaglandinas la única
asociación compatible farmacológica y clínicamente es la de unoprostone con el resto de PGs
(latanoprost, bimatoprost y travoprost) con numeroso trabajos en la literatura que demuestran
un descenso adicional cuando se asocian las
PGs con el unoprostone (37), Ello es debido a
que el unoprostone posee una estructura molecular/docosanoide), un receptor farmacológico y
Tabla 3. Resumen de asociación betabloqueantes e inhibidores de anhidrasa carbónica tópicos
Ensayo clínico
Tiempo tras
instilación
PIO basal
(mm Hg)
(timolol)
Porcentaje
Rango de
Media de
medio de porcentaje medio
Rango de
disminución
disminución disminución de disminución
de PIO
de PIO
de PIO sobre
de PIO
sobre basal
basal
sobre basal sobre basal
(mm Hg)
%
%
Dorzolamida + Timolol
Strohmaier (17)
Hutzelmann (18)
Michaud (19)
Emmerich (20)
Pico
26,1(3,8)*
25,3 (3,2)*
25,8 (2,2)*
22,0 (2,5)*
4,1
3,8-4,4
16,7
14,2-19,2
Strohmaier (17)
Hutzelmann (18)
Michaud (19)
Emmerich (20)
Basal
25,0(3,7)*
24,5 (3,2)*
24,1 (1,9)*
22,3 (2,2)*
4,9
4,5-5,3
20,2
19,2-21,2
23 (2,5)*
3,8
2,6-5
17,8
13,5-22,1
24,95 (2,0)*
4,45
3,6-5,3
18,05%
14,2-21,9%
Hommer y col (13) Curva diurna
Brinzolamida + Timolol
Michaud (19)
Pico y basal
(*) Los pacientes estaban tratados con timolol en la PIO basal.
264
Farmacología ocular
un mecanismo de acción completamente diferente al resto de PGs. Según ese mismo razonamiento el bimatoprost cuya grupo farmacológico
es una prostamida y se postula que posee un
receptor prostamídico no caracterizado (38) podría combinarse con las otras dos PGs (latanoprost y travoprost). Sin embargo, parece que el
receptor final sobre el que actúa el bimatoprost
y que consigue la reducción de PIO es el mismo
que el de las otras dos PGs (receptor FP) (39).
Se ha demostrado en varios estudios en ratones
a los que se bloquea selectivamente el receptor
FP la acción hipotensora del bimatoprost es nula. Por tanto, no se debe asociar el bimatoprost
con el resto de PGs ya que el receptor donde
actúa es el mismo y no produciría ningún efecto
hipotensor adicional como así se ha observado
clínicamente (40).
¿HASTA CUÁNDO ASOCIAR? CONCEPTO
DE TERAPIA MÉDICA MÁXIMA TOLERADA
VS TERAPIA MÉDICA ÓPTIMA
Con la aparición de nuevos fármacos, el oftalmólogo puede tener la tendencia de ir asociando diferentes fármacos para obtener una
PIO adecuada para su paciente. Este riesgo es
mucho mayor hoy en día con la aparición de
combinaciones fijas ya que se puede caer en la
tentación de considerar «una combinación fija
como un solo colirio» y la cantidad de instilaciones se reduce. Sin embargo, esta situación tiene un límite y es el concepto de terapia médica
máxima tolerada (TMMT). La TMMT se define
como la «situación en la que ya no tiene sentido
añadir más fármacos» (41). El ir asociando fármacos lógicamente conlleva riesgos claros: aumenta la toxicidad del tratamiento, aumenta el
coste y dificulta el cumplimiento del tratamiento.
La toxicidad que se induce por la medicación tópica sobre la superficie ocular está ampliamente estudiada y no sólo es debido a los principios
activos sino a los conservantes que llevan los
colirios (14). El sobretratamiento conlleva otro
riesgo, si se añaden fármacos sucesivamente,
alguno de ellos puede ir perdiendo eficacia por
lo que muchas veces es difícil saber cuál es el
fármaco que deja de actuar. Además esta conducta terapéutica de polimedicación puede te-
ner como consecuencia el retraso innecesario
del tratamiento quirúrgico y la reducción de la
eficacia de dicho tratamiento.
Por tanto, en vez de emplear la TMMT es más
adecuado intentar emplear en nuestros pacientes el concepto de terapia médica óptima (TMO),
donde el oftalmólogo emplea la «mínima cantidad de medicación para obtener el objetivo deseado y con los menores efectos adversos» (42).
La mayoría de autores admiten que la TMO
debiera ser dos fármacos asociados o bien tres
fármacos (dos de ellos en combinación fija). En
la decisión de TMMT influyen factores particulares de cada país e incluso de cada institución
(formativos, experiencia, coste…), sin embargo,
en pacientes con glaucomas moderados debemos plantearnos tratamiento láser o quirúrgico a
partir de dos fármacos en asociación o tres fármacos (dos en combinación).
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4.3. Asociaciones fijas en la terapia combinada del glaucoma
V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
Desde el punto de vista terapéutico el objetivo del tratamiento del glaucoma es favorecer la
salud y calidad de vida de los pacientes preservando para ello la función visual y evitando los
efectos adversos asociados al tratamiento. En
este sentido, y en la actualidad, la reducción de
la presión intraocular representa la alternativa terapéutica que permite la consecución de este fin.
En líneas generales el tratamiento médico a
través del empleo de hipotensores oculares tópicos representa la terapia inicial más frecuentemente indicada con respecto al tratamiento láser
o a las diferentes alternativas quirúrgicas, aunque
la elección de cualquiera de estas alternativas está condicionada por la valoración de diferentes
factores relacionados directa e indirectamente
con la enfermedad glaucomatosa (estadio evolutivo, factores de riesgo, ritmo de progresión,…).
En referencia al esquema terapéutico establecido en el tratamiento del glaucoma la Sociedad
Europea de Glaucoma (1) ha postulado una serie
de recomendaciones en relación a los principios
generales del tratamiento médico de la enfermedad. En este sentido la recomendación ampliamente consensuada es iniciar la terapéutica médica empleando un fármaco en régimen de monoterapia como primera línea terapéutica. En
aquellos pacientes en los que la monoterapia de
primera elección sea ineficaz (definida por una reducción tensional inferior a un 15% con respecto
a la PIO basal) se recomienda sustituir el fármaco
por otra monoterapia, mientras que en aquellos
casos en los que exista una eficacia hipotensora
eficaz aunque insuficiente en la reducción de la
PIO para alcanzar la presión deseada se postula
el instaurar una pauta terapéutica combinada.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
De esta manera y siguiendo este esquema
de recomendaciones la pregunta que surge es
¿cuál es la necesidad real en la práctica clínica
de emplear un régimen de tratamiento combinado para alcanzar una satisfactorio control tensional en la enfermedad glaucomatosa?
Puede que resulte difícil conocer con exactitud el número de pacientes que precisan un tratamiento combinado en el manejo terapéutico
del glaucoma aunque parece un hecho contrastado que en numerosos enfermos es necesario
emplear un tratamiento combinado para la consecución de la reducción de PIO deseada.
En este sentido Covert D y Robin AL (2)
evaluaron la necesidad de adicionar un tratamiento combinado en pacientes en régimen de
monoterapia con prostaglandinas estableciendo que el 23,2%, 22,5% y el 30,2% de los enfermos tratados con bimatoprost, travoprost y
latanoprost, respectivamente, precisaron una
medicación complementaria para controlar la
PIO. Por su parte estudios de farmacoeconomía (3) han evidenciado que en Estados Unidos hasta el 50% de los pacientes diagnosticados de glaucoma crónico simple precisan un
tratamiento combinado a los 2 años del inicio
del tratamiento, porcentaje que se muestra
sustancialmente más elevado en otras formas
clínicas de glaucoma.
Esta misma tendencia se ha observado al
evaluar los resultados de los grandes estudios
multicéntricos diseñados en la esfera del glaucoma. Así en el Estudio de la Hipertensión Ocular (The Ocular Hipertensión Treatment Study)
(4) se evidenció que a los 5 años de seguimiento el 49% de los sujetos hipertensos oculares
precisaban dos o más medicamentos para alcanzar una reducción de la PIO del 20%. Por su
parte en el Estudio de Tratamiento Inicial de
Glaucoma (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) (5) se evidenció que más del 75%
de los pacientes precisaban dos o más medicamentos para alcanzar el objetivo individualizado
de PIO después de 2 años de tratamiento.
De alguna manera los datos existentes reflejan que la terapéutica combinada representa
una realidad importante de la esfera del tratamiento médico del glaucoma siendo por ello un
apartado que precisa una especial mención en
la terapéutica médica de la enfermedad.
267
VENTAJAS DE LAS ASOCIACIONES FIJAS:
CUMPLIMENTACIÓN, PERSISTENCIA
Y CALIDAD DE VIDA
El glaucoma representa una enfermedad de
carácter crónico cuyo diagnóstico lleva implícito
una interferencia en la calidad de vida del paciente. El simple diagnóstico de la enfermedad (ansiedad, «miedo» a la ceguera, depresión,...) o el inicio de un tratamiento representan una modificación del status de calidad de vida de los pacientes.
Con respecto a la calidad de vida y en relación al empleo de medicaciones es relevante
que la indicación de un régimen terapéutico
complejo, en base a la interferencia en las actividades diarias, la función visual, los efectos adversos locales y sistémicos,…, representa uno
de los elementos más directamente implicados
en la misma. En este sentido es indiscutible que
las asociaciones fijas aportan una sencillez y
comodidad al tratamiento médico del glaucoma
sustentada en la posología de la prescripción,
«una gota al día», generalmente de aplicación
nocturna. De esta manera parece obvio que la
simplificación terapéutica que aportan las asociaciones fijas, en relación a lo que representa
un tratamiento combinado, constituye una clara
ventaja en relación al impacto en la calidad de
vida de la esfera del tratamiento del glaucoma.
Otro de los aspectos favorables y ventajosos de
las asociaciones fijas es su papel en la potencial
mejora de la cumplimentación (administración del
tratamiento siguiendo la prescripción realizada) y
persistencia (mantenimiento en el tiempo) terapéutica, aspectos que representan una piedra angular
en la eficacia terapéutica a medio y largo plazo.
Los datos existentes han revelado que en el
marco del glaucoma existe un relativo incumplimiento terapéutico que afecta al 28-59% de los
pacientes, que dicho incumplimiento es la causa
de una pérdida de función visual o ceguera de
hasta el 10% de los pacientes, y que el período
crítico de abandono del tratamiento se sitúa en
torno a los tres meses del inicio del mismo. Al
evaluar los factores directamente implicados en
la cumplimentación terapéutica del glaucoma se
ha establecido que aspectos tales como el hecho de tratarse de una enfermedad asintomática, de carácter crónico, que precisa por ello un
tratamiento a largo plazo, frecuentemente em-
268
Farmacología ocular
pleando varias drogas, las dificultades intrínsecas a la administración del tratamiento, la ausencia de un claro beneficio funcional al propio
tratamiento, así como los efectos adversos locales y sistémicos representaban los condicionantes principales de dicha situación.
En este sentido las asociaciones fijas deben
de suponer una clara ventaja en la cumplimentación y persistencia terapéutica. La ausencia
del efecto lavado (wash out) (6), la simplicidad y
comodidad terapéutica (número de colirios y dosificación) y la mejora de la tolerabilidad y seguridad sistémica constituyen un valor añadido
que debe de favorecer la cumplimentación y por
tanto la eficacia terapéutica.
INCONVENIENTES DE LAS ASOCIACIONES
FIJAS
De forma paralela a las potenciales ventajas
del uso terapéutico de las asociaciones fijas es
necesario reflejar los posibles aspectos negativos implícitos al uso de las mismas. Es posible
que el principal condicionante de esta alternativa terapéutica sea el hecho de que pueda producirse una «popularización» en la concepción
de las asociaciones fijas como pauta de tratamiento inicial del glaucoma.
En este sentido, una circunstancia es que
puedan existir casos aislados (PIOs extremadamente elevadas, daño glaucomatoso severo,…)
en los que esté indicado iniciarse un tratamiento con una asociación fija, y otra, bien distinta,
es que se generalice su uso como pauta de
elección en el tratamiento inicial del glaucoma.
Esta tendencia puede determinar una serie
de condicionantes desfavorables en la esfera del
tratamiento médico del glaucoma. Por un lado
puede que se produzca un sobretratamiento en
numerosos pacientes que perfectamente tendrían un óptimo control tensional de su enfermedad en un régimen de monoterapia. Así mismo el
empleo de asociaciones como tratamiento inicial
puede determinar un relativo desconocimiento
en el perfil de repuesta terapéutica a los distintos
componentes de la asociación siendo difícil establecer si existe una repuesta parcial o ineficaz a
alguno de los componentes. Estos aspectos unido al hecho de que el empleo de dos fármacos
incrementa en número de efectos adversos, tanto locales como generales, puede determinar
que se «acepte» una mayor iatrogenia farmacológica sin el beneficio de la reducción adicional
aportada por un tratamiento combinado cuando
esta disminución no fuera claramente necesaria.
Por último podría establecerse el concepto
de que una asociación fija represente una «monoterapia» (un solo «colirio») y, por lo tanto, en
el seguimiento a lo largo plazo de la enfermedad
adicionar un segundo fármaco cuando fuese necesario (realmente serían tres principios activos
en dos «colirios») modificando el concepto de
tratamiento máximo y, de alguna manera, difiriendo la indicación de una alternativa quirúrgica como aproximación terapéutica más idónea.
En líneas generales, todas estas circunstancias pueden condicionar un cambio en el paradigma del esquema terapéutico médico del
glaucoma determinando un gradual «alejamiento» del esquema más clásico que recomienda la
introducción de forma escalonada de las diferentes drogas hipotensoras disponibles para el
tratamiento del glaucoma, a la vez que establece de una forma relativamente clara la frontera
entre la terapéutica médica y el abordaje quirúrgico en el tratamiento del glaucoma.
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
269
4.3.1. Combinaciones de beta-bloqueantes y prostaglandinas
V. Polo Llorens, A. Ferreras Amed, F. M. Honrubia López
Desde un punto de vista general la aparición de asociaciones fijas, y las de beta-bloqueante/prostaglandina en particular, suponen
un claro paso adelante en el tratamiento del
glaucoma.
Es indiscutible que estas presentaciones comerciales cumplen los principios generales del
tratamiento médico del glaucoma que establecen una elevada reducción de la presión intraocular en el esquema del tratamiento combinado
de la enfermedad, circunstancia que unida a
una mejora en los diferentes aspectos relacionados con la iatrogénia farmacológica de la terapéutica combinada representa una clara ventaja terapéutica. Así mismo la simplicidad y comodidad que supone la aplicación de un
tratamiento combinado en una presentación que
integra el «monocolirio» y la «monodosis» deben de favorecer la cumplimentación y persistencia en el tratamiento médico.
Sin embargo todas estas «beatificaciones»
de las asociaciones fijas no deben de hacernos
olvidar el lugar o posicionamientos que les corresponde en el esquema terapéutico del glaucoma. En este sentido estamos hablando de
unas asociaciones fijas que combinan dos principios y que por lo tanto deben de tener su indicación cuando las necesidades terapéuticas de
la enfermedad precisen de un claro empleo de
una terapia combinada, y nunca en detrimento
de la posibilidad de mantener a los pacientes
con un régimen terapéutico en un status de una
monoterapia real.
PRESENTACIONES DE ASOCIACIONES
FIJAS DE BETABLOQUEANTE
Y PROSTAGLANDINAS
En la actualidad, y en nuestro medio, existen
tres presentaciones comerciales de asociaciones fijas de betabloqueantes y prostaglandinas,
Travoprost/Timolol (Duotrav®), Bimatoprost/Timolol (Ganfort®) y Latanoprost/Timolol (Xalacom®).
Eficacia hipotensora
de las asociaciones fijas
• Travoprost/Timolol-Duotrav®
Duotrav® es la presentación comercial de la
asociación fija de Travoprost (40 mg/ml) y maleato de Timolol (5 mg/ml) (AFTT) indicada terapéuticamente para la reducción de la PIO en pacientes hipertensos oculares o glaucomatosos
que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes o análogos de las prostaglandinas.
Desde el punto de vista farmacológico emplea un mecanismo de acción doble resultante
de la acción de sus compuestos, disminución de
la producción de humor acuoso y aumento del
flujo de salida a través de la vía uveoescleral,
siendo su posología una instilación diaria, indistintamente por la mañana o noche.
Estudios de superioridad de AFTT –Duotrav®–
frente a sus componentes individuales
Barnebey HS y col. (1) evaluaron la eficacia
hipotensora de la AFTT –Duotravt®– con respecto a sus componentes individuales por separado en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto o con hipertensión ocular. Los resultados del estudio evidenciaron que a los 3 meses
de tratamiento la asociación fija mostró una reducción de PIO significativamente superior que
la producida por cada uno de los fármacos de la
asociación solos. En la determinación tesional
de las 8 de la mañana Duotravt mostró una reducción de la PIO de 11,5 mmHg con respecto
la PIO basal (30,2 mmHg) cifras superiores a las
observadas en el grupo de sujetos tratados con
Travoprost (–9,1 mmHg; basal, 29,6 mmHg) y Timolol (8,5 mmHg; basal, 29,3 mmHg). Desde
una evaluación en reducciones porcentuales
Duotrav mostro una reducción tensional del
38% con respecto a la PIO basal, en la determinación de las 8 de la mañana y los 3 meses de
tratamiento, superior a las reducciones mostra-
270
Farmacología ocular
das por el Travoprost Timolol, 31% y 29%, respectivamente (tabla 1).
Estudios de eficacia hipotensora
de la asociación fija Travoprost/Timolol
Duotrav® comparado con la administración
concomitante de Travoprost y Timolol
Los resultados de los estudios diseñados para evaluar la eficacia hipotensora de la asociación fija con respecto al tratamiento concomitante han demostrado que la reducción tensional
obtenida con la AFTT es similar a la mostrada
por la administración concomitante de los dos
fármacos (Travoprost y Timolol). Así Hughes y
col. (2) evidenciaron que la AFTT determinó una
reducción de la PIO de 8,7 mmHg (34%) con respecto a las presiones basales (25,3 mmHg) a los
tres meses de tratamiento, mientras que la combinación no fija produjo una reducción tensional
de 9,0 mmHg (36%) no existiendo diferencias
significativas entre ambos grupos. Por su parte
Schuman JS y col. (3) encontraron una tendencia similar (AFTT: –8,2 mmHg, 31,7%; Travoprost
plus Timolol concomitante: –8,1 mmHg, 32,4%
con respecto a presiones basales) concluyendo
que ambas pautas de tratamiento presenta una
similar eficacia hipotensora (tabla 1).
• Bimatoprost/Timolol-Ganfort®
Ganfort® es la presentación comercial de la
asociación fija de Bimatoprost (0,3 mg/ml) y maleato de Timolol (5 mg/ml) (AFBT).
Desde el punto de vista farmacológico esta
preparación oftalmológica emplea un doble mecanismo de acción, disminución de producción
de humor acuoso (betabloquenate) así como un
aumento el flujo de salida de acuoso a través de
la malla trabecular y la vía uveoescleral (prostamida), siendo su posología una gota al día de
administración matinal.
Tabla 1. Eficacia hipotensora de las diferentes asociaciones fijas en estudios clínicos
Ensayo Clínico
AFTT -DuotravBarnebey y col. (6) (vs
monoterapias)
Porcentaje
Rango de
Incremento Incremento de Incremento de
eficacia
eficacia -sobre Tratamiento
PIO Basal de reducción disminución de de eficacia
AM/PM
Duración
PIO sobre
-sobre
-sobre
combinación
(mm Hg) sobre PIO
previo
Basal
basal (mm Hg) Timolol- prostaglandinano Fija-
AM
27,2-30,2
32-38%
8,8-11,5
2,0-3,6
1,1-2,4
-
Lavado
12
semanas
Hughes y col. (7) (vs
combinación no fija)
AM
23-25,3
32-37%
7,4-9,4
-
-
0,5-0,9
Lavado
12
semanas
Schuman JS y col. (8)
(vs combinación no fija)
AM
23,1-25,63
29-33%
6,8-8,6
1,2-2,2
-
+ 0,4 ± 1,1-
Lavado
12
semanas
AM
23-26,1
32,4%
7,0-9,5
0,8-2,5
0,4
-
Lavado
12 meses
021T (9) (vs
monoterapias
AM
23,6-25,8
31,7%
7,2-9,6
0,7-2,6
0,1
-
Lavado
12 meses
Hommer A y col. (11)
(vs combinación no fija)
AM
23,7-26,2
8,3-9,7
-
-
0,15 ± 0,61
Pfeiffer N (12) (vs
monoterapias)
AM
21,6
12%
2,6
1,9
1,2
-
Timolol
run-in
26
semanas
Higginbotham EJ y col
(13) (vs monoterapias)
AM
23,1
15%
3,1-3,8
2,9
1,1
-
Timolol
run-in
26
semanas
Diestelhorst M y
Larsson LI (16) (vs
combinación no fija)
PM
24,7-26
33-35%
8,2-9,1
-
-
0,3
Lavado
12
semanas
AFBT -Ganfort018T (9) (vs
monoterapias)
Nuevo
3 semanas
Diagnóstico
AFLT -Xalacom-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Estudio de superioridad de la AFBT
–Ganfort®– frente a sus componentes
individuales
Con objeto de evaluar la eficacia hipotensora
de la AFBT –Ganfort®– con respecto a sus componentes individuales por separado (Bimatoprost y maleato de Timolol) se han diseñado dos
estudios (4) incluyendo sujetos glaucomatosos
o hipertensos oculares sin tratamientos previos
y valores de PIO ≥24 mmHg antes del inicio del
estudio, y pacientes en tratamiento y un control
tensional insuficiente (PIO ≥18 mmHg) que tras
un periodo de lavado, y antes del inicio del estudio presentaran unas cifras de PIO ≥24 mmHg.
Los enfermos seleccionados fueron aleatorizados configurando los diferentes grupos de estudio (asociación fija Bimatoprost/Timolol, Ganfort®, por la mañana; Bimatoprost, por la noche;
y Timolol, por la mañana y noche).
Los resultados de los estudios evidenciaron que
la asociación fija mostró una reducción de la PIO
media de 9,6 mmHg con respecto a los valores basales siendo esta disminución tensional superior a
la mostrada por los componentes individuales, Bimatoprost (8,8 mmHg) o Timolol (tabla 1).
Asimismo se establecieron las reducciones
tensionales porcentuales con respecto a los valores basales en los diferentes grupos de estudio calculándose la proporción de enfermos que
alcanzaron unos niveles de reducción tensional
(>20%, >25% ó >30% desde la PIO media diurna al inicio en todas las visitas). En este sentido
la asociación fija evidenció un número significativamente mayor de enfermos en los diferentes
niveles de reducción porcentual comparado con
bimatoprost o timolol (Ganfort® vs Bimatoprost,
p≤0,05; Ganfort® vs Timolol, p<0,001) obteniéndose unos porcentajes del 68%, 51% y 30% en
los intervalos de reducción tensional >20%,
>25% y >30%, respectivamente.
Estudio de no inferioridad de la AFBT
–Ganfort®– frente a la combinación no fija
de Bimatoprost y Timolol
Los resultados del estudio (5,6) diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación fija de Bimatoprost 0,03% y Timolol 0,5%
271
(Bimatoprost/Timolol fijos) con el uso concomitante de los componentes por separado (Bimatoprost 0,03%, 1 vez al día, y Timolol 0,5%, 2 veces al día) evidenciaron que la asociación fija es
tan eficaz reduciendo la PIO como la administración concomitante de sus componentes.
A las tres semanas del inicio de tratamiento,
y en pacientes glaucomatosos o hipertensos
oculares de nuevo diagnóstico y sin tratamientos hipotensores oculares previos, Ganfort® evidencio una reducción de la PIO media diurna de
8,8 mmHg (35,3%) no existiendo diferencias estadísticamente significativas con respecto a la
reducción tensional mostrada por la combinación no fija (9,6 mmHg, 38%) (tabla 1).
• Latanoprost/Timolol –Xalacom®–
Xalacom® es la asociación fija de dos principios activos, Latanoprost 0,005% (50 mg/ml) y
Timolol 0,5% (5 mg/ml) (AFLT) indicada terapéuticamente para la reducción de la PIO en pacientes hipertensos oculares o glaucomatosos
que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes, que emplea un mecanismo de acción doble y cuya posología es de una aplicación al día, de elección nocturna.
Estudio de superioridad de la AFLT
–Xalacom®– frente a sus componentes
individuales
Diferentes estudios han evaluado la eficacia
hipotensora de la AFLT –Xalacom®– con respecto a sus componentes individuales por separado en pacientes con glaucoma de ángulo
abierto o con hipertensión ocular. Así los ensayos de Pfeiffer N (7) y Higginbotham EJ y col. (8)
evidenciaron que, tras un periodo de pre-tramiento (run-in) con Timolol, la AFLT mostró una
reducción de la PIO media diurna con respecto
a la basal superior a la obtenida en los grupos
de tratamiento con Latanoprost (1,2 mmHg (7) y
1,1 mmHg (8), repectivamente) y Timolol
(1,9 mmHg) (7) y 2,9 mm Hg (8), respectivamente) estableciendo la mayor eficacia hipotensora
de la AFLT con respecto a sus componentes individuales (tabla 1).
272
Farmacología ocular
Una tendencia similar se ha evidenciado en
otros estudios (9,10) que han mostrado que la
AFLT determinaba una reducción adicional de
los valores de PIO que oscila entre los 3,7 mm
Hg y los 6,1 mm Hg (17,1%-25,3%) en los pacientes tratados con Timolol, y de 3.1 mm Hg en
los pacientes tratados con Latanoprost.
Estudios de eficacia hipotensora
de la asociación fija Latanoprost/Timolol
–Xalacom®– comparado con la administración
concomitante de Latanoprost y Timolol
Diestelhorts M y Larsson LI (11) compararon la
eficacia hipotensora de la asociación fija con respecto al tratamiento concomitante en pacientes
glaucomatosos o hipertensos oculares previamente «blanqueados» (período de lavado, supresión de tratamientos previos). Los resultados del
estudio evidenciaron que la AFLT determinó una
reducción de la PIO diurna media de 8,7 mmHg
(34,2%) con respecto a las presiones basales
(25,4 mmHg) a los tres meses de tratamiento, alcanzando su mayor eficacia en la medición de las
8 de la mañana (9,1 mmHg; 35%) mientras que la
combinación no fija produjo una reducción tensional de 9,0 mmHg (35,7%) no existiendo diferencias significativas entre ambos grupos (tabla 1).
Así mismo Diestelholrst y col. (12) evaluaron la
eficacia de la AFLT en pacientes glaucomatosos
que presentaban un control tensional óptimo estando tratados con la combinación de Latanoprost
0,005% y Timolol 0,5%. En la visita inicial los pacientes presentaron una PIO media diurna de
16,9 mmHg mientras que a las 12 semanas de tratamiento, y después de cambiar la pauta de tratamiento a la asociación fija, las cifras de PIO media
fueron de 17 mmHg no existiendo diferencias significativamente estadísticas entre ambos tratamientos. De esta manera se postuló que en base a estos resultados la AFLT presentaba una eficacia similar al uso concomitante de sus componentes.
Comparación de la eficacia hipotensora
de las distintas asociaciones fija
En la actualidad no existe ningún estudio específicamente diseñado para evaluar y compa-
rar de forma simultánea la eficacia y seguridad
de las tres asociaciones fijas entre sí.
De alguna manera los datos existentes en relación a este aspecto se derivan indirectamente
de estudios en los que se han comparado las
asociaciones fijas de dos en dos. Esta circunstancia determina que la extrapolación de los resultados a la hora de establecer una «escala»
de eficacia hipotensora entre las AF sea difícilmente planteable ya que la conformación de los
grupos de estudio y tratamiento (PIOs basales,
tratamientos previos,…) difieren entre los distintos estudios.
En la mayoría de los estudios se ha establecido en sus conclusiones que no existen diferencias estadísticamente significativas en la reducción de la PIO entre las asociaciones fijas aunque existen estudios que han mostrado una
ligera mayor eficacia en distintas horas del día a
favor de la AFTT y AFBT cuyos valores se sitúan entorno a 1-2 mmHg (13-16).
Desde un punto de vista clínico al evaluar la
reducción tensional obtenida individualmente por
cada una de las AF los resultados de los estudios (1-16) han establecido una eficacia hipotensora que oscila entre los 8 y 11 mmHg (con respecto a la PIO basal, sin tratamiento) existiendo
estudios de cada una de las AF que les sitúan
con distintos resultados dentro de este rango. Lo
que si parece obvio es que independientemente
de que no se pueda establecer una comparación
directa entre las AF los resultados de los estudio
muestras que la asociaciones fijas de betabloqueante y prostaglandinas se muestran como
una preparaciones oftalmológicas que determinan una elevada reducción de la PIO pudiéndolas encuadrar en el grupo de tratamientos combinados disponibles en el arsenal terapéutico
con una «potente eficacia hipotensora».
Tolerancia y seguridad
de las asociaciones fijas
En relación a los efectos adversos tanto oculares como sistémicos las asociaciones fijas han
demostrado presentar un satisfactorio perfil de
seguridad. De alguna manera el hecho de asociar dos «familias» de principios activos, los betabloqueantes y las prostaglandinas, que repre-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
273
Tabla 2. Efectos adversos oculares y sistémicos de las diferentes asociaciones fijas en estudios clínicos
Schuman y col. (8)
Hommer A y col. (11)
Diestelhorst M y Larsson LI (16)
Travoprost/Timolol Travoprost + Bimatoprost/Timolol Bimatoprost + Latanoprost/Timolo Latanoprost
Duotrav® n= 161 Timolol n= 158 Ganfort® n= 176 Timolol n= 176 l Xalacom® n= 262 +Timolol n= 254
Efectos Adversos Oculares n (%)
Globales
Hiperemia
23 (14,3)
37 (23,4)
Discomfort
16 (9,9)
12 (7,6)
Sensación cuerpo extraño
10 (6,2)
7 (4,4)
Prurito
7 (4,3)
8 (5,1)
Quemazón
Sequedad
5 (3,1)
4 (2,5)
2 (1,2)
5 (3,2)
Alteraciones visuales
Queratitis
34 (19,3)
45 (23,4)
6 (3,4)
3 (1,7)
5 (2,8)
6 (3,4)
12 (6,8)
25 (14,2)
4 (2,3)
5 (2,8)
31 (11,8)
51 (20,1)
6 (2,3)
18 (7,1)
6 (2,3)
11 (4,3)
16 (16,1)
17 (6,7)
Efectos Adversos No Oculares n (%)
Globales
Bradicardia
0 (0,0)
0 (0,0)
Maliese
0 (0,0)
3 (1,9)
Cefalea
0 (0,0)
2 (1,3)
Rinitis
0 (0,0)
3 (1,9)
«Mal sabor de boca»
0 (0,0)
2 (1,3)
Mareos
sentan las dos líneas terapéuticas más extensamente empleadas en el tratamiento del glaucoma determina que los efectos adversos observados sean los esperables de cada uno de sus
componentes individuales (recogidos en el correspondiente apartado del presente tratado).
Sin embargo, posiblemente el aspecto más
relevante en relación a la tolerancia y seguridad
es evaluar si las presentaciones en asociación
fija suponen una mejora en el perfil de seguridad con respecto al uso de forma concomitante,
y no fija, de los dos fármacos que se incluyen en
las mismas.
En este sentido parece relevante que los resultados de los diferentes estudios clínicos diseñados para evaluar la seguridad de las asociaciones fijas comparada con el empleo conjunto
de sus componentes han evidenciado que la tasa y porcentajes de efectos adversos disminuye
sustancialmente a favor de las asociaciones fijas (tabla 2). Esta circunstancia representa un
valor añadido al empleo de las mismas, circunstancia que unida al hecho de que han evidenciado una eficacia hipotensora similar a la obtenida
3 (1,7)
0 (0)
2 (1,1)
0 (0)
con el uso concomitante de sus compuestos determina un claro beneficio en el uso clínico de
estas presentaciones oftalmológicas.
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4.3.2. Combinación fija Timolol/Brimonidina
F. J. Goñi Foncillas, M. Guarro, A. Mannelli
INTRODUCCIÓN
Durante los últimos años, los grandes estudios multicéntricos aleatorizados han demostrado que el descenso tensional permite modificar
el curso de la neuropatía glaucomatosa, retrasando tanto la aparición (1) como la progresión
(2) de la enfermedad. Un aspecto fundamental
de dichos estudios radica en el hecho de haber
empleado fármacos hipotensores, de manera
que hoy, no hay ya lugar a dudas sobre el efecto beneficioso del tratamiento antiglaucomatoso
tópico, más allá del empleo de otras técnicas,
como el láser o la cirugía.
Sin embargo, el empleo de varios fármacos
supone un incremento en la dificultad posológica, que puede conducir a peores resultados de
cumplimiento terapéutico. En este sentido, el
desarrollo de combinaciones fijas de fármacos,
ha supuesto un avance para intentar facilitar y
mejorar dicho cumplimiento. En oftalmología, las
combinaciones fijas iniciaron su desarrollo hace
ya décadas, sumando antibióticos o antibióticos
y corticoides, preparaciones farmacológicas és-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
tas de gran implantación actualmente. Asimismo, la primera combinación fija de hipotensores,
el timolol y la pilocarpina (3), se utiliza desde hace tiempo en otros países (consultar apartado
4.3.4). Durante los últimos años, se han venido
desarrollando otras, como la combinación fija de
timolol y brimonidina, que aparece en el mercado español en 2006. El presente capítulo revisará el conocimiento disponible en la literatura de
dicha combinación farmacológica.
275
produce en ausencia de melanina (6). Su metabolismo es hepático, no ocular (7).
Timolol es un betabloqueante no selectivo,
que reduce la producción de humor acuoso por
bloqueo de receptores beta dos en el cuerpo ciliar. La concentración empleada en la combinación fija es del 0,5%, y su perfil farmacodinámico
y terapéutico individual es bien conocido (10).
PERFIL TERAPÉUTICO:
ESTUDIOS DE FASE III
PRESENTACIÓN
En este momento sólo existe una presentación comercial que combine un beta-bloqueante
con un alfa-agonista, el Combigan®.
PERFIL FARMACODINÁMICO
El conocimiento de las características farmacodinámicas y terapéuticas de los componentes de
la combinación fija analizados como tal es muy escaso, por lo cual se resume a continuación el perfil de la brimonidina a partir de estudios individuales y en combinación con timolol, de este fármaco.
Brimonidina es un fármaco agonista selectivo de los receptores alfa dos, cuyo efecto principal es la reducción de la presión intraocular
(PIO), mediante un mecanismo de acción doble: la reducción de la producción de humor
acuoso y la facilitación de su salida por la vía
uveoescleral (4). La formulación habitual de brimonidina disponible en España para uso tópico
ocular es del 0,2%, tanto en el preparado comercial de monoterapia como en la combinación fija con timolol. Su efecto máximo en monoterapia se produce a las 8 horas, prolongándose hasta las 12 horas con un efecto
hipotensor aún superior al 15% (5). Instilado en
combinación fija con timolol, alcanza concentraciones plasmáticas de 0,0327 ng/ml y se une
de manera reversible a la melanina en el tejido
ocular, acumulándose con el tiempo, de modo
que a las dos semanas de su instilación continuada, las concentraciones del fármaco en iris,
cuerpo ciliar y corioretina son entre 3 y 17 veces más elevadas que las alcanzadas mediante una única instilación, circunstancia que no se
Una combinación fija de dos fármacos debe
demostrar una mayor eficacia que la monoterapia
de cada uno de sus componentes por separado,
así como la equivalencia con el tratamiento concomitante con ambos fármacos (eficacia comparable). Igualmente, el perfil de seguridad debe
también ser comparable, observándose la ausencia de diferencias eventos adversos para ambas
formas de combinación, fija y concomitante.
Dos estudios de fase III han evaluado el perfil
terapéutico de eficacia y seguridad de timolol
0,5% y brimonidina 0,2% en combinación fija, administrada dos veces al día, frente a sus componentes por separado (timolol 0,5% dos veces al
día en monoterapia y brimonidina 0,2% tres veces al día, también en monoterapia) y frente a la
combinación no fija, de timolol 0,5% más brimonidina 0,2%, administrados conjuntamente dos
veces al día (9-11). El primero de ellos tuvo una
duración de doce meses, y el segundo, de tres.
Diseño
Ambos estudios fueron prospectivos, aleatorizados, a doble ciego y de grupos paralelos. El
estudio de 12 meses constaba en realidad de
dos, idénticos, para comparar la combinación fija frente a timolol 0,5% administrado dos veces
al día, y frente a brimonidina 0,2%, instilada tres
veces al día.
Objetivos
El objetivo principal planteado en ambos estudios era la comparación de la combinación fi-
276
Farmacología ocular
ja, en pacientes afectos de hipertensión ocular o
glaucoma, frente a las monoterapias por separado (estudio de 12 meses) y frente a la combinación no fija de sus componentes (estudio de 3
meses). Además, en éste último, se planteó como objetivo primario la demostración de la no inferioridad en eficacia de la combinación fija frente a la concomitante, aspecto de máxima importancia para aceptar una combinación fija como
un tratamiento alternativo a la asociación de sus
componentes por separado.
des, una mayor proporción de mujeres en el subgrupo de tratamiento con brimonidina en monoterapia, en el estudio de 12 meses, así como una
mayor proporción de sujetos de raza blanca en el
estudio de 3 meses frente al de 12, en relación
con diferencias demográficas de carácter geográfico, ya que el estudio de 12 meses se realizó en
Estados Unidos, y el de 3 meses en Europa.
En cualquier caso, dichas diferencias fueron
irrelevantes, y los grupos se consideraron homogéneos y comparables en ambos estudios.
Características demográficas
Objetivos y resultados de eficacia
En las tablas 1 y 2 se muestran la composición poblacional de ambos estudios en términos
demográficos. Cabe destacar como peculiarida-
En el estudio de 12 meses, la medida de eficacia considerada como primaria o fundamental,
fue el cambio medio que experimentó la PIO con
tratamiento, frente a la PIO basal, determinada a
las 8, 10, 15 y 17 horas, el mes 12. Se obtuvieron en conjunto determinaciones de PIO el día 0,
la semana 2 y 6, y los meses 3, 6, 9 y 12.
El rango del descenso medio de la PIO observado con la combinación fija fue de 4,4 a
7,6 mmHg, frente a un rango de 2,7 a 5,5 mmHg
con brimonidina en monoterapia, y de 3,9 a
6,2 mmHg con timolol en monoterapia.
La combinación fija demostró una mayor eficacia en la reducción tensional que los componentes por separado, que mostró significación estadística en 4 de 4 puntos horarios frente a timolol,
y en 3 de 4 puntos horarios frente a brimonidina
(gráfico 1). Ello estuvo en probable relación con la
instilación de brimonidina al mediodía, ya que dicha monoterapia se administró tres veces al día.
Tabla 1. Características demográficas
del estudio de fase III de 12 meses
Brim/Tim Brimonidina Timolol
Reclutados
Valor p
n = 385
n = 382
n = 392
62,0
63,8
62,0
0,060
Sexo
Hombres
Mujeres
47,0%
53,0%
39,5%
60,5%
47,4%
52,6%
0,046
Raza
Blanca
Negra
Asiática
Hispánica
Otros
75,3%
15,3%
1,0%
7,8%
0,5%
79,6%
14,4%
0,5%
5,2%
0,3%
72,7%
18,6%
1,3%
7,1%
0,3%
Edad
(media, años)
0,243
Tabla 2. Características demográficas
del estudio de fase III de 3 meses
Brim/Tim Concomitante
Valor p
(n=188)
(n=183)
Edad media (años)
58,5
59,6
0,386
Sexo
Hombres
Mujeres
41%
59%
33%
67%
0,134
2%
98%
3%
97%
0,748
78%
18%
4%
78%
20%
1%
Raza
Blanca
Otra
Diagnóstico
Glaucoma
HTO
Glaucoma/HTO
0,159
Gráfico 1. Estudio de fase III de 12 meses. Valores
medios de PIO observados en las diferentes determinaciones horarias para la combinación fija, brimonidina y timolol, en la visita del mes 12.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Como medidas de eficacia adicional, el estudio de 12 meses estimó el porcentaje de sujetos
que mostraron valores absolutos de PIO media
diurna inferiores a 18 mmHg en todas las visitas.
Este valor tensional ha cobrado relevancia a
partir de los hallazgos post hoc del estudio AGIS
(Advanced Glaucoma Intervention Study) (12).
El AGIS observó que aquellos sujetos que en todas las visitas de control mostraron valores tensionales inferiores a 18 mmHg, presentaban
una menor tendencia al empeoramiento perimétrico que aquellos sujetos que no cumplían dicho requisito. El gráfico 2 permite comprobar
que casi el 40% de los sujetos en tratamiento
con la combinación fija alcanzó este objetivo secundario, demostrando diferencias estadísticamente significativas frente a las monoterapias.
Otra medida de eficacia adicional buscaba conocer el porcentaje de sujetos que mostraron un
descenso tensional medio diurno de al menos el
20% frente a la PIO basal en todas las visitas.
De nuevo, la combinación demostró diferencias
significativas frente a las monoterapias: el
42,1% de los pacientes con la combinación alcanzó dicho objetivo, frente a un 27,3 y un 13,1
para timolol y brimonidina, respectivamente.
En mayor detalle, el estudio desglosó en rangos los valores tensionales medios absolutos de
cada paciente. El gráfico 3 muestra los resultados, y como dato más relevante, puede apreciarse que el 52,5% de aquellos que recibieron
la asociación fija se encontraban entre 14 y
17,5 mmHg, frente a un 32,4% para timolol y un
27,5% para brimonidina.
En el estudio de 3 meses, la medida de eficacia primaria fue el cambio medio que experimentó
las PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinado a la hora 0 (es decir, antes de la instilación matinal), en la visita final, a los tres meses del
inicio del estudio. El valor en términos de descenso tensional medio absoluto fue de –4,9 mmHg para la combinación fija, frente a –4,9 mmHg para la
combinación no fija, es decir, descensos tensionales claramente equiparables (gráfico 4).
Como medidas de eficacia adicional, el estudio de 3 meses obtuvo el cambio medio que experimentó las PIO con tratamiento, frente a la
PIO basal, determinado a la hora 2 (es decir,
dos horas después de la instilación matinal), a
los tres meses. El valor en términos de descen-
277
Gráfico 2. Estudio de fase III de 12 meses. Porcentaje de sujetos que mostraron valores absolutos de
PIO media diurna inferiores a 18 mmHg en todas las
visitas.
Gráfico 3. Estudio de fase III de 12 meses. Distribución de pacientes, expresada en porcentaje, a partir
de los valores absolutos de PIO media diurna, estratificada en rangos (PIO inferior a 14 mmHg, entre 14
y 17,5 mmHg y superior a 17,5 mmHg), para cada tratamiento.
Gráfico 4. Estudio de fase III de 3 meses. Cambio
medio de la PIO con tratamiento, frente a la PIO basal, determinado a la hora 0, semana 12, de la combinación fija frente a la no fija.
278
Farmacología ocular
Gráfico 5. Estudio de fase III de 3 meses. Intervalos
de confianza de los valores medios de PIO observados para la combinación fija y no fija. Los intervalos
de confianza son superponibles.
so tensional medio absoluto fue de –5,3 mmHg
para la combinación fija, frente a –5,3 mmHg para la combinación no fija. De nuevo, descensos
tensionales muy similares.
Asimismo, otro de los objetivos primarios del
estudio era demostrar la no inferioridad de la
combinación fija frente a la no fija. El gráfico 5
muestra el descenso tensional obtenido en términos absolutos, en mmHg, a la hora 0, desde
la PIO basal (día 0) hasta la PIO media en las
visitas de las semanas 2,6 y 12. Puede apreciarse que los intervalos de confianza (IC) de las
medidas para cada grupo son muy superponibles (límite superior del IC al 95%=0,79, es decir, inferior a 1,5 mmHg). Las diferencias entre
grupos (combinación fija menos combinación no
fija) oscilaron desde –0,05 hasta 0,35 mmHg
(p≥0,274) en la población «ITT» (Intent-to-Treat,
grupo de todos los pacientes que fueron aleato-
Gráfico 6. Estudio de fase III de 12 meses. Frecuencias de eventos adversos para las variables «hiperemia conjuntival», «prurito ocular» y «todos los eventos adversos relacionados con alergia o inflamación
conjuntival».
rizados a tratamiento). En términos de eficacia,
ambas opciones terapéuticas son equivalentes.
En este estudio, se realizaron análisis de
subgrupos de pacientes, en función del tipo de
monoterapia de mantenimiento previa a su entrada en el estudio. El 65% de los sujetos enrolados procedían de una monoterapia con betabloqueantes. El subanálisis llevado a cabo sobre
dicho subgrupo reprodujo de manera similar los
resultados obtenidos en el grupo completo, sin
diferencia alguna en todos los puntos horarios ni
visitas, entre la combinación fija y la concomitante. Tampoco se observaron diferencias al
analizar datos de subgrupos de otras monoterapias minoritarias, como inhibidores de la anhidrasa carbónica, prostaglandinas o brimonidina.
Resultados de seguridad
Un requisito imprescindible para la aprobación de una preparación farmacológica radica
en su perfil de seguridad y tolerancia. En este
sentido, una asociación fija de dos o más fármacos debe demostrar no sólo que es estable y eficaz, sino que dicho perfil no es peor que el de
sus componentes administrados conjuntamente, de manera concomitante.
En el estudio de 12 meses, se comunicaron
dos eventos adversos graves, pulmonar y cardiovascular, respectivamente, relacionados con
timolol por el investigador con alta probabilidad.
La combinación fija reportó una menor frecuencia de eventos adversos oculares que la
monoterapia con brimonidina. El gráfico 6 muestra las frecuencias de eventos adversos para tres
variables predefinidas en el estudio, la observación de «hiperemia conjuntival», «prurito ocular», y «todos los eventos adversos relacionados
con alergia o inflamación conjuntival». Aunque la
definición de cada variable sea cuestionable (es
inevitable un cierto solapamiento y confusión entre ellas), el enmascaramiento del examinador
permite aceptar que cualquier error de clasificación o asignación de dichas variables se distribuyó probablemente al azar entre los tres grupos
de tratamiento, haciéndolos comparables.
El mejor perfil, al comparar dichas variables
entre grupos, correspondió a la monoterapia
con timolol, seguido por la combinación fija. És-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
ta mostró diferencias significativas frente a la
brimonidina al comparar porcentajes de eventos
adversos en las tres variables analizadas. Una
de las razones que pueden explicar estas diferencias se encuentra en la posología. La brimonidina en monoterapia fue instilada tres veces al
día, frente a sólo dos la combinación fija, lo que
sugiere una mayor exposición al principio activo
en el tiempo. Se ha especulado con otras razones, que vinculan al timolol con un teórico incremento en la tolerancia del fármaco asociado en
la combinación, pero no existen evidencias directas publicadas, hasta donde los autores han
podido alcanzar a saber.
En el estudio de 3 meses, no se comunicaron eventos adversos graves.
No se observaron diferencias al comparar las
frecuencias de eventos adversos comunicados,
en términos globales ni individuales, para la
combinación fija frente a la no fija. La incidencia
global de eventos adversos para la combinación
fija fue del 20,2% frente a un 14,2% para la combinación no fija (p=0,126)
En cualquier caso, en ninguno de los dos estudios se observaron otros eventos adversos diferentes a los esperables de cada monoterapia
por separado.
ESTUDIOS DE FASE IV
Hasta el momento, la experiencia publicada
con la combinación fija de brimonidina/timolol es
limitada. En Canadá se han llevado a cabo dos
estudios para recoger dicha experiencia clínica,
ambos prospectivos, multicéntricos, abiertos, de
vigilancia (CEED I y II, Combigan® Early Experience Data), de dos meses de duración cada
uno (13,14). En dichos estudios, los pacientes
candidatos necesitaban bien un descenso tensional adicional, bien la simplificación de su régimen posológico. Las limitaciones del diseño
eran obvias, dada la selección de la población,
pero han proporcionado datos que, al proceder
de la práctica clínica diaria, constituyen una información adicional valiosa con respecto a diversas características del tratamiento evaluado.
En el CEED I, que enroló a 453 sujetos de 47
centros, el cambio de tratamientos, bien por reemplazo, bien por asociación, se tradujo global-
279
mente en un descenso tensional de un 16,1%, reduciéndose –3,8 mmHg la PIO basal, que era de
20,7 mmHg. Dicho descenso parece ir más allá
de un simple efecto de regresión a la media. En
particular, aquellos pacientes que sustituyeron el
tratamiento con la combinación fija de timolol/dorzolamida (Cosopt®) como terapia única, por la
combinación fija timolol/dorzolamida (Combigan®), mostraron un descenso medio adicional
de –3,3 mmHg. En lo referente a la tolerancia, el
CEED I estimó la satisfacción de los pacientes
tras el cambio a la combinación fija timolol/brimonidina. En el subanálisis comparativo de aquellos
sujetos que cambiaron un tratamiento único con
Cosopt® por otro de Combigan®, el 92% de los
pacientes declararon que el confort ocular era superior con éste último. En lo relativo a eventos adversos tras el cambio a Combigan®, se comunicaron en un 13% de los sujetos, si bien el corto
tiempo del estudio no permitió estimar frecuencias consistentes de reacciones tipo alergia.
El CEED II enroló 2.133 pacientes de 123
centros. Los resultados fueron superponibles a
los observados en el CEED I, con un descenso
tensional global de –4,1 mmHg en la visita del
mes dos. Para los sujetos con tratamiento previo
con Cosopt® en monoterapia, el cambio a Combigan® supuso un descenso tensional adicional
de –2,6 mmHg, algo inferior al observado en el
CEED I. En cuanto a la tolerancia, el CEED II
planteó una encuesta para comparar frecuencias de algunos síntomas en pacientes con Cosopt®, antes y después del cambio a Combigan®. Las diferencias de tolerancia, basadas en
dicha encuesta, fueron estadísticamente significativas a favor de Combigan®.
RESUMEN
La combinación fija de timolol 0,5% y brimonidina 0,2% proporciona una mayor eficacia en
términos de reducción tensional que cualquiera
de sus componentes utilizado como monoterapia, y muestra un perfil de seguridad y tolerancia más favorable que la brimonidina administrada tres veces al día en monoterapia. Asimismo,
es tan efectiva como la combinación concomitante de ambos principios activos, independientemente de cuál sea la monoterapia previa.
280
Farmacología ocular
La combinación fija de timolol 0,5% y brimonidina 0,2% ofrece una dosificación más simplificada que la de sus componentes administrados por
separado, permitiendo también reducir la exposición a conservantes, ambos aspectos considerados relevantes, en tratamientos a largo plazo.
Por todo ello, esta nueva combinación fija representa una nueva herramienta que puede
ayudar al oftalmólogo, haciendo más sencilla la
terapia antiglaucomatosa en la clínica diaria.
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4.3.3. Combinaciones de beta-bloqueantes e inhibidores tópicos
de la anhidrasa carbónica
P. G. Schlottmann
INTRODUCCIÓN
Como se explicó en el apartado inicial de esta sección, al tratar un paciente con glaucoma
puede ser necesario utilizar dos drogas concomitantemente. En estos casos y para facilitar el
uso de la medicación estas drogas se presentan
asociadas y con una concentración predeterminada. Esto se conoce como combinación fija.
Las combinaciones fijas suelen asociar drogas que actúan sobre la presión ocular con diferente mecanismo de acción, como por ejemplo
los beta-bloqueantes y las prostaglandinas, los
beta-bloqueantes y los alfa agonistas o los beta-
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
bloqueantes y los inhibidores de la anhidrasa
carbónica. En este apartado se analizará la comibinacion fija de un beta-bloqueante y un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
PRESENTACIÓN
En la actualidad sólo existe una presentación
de la combinación fija beta-bloqueante e inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica.
Cosopt® es una asociación de timolol (maleato) y dorzolamida. Cada ml de Cosopt® contiene
20 mg de dorzolamida y 5 mg de timolol. El conservante incluido en la combinación es el cloruro de benzalconio 0,0075%. Existe en algunos
países una presentación en monodosis sin conservante para aquellos pacientes con alergia a
los conservantes.
Cosopt® es comercializado por Merck Sharp
& Dohme de España S.A.
Cosopt® es presentado en frasco gotero de
5 ml. Debe ser conservado en ambiente fresco y
seco y su tiempo de expiración es de 4 semanas
posterior a su apertura.
EFECTOS OCULARES
La actividad hipotensora ocular del Cosopt® está dada por la asociación de dos drogas que inhiben el flujo de salida por diferentes mecanismos.
Como ya fue explicado en secciones anteriores tanto el timolol como los inhibidores tópicos
de la anhidrasa carbónica reducen la producción de humor acuoso. Ambas drogas utilizan diferentes mecanismos para esto, es por esto que
su efecto es complementario y aditivo, y pueden
ser utilizadas en forma combinada (1,2).
Fechtner y col. compararon la potencia hipotensora de la asociación timolol/dorzolamida
con la de las prostaglandinas encontrando que
su efecto es comparable (3). En este estudio los
autores analizaron la información obtenida de
dos estudios clínicos doble ciego en los que los
pacientes eran aleatorizados a Cosopt® o Xalatan® y monitorizados por 3 meses. Estos estudios fueron realizados en los Estados Unidos
(20 centros, 256 pacientes) y en Europa mas Israel (24 centros, 288 pacientes). Los pacientes
281
fueron incluidos sin importar que estuvieran bajo tratamiento o que hubieran tenido buena respuesta o no al tratamiento. Después de un periodo de «lavado» de hasta 21 días dependiendo
del tipo de tratamiento previo recibido, los pacientes que presentaron una presión intra ocular
(PIO) mayor o igual a 24 mmHg a las 8:00 h en
uno o ambos ojos fueron aleatorizados a recibir
Cosopt dos veces por día (8:00 h y 22:00 h) en
cada ojo o a recibir Xalatan una vez al día
(22:00 h) en cada ojo. Una vez aleatorizados los
pacientes, se les midió la PIO a las 10:00 h
14:00 h y 16:00 h. Estas mediciones fueron las
consideradas basales. La presión ocular fue luego medida a las mismas horas que en la visita
basal a los 30, 60 y 90 días.
La PIO media en el estudio 1 (Estados Unidos)
a las 8:00 h basal fue 26,1 mmHg en el grupo Cosopt y 25,6 mmHg en el grupo Xalatan. En el estudio 2 (Europa/Israel) la PIO media fue de
25,3 mmHg en el grupo Cosopt y 24,7 mmHg en
el grupo Xalatan. Estas diferencias no son estadísticamente significativas. A los tres meses en el
estudio 1 la PIO media diaria fue de 18,9 mmHg
para el grupo Cosopt y 18,4 mmHg para el grupo
Xalatan. En el estudio 2 la PIO media diaria fue de
17,4 mmHg para el grupo Cosopt y 17,5 mmHg
para el grupo Xalatan.
No se encontraron diferencias significativas
en las PIO medias entre los grupos recibiendo
Cosopt o Xalatan.
En resumen, este análisis de dos estudios
multicéntricos aleatorizados no encontró diferencias en la reducción de la PIO entre los pacientes recibiendo Cosopt o Xalatan (fig. 1). La
única diferencia fue una tendencia hacia mayo-
Fig. 1. Cambio de PIO desde basal en visitas 0, 1, 2
y 3 meses. (Reproducido de Fechtner RD et al. Acta
Ophthalmol Scand. 2004; 82(1): 42-48).
282
Farmacología ocular
res efectos adversos para los pacientes en tratamiento con Cosopt.
La potencia hipotensora de la asociación timolol/dorzolamida es similar al uso del timolol y dorzolamida en forma independiente. Pero la ventaja
de su uso como combinación fija es que se facilita su administración y mejora la cumplimentación
(4). En este estudio se evaluó la respuesta a la
combinación timolol/dorzolamida en forma asociada comparada con el uso de cada uno de sus
componentes por separado en pacientes que no
habían respondido adecuadamente al uso de timolol como monoterapia. El diseño del estudio es
multicéntrico doble ciego aleatorizado y paralelo.
Durante el estudio, 220 pacientes recibieron
Cosopt dos veces al día y placebo tres veces al
día o dorzolamida tres veces al día y timolol dos
veces al día, durante tres meses, realizándose
mediciones de la PIO a las 8:00 h, 10:00 h y
16:00 h. A los tres meses de tratamiento la reducción de la PIO respecto de la PIO basal de los pacientes (que estaban recibiendo timolol 0,5%) fue
de 14% a las 8:00 h, 20% a las 10:00 h y 15% a
las 16:00 h para el grupo Cosopt. La reducción de
PIO respecto de basal fue de 16% a las 8:00 h,
20% a las 10:00 h y 17% a las 16:00 h para el grupo de uso concomitante de timolol 0,5% y dorzolamida 2%. Estas diferencias entre grupos no son
clínicamente significativas. Una vez terminado el
estudio los pacientes fueron monitorizados hasta
un año después de comenzar con el tratamiento y
las presiones permanecieron sin cambios.
En resumen, no se encontraron diferencias
clínicamente significativas entre el uso de Cosopt dos veces al día y timolol 0,5% dos veces
al día + dorzolamida 2% tres veces al día.
Por lo tanto, el beneficio del uso de la combinación fija viene dado por la mejor cumplimentación que se obtiene de parte de los pacientes. La
tolerabilidad es similar entre el uso de la combinación fija y sus componentes por separado.
USOS CLÍNICOS
EFECTOS SISTÉMICOS
Generales
Ambas drogas, el timolol maleato y la dorzolamida usados tópicamente tienen absorción sistémica, por lo que pueden observarse los mismos
efectos que se observan con el uso de sulfonamidas y beta bloqueantes por vía general.
Cosopt no debe utilizarse en pacientes con
asma bronquial, antecedentes asmáticos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardia
sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o
tercer grado, insuficiencia cardiaca, insuficiencia
Cosopt esta indicado para la reducción de la
presión intraocular en pacientes con glaucoma o
hipertensión ocular que no hayan respondido a
los beta bloqueantes (que no se haya alcanzado
la presión objetivo en repetidas mediciones).
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN
Debe ser utilizado aplicando una gota en cada ojo por la mañana y por la noche. Se recomienda utilizar la medicación siempre en el mismo momento del día ya que facilita la incorporación del procedimiento a la rutina diaria.
CONTRAINDICACIONES,
EFECTOS ADVERSOS
Oculares
La seguridad de Cosopt fue evaluada en un
estudio con 1.035 pacientes con glaucoma de
ángulo abierto o hipertensión ocular. De ellos el
5% de discontinuó la terapia debido a efectos
adversos. Los efectos adversos más comúnmente descritos fueron alteración del gusto
(amargo, agrio o extraño) y sensación de ardor
o quemazón en los ojos al aplicar las gotas. Estos efectos fueron referidos hasta en un 30% de
los casos. Entre el 5 y el 15% de los pacientes
presentaron hiperemia conjuntival, visión borrosa, queratitis punctata o picazón (5).
Los pacientes usuarios de lentes de contacto deben ser informados de que el conservante
cloruro de benzalconio, presente en la preparación, es absorbido por las lentes de contacto,
por lo que se debe administrar el Cosopt 15 minutos antes de su colocación.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
cardiaca, shock cardiogénico o hipersensibilidad
a cualquiera de los componentes de la medicación. Esto se debe a los efectos beta bloqueantes
del timolol. Existen, aunque menos frecuentes,
reacciones adversas relacionadas a la dorzolamida. En pacientes con hipersensibilidad a las sulfonamidas puede producir síndrome de StevensJohnson, necrólisis toxica epidérmica, necrosis
hepática fulminante, agranulocitosis, anemia
aplástica y otras discrasias sanguíneas (5).
No se recomienda su uso en pacientes con
insuficiencia renal grave ya que la dorzolamida
tiene excreción renal. Su uso en pacientes con
insuficiencia hepática no ha sido estudiado, por
lo que no debe ser utilizado en estos tipos de
pacientes (5).
En estudios hechos en ratas con dosis de
Cosopt 100 veces más altas que la que se utiliza como tratamiento en humanos no se vio afectada la fertilidad en ambos sexos (5).
En estudios con dorzolamida en ratas se observo teratogenicidad a dosis 31 veces superior
a la usada en humanos. No existen estudios
adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Cosopt en mujeres embarazadas. Durante el amamantamiento, el Cosopt
debe ser utilizado con precaución ya que el timolol se encuentra presente en la leche materna. Su uso estará determinado por el estado del
paciente y la presencia de contraindicaciones
283
en el bebe. Los niños menores de 2 años deben
utilizar Cosopt con monitorización adecuado y
en ausencia de contraindicaciones preexistentes, ya que su seguridad fue probada en estudios clínicos en mayores de dos años (5).
BIBLIOGRAFÍA
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4.3.4. Otras combinaciones fijas
J. M. Larrosa Povés, L. E. Pablo Júlvez
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La combinación de tratamientos en el glaucoma ha dependido de los fármacos disponibles
en cada momento y su eficacia en monoterapia,
de su posología y de las preferencias del oftalmólogo. Las combinaciones fijas se han elaborado a partir de estos factores, aunque su importancia ha variado según cada época.
En un principio, las combinaciones se reducían
a la disponibilidad de fármacos, obviando otros
factores importantes, como las disparidades en
posología o sus efectos adversos. Conforme han
aumentado las posibilidades de combinar fármacos con mayor eficacia, menores efectos secundarios o posologías más similares, se han desplazado las combinaciones iniciales (1). Aparte
de la disponibilidad, en estas combinaciones han
cobrado más relevancia estos factores de eficacia, seguridad y posología. En los últimos años, el
abanico de combinaciones fijas ha abierto la posibilidad de introducir otros elementos en la elección del tratamiento combinado, por lo que las
preferencias del oftalmólogo y el recorrido tera-
284
Farmacología ocular
péutico del paciente pueden decidir en la elección de una u otra combinación fija.
En este proceso histórico, las primeras combinaciones fijas han caído en desuso, pero tiene
interés histórico recordarlas (2,3).
PILOCARPINA-EPINEFRINA
La primera combinación fija de agentes hipotensores surgió de la asociación de pilocarpina y
epinefrina. Este producto fue desarrollado durante
un periodo en el que estos dos compuestos representaban las únicas alternativas de tratamiento
médico del glaucoma. Muchos pacientes estaban
en tratamiento con estos dos fármacos de manera concomitante en colirios por separado y por
tanto su combinación ofrecía una nueva posibilidad de tratamiento, disminuyendo la cantidad de
conservantes instilada. La principal desventaja fue
que para obtener la máxima eficacia hipotensora
de la pilocarpina, esta combinación debía emplearse cuatro veces al día, lo que suponía una sobredosificación de la epinefrina, y con ello, un aumento de los efectos secundarios asociados a su uso.
TIMOLOL-PILOCARPINA
Esta combinación, como en el caso anterior,
surgió de los tratamientos disponibles en su momento (4). La irrupción del timolol y su progresiva
consolidación como tratamiento de primera línea,
desplazó también a otros fármacos en los tratamientos médicos combinados. Así, la combinación
de timolol y pilocarpina fue la más generalizada
entre los oftalmólogos de esa época. La combinación fija surgió de esa preferencia y permitió añadir las ventajas de una combinación fija a la eficacia hipotensora de sus componentes. No obstante,
y como en el caso anterior, existía una disparidad
en la posología recomendada para cada componente, ya que la pauta recomendada para el timolol era dos veces al día, mientras que la pilocarpina podía requerir hasta cuatro veces al día para
obtener su máxima eficacia hipotensora.
BETAXOLOL-PILOCARPINA
Esta combinación no llegó a ser comercializada, pero la Food and Drug Administration
aprobó su uso en abril de 1997.
EVOLUCIÓN DE LAS PREFERENCIAS
EN COMBINACIONES FIJAS
El uso de combinaciones fijas presenta
claras ventajas en el control de la enfermedad
y el impacto en la calidad de vida de nuestros
pacientes. Las combinaciones fijas empleadas en cada momento han surgido de la disponibilidad de fármacos existente en esa época y de la preferencia de los oftalmólogos. Actualmente las combinaciones con pilocarpina
han caído en desuso al igual que la propia pilocarpina debido a la irrupción de nuevos tratamientos con mejor posología, tolerancia y/o
eficacia.
Actualmente, la mayor variedad de fármacos
eficaces y seguros para el control tensional ha
permitido ampliar las posibilidades de combinación de tratamientos. La disponibilidad de estos
fármacos y las preferencias de los oftalmólogos
diversifican las posibilidades de tratamientos
combinados en asociación libre o fija.
A diferencia de la pilocarpina, la indicación
de uso de los betabloqueantes ha pervivido
tanto en monoterapia como en tratamiento
combinado. De hecho, sigue formando parte de
las combinaciones fijas, debido a su eficacia,
tolerabilidad y posología. Los productos asociados al betabloqueante presentan una posología más parecida a la del betabloqueante
(entre una y tres veces al día), pero en general, las recomendaciones de uso de las combinaciones fijas actuales no exigen aumentar la
posología del betabloqueante, por lo que los
efectos secundarios asociados a su uso no se
ven aumentados.
BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
285
5. ALGORITMOS TERAPÉUTICOS
5.1. Tratamiento médico del glaucoma congénito
A. M. Fernández-Vidal, C. D. Méndez Hernández, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
INTRODUCCIÓN
El glaucoma congénito se manifiesta con la
triada típica de lagrimeo, fotofobia y blefarospasmo, síntomas que se producen por la elongación de los tejidos oculares como consecuencia
de un aumento de presión ejercidos sobre un
ojo todavía en maduración, y por tanto con los
tejidos más débiles y elásticos que los del adulto. Ello hace que se produzca un crecimiento
paulatino del ojo (buftalmos) con roturas de la
membrana de descemet (estrías de Haab) y
edema corneal secundario, responsables de los
síntomas antes de descritos así como de la opacidad corneal muy frecuente en este tipo de
glaucoma. Aparece en uno de cada 10.000 recién nacidos vivos, y su importancia radica en
su gran poder invalidante: es una importante
causa de ceguera en el niño y en el adulto.
TRATAMIENTO
El tratamiento del glaucoma congénito es
SIEMPRE QUIRÚRGICO. El tratamiento médico
puede ser útil en tres supuestos:
1. Pacientes con edema corneal en los que se
quiera llevar a cabo una goniotomía. El tratamiento puede disminuir el edema corneal mejorando la
visualización durante la cirugía. Puede emplearse
colirio de pilocarpina 1% cada 4-6 horas asociado
a colirio de cloruro sódico cada 6 horas.
2. Pacientes en los que no pueda ser llevada a cabo una cirugía de forma inmediata. El
uso de terapia médica tópica u oral puede transitoriamente mantener las cifras de presión intraocular en cifras aceptables durante cortos espacios de tiempo hasta que la cirugía pueda ser
llevada a cabo. El uso de pilocarpina 1% ofrece
la ventaja adicional de facilitar la cirugía en el
caso de que vaya a realizarse una goniotomía,
aunque actualmente está en desuso por sus
efectos secundarios sistémicos.
3. Pacientes en los que, tras varias intervenciones sin éxito, se decida esperar un tiempo para conseguir en la medida de lo posible una recuperación del ojo que permita llevar a cabo una
nueva intervención. Se pueden emplear betabloqueantes, o bien asociaciones de los mismos
con inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos u orales. Los agentes mióticos cada vez se
usan menos, salvo antes de una goniotomía y en
pacientes afáquicos. Deben evitarse en niños fáquicos o con procesos inflamatorios activos.
PARTICULARIDADES DEL GLAUCOMA
CONGÉNITO
Los únicos fármacos aprobados por la FDA
para el tratamiento del glaucoma infantil son los
beta-bloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los mióticos (1).
El problema con el tratamiento tópico en los niños es que lo mínimo que se puede instilar en el
ojo es una gota. Se sabe que un recién nacido necesita la mitad de la dosis de un adulto para obtener una concentración equivalente, que a los 3
años se requieren 2/3 de la dosis, y el 90% a los
6 años. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de
medicación en niños tras la instilación de 1 gota,
son mucho mas elevados que en adultos, y por
ello es de esperar que los efectos secundarios de
los fármacos descritos en los adultos puedan aparecer con más frecuencia en los niños (2). Existen
además otros factores que contribuyen a que
exista mayor concentración de fármaco en sangre
en los niños, como son un menor volumen sanguíneo y una inmadurez tanto del sistémica enzimático como de la barrera hematoencefálica. Por ello,
se debe intentar reducir las absorción sistémica
del fármaco con medidas locales como la de ocluir
el conducto nasolacrimal para reducir la absorción
sistémica de la gota (3), dado que no se puede
disminuir la dosificación de otra forma, y recurrir a
tratamientos orales dosificables según el peso
286
Farmacología ocular
siempre que esa posible. Además, se ha demostrado que su dosificación oral, además de poder
ser adaptada al peso, es más efectiva que la tópica (4,5). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) orales se usan a una concentración de
50 mg/ml. SON EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN EN NEONATOS. Se ha visto que en ocasiones se consigue in efecto hipotensor adicional al
añadir inhibidores orales a niños ya previamente
tratados con IAC tópicos, efecto que no se ha descrito en adultos (6).
Dado que la causa más frecuente por la que
no se pueden usar beta-bloqueantes en algunos
niños es el asma, el uso de betaxolol (cardioselectivo) constituye una buena alternativa en
aquellos casos de asma no severo (7,8).
Las prostaglandinas en los niños no son tan
eficaces como en los adultos (9). Los únicos
glaucomas que responden más o menos bien
son los glaucomas juveniles: cuanto mas tardía
la aparición del glaucoma, mas respondedores
son a los análogos de las prostaglandinas.
LOS ALFA-ADRENÉRGICOS NO SE DEBEN
USAR EN NIÑOS PORQUE PUEDEN CAUSAR
DEPRESIONES GRAVES DEL SNC (10-12). Realmente no existe una edad a partir de la cual se
sepa que son seguros, por lo que se deben usar
sólo excepcionalmente, con mucha precaución, y
advirtiendo a los padres de los posibles efectos
secundarios para poder suspender la medicación
al mínimo indicio de su aparición.
RESUMEN
Neonatos: IAC deben ser la 1.ª elección (orales o tópicos).
Niños < 3 años: IAC como 1.ª elección. Betaxolol 2.ª elección.
Niños 3-9 años: Seguimiento en consulta.
IAC ± Betabloqueantes.
Niños > 9 años: IAC ± Betabloqueantes. Alfaagonistas con mucha precaución. Prostaglandinas menos efectivas que en adultos.
Post-púberes: Tratamiento como adultos. Beta-bloqueantes de dosificación una vez al día de
elección. Combinación fija Beta-bloqueante +
IAC como 2.ª elección. Alfa-agonistas 3.ª elección. Prostaglandinas se pueden intentar usar.
Como resumen, se puede decir que en los niños más pequeños se debe intentar recurrir a la
medicación sistémica pues es la única que permite ajustar la dosis con respecto al peso, por los
que los IAC orales deben ser los de 1.ª elección.
Si no existen contraindicaciones, los betabloqueantes constituyen la siguiente alternativa 13,
junto o en lugar de los IAC. Los alfa-adrenérgicos
sólo deberían utilizarse en niños mayores de,
siempre con precaución y avisando a los padres
de los posibles efectos adversos. Y el tratamiento en post-púberes puede ser como en los adultos, buscando siempre la mínima dosificación
posible y evitando la instalación de gotas durante el horario escolar (los geles de betabloqueante constituyen una buena elección).
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Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
287
5.2. Tratamiento médico del glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA)
L. E. Pablo Júlvez, S. Pérez Oliván
INTRODUCCIÓN
A la hora de elaborar un algoritmo terapéutico para el tratamiento del Glaucoma Primario de
Ángulo Abierto se plantean una serie de dificultades derivadas de la naturaleza de la enfermedad y de la diversidad y complejidad de sus métodos diagnósticos y terapéuticos. En primer lugar la pregunta se centra en cuándo tratar más
que en cómo tratar un glaucoma inicial, una vez
superado este escollo diversos estudios han
mostrado resultados contradictorios en cuanto
al abordaje médico o quirúrgico del problema.
Por último los últimos años nos han aportado un
aluvión de nuevos fármacos y procedimientos
junto a una gran presión comercial y mediática
sobre médico y paciente.
El presente texto pretende aportar un sencillo algoritmo terapéutico, adaptado a nuestro
medio, junto con una serie de consideraciones
básicas que todo clínico ha de tener en cuenta
a la hora de tratar a sus pacientes.
OBJETIVOS DE LA TERAPIA
ANTIGLAUCOMATOSA
A pesar de los prometedores avances en el
estudio de factores neurológicos, vasculares y
bioquímicos en la génesis y progresión del glaucoma, y por lo tanto en agentes que modifiquen
o modulen dichos factores, actualmente la reducción de la presión intraocular (PIO) sigue
siendo el único tratamiento clínicamente probado para disminuir el riesgo de desarrollo o progresión de la enfermedad.
La estrategia actual para el tratamiento del
glaucoma pasa por un diagnóstico preciso de la
enfermedad y una correcta clasificación de la
severidad del caso al que nos enfrentamos.
Mientras que los diversos autores, y en general
los oftalmólogos clínicos, no se acaban de poner de acuerdo en qué momento se debe tratar
una hipertensión ocular o glaucoma incipiente,
lo que sí parece claro es el papel del descenso
tensional en la prevención de la progresión de
la neuropatía, esta impresión clínica se ha visto reforzada tras la realización de diversos estudios multicéntricos, prospectivos y aleatorizados (1-4) (AGIS, CIGTS, OHTS, EMGT) que nos
han proporcionado una evidencia científica sobre el papel de las diversas técnicas hipotensoras en los diferentes estadios o niveles de lesión
del nervio óptico, incluso mostrando en ocasiones que unas diferencias de pocos milímetros
de mercurio pueden ser suficientes para estabilizar un glaucoma.
El objetivo de la terapia del glaucoma es
pues disminuir la presión intraocular, el problema se plantea al intentar definir una presión
«segura» o presión objetivo. En general se considera que un descenso de un 20 a un 30% es
suficiente en glaucomas leves o moderados, este objetivo debería ser más ambicioso según aumenta la severidad del cuadro, fijándose en un
30 a un 50% en glaucomas avanzados. Como
es natural las reglas generales no son siempre
aplicables en casos particulares y en cada paciente habrá que considerar otros factores no
menos importantes como la edad, condiciones
físicas, estado del ojo adelfo, etc. La decisión de
cuándo iniciar el tratamiento y con qué fármacos
ha de establecerse de modo individual así como
el grado de agresividad necesario para alcanzar
el objetivo de mantener una visión útil durante el
tiempo de vida del paciente.
TRATAMIENTO INICIAL
De los estudios mencionados anteriormente
podemos concluir que cuanto menor es el rango
de PIO en cada segmento poblacional, más lenta es la progresión de la enfermedad. Sin embargo la eficacia hipotensora no puede ser el
único factor a considerar, de otro modo todos los
tratamientos se iniciarían con inhibidores sistémicos de la anhidrasa o incluso una trabeculectomía. Afortunadamente para nuestros pacientes, conseguir disminuir la PIO es un objetivo
288
Farmacología ocular
más fácilmente alcanzable desde la década de
los 90 cuando se incorporaron a nuestro arsenal
nuevas medicaciones hipotensoras, efectivas y
bien toleradas.
Cuando se inicia un tratamiento en un paciente recién diagnosticado de glaucoma debemos considerar si comenzamos un tratamiento
médico o quirúrgico. El CIGTS (2) ha mostrado
que en los 5 primeros años no hay diferencias
en las tasa de progresión entre uno y otro caso.
Ciertamente que la cirugía acarrea más riesgos
aunque menor gasto a lo largo de la vida del paciente. En este momento el tratamiento médico
sigue siendo de primera elección en la mayoría
de glaucomas recién diagnosticados, siempre
con objetivos individualizados, con periódicos
ajustes del tratamiento y de los objetivos y teniendo la cirugía como opción si es preciso.
Como fármaco de primera línea probablemente los análogos a las prostaglandinas cuentan en la actualidad con un mejor balance entre
su eficacia hipotensora (25-30%), seguridad sistémica y facilidad de dosificación (5,6). No obstante los beta bloqueantes no selectivos presentan un menor coste económico, son aplicables
de forma segura en un buen porcentaje de
nuestros pacientes y cuentan con una amplia y
larga experiencia de uso. Por lo tanto ambas familias pueden ser consideradas como de primera elección en la mayoría de los casos.
La terapia antiglaucomatosa ha de dirigirse
al paciente y al caso concreto, más aún en
nuestros días cuando podemos elaborar un
«traje a medida» de nuestros pacientes dado el
amplio arsenal terapéutico del que disponemos.
Por ello en determinados pacientes los fármacos considerados alternativos pueden ser una
excelente primera opción. De las diferente drogas hipotensoras disponibles para el tratamiento (análogos de las prostaglandinas, β bloqueantes, agonistas α2, inhibidores de la anhidrasa carbónica, agonistas colinérgicos…)
varios factores han de considerarse para determinar el tratamiento inicial de un paciente concreto, éstos incluyen sus antecedentes personales, médicos, reacciones adversas a medicaciones oculares, coste de la terapia, dosificación y
aceptación del paciente.
OTROS FACTORES
Coste
La sostenibilidad de los sistemas sanitarios
en los países socialmente avanzados obliga a
pacientes y facultativos a considerar los costes
como uno de los factores a valorar a la hora de
iniciar un tratamiento crónico.
Dosificación
ALTERNATIVAS
La división entre fármacos de primera elección y medicaciones de segunda línea no puede presentarse como una dicotomía peyorativa
para los segundos, que debería ser aplicada
únicamente cuando todos los fármacos considerados como de primer nivel no pueden ser
aplicados.
Como norma general ante el fracaso de una
monoterapia inicial contamos con varias posibilidades. Si la medicación no ha sido suficiente
pero ha disminuido de forma significativa la PIO,
deberíamos bien añadir un fármaco de segunda
línea o bien cambiar a una combinación fija.
Mientras que si la disminución de PIO ha sido
mínima o nula deberemos retirar el primer medicamento y sustituirlo por otro.
El número de instilaciones diarias de la medicación es un factor determinante para un cumplimiento adecuado por parte del paciente, por
lo tanto se trata de un factor a tener en cuenta a
la hora de la prescripción (8,9).
Actualmente hay en desarrollo ingenios que
ayudan a la instilación y actúan como recordatorios (Xalease, Travatan dosing, Lumigan compliance aid…) su utilidad clínica real queda pendiente de la realización de los estudios clínicos
pertinentes.
Tolerancia y cumplimiento
Al tratarse de una enfermedad asintomática,
algunos pacientes pueden tener dificultad para
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
aceptar un tratamiento de por vida, sobre todo si
su campo visual está poco afectado. Si el paciente no asume la gravedad potencial de la situación será difícil lograr un adecuado cumplimiento, teniendo en cuenta además que el tratamiento puede ser caro y crear alguna molestia
al instilarse. Por ello es necesario dedicar el
tiempo suficiente a explicar y hacer comprender
al paciente el beneficio del tratamiento dentro
del plan estratégico para conseguir una estabilidad de su campo visual.
Aún en pacientes «convencidos» hay límites
en el éxito del cumplimiento, ante todo cuando
son prescritas múltiples medicaciones como se
puede apreciar en el cuadro 1.
Algoritmo terapéutico GPAA.
289
Cuadro 1. Dificultades para el cumplimiento
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Limitaciones económicas
Educación
Imposibilidad física para instilar
Otras dificultades médicas (enfermedades
agudas, crónicas)
Eventos de la cotidianidad (celebraciones, muertes)
Olvidos
Viajes
Efectos secundarios
Comprensión de la enfermedad
Complejidad del régimen de medicación
Rutinas diarias (regulares o variables)
290
Farmacología ocular
VALORACIÓN DE LA EFICACIA
Se sabe que las variaciones diurnas de la
PIO son mayores en los pacientes glaucomatosos, también se ha comprobado que la presión
es mayor en supino que sentado y que en algunos pacientes aumenta por la noche.
Esta variabilidad es un factor de riesgo para
la progresión aunque difícilmente evaluable en
la práctica diaria (10,11). Las curvas tensionales
son costosas tanto en recursos médicos como
para el paciente y los estudios nocturnos son
aún más complejos tanto por la infraestructura
requerida cómo por la posible influencia que supone el hecho de despertar al paciente para tomar su PIO.
Por todo ello el seguimiento estricto del paciente mediante las pruebas a nuestra disposición se muestra como factor clave para evaluar
la eficacia del tratamiento. La progresión de la
enfermedad evidenciada mediante pruebas estructurales y/o funcionales implicará el cambio
de nuestra actitud terapéutica (algoritmo).
3.
4.
5.
6.
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5.3. Tratamiento del glaucoma pigmentario
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda Fernández
DEFINICIÓN Y CONCEPTOS PREVIOS
Según la teoría de Campbell, el glaucoma
pigmentario se debe al roce de la zónula con la
cara posterior del epitelio pigmentario del iris,
liberando pigmento a cámara anterior y depositándose en la malla trabecular, con el consiguiente incremento de resistencia a la salida
de humor acuoso. Determinadas circunstancias, como la acomodación, frotarse el ojo,
ejercicio físico, etc., pueden determinar una
mayor concavidad periférica del iris, incrementando la liberación de pigmento, y produciendo
aumentos agudos de la presión intraocular
(PIO) asociados a pérdidas agudas o transitorias de visión (1).
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
Clásicamente se habla de síndrome de dispersión pigmentaria (SDP) y glaucoma pigmentario (GP) en función de la presencia o no
de daño glaucomatoso. Sin embargo, hay autores que consideran que debería hablarse de
GP cuando la PIO es mayor de 21 mmHg, independientemente de que haya o no daño
campimétrico, dado que el factor de riesgo más
importante para desarrollar daño glaucomatoso en pacientes con SDP es presentar valores
de PIO >21 mmHg.
RIESGO DE CONVERSIÓN A GLAUCOMA
DEL SÍNDROME DE DISPERSIÓN
PIGMENTARIA
El riesgo es inferior que en el caso de la
pseudoexfoliación: a los 5 años es alrededor de
un 10%, mientras que a los 15 años se sitúa en
un 15%. Entre los factores de riesgo están la
edad joven, el sexo masculino y la miopía; no
obstante, el más importante es una PIO
>21 mmHg en el examen inicial (2). Por lo tanto,
un hipertenso ocular con SDP debería recibir
tratamiento antiglaucomatoso.
291
tuar recuento de los mismos y anotar su localización).
El riesgo de desarrollo de GP disminuye con
el tiempo, lo que permite espaciar las revisiones
cuando cesa la liberación de pigmento, pero sin
dejar de vigilarles periódicamente incluso cuando el SDP este aparentemente inactivo:
Debe advertirse que acudan ante pérdidas
agudas y transitorias de AV, que pueden ser indicativas de picos hipertensivos.
Vigilar la aparición del llamado «Síndrome
de superposición de glaucomas» (overlap
syndrome): Se trata de la coexistencia de dos tipos de glaucoma. Uno de los más frecuentes es
la asociación de SDP y pseudoexfoliación. Habitualmente suelen ser pacientes con SDP o GP
en los que posteriormente aparece pseudoexfoliación en uno o ambos ojos. Un 35% de pacientes presentan el síndrome de superposición en
ambos ojos y el resto SDP bilateral y pseudoexfoliación unilateral. La presencia de pseudoexfoliación agrava el pronóstico, siendo la PIO 8,8
mm Hg más alta respecto al ojo con SDP aislada. Este síndrome debe sospecharse en pacientes con GP o SDP que presentan una subida inesperada de PIO tras un largo periodo de estabilidad (3).
ACTITUD ANTE EL SÍNDROME
DE DISPERSIÓN PIGMENTARIA
TRATAMIENTO
1.º Descartar otras causas secundarias
de dispersión de pigmento: En estos casos, el
tratamiento antiglaucomatoso inicial sólo sirve
de apoyo y es imperativo tratar la causa subyacente. Frecuentemente son unilaterales, siendo
las causas más frecuentes:
– Melanoma de cuerpo ciliar.
– Quistes de iris y cuerpo ciliar.
– Roce del cuerpo o háptico de lentes intraoculares situadas en sulcus ciliar o lentes epicapsulares.
– Uveítis crónica.
– Traumatismo e hifema (pigmento más
denso en el ángulo inferior).
– Pseudoexfoliación.
2.º Vigilancia periódica de la PIO y de signos de dispersión activa de pigmento: Es importante observar si hay un aumento de los defectos de transiluminación (a ser posible, efec-
Comparte con la pseudoexfoliación la presencia de picos hipertensivos severos y grandes
fluctuaciones de PIO, por lo que se aplicará la
misma escala terapéutica.
1. Hipertensión ocular y GP: Dado el
riesgo mayor de desarrollo de daño glaucomatoso, se indicará tratamiento en pacientes con
PIO mayor de 21 mmHg, independientemente
de la presencia o no de daño glaucomatoso.
Ningún fármaco antiglaucomatoso está contraindicado y, al igual que en la pseudoexfoliación, es muy frecuente que precisemos de tratamiento combinado, utilizándose las mismas
pautas que en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA):
a) Análogos de las prostaglandinas: Constituyen el tratamiento de primera elección. Mastropasqua demostró que latanoprost era más
eficaz que timolol en el GP (4). En contra de lo
292
Farmacología ocular
que pudiera pensarse a priori, no aumentan la
dispersión de gránulos de pigmento.
b) Inhibidores de la producción de humor
acuoso: Todos ellos estarían indicados con pautas
similares a las recomendadas en el GPAA. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos
suelen reservarse para aumentos agudos de PIO.
c) Parasimpaticomiméticos: La miosis aumenta la resistencia a la salida de humor acuoso desde la cámara posterior, por lo que el humor acuoso desplaza el iris hacia delante y lo
aleja de la zónula, reduciéndose así la fricción
zonular y la liberación de pigmento. Sin embargo, el espasmo acomodativo y la miosis inducida suelen ser mal tolerados en pacientes jóvenes y miopes que suelen presentar el SDP. La timoxamina podría ser una alternativa, dado que
no produce trastornos de la acomodación, pero
no está disponible para uso clínico.
2. Iridotomía láser: Se ha postulado que
igualaría las presiones entre la cámara anterior
y posterior, reduciendo la concavidad el iris y el
roce de la zónula con el epitelio pigmentario
posterior del iris con la consiguiente reducción
de liberación de pigmento. Su papel no está claro. El Grupo de Estudio de Glaucoma Pigmentario de la Sociedad Americana llegó a la conclusión de que, aunque parecía que se reducía
más la PIO en el grupo sometido a iridotomía,
dado que se partía de grupos cuyas PIO iniciales no estaban empatadas, no se podía demostrar que la intervención fuese realmente eficaz
(5). La variabilidad de resultados probablemente
dependa del grado de concavidad del iris y del
daño presente en la malla trabecular: En mallas
trabeculares con daño irreversible, aunque se
llegue a disminuir la liberación de pigmento no
se lograrán resultados ostensibles, mientras que
en casos precoces la malla trabecular podría recuperar su función normal. Dada la inocuidad
del procedimiento hay autores que lo recomiendan de forma sistemática.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
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5.4. Tratamiento médico en la pseudoexfoliación
F. J. Muñoz Negrete, G. Rebolleda
PSEUDOEXFOLIACIÓN COMO FACTOR
DE RIESGO DE GLAUCOMA
La pseudoexfoliación es un factor identificable de riesgo de glaucoma de ángulo
abierto no primario. Además, es un factor de
riesgo independiente para la conversión de hipertensión ocular a glaucoma (cociente de riesgo: 2,2) (1).
Se trata de un glaucoma muy dependiente
de la presión intraocular. Tiene un curso más rápido y agresivo que el glaucoma primario de ángulo abierto, desarrollando defectos campimétricos y de papila más rápidamente. Esto se debe
a que suele presentar presiones intraoculares
más altas, fluctuaciones mayores de la PIO y
frecuentes picos tensionales (2-4).
Por otro lado, es un glaucoma traicionero
porque tiene una serie de hallazgos acompañantes que pueden generar una falsa tranquilidad, contribuyendo a un diagnóstico más tardío, como es la mayor frecuencia de espesores corneales delgados, que determinarían
medidas de PIO falsamente bajas, y de discos ópticos pequeños, de aspecto pseudo-normal (2,4).
Todo ello determina que su tratamiento deba
ser agresivo y precoz.
TASAS DE CONVERSIÓN
DE PSEUDOEXFOLIACIÓN A GLAUCOMA
PSEUDOEXFOLIATIVO
Puska (2002) refiere que la tasa de conversión
a largo plazo es de alrededor de un tercio de los
casos. Esta conversión ocurre fundamentalmente
en los 3 primeros años, en los que aproximadamente un 20% de los casos de pseudoexfoliación
desarrollarán daño glaucomatoso; a los 5 años
habrá evolucionado una tercera parte, y a partir
de entonces prácticamente no se incrementa ya el
número de conversiones, de forma que si a los 7
años un paciente no ha desarrollado un glaucoma
pseudoexfoliativo es muy poco probable que lo
haga posteriormente (5). Un 44% de pacientes
con pseudoexfoliación requerirán tratamiento tras
15 años de seguimiento (1).
Pseudoexfoliación unilateral
El glaucoma pseudoexfoliativo es una enfermedad asimétrica. No obstante, el riesgo de que
el ojo adelfo normotenso presente daño glaucomatoso en el momento de la exploración o en el
futuro es elevado.
Un 40% de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo unilateral y PIO normal en ojo adelfo,
294
Farmacología ocular
presentan ya daño en el campo visual del ojo
con PIO normal. Como factores de riesgo de daño campimétrico en ojos normotensos se ha referido la edad mayor de 70 años, niveles de PIO
mayores de 18 mmHg y fluctuaciones de PIO
mayores de 6 mmHg (6).
Por otro lado, la tasa de conversión de pseudoexfoliación a glaucoma en el ojo adelfo de pacientes con glaucoma pseudoexfoliativo unilateral sigue una curva muy similar a la anteriormente descrita: alrededor de un 20% a los 3
años y aproximadamente una tercera parte al
cabo de 5 años. De nuevo, a partir de los 7 años
ya es excepcional que, si no ha aparecido pseudoexfoliación, ese ojo llegue presentarla (4,5).
FACTORES DE RIESGO DE CONVERSIÓN
DE PSEUDOEXFOLIACIÓN A GLAUCOMA
PIO inicial
Es el factor fundamental para predecir qué pacientes presentarán conversión a glaucoma. Los
pacientes con pseudoexfoliación que desarrollan
glaucoma presentan una PIO media inicial de
20 mmHg (5), mientras que los que no desarrollan
glaucoma tienen una PIO media inicial de
16,4 mmHg (5) y 17,7 mmHg (1) según el estudio.
La tasa de conversión de hipertensión ocular
a glaucoma en pseudoexfoliación es muy elevada (casi un 90%) en comparación con los hipertensos oculares no asociados a pseudoexfoliación (55%) (5). Por este motivo a los hipertensos
oculares con pseudoexfoliación se les debería
considerar desde el punto de vista terapéutico
como glaucomatosos.
Protocolo de actuación en pacientes
con pseudoexfoliación
• Pseudoexfoliación con PIO alrededor
de 15 mmHg: Realización de controles anuales
y, a partir de 5-7 años, como la probabilidad de
que se desarrolle glaucoma pseudoexfoliativo
es baja, se podrán espaciar las revisiones.
• Pseudoexfoliación con PIO alrededor
de 20 mmHg: Si todavía no presentan daño
glaucomatoso, tienen muchas probabilidades de
desarrollarlo. Se deberían revisar con más frecuencia, probablemente cada 6 meses y, a partir de 5-7 años, si no han desarrollado todavía
glaucoma, su riesgo será menor y se podrán espaciar más las revisiones.
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
• Pseudoexfoliación e hipertensión ocular: Se deberían considerar como glaucomatosos, puesto que las posibilidades de desarrollar
glaucoma son extraordinariamente elevadas,
por lo que deberían ser tratados desde el primer
momento.
• Glaucoma pseudoexfoliativo: El tratamiento será intenso, estableciendo como objetivo conseguir reducciones mayores de un 30%,
puesto que estos pacientes presentan picos tensionales y fluctuaciones de la PIO muy difíciles
de controlar.
TRATAMIENTO MÉDICO
En la pseudoexfoliación, el tratamiento médico fracasa con más frecuencia, tiene un periodo
de eficacia más corto y suele precisarse tratamiento quirúrgico de forma más precoz.
• Prostaglandinas: Son el fármaco de primera línea. Recientemente se ha encontrado
que el latanoprost puede normalizar las concentraciones en humor acuoso de diversas sustancias implicadas en la patogenia del desarrollo del
material pseudoexfoliativo (TGF-beta1, MMP-2,
TIMP-2), por lo que potencialmente podría tener
un cierto efecto beneficioso patogenético sobre
la producción de material de pseudoexfoliación,
además de la reducción de PIO (2).
• Terapia combinada: Casi todos los pacientes con pseudoexfoliación precisan de un
tratamiento combinado, siendo la pauta igual a
la del glaucoma primario de ángulo abierto. Recientemente se ha observado que la combina-
295
ción fija timolol-dorzolamida es más eficaz que
la monoterapia con prostaglandinas (7). Ninguno de los fármacos antiglaucomatosos habituales está contraindicado o presenta una actividad
diferente en pacientes con pseudoexfoaliación
respecto al GPAA. Todos comparten el tener un
periodo de eficacia más corto.
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5.5. Tratamiento médico del glaucoma inflamatorio
C. D. Méndez Hernández, A. Fernández Vidal, J. M. Martínez de la Casa, J. García Feijoó
INTRODUCCIÓN
El glaucoma es una complicación frecuente
de las uveítis y de manejo complejo por los diversos mecanismos que lo desencadenan. Se estima que tiene una incidencia en torno a un 10%,
si bien esta cifra es muy variable en función de la
edad del paciente y de la etiología subyacente.
Prácticamente la totalidad de las uveítis pueden cursar con un aumento de la presión intraocular (PIO), aunque existen algunos tipos en los
que esta complicación es más frecuente como la
296
Farmacología ocular
artritis reumatoide juvenil, la iridociclitis heterocrómica de Fuchs, la sarcoidosis, la queratouveítis herpética por herpes simple o zoster y la toxoplasmosis, con prevalencias que ascienden al
27%, 34%, 54%, 38% y 38% (1-4), respectivamente. Por su frecuencia, la uveítis anterior idiopática es la que aporta un mayor número de casos de glaucoma secundario, si bien la incidencia
de glaucoma en este tipo de uveítis es inferior a
la de las entidades anteriormente mencionadas.
Alfa-Agonistas
La eficacia de la brimonidina en los pacientes con uveítis puede verse reducida por el uso
concomitante de AINEs tópicos (7).
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Deben ser utilizados con precaución, por la
posible disfunción endotelial frecuente en estos
pacientes.
TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA UVEÍTICO
El tratamiento del glaucoma uveítico debe comenzar por el control del proceso inflamatorio. Los
midriáticos han de acompañar al tratamiento antiinflamatorio para minimizar la aparición de sinequias. La patogenia del glaucoma uveítico es multifactorial: cambios en la composición y producción del acuoso, a nivel de la malla trabecular,
alteraciones anatómicas en el segmento anterior
como bloqueo pupilar o sinequias o tratamientos
prolongados con corticoides, por lo que frecuentemente es necesario recurrir al tratamiento antiglaucomatoso médico o quirúrgico para evitar la
progresión de la enfermedad. La trabeculoplastia
láser se ha mostrado infectiva en la mayoría de
series que incluyen glaucomas inflamatorios (5,6).
Tratamiento médico en el glaucoma uveítico
Betabloqueantes
Son los fármacos de primera elección.
Prostaglandinas
Con su uso se han descrito casos de reactivación de queratitis por herpes simple (8), uveítis anterior aguda no granulomatosa (9) y uveítis anterior granulomatosa (10) y han de ser
usados con precaución en los pacientes con
uveítis que presenten factores de riesgo para el
desarrollo de edema macular cistoide (11). Además, la eficacia hipotensora del latanoprost también parece verse afectada por el uso concomitante de AINEs tópicos (12).
Manejo del glaucoma secundario por cierre
angular
La presencia de sinequias posteriores puede
dar lugar, a una seclusión pupilar y cierre angular secundario. Este cuadro puede ser tratado
mediante iridotomías con láser Nd-YAG y cuando no es suficiente para resolver el cuadro se
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
debe recurrir a la iridectomía quirúrgica. El cierre angular puede ser secundario a la aparición
de membranas fibrovasculares por isquemia retiniana extensa, en estos casos la panfotocoagulación retiniana puede ser de utilidad.
Si persiste el aumento de PIO se debe recurrir a la cirugía antiglaucomatosa.
En los casos en los que exista rotación anterior de los procesos ciliares con cierre angular
secundario, el tratamiento inicial consistirá en
midriáticos e inhibidores de la producción de
acuoso. En los casos refractarios, se puede recurrir a la hialoidotomía con láser Nd-YAG a través de la pupila (en ojos afáquicos o pseudofáquicos) o a través de iridectomías quirúrgicas
(en ojos fáquicos) (13). De no conseguir controlar la PIO, se debe recurrir a la vitrectomía posterior, vía pars plana (14) o a través de la cámara anterior (15).
5.
6.
7.
8.
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11.
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5.6. Tratamiento médico antiglaucomatoso en mujeres gestantes
y lactantes
J. L. Urcelay Segura
Las mujeres gestantes o lactantes, al igual
que ocurre con la población pediátrica, son
considerados como población vulnerable a la
hora de ser seleccionados como participan-
tes en ensayos clínicos. Por este motivo, es
muy limitado el número de fármacos que disponen de estudios sobre su eficacia y seguridad en niños.
298
Farmacología ocular
Capítulo 11. Fármacos hipotensores oculares
FÁRMACOS ANTIGLAUCOMATOSOS
Y GESTACIÓN
– En este caso, la extrapolación de la experiencia sistémica es negativa (no está autorizado el uso de prostaglandinas sistémicas en la gestación).
A) Beta-bloqueantes
– No estudiados vía tópica en humanos.
– Se han observado efectos teratogénicos
en animales.
– Extrapolando la experiencia de su uso vía
sistémica, existen abundantes estudios que
dan soporte a su uso (basados en su indicación para el tratamiento de hipertensión
arterial o arritmias durante la gestación).
FÁRMACOS ANTIGLAUCOMATOSOS
Y LACTANCIA
Beta-bloqueantes e inhibidores
de la anhidrasa carbónica
– Aprobados por la Academia Americana de
Pediatría para su administración a madres
lactantes. Se debe valorar también que
dorzolamida ha sido aceptada por la FDA
para su uso en niños.
B) Inhibidores de la anhidrasa carbónica
– No estudiados vía tópica en humanos.
– Se han observado efectos teratogénicos
en animales.
– No hay información favorable de su uso en
otras especialidades médicas que nos sirva de apoyo para su uso en oftalmología.
299
Alfa -2 adrenérgicos
– Debería evitarse su uso, al estar contraindicados en la población pediátrica.
C) Alfa-2 adrenérgicos
– No estudiados vía tópica en humanos.
– No se han observado efectos teratogénicos en animales.
– Su situación sería comparable a la referida anteriormente.
D) Prostaglandinas
– No estudiados vía tópica en humanos.
– Se han observado efectos teratogénicos
en animales.
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